Оценка токсических эффектов высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови у больных лимфопролиферативными заболеваниями тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, доктор наук Саржевский Владислав Олегович

• Саржевский Владислав Олегович
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Саржевский Владислав Олегович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология лимфом, классификация и принципы терапии (краткий очерк)

1.2. Изменения сердечно-сосудистой системы при ВДХТ и ауто-ТГСК

1.2.1. Методы исследования кардиотоксичности при ВДХТ и ауто-ТГСК

1.2.1.1. Лабораторные методы исследования кардиотоксичности при ВДХТ и ауто-ТГСК

1.2.1.1.1. Тропонин

1.2.1.1.2. Натрий-уретические пептиды

1.2.1.2. ЭКГ и Эхо-КГ

1.2.1.3. МРТ сердца и сцинтиграфия миокарда

1.2.1.4. Гистологическое исследование

1.2.2. Патогенетические предпосылки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК

1.2.2.1. Использование антрациклинов в предшествующих трансплантации курсах химиотерапии

1.2.2.2. Кардиологические и другие заболевания и симптомы, имевшие место до трансплантации, и не связанные с предшествующим противоопухолевым лечением

1.2.3. Ранняя кардиотоксичность

1.2.3.1. Кардиотоксичность при мобилизации стволовых клеток

1.2.3.2. Кардиотоксичность режима кондиционирования

1.2.3.3. Кардиотоксичность при реинфузии костного мозга или периферических стволовых клеток

1.2.3.4. Кардиотоксичность, связанная с инфекцией сердечно-сосудистой системы

1.2.4. Поздняя кардиотоксичность

1.2.5. Профилактика кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК

1.2.6. Лечение кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК

1.3. Изменения дыхательной системы при ВДХТ и ауто-ТГСК

1.3.1. Методы исследования легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК

1.3.1.1. Исследование функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких

1.3.1.2. Бронхоскопия

1.3.1.3. Рентгеновские методы диагностики

1.3.1.4. Гистологическое исследование

1.3.2. Этиологические и патогенетические факторы легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК

1.3.2.1. Наличие предшествующих заболеваний легких и легочная токсичность

лечения, предшествующего трансплантации

1.3.2.2. Легочная токсичность коллекции стволовых клеток

1.3.2.3. Легочная токсичность режима кондиционирования

1.3.3. Ранняя легочная токсичность

1.3.3.1. Инфекционные осложнения в раннем периоде после трансплантации

1.3.3.2. Отек лёгких

1.3.3.3. Диффузная альвеолярная геморрагия

1.3.3.4. Синдром приживления трансплантата

1.3.3.5. Синдром идиопатического пневмонита

1.3.4. Поздняя легочная токсичность ВДХТ и ауто-ТГСК

1.3.4.1. Инфекционные осложнения позднего периода

1.3.4.2. Облитерирующий бронхиолит

1.3.4.3. Очаговые образования в легких, выявляемые в поздних сроках после ауто-ТГСК

1.3.5. Профилактика и лечение легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК

1.4. Изменения желудочно-кишечного тракта при ВДХТ и ауто-ТСКК

1.4.1. Этиологические и патогенетические факторы изменений ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК

1.4.1.1. Мукозит слизистых оболочек ЖКТ и мобилизация периферических стволовых кроветворных клеток

1.4.1.2. Режим кондиционирования и мукозит слизистых оболочек ЖКТ

1.4.1.3. Патогенез мукозита слизистых оболочек ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК

1.4.1.4. Влияние инфекции, возраста, пола, генетических особенностей и сопутствующей патологии на развитие осложнений ЖКТ вследствие ВДХТ и ауто-ТГСК

1.4.2. Клиническая оценка и методы исследования изменений ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК

1.4.2.1. Клиническая оценка симптомов мукозита слизистых ЖКТ

1.4.2.2. Эндоскопические методы исследования мукозита слизистых ЖКТ

1.4.2.3. Рентгенологические и другие методы исследования мукозита слизистых ЖКТ

1.4.2.4. Бактериологические методы исследования

1.4.3. Изменения ЖКТ после ВДХТ и ауто-ТГСК, связанные с инфекцией

1.4.4. Профилактика и лечение мукозита слизистых ЖКТ, ассоциированного с ВДХТ и ауто-ТГСК

1.4.5. Селективная деконтаминация пищеварительного тракта при ВДХТ и ауто-ТГСК

1.5. Изменения мочевыделительной системы при ВДХТ и ауто-ТГСК

1.5.1. Методы исследования нефротоксичности ВХТ с аутологичной трансплантацией костного мозга (периферических стволовых клеток)

1.5.1.1. Лабораторные методы

1.5.1.2. Инструментальные методы исследования почек и мочевыделительной системы

1.5.1.3. Гистологические исследования

1.5.2. Ранняя нефротоксичность

1.5.2.1. Наличие предшествующих заболеваний почек

1.5.2.2. Нефротоксичность режима кондиционирования

1.5.2.3. Синдром лизиса опухоли

1.5.2.4. Нефротоксичность инфузии костного мозга или периферических стволовых клеток

1.5.2.5. Инфекционные осложнения и нефротоксичность

1.5.2.6. Веноокклюзионная болезнь печени

1.5.3. Поздняя нефротоксичность ВДХТ и ауто-ТГСК

1.5.4. Профилактика и лечение нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

2.1. Общая клиническая характеристика больных

2.2. Методы оценки кардиотоксичности

2.2.1. Лабораторные методы (тропонины, натрийуретический пептид)

2.2.2. Электрокардиография

2.2.3. Эхокардиография

2.2.4. Холтеровское мониторирование ЭКГ

2.2.5. Синхронизированная с ЭКГ пациента однофотонная эмиссионная томография миокарда

2.3. Методы оценки легочной токсичности

2.3.1. Спирометрия

2.3.2. Компьютерная томография легких и средостения

2.4. Методы оценки токсичности ЖКТ

2.4.1. Клинические шкалы оценки тяжести мукозита

2.4.2. Эзофагогастродуоденоскопия

2.4.3. Микробиологические методы исследования

2.5. Методы оценки нефротоксичности

2.5.1. Определение уровня креатинина крови

2.5.2. Расчет скорости клубочковой фильтрации

2.6. Характеристика протоколов и схем высокодозной полихимиотерапии (режимы кондиционирования)

2.7. Общий протокол обследования и лечения больных, включенных в исследование

2.8. Характеристика протокола и схемы кардиопротекторной терапии

2.9. Характеристика протокола и режимов селективной деконтаминации кишечника

2.10. Методы статистической обработки результатов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Анализ кардиотоксических эффектов

3.1.1. Изменения лабораторных показателей кардиотоксичности (тропонины, натрийуретический пептид)

3.1.2. Изменения на электрокардиограмме

3.1.3. Эхокардиографические изменения

3.1.4. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ

3.1.5. Данные, полученные с помощью синхронизированной с ЭКГ пациента однофотонной эмиссионной томографии

3.1.6. Анализ кардиотоксических эффектов в группе больных старше 60 лет

3.1.7. Клинические примеры кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК

3.1.8. Обсуждение полученных результатов по кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК

3.2. Анализ данных по легочной токсичности

3.2.1. Изменения, выявляемые при спирометрии

3.2.2. Изменения, выявляемые при компьютерной томографии органов грудной клетки

3.2.3. Анализ легочных осложнений в группе больных старше 60 лет

3.2.4. Кинические примеры легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК

3.2.5. Обсуждение полученных результатов по легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК

3.3. Анализ данных токсических эффектов ЖКТ

3.3.1. Анализ данных, полученных при использовании клинических шкал оценки тяжести мукозита

3.3.2. Изменения, выявленные при эзофагогастродуоденоскопии

3.3.3. Изменения микробиозиноза кишечника

3.3.4. Клинические примеры токсических эффектов ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК

3.3.5. Обсуждение полученных резульатов по токсическим эффектам ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК

3.4. Анализ нефротоксических эффектов

3.4.1. Изменения уровня креатинина

3.4.2. Изменения скорости клубочковой фильтрации

3.4.3. Клинические примеры нефротоксических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК

3.4.4. Обсуждение полученных результатов по нефротоксическим эффектам ВДХТ и ауто-ТГСК

3.5. Сравнение токсических эффектов различных режимов кондиционирования

3.6. Результаты кардиопротекторной терапии

3.7. Результаты использования различных режимов деконтаминации

кишечника

3.8. Разработка оптимального профиля обследования при ВДХТ и ауто-ТГСК

Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений:

NT-proBNP - ^терминальный мозговой натрийуретический пропептид Ауто-ТГСК - трансплантация аутологичных периферических гемопоэтических стволовых клеток БАЛ - бронхоальвеолярный лаваж ВДХТ - высокодозная химиотерапия

вчТн! - тропонин I, определяемый высокочувствительным методом

ДАГ - диффузная альвеолярная геморрагия

ДМСО - диметилсульфоксид

ЗЛ - злокачественные лимфомы

ЗСН - застойная сердечная недостаточность

ИАПФ - ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

КТ - компьютерная томография

ЛЖ - левый желудочек

ОБ - облитерирующий бронхиолит

ПСГК - периферические стволовые гемопоэтические клетки РФП - радиофармпрепарат

Синхро-ОФЭКТ - синхронизированная с ЭКГ однофотонная эмиссионная

компьютерная томография

СИП - синдром идиопатического пневмонита

СПТ - синдром приживления трансплантата

ФВД - функция внешнего дыхания

ФБС - фибробронхоскопия

ФВЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФРК - фактор роста кератиноцитов

ЭГДС - эзофагогастродуоденоскопия

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка токсических эффектов высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток периферической крови у больных лимфопролиферативными заболеваниями»

Актуальность

Злокачественные лимфомы являются одними из самых распространенных опухолевых заболеваний системы крови [10,87]. В течение последних десятилетий отмечены значительные успехи в диагностике и лечении этого вида онкогематологической патологии. Достигнутые успехи лечения во-многом связаны с широким использованием высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, позволяющей достигать наилучших показателей общей и безрецидивной выживаемости больных с рецидивом или в случаях неэффективности стандартной химиотерапии [35,184].

