Роль высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении злокачественных опухолей центральной нервной системы у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат наук Геворгян, Асмик Григоровна

• Геворгян, Асмик Григоровна
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Геворгян, Асмик Григоровна

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

1.