Трансплантация является самым токсичным методом лечения в гематологии и неизбежно приводит к нарушению, порой фатальному, различных систем организма. Наиболее часто страдают кроветворная, пищеварительная, дыхательная, сердечно-сосудистая и

мочевыделительная системы. Благодаря развитию и совершенствованию подходов к использованию трансплантации кроветворных клеток летальность в ранние сроки после трансплантации снизилась в несколько раз. Так в 80-е годы XX века летальность вследствие ранней кардиотоксичности составляла 9% [46], в начале XXI века этот показатель уже не превышал 1% [146].

Особый интерес представляют поздние осложнения трансплантации ввиду того, что риск поздних сердечно-сосудистых, легочных и других осложнений у больных, перенесших трансплантацию, значимо выше, чем в общей популяции [51, 52, 130]. В настоящее время отсутствуют четкие данные о том, как современные протоколы кондиционирования и профиль ранней токсичности, могут в последующем определять спектр поздних осложнений.

Большинство работ, касающихся токсических эффектов метода трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, посвящены аллогенной трансплантации как априори более токсичной в сравнении с аутологичной. Принципиальные различия в противоопухолевом механизме этих двух

методов предполагают и различные профили токсических эффектов. Получение данных об изменениях внутренних органов у больных ЗЛ после аутологичной трансплантации позволит оптимизировать подходы к профилактике и лечению токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК у этой категории больных.

По-прежнему актуальной остается задача разработки новых методов, предотвращающих токсическое действие режимов кондиционирования и непосредственно трансплантации на различные органы и системы организма. Из уже существующих стоит вспомнить, например, о криопрофилактике, значимо снижающей степень мукозита полости рта при введении высоких доз мелфалана, или о профилактическом приеме ацикловира, предотвращающем реактивацию герпетической инфекции, имеющую порой фатальные последствия. Но в настоящее время отсутствуют данные о возможности и эффективности профилактического приема кардиотропных препаратов для снижения риска кардиальных осложнений трансплантации. Не существует также доказанной альтернативы фторхинолонам для проведения селективной деконтаминации кишечника. Но в то же время известно, что использование фторхинолонов приводит к развитию резистентности грамотрицательной флоры к антибиотикам и увеличению частоты инфекции, вызванной Cl. Difficile [182, 205].

Существует несколько наиболее часто используемых режимов кондиционирования для лечения больных ЗЛ [50, 134]. Но в настоящее время отсутствуют данные о проведении рандомизированных исследований, которые бы сравнивали эффективность различных режимов. В отсутствие сравнительного анализа о безрецидивной и общей выживаемости больных, получивших различные схемы кондиционирования, и, соответственно, при предполагаемой примерно равной их эффективности, профили токсических эффектов могут являться определяющими для выбора того или иного режима для конкретного пациента. Соответственно, важным представляется глубокий

сравнительный анализ воздействия различных режимов кондиционирования на различные органы и системы организма.

Одной из особенностей ЗЛ является широкий диапазон возраста заболевших. Это и молодые пациенты, и больные уже пенсионного возраста. Для молодых пациентов токсичность трансплантации может представлять угрозу в будущем, а для пожилых явиться причиной декомпенсации уже имеющихся хронических заболеваний. Анализ осложнений трансплантации в различных возрастных группах может позволить выявить особенности, необходимые для построения плана лечения конкретного больного и прогнозировать профиль осложнений.

Пациенты, которым показано проведение ВДХТ и ауто-ТГСК, обычно уже успевают получить несколько линий химиотерапии и лучевую терапию. Проведенное лечение оставляет «груз» развившихся на различных этапах токсических эффектов, изменяющих функцию органов и систем организма. Выявление этих изменений непосредственно перед ВДХТ и ауто-ТГСК и сопоставление полученных данных с ближайшими осложнениями трансплантации позволит определять прогноз токсичности как по отдельным системам организма (сердечно-сосудистой, легочной или др.), так по методу лечения в целом.

В настоящее время отсутствуют четкие рекомендации о том, какие обследования должны выполняться больным ЗЛ, поступающим для проведения аутологичной трансплантации. В имеющихся руководствах по трансплантации костного мозга и периферических гемопоэтических стволовых клеток [55, 144] приводится общий список обследований и консультаций больных перед трансплантацией, причем многие из пунктов списка касаются информации, необходимой для проведения аллогенной трансплантации. Расширенный профиль обследования экономически не обоснован, малое же число обследований может не выявить ключевые особенности пациента и привести к серьезным (или даже фатальным) последствиям. Разработка оптимального профиля обследования перед аутологичной трансплантацией позволит достичь наилучшего эффекта трансплантации и избежать необоснованных экономических затрат.

Проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток давно уже перестало быть «личным» делом только гематологов. Широкий спектр возможных осложнений диктует необходимость привлечения специалистов различного профиля: кардиологов, хирургов, гастроэнтерологов, пульмонологов, стоматологов, специалистов по эндоскопической диагностике, бактериологов, рентгенологов и других. В российской медицинской литературе в настоящее время отсутствуют отдельные статьи или монографии, где бы подробно излагались наиболее часто встречающиеся осложнения ВДХТ и ауто-ТГСК.

Цель исследования

Оптимизировать диагностику, профилактику и лечение токсических эффектов высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных периферических гемопоэтических стволовых клеток у больных ЗЛ.

Задачи исследования

1. Изучить кардиотоксические эффекты ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ

2. Оценить легочную токсичность ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ

3. Изучить токсические эффекты ВДХТ и ауто-ТГСК на желудочно-кишечный тракт у больных ЗЛ

4. Оценить нефротоксичность ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ

5. Выявить особенности изменений внутренних органов на фоне ВДХТ и ауто-ТГСК у лиц пожилого возраста

6. Оценить возможности кардиопротекторной терапии у больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК

7. Оптимизировать протокол селективной деконтаминации кишечника у больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК

8. Разработать алгоритм обследования больных ЗЛ перед проведением ВДХТ и ауто-ТГСК с учетом полученных данных о токсических эффектах трансплантации.

Положения, выносимые на защиту

1. ВДХТ и ауто-ТГСК являются причиной широкого спектра изменений сердечно-сосудистой системы у больных ЗЛ; механизмы повреждения миокарда при ВДХТ и ауто-ТГСК отличаются от коронарогенного повреждения, характерного для ишемической болезни сердца

2. Уровни тропонина и ^терминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) являются высокочувствительными маркерами кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТСКК, что позволяет рассматривать их как возможные предикторы кардиологических нарушений в отдаленные сроки после трансплантации

3. Синхронизированная с ЭКГ однофотонная эмиссионная компьютерная томография (Синхро-ОФЭКТ) миокарда левого желудочка выявляет значимые изменения как перфузии, так и сократительной способности миокарда после проведения трансплантации; полученные данные дают основания рассматривать этот метод как перспективный для оценки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК.

4. У больных ЗЛ, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, определяются исходно низкие показатели ФВД; проведение трансплантации значимо усугубляет эти нарушения

5. Компьютерная томография органов грудной клетки является основным методом оценки легочной токсичности, позволяющим выявлять частоту и спектр легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК.

6. Различные отделы желудочно-кишечного тракта по-разному подвержены токсическому воздействию ВДХТ и ауто-ТГСК; наиболее выраженные изменения определяются в полости рта и кишечнике, в отличие от пищевода и желудка

7. Проведение ВДХТ с ауто-ТГСК сопряжено со значимыми изменениями микробиоциноза кишечника; эти изменения могут иметь клиническое значение

8. ВДХТ с ауто-ТГСК не оказывают значимого влияния на функцию почек больных ЗЛ

9. Профилактический прием периндоприла и бисопролола не оказывает значимого вляиния на ключевые показатели кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК, что не позволяет рекомендовать эту комбинацию преапаратов в качестве кардиопротекции у изучаемой популяции больных

10. Фторхинолоны остаются основными препаратами для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК; нифуроксазид может использоваться как альтернатива фторхинолонам в особых клинических ситуациях.

Научная новизна исследования

1. Впервые с помощью метода Синхро-ОФЭКТ исследованы изменения перфузии и сократимости миокарда левого желудочка (ЛЖ) больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Было доказано, что кондиционирование и трансплантация приводят к значимому ухудшению перфузии миокарда ЛЖ. Особенностью изменений является их диффузный характер, а не локальное увеличение зоны гипоперфузии, что обычно характерно для кардиологических пациентов с коронарогенными повреждениями миокарда. Анализ локальной сократимости миокарда показал достоверное снижение медианы систолического утолщения в большинстве сегментов ЛЖ после ВДХТ и ауто-ТГСК.

2. На репрезентативной группе больных ЗЛ, получивших ВДХТ и ауто-ТГСК, проведен анализ изменений показателей тропонина и NT-proBNP. Было доказано, что тропонин повышается у 26,7% пациентов в различные сроки после окончания кондиционирования. Пик повышения регистрируется на Д+7, меньше всего случаев элевации тропонина выявляется непосредственно после окончания ВДХТ. Показатель NT-proBNP значимо повышается после окончания кондиционировния, дальнейший рост показателя регистрируется на Д+12.

3. Доказано, что компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, выполняемая при поступлении в стационар и при выписке, является основным методом оценки легочной токсичности, позволяющим выявить частоту и спектр легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК.

4. Исследован состав микрофлоры кишечника больных ЗЛ, поступающих для выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК, и определено влияние трансплантации на кишечный микробиоциноз. Доказано, что у большинства пациентов перед началом кондиционирования определяются нарушения в составе микрофлоры толстой кишки. ВДХТ и ауто-ТГСК усугубляют выявленные нарушения.

5. Проведен сравнительный анализ ципрофлоксацина и нифуроксазида, как препаратов для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК. Доказано, что нифуроксазид оказывает значимо меньшее в сравнении с ципрофлоксацином влияние на состав нормальной микрофлоры толстой кишки. При проведении деконтаминации ципрофлоксацином регистрируется значимо меньшее в сравнении с нифуроксазидом число инфекционных осложнений, что и определяет преимущество ципрофлоксацина при выборе антибиотика для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК.

6. Разработан алгоритм планового обследования больных ЗЛ перед проведением ВДХТ и ауто-ТГСК, включающий электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (Эхо-КГ), холтеровское мониторирование ЭКГ, синхро-ОФЭКТ, спиромерию, КТ легких, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) и микробиологическое исследование кала. Определены показания для использования каждого из вышеуказанных методов как до начала лечения, так и перед выпиской из стационара.

Практическая значимость работы

На большом клиническом материале определены виды токсических

эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ.

Показаны возможности исследования тропонина, NT-proBNP и синхро-ОФЭКТ для оценки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК.

Определена роль КТ органов грудной клетки для оценки легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК (основной метод исследования).

Признано нецелесообразным проведение ЭГДС в режиме скрининга для оценки токсичности ВДХТ и атуо-ТГСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).

Определены показания для использования нифуроксазида как препарата для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК. Нифуроксазид может назначаться при аллергии на фторхинолоны и клостридийной инфекции в анамнезе (высокий риск реинфекции токсин-продуцирующей C.difficile).

Разработан алгоритм плановых обследований больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, включающий ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, синхро-ОФЭКТ, спиромерию, КТ легких, ЭГДС и микробиологическое исследование кала.

Реализация результатов работы.

Результаты, полученные в ходе исследования, позволили улучшить качество медицинской помощи больных ЗЛ, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в клинику гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Пациенты для прохождения лечения направлялись из 48 субъектов Российской Федерации.

Полученные в ходе исследования данные широко используются при проведении теоретических и практических занятий на кафедре гематологии и клеточной терапии Института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

Апробация работы.

Основные материалы диссертации доложены на международной конференции по лимфомам в рамках Европейской школы гематологов (ESH international conference on lymphomas), 29 октября 2012 г., Марсель,

Франция; Московском Международном Форуме Кардиологов, 28 марта 2013 г., Москва; 17-ом обучающем курсе по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (17th training course on haemopoietic stem cell transplantation), 27 апреля 2013 г., Сиракуза, Сицилия; конгрессе «Человек и лекарство 2013», 15 апреля 2013 г., Москва; X Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», 25 октября 2013 г., Москва; 40-м ежегодном конгрессе Европейского общества по трансплантации костного мозга (EBMT), 1 апреля 2014 г., Милан, Италия; конгрессе «Человек и лекарство 2014», 10 апреля 2014 г., Москва; II Конгрессе гематологов России, 17 апреля 2014 г., Москва; 18-ом обучающем курсе по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (18th Training course on haemopoietic stem cell transplantation), 10 мая 2014 г., Вена, Австрия; ежегодном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), 28 сентября 2014 г., Мадрид, Испания; Всеармейской юбилейной научной конференции «От унитарной теории кроветворения до трансплантации костного мозга», посвященной 140-летию со дня рождения А.А. Максимова, 23 октября 2014 г., Санкт-Петербург; XI Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», 24 октября 2014 г., Москва; конгрессе «Человек и лекарство 2015», 6 апреля 2015 г., Москва.

Публикации.

По теме диссертационного исследования опубликована 41 печатная работа (в том числе 11 работ в научных журналах и изданиях, рекомендованных в перечне ВАК).

Объем и структура работы

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 376 страницах машинописного текста. Указатель литературы включает 11 отечественных и 218 зарубежных источников.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эпидемиология лимфом, классификация и принципы терапии.

Лимфомы представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований лимфоидной ткани, отличающихся по клиническим особенностям, подходам к лечению и прогнозу. Согласно данным мировой статистики заболеваемость лимфомами составляет 4% от всех злокачественных новообразований. Примерно такая же цифра отражает долю лимфом в структуре смертности от рака [87]. Одной из важнейших особенностей эпидемиологии лимфом является постоянно растущая заболеваемость. Это актуально как для неходжкинских лимфом, так и для лимфомы Ходжкина. Тенденция четко прослеживается с 80-х годов прошлого столетия. Драматический рост заболеваемости неходжкинскими лимфомами отмечался с 1970 по 1995 годы [151]. Это было отчасти связано с началом повсеместного распространения вируса иммунодефицита человека и появлением СПИД-ассоциированных лимфом. В XXI веке темп роста несколько снизился, но тем не менее остается по-прежнему значимым и в наши дни. Постоянно растущая заболеваемость злокачественными лимфомами регистрируется и в России. В 2013 году в России было выявлено 13453 случая злокачественных лимфом (ЗЛ), в 2012 году - 13146, а в 2010 году - 12667 [7,8,9]. При этом в 2013 году на учете состояло 71,7 случаев ЗЛ на 100000 тысяч населения, в 2012 году - 69,7, в 2010 - 64,4.

Современная общепринятая классификация лимфом, разработанная ВОЗ в 2008 году, отражает гетерогенность этой нозологической единицы. В классификацию включено более 60 различных типов и подтипов лимфом, имеющих характерные иммунологические, цитогенетические, молекулярно-генетические и клинические особенности [222]. МКБ 10 кодирует лимфомы в 8 рубриках: С 81-85,88,90,91. Стоит заметить, что классификация лимфом является самой обширной классификацией из всех ныне существующих классификаций нозологических единиц в онкологии. Объем практической информации, касающейся злокачественных лимфом, значимо превышает таковой по любому другому из онкологических заболеваний. В качестве примера можно привести практические рекомендации Североамериканского on-line

ресурса NCCN.org. Так практические рекомендации для неходжкинских лимфом (версия 2015 года) размещены на 463 страницах, для лимфомы Ходжкина - на 78, для множественной миеломы - на 73 (т.е. суммарно 614 страниц, не включая раздел «Макроглобулинемия Вальденстрема/лимфоплазмоцитарная лимфома»). В то время как рекомендации по раку молочной железы (самом «популярном» раке на Земле) включают всего 187 страниц, по раку толстой кишки - 144 страницы, по раку желудка - 108.

Разнообразие лимфом определяет и разнообразие в подходах к их лечению. Выбор лечебной тактики определяется несколькими факторами. Прежде всего - это гистологический тип лимфомы. Имеют значение также возраст, общесоматический статус больного, наличие тех или иных генетических или иммунологических особенностей в конкретном опухолевом образце, данные некоторых биохимических исследований, рентгенологические характеристики опухоли и др. Для многих типов лимфом разработаны специальные прогностические модели, позволяющие относительно просто и быстро определить возможный прогноз течения заболевания и соответственно, выбрать оптимальный алгоритм лечения. Это общеизвестные IPI (International Prognostic Index) для агрессивных неходжкинских лимфом, IPS (International Prognostic Score) для распространенных стадий лимфомы Ходжкина, FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) для фолликулярных лимфом и некоторые другие.

Основным методом лечения является химиотерапия, как в своем традиционном понимании, так и с включением таргетных препаратов. При некоторых типах лимфом (например, при хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов или фолликулярной лимфоме) в ряде случаев оправдана наблюдательная тактика (стратегия «наблюдай и жди»). Лучевая терапия чаще всего используется как метод консолидации ремиссии после химиотерапии, но может применяться и самостоятельно с целью излечения или достижения длительной ремиссии, например, в случаях I стадии неклассической лимфомы Ходжкина или фолликулярной лимфомы. При некоторых экстранодальных лимфомах (в частности, экстранодальной В-клеточной лимфоме маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, не

желудочного и не кожного типа) лечение в редких случаях может ограничится только хирургическим методом: резекцией части пораженной кишки или резекцией пораженной части молочной железы. Спленэктомия может являться методом выбора при лимфоме селезенки из клеток маргинальной зоны. При этом же виде лимфоме в случае сочетания с вирусным гепатитом С противовирусная терапия может привести к достижению полной ремиссии лимфомы. Наконец, только лишь антибактериальная терапия в случае I стадии MALT-лимфомы желудка, ассоциированной с H. Pylori, может привести к излечению лимфомы. При неэффективности стандартных режимов химиотерапии при некоторых типах лимфом используется высокодозная химиотерапия, трансплантация аутологичных или аллогенных периферических стволовых кроветворных клеток или костного мозга (значимо реже). Лимфома Ходжкина, ряд неходжкинских лимфом и множественная миелома являются заболеваниями, по поводу которых в настоящее время выполняется подавляющее большинство трансплантаций аутологичных периферических стволовых клеток. Так по данным, представленным на ежегодном форуме Европейского общества по трансплантации костного мозга (EBMT) в 2014 году [161], из 18274 первичных ауто-ТГСК, 17103 операции (93,6%) были выполнены именно по поводу лимфом и плазмоклеточных опухолей (анализировались данные за 2012 год). Проведение трансплантации значимо увеличивает безрецидивную выживаемость больных и дает шанс на излечение [5].

1.2. Изменения сердечно-сосудистой системы при ВДХТ и ауто-ТГСК

Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией костного мозга как метод лечения злокачественных новообразований кроветворной системы начал использоваться с середины 80 годов XX века [19,165]. В этот же период в доступной медицинской литературе уже начали появляться сообщения о кардиотоксичности ВДХТ и трансплантации [46]. В одной из первых работ, посвященных кардиотоксическим эффектам, авторы показали, что в группе из 63 больных (57 аутологичных, 6 аллогенных трансплантаций) 6 летальных исходов были связаны с кардиомиопатиями и перикардитом, в 14 случаях имелась тяжелая сердечная недостаточность, в 7 случаях - изолированный

перикардит и в 32 случаях - аритмии [46]. Такой высокий уровень кардиотоксичности объяснялся, главным образом, использованием высоких доз циклофосфамида в режимах кондиционирования. Наиболее кардиотоксичными

о

оказались дозы циклофосфамида, превышающие 1,55 г/м2/день в течение 4 дней [89]. В дальнейшем по мере модификации протоколов кондиционирования (в т.ч. использование меньших доз циклофосфамида или исключение его из протоколов) количество осложнений из-за кардиотоксичности регистрировалось все реже.

В настоящее время уровень фатальной кардиотоксичсности, обусловленной непосредственно режимом кондиционирования, регистрируется не более чем у 1% больных [146]. Все большую актуальность в последние годы приобретают отдаленные проявления кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК, которые могут значимо снижать качество жизни больных и являться непосредственной причиной смерти.

1.2.1. Методы исследования кардиотоксичности при ВДХТ и ауто-ТГСК

1.2.1.1. Лабораторные методы исследования кардиотоксичности при ВДХТ и ауто-ТГСК.

Лабораторные методы диагностики кардиотоксичности включают исследование уровня тропонинов и натрийуретических пептидов. Исключительно редко с данной целью исследуются уровни кардиоспецифических ферментов.

1.2.1.1.1. Тропонин.

Тропонины (тропонин I и тропонин Т) сыворотки крови -высокочувствительные маркеры повреждения кардиомиоцитов, а определение их концентрации в сыворотке крови является основой для диагностики ишемического повреждения миокарда. Повышение уровня тропонинов может быть и вследствие кардиотоксического действия химиопрепаратов, используемых в онкологической практике [65]. В общей популяции больных (солидные новообразования, новообразования кроветворной системы), получающих высокодозную химиотерапию с потенциально кардиотоксическими цитостатиками, повышение уровней тропонинов регистрируется с частотой до

30% случаев [43, 44]. При аутологичной трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых кроветворных клеток доля пациентов с повышенным показателем тропонина составляет не более 10% [53, 101]. Меньшее число пациентов с повышенным уровнем тропонина при ауто-ТГСК по сравнению с общей популяцией больных, получающих высокодозную химиотерапию, вероятно, связано с отбором больных для трансплантации. Механизмы, приводящие к росту концентрации тропонинов в сыворотке онкологических больных при проведении химиотерапии и после ее окончания, точно не изучены. Низкий риск развития кардиальной патологии, отсутствие данных об изменениях коронарного русла, в большинстве случаев нормальные показатели ЭКГ и Эхо-КГ у пациентов перед проведением высокодозной химиотерапии, у которых в последующем регистрируется повышение уровня тропонина, указывают на отсутствие ишемического фактора гипертропонинемии [44]. Ишемическую теорию повреждения кардиомиоцита при химиотерапии опровергает и тот факт, что повышение уровня маркера может определяться через 1 месяц и позже после окончания лечения [24], тогда как классическим для острого коронарогенного повреждения является нормализация уровня тропонина спустя 10 суток после регистрации острейшей фазы инфаркта миокарда.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Саржевский Владислав Олегович, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Васильева В.А., Кузьмина Л.А., Клясова Г.А. и соавт. Опыт применения фосфата кальция у больных после высокодозной полихимиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток// Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, №3, с. 11-13

2. Кардиология. Национальное руководство: краткое издание/ под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 864 с.

3. Максимов И.К Изменение микрофлоры кишечника и способы их коррекции у больных опухолевыми заболеваниями системы крови при проведении полихимиотерапии: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.05/ Максимов, Илья Константинович. - М., 2004. - 27 с.

4. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), М.-2010, стр. 428.

5. Мочкин Н.Е., Дубинина Ю.Н., Федоренко Д.А. и соавт. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток при лимфоме Ходжкина/ Гены & Клетки. - Том IX. -№2, 2014. - С. 15-45 (материалы юбилейной научной конференции «От унитарной теории кроветворения до трансплантации костного мозга», посвященной 140-летию со дня рождения А.А. Максимова, 23 октября 2014 г.)

6. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний/ Под ред. Н.И. Переводчиковой. - 2-е изд., доп. - М.: Практическая медицина, 2005. -с. 668-9.

7. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011. - с.28

8. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. Под ред. А.Д.Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. - с.29

9. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. Под ред. А.Д.Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. - с.31

10. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2013 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. - М.: ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 2015. - с.36

11. Шкляева А.В. Ультразвуковая оценка функционального состояния левого желудочка сердца при высокодозной немиелоаблативной химиотерапии у больных злокачественными лимфомами: автореф. дис. канд. мед. наук / А. В. Шкляева. - Обнинск, 2011.

12. Abidi MH, Agarwal R, Ayash L et al. Melphalan 180 mg/m2 can be safely administered as conditioning regimen before an autologous stem cell transplantation (ASCT) in multiple myeloma patients with creatinine clearance 60 mL/min/1.73 m2 or lower with use of palifermin for cytoprotection: results of a phase I trial//Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep;18(9):1455-61.

13. Abidi MH, Agarwal R, Tageja N et al. A phase I dose-escalation trial of high-dose melphalan with palifermin for cytoprotection followed by autologous stem cell transplantation for patients with multiple myeloma with normal renal function//Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Jan;19(1):56-61.

14. Afessa B, Abdulai RM, Kremers WK et al. Risk factors and outcome of pulmonary complications after autologous hematopoietic stem cell transplant// Chest. 2012 Feb; 141(2):442-50.

15. Afessa B, Tefferi A, Litzow MR et al. Diffuse alveolar hemorrhage in hematopoietic stem cell transplant recipients// Am J Respir Crit Care Med. 2002 Sep 1;166(5):641-5.

16. Akan H, Arslan O, Akan OA et al. Tuberculosis in stem cell transplant patients// J Hosp Infect. 2006 Apr; 62(4):421-6. Epub 2006 Jan 18.

17. Alessandrino P., Bernasconi P., Caldera D. et al. Adverse events occurring during bone marrow or peripheral blood progenitor cell infusion: analysis of 126 cases // Bone Marrow Transplant. 1999 Mar;23(6):533-7.

18. Antunes HS, de Azevedo AM, da Silva Bouzas LF et al. Low-power laser in the prevention of induced oral mucositis in bone marrow transplantation patients: a randomized trial// Blood. 2007 Mar 1;109(5):2250-5.

19. Appelbaum F.R., Sullivan K.M., Buckner C.D. et al. Treatment of malignant lymphoma in 100 patients with chemotherapy, total body irradiation, and marrow transplantation// J Clin Oncol. 1987 Sep; 5(9):1340-7.

20. Arango JI, Restrepo A, Schneider DL et al. Incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea before and after autologous peripheral blood stem cell transplantation for lymphoma and multiple myeloma//Bone Marrow Transplant. 2006 Mar;37(5):517-21.

21. Arimura K, Inoue H, Kukita T et al. Acute lung Injury in a healthy donor during mobilization of peripheral blood stem cells using granulocyte-colony stimulating factor alone// Haematologica. 2005 Mar; 90(3):ECR10.

22. Armenian S.H., Sun C.L., Shannon T. et al. Incidence and predictors of congestive heart failure after autologous hematopoietic cell transplantation// Blood. 2011 Dec 1; 118(23):6023-9. Epub 2011 Oct 5.

23. Arvidson J, Bratteby LE, Carlson K et al. Pulmonary function after autologous bone marrow transplantation in children// Bone Marrow Transplant. 1994 Jul; 14(1):117-23.

24. Auner H.W., Tinchon C., Linkesch W. et al. Prolonged monitoring of troponin T for the detection of anthracycline cardiotoxicity in adults with hematological malignancies// Ann Hematol. 2003 Apr; 82(4):218-22. Epub 2003 Mar 25.

25. Avery R, Pohlman B, Adal K et al. High prevalence of diarrhea but infrequency of documented Clostridium difficile in autologous peripheral blood progenitor cell transplant recipients// Bone Marrow Transplant. 2000 Jan;25(1):67-9.

26. Avivi I, Avraham S, Koren-Michowitz M et al. Oral integrity and salivary profile in myeloma patients undergoing high-dose therapy followed by autologous SCT// Bone Marrow Transplant. 2009 May;43(10):801-6.

27. Avivi I, Hardak E, Shaham B et al. Low incidence of long-term respiratory impairment in Hodgkin lymphoma survivors// Ann Hematol. 2012 Feb; 91(2):215-21.

28. Azoulay E, Mokart D, Rabbat A et al. Diagnostic bronchoscopy in hematology and oncology patients with acute respiratory failure: prospective multicenter data// Crit Care Med. 2008 Jan; 36(1): 100-7.

29. Badier M, Guillot C, Delpierre S et al. Pulmonary function changes 100 days and one year after bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1993 Nov; 12(5):457-61.

30. Bearman S.I., Petersen F.B., Schor R.A. et al. Radionuclide ejection fractions in the evaluation of patients being considered for bone marrow transplantation: risk for cardiac toxicity// Bone Marrow Transplant. 1990 Mar; 5(3):173-7.

31. Bensinger W, Schubert M, Ang KK et al. NCCN Task Force Report: prevention and management of mucositis in cancer care// J Natl Compr Canc Netw. 2008 Jan;6 Suppl 1:S1-21

32. Bhatia S., Robison L.L., Francisco L. et al. Late mortality in survivors of autologous hematopoietic-cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study// Blood. 2005 Jun 1; 105(11):4215-22. Epub 2005 Feb 8.

33. Bishton MJ, Lush RJ, Byrne JL et al. Ifosphamide, etoposide and epirubicin is an effective combined salvage and peripheral blood stem cell mobilisation regimen for transplant-eligible patients with non-Hodgkin lymphoma and Hodgkin disease// Br J Haematol. 2007 Mar;136(5):752-61.

34. Blanes M, Lahuerta JJ, González JD et al. Intravenous busulfan and melphalan as a conditioning regimen for autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a matched comparison to a melphalan-only approach//Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Jan;19(1):69-74.

35. Blay J, Gomez F, Sebban C et al. The International Prognostic Index correlates to survival in patients with aggressive lymphoma in relapse: analysis of the PARMA trial. Parma Group/Blood. 1998 Nov 15;92(10):3562-8

36. Blijlevens N, Schwenkglenks M, Bacon P et al. Prospective oral mucositis audit: oral mucositis in patients receiving high-dose melphalan or BEAM

conditioning chemotherapy--European Blood and Marrow Transplantation Mucositis Advisory Group//J Clin Oncol. 2008 Mar 20;26(9):1519-25.

37. Blijlevens N, Donnelly J, de Pauw B. Prospective evaluation of gut mucosal barrier injury following various myeloablative regimens for haematopoietic stem cell transplant// Bone Marrow Transplant. 2005 Apr;35(7):707-11.

38. Bolwell BJ, Kalaycio M, Sobecks R et al. A multivariable analysis of factors influencing mucositis after autologous progenitor cell transplantation//Bone Marrow Transplant. 2002 Nov;30(9):587-91.

39. Bosch X, Rovira M, Sitges M et al. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (prevention of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive Chemotherapy for the treatment of Malignant hEmopathies)// J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 11;61(23):2355-62.

40. Bosch X., Esteve J., Sitges M. et al. Prevention of chemotherapy-induced left ventricular dysfunction with enalapril and carvedilol: rationale and design of the OVERCOME trial. J Card Fail. 2011 Aug; 17(8):643-8. Epub 2011 May 6.

41. Caliskan Y., Besisik S.K., Sargin D. et al. Early renal injury after myeloablative allogeneic and autologous hematopoietic cell transplantation // Bone Marrow Transplant. 2006 Jul;38(2):141-7.

42. Cardinale D., Colombo A., Sandri M.T. et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensin-converting enzyme inhibition// Circulation. 2006 Dec 5; 114(23):2474-81. Epub 2006 Nov 13.

43. Cardinale D., Sandri M.T., Martinoni A. et al. Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release after high-dose chemotherapy// J Am Coll Cardiol. 2000 Aug; 36(2):517-22.

44. Cardinale D., Sandri MT., Colombo A. et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy// Circulation. 2004 Jun 8; 109(22):2749-54. Epub 2004 May 17.

45. Carlson K., Smedmyr B., Hagberg H. et al. Haemolytic uraemic syndrome and renal dysfunction following BEAC (BCNU, etoposide, ara-C, cyclophosphamide) +/- TBI and autologous BMT for malignant lymphomas // Bone Marrow Transplant. 1993 Mar;11(3):205-8.

46. Cazin B., Gorin N.C., Laporte J.P. et al. Cardiac complications after bone marrow transplantation. A report on a series of 63 consecutive transplantations// Cancer. 1986 May 15;57(10):2061-9

47. Celkan T, Ozkan Alp, Hilmi Apak, et al. Bacteremia in childhood cancer. J Trop Pediatrics 2002, 48, 373-377.

48. Chakrabarti S, Collingham KE, Stevens RH et al. Isolation of viruses from stools in stem cell transplant recipients: a prospective surveillance study// Bone Marrow Transplant. 2000 Feb;25(3):277-82.

49. Chen CI, Abraham R, Tsang R et al. Radiation-associated pneumonitis following autologous stem cell transplantation: predictive factors, disease characteristics and treatment outcomes// Bone Marrow Transplant. 2001 Jan; 27(2):177-82.

50. Chen YB, Lane AA, Logan BR et al. Impact of conditioning regimen on outcomes for patients with lymphoma undergoing high-dose therapy with autologous hematopoietic cell transplantation/ Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):1046-53.

51. Chi AK, Soubani AO, White AC et al. An update on pulmonary complications of hematopoietic stem cell transplantation/ Chest. 2013 Dec;144(6):1913-22.

52. Chow EJ, Wong K, Lee SJ et al. Late cardiovascular complications after hematopoietic cell transplantation/ Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Jun;20(6):794-800.

53. Chung T., Lim W.C., Sy R. et al. Subacute cardiac toxicity following autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with normal cardiac function//Heart. 2008 Jul; 94(7):911-8. Epub 2007 Dec 10.

54. Clark JG, Hansen JA, Hertz MI et al. NHLBI workshop summary. Idiopathic pneumonia syndrome after bone marrow transplantation// Am Rev Respir Dis. 1993 Jun; 147(6 Pt 1):1601-6.

55. Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation/edit. by K. Atkinson, 3rd edition, p. 276-7, 1111, 1235, 1461.

56. Cohen E.P., Bedi M., Irving A.A. et al. Mitigation of late renal and pulmonary injury after hematopoietic stem cell transplantation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 May 1;83(1):292-6.

57. Cohen Y, Paltiel O, Amir G et al. Unusual cytomegalovirus complications after autologous stem cell transplantation for large B cell lymphoma: massive gastrointestinal hemorrhage followed by a communicating hydrocephalus// Bone Marrow Transplant. 2002 Apr;29(8):715-6.

58. Costa LJ, Micallef IN, Inwards DJ et al. Effect of the dose per body weight of conditioning chemotherapy on severity of mucositis and risk of relapse after autologous haematopoietic stem cell transplantation in relapsed diffuse large B cell lymphoma// Br J Haematol. 2008 Oct;143(2):268-73.

59. Cruciani M, Rampazzo R, Malena, et al. Prophylaxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996, 23, 795-805.

60. Damon L, Rugo H, Tolaney S et al. Cytoreduction of lymphoid malignancies and mobilization of blood hematopoietic progenitor cells with high doses of cyclophosphamide and etoposide plus filgrastim// Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Mar;12(3):316-24.

61. Danner-Koptik KE, Majhail NS, Brazauskas R et al. Second malignancies after autologous hematopoietic cell transplantation in children// Bone Marrow Transplant. 2013 Mar; 48(3):363-8.

62. Davila ML. Neutropenic enterocolitis//Curr Opin Gastroenterol. 2006 Jan;22(1):44-7.

63. Davis J., Rowley S.D., Santos G.W. Toxicity of autologous bone marrow graft infusion// Prog Clin Biol Res. 1990; 333:531-40.

64. Dean RM, Pohlman B, Sweetenham JW et al. Superior survival after replacing oral with intravenous busulfan in autologous stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma with busulfan, cyclophosphamide and etoposide// Br J Haematol. 2010 Jan;148(2):226-34

65. Dolci A., Dominici R., Cardinale D. et al. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity: systematic review of the literature and recommendations for use// Am J Clin Pathol. 2008 Nov; 130(5):688-95.

66. Donmez A., Zoghi M., Cagirgan S. et al. The effect of hematopoietic progenitor cells' temperature on cardiac arrhythmias in patients given peripheral blood progenitor cells// Transfus Apher Sci. 2006 Jun; 34(3):245-51.

67. Eckman P.M., Bertog S.C., Wilson R.F. et al. Ischemic cardiac complications following G-CSF// Catheter Cardiovasc Interv. 2010 Jul 1; 76(1):98-101.

68. Edenfield WJ, Moores LK, Goodwin G et al. An engraftment syndrome in autologous stem cell transplantation related to mononuclear cell dose// Bone Marrow Transplant. 2000 Feb; 25(4):405-9.

69. Eisen D, Essell J, Broun ER et al. Clinical utility of oral valacyclovir compared with oral acyclovir for the prevention of herpes simplex virus mucositis following autologous bone marrow transplantation or stem cell rescue therapy//Bone Marrow Transplant. 2003 Jan;31(1):51-5.

70. Ellerbroek P., Kuipers S., Rozenberg-Arska M. et al. Oerskovia xanthineolytica: a new pathogen in bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1998 Sep; 22(5):503-5.

71. Ellis M.J., Parikh C.R., Inrig J.K. et al. Chronic kidney disease after hematopoietic cell transplantation: a systematic review // Am J Transplant. 2008 Nov;8(11):2378-90.

72. Elyasi S., Khalili H., Dashti-Khavidaki S. et al. Vancomycin-induced nephrotoxicity: mechanism, incidence, risk factors and special populations. A literature review // Eur J Clin Pharmacol. 2012 Sep; 68(9):1243-55.

73. Engels EA, Lau J, Barza M. Efficacy of quinolone prophylaxis in neutropenic cancer patients: a meta-analysis. J Clin Oncol 1998, 16, 11791187.

74. Ferrara F., Palmieri S., Pedata M. et al. Autologous stem cell transplantation for elderly patients with acute myeloid leukaemia conditioned

with continuous infusion idarubicin and busulphan// Hematol Oncol. 2009 Mar; 27(1):40-5.

75. Fisher M.A., Talbot G.H., Maislin G. et al. Risk factors for Amphotericin B-associated nephrotoxicity// Am J Med. 1989 Nov; 87(5):547-52.

76. Forbes GM, Rule SA, Herrmann RP et al. A prospective study of screening upper gastrointestinal (GI) endoscopy prior to and after bone marrow transplantation (BMT)// Aust N Z J Med. 1995 Feb;25(1):32-6.

77. Frankovich J, Donaldson SS, Lee Y et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation in children with primary refractory and relapsed Hodgkin's disease: atopy predicts idiopathic diffuse lung injury syndromes// Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7(1):49-57.

78. Frisk P., Bratteby L.E., Carlson K. et al. Renal function after autologous bone marrow transplantation in children: a long-term prospective study // Bone Marrow Transplant. 2002 Jan; 29(2):129-36.

79. Gabriel DA, Shea TC, Serody JS et al. Cytoprotection by amifostine during autologous stem cell transplantation for advanced refractory hematologic malignancies// Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Dec;11(12):1022-30.

80. Galmes A., Gutiérrez A., Sampol A. et al. Long-term hematological reconstitution and clinical evaluation of autologous peripheral blood stem cell transplantation after cryopreservation of cells with 5% and 10% dimethylsulfoxide at 80 degrees C in a mechanical freezer// Haematologica. 2007 Jul; 92(7):986-9.

81. Germano G., Kavanagh P., Berman D., et al. An automatic approach to the analysis quantification and review of perfusion and function from myocardial perfusion SPECT imaging. Intern. J. Card. Im. 1997, 13: 337-46.

82. Germano G., Kiat H., Kavanagh P., et al. Automatic quantification and review of ejection fraction from gated myocardial perfusion SPECT . J. Nucl. Med. 1995, 36: 2138-47.

83. Ghalie R, Szidon JP, Thompson L et al. Evaluation of pulmonary complications after bone marrow transplantation: the role of pretransplant pulmonary function tests// Bone Marrow Transplant. 1992 Oct; 10(4):359-65.

84. Giralt S., Bensinger W., Goodman M. et al. 166Ho-DOTMP plus melphalan followed by peripheral blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: results of two phase 1/2 trials // Blood. 2003 Oct 1;102(7):2684-91.

85. Girinsky T., Cordova A., Rey A. et al. Thallium-201 scintigraphy is not predictive of late cardiac complications in patients with Hodgkin's disease treated with mediastinal radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys2000; 48: 1503-1506.

86. Glanzmann C., Kaufmann P., Jenni R. et al. Cardiac risk after mediastinal irradiation for Hodgkin's disease. Radiother Oncol1998; 46: 51-62.

87. Globocan 2012, estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012, www.globocan.iars.fr

88. Glynne P., Powles R., Steele J. et al. Renal dysfunction following autologous bone marrow transplantation in adult patients with acute leukemia// Acta Oncol. 1996; 35(6):709-12.

89. Goldberg M.A., Antin J.H., Guinan E.C. et al. Cyclophosphamide cardiotoxicity: an analysis of dosing as a risk factor// Blood. 1986 Nov; 68(5):1114-8.

90. Grazziutti ML, Dong L, Miceli MH et al. Oral mucositis in myeloma patients undergoing melphalan-based autologous stem cell transplantation: incidence, risk factors and a severity predictive model//Bone Marrow Transplant. 2006 Oct;38(7):501-6.

91. Gualtieri RJ, Donowitz GR, Kaiser DL, et al. Double-blind study of prophylactic trimethoprim/sulfamethoxazole in granulocytopenic patients with hematologic malignancies. Am J Med 1983, 74, 934-940.

92. Guerin C., Billard J.L., Jaubert J. et al. Pericardial aspergillosis in a bone marrow transplant recipient// Intensive Care Med. 1989; 15(5):330.

93. Gulbahce HE, Pambuccian SE, Jessurun J et al. Pulmonary nodular lesions in bone marrow transplant recipients: impact of histologic diagnosis on patient management and prognosis// Am J Clin Pathol. 2004 Feb; 121(2):205-10.

94. Gustavsson A., Eskilsson J., Landberg T. et al. Late cardiac effects after mantle radiotherapy in patients with Hodgkin's disease. Ann 0ncol1990; 1: 355-363.

95. Hahn T, Zhelnova E, Sucheston L et al. A deletion polymorphism in glutathione-S-transferase mu (GSTM1) and/or theta (GSTT1) is associated with an increased risk of toxicity after autologous blood and marrow transplantation// Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jun;16(6):801-8.

96. Halaburda K, Nasifowska-Adamska B, Grabarczyk P et al. Limited predictive value of real-time quantitative PCR cytomegalovirus monitoring in the blood. Fatal CMV pneumonia in an autologous stem cell transplant recipient previously treated with alemtuzumab// Ann Transplant. 2007; 12(2):37-40.

97. Herbay A., Dörken B., Mall G. et al. Cardiac damage in autologous bone marrow transplant patients: an autopsy study. Cardiotoxic pretreatment as a major risk factor// Klin Wochenschr. 1988 Dec 1; 66(23):1175-81.

98. Hertenstein B., Stefanic M., Schmeiser T. et al. Cardiac toxicity of bone marrow transplantation: predictive value of cardiologic evaluation before transplant// J Clin Oncol. 1994 May; 12(5):998-1004.

99. Ho VT, Weller E, Lee SJ et al. Prognostic factors for early severe pulmonary complications after hematopoietic stem cell transplantation// Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7(4):223-9.

100. Hofmeister CC, Czerlanis C, Forsythe S et al. Retrospective utility of bronchoscopy after hematopoietic stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 2006 Nov; 38(10):693-8. Epub 2006 Sep 18.

101. Horacek J.M., Pudil R., Tichy M. et al. Biochemical markers and assessment of cardiotoxicity during preparative regimen and hematopoietic cell transplantation in acute leukemia// Exp Oncol. 2007 Sep; 29(3):243-7.

102. Humes H.D. Aminoglycoside nephrotoxicity// Kidney Int. 1988 Apr; 33(4):900-11.

103. Jantunen E, Kuittinen T, Nousiainen T et al. BEAC or BEAM for high-dose therapy in patients with non-Hodgkin's lymphoma? A single centre analysis on toxicity and efficacy// Leuk Lymphoma. 2003 Jul;44(7):1151-8.

104. Jo JC, Kang BW, Jang G et al. BEAC or BEAM high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin's lymphoma patients: comparative analysis of efficacy and toxicity// Ann Hematol. 2008 Jan;87(1):43-8.

105. Johansson JE, Brune M, Ekman T. The gut mucosa barrier is preserved during allogeneic, haemopoietic stem cell transplantation with reduced intensity conditioning//Bone Marrow Transplant. 2001 Oct;28(8):737-42.

106. Jones RB, Matthes S, Shpall EJ et al. Acute lung injury following treatment with high-dose cyclophosphamide, cisplatin, and carmustine: pharmacodynamic evaluation of carmustine// J Natl Cancer Inst. 1993 Apr 21;85(8):640-7.

107. Kakavas P.W., Ghalie R., Parrillo J.E. et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors in bone marrow transplant recipients with depressed left ventricular function// Bone Marrow Transplant. 1995 Jun;15(6):859-61.

108. Kantrow SP, Hackman RC, Boeckh M et al. Idiopathic pneumonia syndrome: changing spectrum of lung injury after marrow transplantation// Transplantation. 1997 Apr 27; 63(8):1079-86.

109. Kapoor M., Chan G.Z. Malignancy and renal disease// Crit Care Clin. 2001 Jul; 17(3):571-98

110. Karimzadeh I., Farsaei S., Khalili H. et al. Are salt loading and prolonging infusion period effective in prevention of amphotericin B-induced nephrotoxicity?// Expert Opin Drug Saf. 2012 Nov; 11(6):969-83.

111. Kato H, Yamamoto K, Taji H et al. Interstitial pneumonia after autologous hematopoietic stem cell transplantation in B-cell non-hodgkin lymphoma// Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011 Dec; 11(6):483-9.

112. Kauffman CA, Liepman MK, Bergman AG, et al. Trimethoprim/sulfamethoxazole prophylaxis in neutropenic patients. Reduction of infections and effect on bacterial and fungal flora. Am J Med 1983, 74, 599-607.

113. Kim J.W., Lee H.J., Yi H.G. et al. Mitoxantrone, etoposide, cytarabine, and melphalan (NEAM) followed by autologous stem cell transplantation for

patients with chemosensitive aggressive non-Hodgkin lymphoma// Am J Hematol. 2012 May; 87(5):479-83. doi: 10.1002/ajh.23150. Epub 2012 Mar 3.

114. Kim JE, Lee DH, Yoo C et al, BEAM or BuCyE high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin's lymphoma patients: a single center comparative analysis of efficacy and toxicity// Leuk Res. 2011 Feb;35(2):183-7.

115. Krishna SG, Zhao W, Grazziutti ML et al. Incidence and risk factors for lo wer alimentary tract mucositis after 1529 courses of chemotherapy in a homogenous population of oncology patients: clinical and research implications// Cancer. 2011 Feb 1;117(3):648-55.

116. Krishnan A, Palmer JM, Tsai NC et al. Matched-cohort analysis of autologous hematopoietic cell transplantation with radioimmunotherapy versus total body irradiation-based conditioning for poor-risk diffuse large cell lymphoma// Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Mar;18(3):441-50.

117. Krishnan G.S., Chaudhary V., Al-Janadi A. et al. BCNU toxicity presenting with a large pericardial and pleural effusion// Ann Transplant. 2008; 13(1):44-7.

118. Kuittinen T., Husso-Saastamoinen M., Sipola P. et al. Very acute cardiac toxicity during BEAC chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 2005 Dec; 36(12):1077-82.

119. Kupari M., Volin L., Suokas A. et al. Cardiac involvement in bone marrow transplantation: electrocardiographic changes, arrhythmias, heart failure and autopsy findings// Bone Marrow Transplant. 1990 Feb; 5(2):91-8.

120. Lavoie J.C., Connors J.M., Phillips G.L. et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for primary refractory or relapsed Hodgkin lymphoma: long-term outcome in the first 100 patients treated in Vancouver// Blood. 2005 Aug 15; 106(4):1473-8. Epub 2005 May 3.

121. Lee CK, Gingrich RD, Hohl RJ et al. Engraftment syndrome in autologous bone marrow and peripheral stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 1995 Jul; 16(1):175-82.

122. Lehmann S., Isberg B., Ljungman P. et al. Cardiac systolic function before and after hematopoietic stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 2000 Jul; 26(2):187-92.

123. Lew MA, Kehoe K, Ritz J, et al. Ciprofloxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole for prophylaxis of bacterial infections in bone marrow transplant recipient: a randomized, controlled trial. J Clin Oncol 1995, 13, 239-250.

124. Lilleby K, Garcia P, Gooley T et al. A prospective, randomized study of cryotherapy during administration of high-dose melphalan to decrease the severity and duration of oral mucositis in patients with multiple myeloma undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation//Bone Marrow Transplant. 2006 Jun;37(11):1031-5.

125. Lipshultz S.E., Lipsitz S.R., Sallan S.E. et al. Long-term enalapril therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin-treated survivors of childhood cancer// J Clin Oncol. 2002 Dec 1; 20(23):4517-22.

126. Lockhart PB, Brennan MT, Kent ML et al. Randomized controlled trial of pilocarpine hydrochloride for the moderation of oral mucositis during autologous blood stem cell transplantation//Bone Marrow Transplant. 2005 Apr;35(7):713-20.

127. Lönnerholm G., Carlson K., Bratteby L.E. et al. Renal function after autologous bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1991 Aug; 8(2):129-34.

128. Lövenich H, Schütt-Gerowitt H, Keulertz C et al. Failure of anti-infective mouth rinses and concomitant antibiotic prophylaxis to decrease oral mucosal colonization in autologous stem cell transplantation//Bone Marrow Transplant. 2005 May;35(10):997-1001.

129. Lu H, Li JY, Ge Z et al. High-dose etoposide with granulocyte colony-stimulating factor for mobilization of autologous peripheral blood stem/progenitor cells in patients with hematologic malignancies//Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2006 Apr;14(2):397-9.

130. Majhail NS, Rizzo JD, Lee SJ et al. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation/ Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(2):109-33.

131. Malik SW, Myers JL, DeRemee RA et al. Lung toxicity associated with cyclophosphamide use. Two distinct patterns// Am J Respir Crit Care Med. 1996 Dec; 154(6 Pt 1):1851-6.

132. Mariotte E, Schnell D, Scieux C et al. Significance of herpesvirus 6 in BAL fluid of hematology patients with acute respiratory failure// Infection. 2011 Jun; 39(3):225-30.

133. Marras TK, Chan CK Obliterative bronchiolitis complicating bone marrow transplantation// Semin Respir Crit Care Med. 2003 Oct; 24(5):531-42.

134. Martino M, Olivieri A, Offidani M et al. Addressing the questions of tomorrow: melphalan and new combinations as conditioning regimens before autologous hematopoietic progenitor cell transplantation in multiple myeloma/ Expert Opin Investig Drugs. 2013 May;22(5):619-34.

135. Martino M., Morabito F., Messina G. et al. Fractionated infusions of cryopreserved stem cells may prevent DMSO-induced major cardiac complications in graft recipients// Haematologica. 1996 Jan-Feb; 81(1):59-61.

136. Martino P., Micozzi A., Venditti M. et al. Catheter-related right-sided endocarditis in bone marrow transplant recipients// Rev Infect Dis. 1990 Mar-Apr; 12(2):250-7.

137. MASCC/ISOO evidence-based clinical practice guidelines for mucositis secondary to cancer therapy// http://www.mascc.org/assets/GuidelinesTools

138. Masuko M., Ito M., Kurasaki T. et al. Plasma brain natriuretic peptide during myeloablative stem cell transplantation// Intern Med. 2007; 46(9):551-5. Epub 2007 May 1.

139. McDonald G.B., Hinds M.S., Fisher L.D. et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients// Ann Intern Med. 1993 Feb 15; 118(4):255-67.

140. Metcalf JP, Rennard SI, Reed EC et al. Corticosteroids as adjunctive therapy for diffuse alveolar hemorrhage associated with bone marrow

transplantation. University of Nebraska Medical Center Bone Marrow Transplant Group// Am J Med. 1994 Apr; 96(4):327-34.

141. Metzner B, Grüneisl R, Gebauer W et al. Late infectious complications after high-dose therapy and autologous blood stem cell transplantation// Med Klin (Munich). 2002 Nov 15; 97(11):650-8.

142. Mileshkin L.R., Seymour J.F., Wolf M.M. et al. Cardiovascular toxicity is increased, but manageable, during high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation for patients aged 60 years and older// Leuk Lymphoma. 2005 Nov; 46(11):1575-9.

143. Milone G, Leotta S, Battiato K et al. Intermediate dose etoposide plus G-CSF 16 g/kg is more effective than cyclophosphamide 4 g/m(2) plus G-CSF 10 g/kg in PBSC mobilization of lymphoma patients// Leuk Lymphoma. 2007 0ct;48(10):1950-60.

144. Munker R., Hilderbrandt GC, Lazarus H. M., Atkinson K. The BMT Data Book: including cellular therapy, 3td ed. Cambridge University Press, 2013, p. 282.

145. Munker R., Lazarus H. M., Atkinson K. The BMT Data Book, 2nd ed. Cambridge University Press, 2009, p. 237.

146. Murdych T., Weisdorf D.J. Serious cardiac complications during bone marrow transplantation at the University of Minnesota, 1977-1997// Bone Marrow Transplant. 2001 Aug; 28(3):283-7.

147. Nagueh S.F., Sua H., Kopelen H.A. et al. Hemodynamic determinants of the mitral annulus diastolic velocities by tissue Doppler // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37. - P. 278-285.

148. Nakane T., Nakamae H., Koh H. et al. Heart rate variability during and after peripheral blood stem cell leukapheresis in autologous transplant patients and allogeneic transplant donors// Int J Hematol. 2010 Apr; 91(3):478-84. Epub 2010 Mar 12.

149. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE). Published August 9, 2006. Available at: http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctca ev3.pdf.

150. NCCN Guidelines Version 1.2012, Prevention and Treatment of Cancer-Related Infection, p.15

151. NCCN Guidelines Version 2.2015, Non-Hodgkin's lymphomas, p.171

152. Nenadov Beck M, Meresse V, Hartmann O et al. Long-term pulmonary sequelae after autologous bone marrow transplantation in children without total body irradiation// Bone Marrow Transplant. 1995 Dec; 16(6):771-5.

153. Nousiainen T., Jantunen E., Vanninen E. et al. Acute neurohumoral and cardiovascular effects of idarubicin in leukemia patients. Eur J Haematol. 1998 Nov; 61(5):347-53.

154. Nürnberger W, Willers R, Burdach S et al. Risk factors for capillary leakage syndrome after bone marrow transplantation// Ann Hematol. 1997 May; 74(5):221-4.

155. Nyhlén A, Ljungberg B, Nilsson-Ehle I et al. Impact of combinations of antineoplastic drugs on intestinal microflora in 9 patients with leukaemia// Scand J Infect Dis. 2002;34(1):17-21.

156. Nyhlén A, Ljungberg B, Nilsson-Ehle I et al. Impact of combinations of antineoplastic drugs on intestinal microflora in 9 patients with leukaemia// Scand J Infect Dis. 2002; 34(1):17-21.

157. Oblon DJ, Paul SR, Oblon MB et al. Propantheline protects the oral mucosa after high-dose ifosfamide, carboplatin, etoposide and autologous stem cell transplantation //Bone Marrow Transplant. 1997 Dec;20(11):961-3.

158. Parikh C.R., Coca S.G. Acute renal failure in hematopoietic cell transplantation// Kidney Int. 2006 Feb; 69(3):430-5.

159. Parikh G.C., Amjad A.I., Saliba R.M. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma// Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Jul; 15(7):812-6.

160. Paris F. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice. / Paris F, Fuks Z, Kang A, et al. // Science 2001; 293:293-297.

161. Passweg JR, Baldomero H, Peters C et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of pediatric transplantation// Bone Marrow Transplant. 2014 Jun; 49(6):744-50.

162. Patzer L., Ringelmann F., Kentouche K. et al. Renal function in long-term survivors of stem cell transplantation in childhood. A prospective trial// Bone Marrow Transplant. 2001 Feb; 27(3):319-27.

163. Paz HL, Crilley P, Patchefsky A, Schiffman RL, Brodsky I Bronchiolitis obliterans after autologous bone marrow transplantation// Chest. 1992 Mar; 101(3):775-8.

164. Philip T., Biron P., Hervé P. et al. Massive BACT chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in 17 cases of non-Hodgkin's malignant lymphoma with a very bad prognosis// Eur J Cancer Clin Oncol. 1983 Oct; 19(10):1371-9.

165. Phillips G.L., Reece D.E. Clinical studies of autologous bone marrow transplantation in Hodgkin's disease// Clin Haematol. 1986 Feb; 15(1):151-66.

166. Phillips GL 2nd, Bernstein SH, Liesveld JL et al. A Phase I trial: dose escalation of melphalan in the "BEAM" regimen using amifostine cytoprotection//Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Jul;17(7):1033-42.

167. Pihkala J., Saarinen U.M., Lundström U. et al. Effects of bone marrow transplantation on myocardial function in children// Bone Marrow Transplant. 1994 Feb;13(2):149-55.

168. Pinana JL, Montesinos P, Martino R et al. Incidence, risk factors, and outcome of bacteremia following autologous hematopoietic stem cell transplantation in 720 adult patients//Ann Hematol. 2014 Feb;93(2):299-307.

169. Prince DS, Wingard JR, Saral R et al. Longitudinal changes in pulmonary function following bone marrow transplantation// Chest. 1989 Aug; 96(2):301-6.

170. Puig N, de la Rubia J, Remigia MJ et al. Morbidity and transplant-related mortality of CBV and BEAM preparative regimens for patients with lymphoid malignancies undergoing autologous stem-cell transplantation// Leuk Lymphoma. 2006 Aug; 47(8):1488-94.

171. Quinn J.P., Counts G.W., Meyers J.D. Intracardiac infections due to coagulase-negative Staphylococcus associated with Hickman catheters// Cancer. 1986 Mar 1; 57(5):1079-82.

172. Ramsey DJ, Schey SA. Cytomegalovirus colitis after autologous transplantation for multiple myeloma// Br J Haematol. 2000 Sep;110(4):894-6.

173. Rapoport A.P., Rowe J.M., Packman C.H. et al. Cardiac arrest after autologous marrow infusion// Bone Marrow Transplant. 1991 May; 7(5):401-3.

174. Reece D.E., Nevill T.J., Sayegh A. et al. Regimen-related toxicity and non-relapse mortality with high-dose cyclophosphamide, carmustine (BCNU) and etoposide (VP16-213) (CBV) and CBV plus cisplatin (CBVP) followed by autologous stem cell transplantation in patients with Hodgkin's disease// Bone Marrow Transplant. 1999 Jun; 23(11):1131-8.

175. Robbins RA, Linder J, Stahl MG et al. Diffuse alveolar hemorrhage in autologous bone marrow transplant recipients//Am J Med. 1989 Nov;87(5):511-8.

176. Rosenthal M.A., Grigg A.P., Sheridan W.P. High dose busulphan/cyclophosphamide for autologous bone marrow transplantation is associated with minimal non-hemopoietic toxicity// Leuk Lymphoma. 1994 Jul; 14(3-4):279-83.

177. Roy V, Weisdorf D. Mycobacterial infections following bone marrow transplantation: a 20 year retrospective review// Bone Marrow Transplant. 1997 Mar; 19(5):467-70.

178. Roychowdhury M, Pambuccian SE, Aslan DL et al. Pulmonary complications after bone marrow transplantation: an autopsy study from a large transplantation center// Arch Pathol Lab Med. 2005 Mar;129(3):366-71.

179. Ruiz-Soto R., Sergent G., Gisselbrecht C. et al. Estimating late adverse events using competing risks after autologous stem-cell transplantation in aggressive non-Hodgkin lymphoma patients// Cancer. 2005 Dec 15; 104(12):2735-42.

180. Salloum E., Jillella A.P., Nadkarni R. et al. Assessment of pulmonary and cardiac function after high dose chemotherapy with BEAM and peripheral blood progenitor cell transplantation// Cancer. 1998 Apr 15; 82(8):1506-12.

181. Salvador P, Azusano C, Wang L et al. A pilot randomized controlled trial of an oral care intervention to reduce mucositis severity in stem cell transplant patients //J Pain Symptom Manage. 2012 Jul;44(1):64-73.

182. Sarma JB, Marshall B, Cleeve V et al. Effects of fluoroquinolone restriction (from 2007 to 2012) on Clostridium difficile infections: interrupted time-series analysis/ J Hosp Infect. 2015 Sep;91(1):74-80.

183. Sawyer M.H., Webb D.E., Balow J.E. et al. Acyclovir-induced renal failure. Clinical course and histology// Am J Med. 1988 Jun; 84(6):1067-71.

184. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial/ Lancet. 2002 Jun 15; 359(9323):2065-71.

185. Schouten H.C., Maragos D., Vose J. et al. Diabetes mellitus or an impaired glucose tolerance as a potential complicating factor in patients treated with high-dose therapy and autologous bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1990 Nov; 6(5):333-5.

186. Schubert MM, Eduardo FP, Guthrie KA et al. A phase III randomized double-blind placebo-controlled clinical trial to determine the efficacy of low level laser therapy for the prevention of oral mucositis in patients undergoing hematopoietic cell transplantation// Support Care Cancer. 2007 Oct;15(10):1145-54.

187. Shannon VR, Andersson BS, Lei X et al. Utility of early versus late fiberoptic bronchoscopy in the evaluation of new pulmonary infiltrates following hematopoietic stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 2010 Apr; 45(4):647-55.

188. Sharma S, Nadrous HF, Peters SG et al. Pulmonary complications in adult blood and marrow transplant recipients: autopsy findings// Chest. 2005 Sep; 128(3):1385-92.

189. Silber J.H., Cnaan A., Clark B.J. et al. Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric cancer exposed to anthracyclines//J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):820-8.

190. Silva GB, Mendonça EF, Bariani C et al. The prevention of induced oral mucositis with low-level laser therapy in bone marrow transplantation patients: a randomized clinical trial//Photomed Laser Surg. 2011 Jan;29(1):27-31.

191. Sirohi B., Powles R., Treleaven J. et al. The role of autologous transplantation in patients with multiple myeloma aged бб years and over// Bone Marrow Transplant. 2000 Mar; 2б(б):бЗЗ-9.

192. Smith D.M., Weisenburger D.D., Bierman P. et al. Acute renal failure associated with autologous bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1987 Aug; 2(2):19б-201.

193. Snowden J.A., Hill G.R., Hunt P. et al. Assessment of cardiotoxicity during haemopoietic stem cell transplantation with plasma brain natriuretic peptide. Bone Marrow Transplant. 2000 Aug; 2б(З):З09-1З.

194. Sonis ST. Pathobiology of oral mucositis: novel insights and opportunities. J Support Oncology 2007; б:З-11.

19б. Spencer A, Horvath N, Gibson J et. Prospective randomised trial of amifostine cytoprotection in myeloma patients undergoing high-dose melphalan conditioned autologous stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 200б May;35(10):971-7.

196. Spielberger R, Stiff P, Bensinger W et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers// N Engl J Med. 2004 Dec 16;351(25):2590-8.

197. Spitzer TR. Engraftment syndrome following hematopoietic stem cell transplantation//Bone Marrow Transplant. 2001 May; 27(9):893-8.

198. Stiff PJ, Emmanouilides C, Bensinger WI et al. Palifermin reduces patient-reported mouth and throat soreness and improves patient functioning in the hematopoietic stem-cell transplantation setting// J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5186-93.

199. Stillwell E.E., Wessler J.D., Rebolledo B.J. et al. Retrospective outcome data for hematopoietic stem cell transplantation in patients with concurrent coronary artery disease// Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Aug; 17(8):1182-6. Epub 2010 Dec 21.

200. Strupp C, Sudhoff T, Germing U et al. Transdermal fentanyl during highdose chemotherapy and autologous stem cell support// Oncol Rep. 2000 May-Jun;7(3):659-61.

201. Stuart MJ, Chao NS, Horning SJ et al. Efficacy and toxicity of a CCNU-containing high-dose chemotherapy regimen followed by autologous hematopoietic cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's disease// Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7 (10):552-60.

202. Styler M.J., Topolsky D.L., Crilley P.A. et al. Transient high grade heart block following autologous bone marrow infusion//Bone Marrow Transplant. 1992 Nov; 10(5):435-8.

203. Suzuki T., Hayashi D., Yamazaki T. et al. Elevated B-type natriuretic peptide levels after anthracycline administration // Am Heart J. 1998 Aug; 136(2):362-3.

204. Tomblyn M, Gordon L, Singhal S et al. Rarity of toxigenic Clostridium difficile infections after hematopoietic stem cell transplantation: implications for symptomatic management of diarrhea// Bone Marrow Transplant. 2002 Oct;30(8):517-9.

205. Toor AA, van Burik JA, Weisdorf DJ Infections during mobilizing chemotherapy and following autologous stem cell transplantation /Bone Marrow Transplant. 2001 Dec;28(12):1129-34.

206. Trimethoprim-sulfamethoxazole in the prevention of infection in neutropenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Project Group. J Infect Dis 1984, 150, 372-379.

207. Tsirigotis P, Triantafyllou K, Girkas K et al. Keratinocyte growth factor is effective in the prevention of intestinal mucositis in patients with hematological malignancies treated with high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic SCT: a video-capsule endoscopy study// Bone Marrow Transplant. 2008 Sep;42(5):337-43.

208. Tyndall A., Passweg J., Gratwohl A. Haemopoietic stem cell transplantation in the treatment of severe autoimmune diseases 2000// Ann Rheum Dis. 2001 Jul;60(7):702-7.

209. Ullery BW, Pieracci FM, Rodney JR et al. Neutropenic enterocolitis//Surg Infect (Larchmt). 2009 Jun;10(3):307-14.

210. Ulrickson M., Aldridge J., Kim H.T. et al. Busulfan and cyclophosphamide (Bu/Cy) as a preparative regimen for autologous stem cell transplantation in patients with non-Hodgkin lymphoma: a single-institution experience// Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Nov; 15(11):1447-54. Epub 2009 Sep 1.

211. Van de Wetering et al. Efficacy of oral prophylactic in neutropenic afebrile oncology patients: A systemic review of randomized controlled trials. /M.A. de Witte, L.C.M. Kremer, M. Offringa, R.J.P.M. Scholten, H.N. Caron. European Journal of Cancer 41 (2005) 1372-1382.

212. Van der Waaij D, Berghuis JM. Determination of the colonization resistance of the digestive track of individual mice. J Hyg (Lond) 1974, 72, 379-387.

213. Van der Waaij. Special feature selective gastrointestinal decontamination. Epidemiol. Infect. 1992, 315-326.

214. Van Kraaij MG, Dekker AW, Verdonck LF et al. Infectious gastro-enteritis: an uncommon cause of diarrhoea in adult allogeneic and autologous stem cell transplant recipients// Bone Marrow Transplant. 2000 Aug;26(3):299-303.

215. Vishny ML, Blades EW, Creger RJ et al. Role of upper endoscopy in evaluation of upper gastrointestinal symptoms in patients undergoing bone marrow transplantation// Cancer Invest. 1994;12(4):384-9.

216. Vokurka S, Bystricka E, Koza V et al. Higher incidence of chemotherapy induced oral mucositis in females: a supplement of multivariate analysis to a randomized multicentre study// Support Care Cancer. 2006 Sep;14(9):974-6.

217. Vokurka S, Bystricka E, Scudlova J et al. The risk factors for oral mucositis and the effect of cryotherapy in patients after the BEAM and HD-l-PAM 200 mg/m(2) autologous hematopoietic stem cell transplantation// Eur J Oncol Nurs. 2011 Dec;15(5):508-12.

218. Ward TT, Thomas RG, Fye CL, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis in granulocytopenic patients with acute leukemia: evaluation of serum antibiotic levels in a randomized, double-blind, placebo-controlled Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Clin Infect Dis 1993, 17, 323-332.

219. Wardley AM, Jayson GC, Swindell R et al. Prospective evaluation of oral mucositis in patients receiving myeloablative conditioning regimens and haemopoietic progenitor rescue// Br J Haematol. 2000 Aug;110(2):292-9.

220. Wasko-Grabowska A, Rzepecki P, Oborska S et al. Efficiency of supersaturated calcium phosphate mouth rinse treatment in patients receiving high-dose melphalan or BEAM prior to autologous blood stem cell transplantation: a single-center experience//Transplant Proc. 2011 Oct;43(8):3111-3.

221. Wearing HJ. Keratinocyte growth factor signaling: a mathematical model of dermalepidermal interaction in epidermal wound healing. / Wearing HJ, Sherratt JA. // Math Biosci 2000; 165:41-62.

222. WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoma tissues, 4th ed., International Agency for Research on Cancer, 2008.

223. Witherspoon RP, Fisher LD, Schoch G et al. Secondary cancers after bone marrow transplantation for leukemia or aplastic anemia//N Engl J Med. 1989 Sep 21;321(12):784-9.

224. Yamagata K, Arai C, Sasaki H et al. The effect of oral management on the severity of oral mucositis during hematopoietic SCT//Bone Marrow Transplant. 2012 May;47(5):725-30. doi: 10.1038/bmt.2011.171.

225. Zager R.A. Acute renal failure in the setting of bone marrow transplantation// Kidney Int 1994; 46: 1443-58.

226. Zager R.A., O'Quigley J., Zager B.K. et al. Acute renal failure following bone marrow transplantation: a retrospective study of 272 patients// Am J Kidney Dis. 1989 Mar; 13(3):210-6.

227. Zver S., Zadnik V., Bunc M., et al. Cardiac toxicity of high-dose cyclophosphamide in patients with multiple myeloma undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation// Int J Hematol. 2007 Jun; 85(5):408-14.

228. Zver S., Zadnik V., Cernelc P. et al. Cardiac toxicity of high-dose cyclophosphamide and melphalan in patients with multiple myeloma treated with tandem autologous hematopoietic stem cell transplantation//Int J Hematol. 2008 Sep; 88(2):227-36. Epub 2008 Jun 12.

229. Zwielehner J, Lassl C, Hippe B et al. Changes in human fecal microbiota due to chemotherapy analyzed by TaqMan-PCR, 454 sequencing and PCR-DGGE fingerprinting// PLoS One. 2011; 6(12):e28654.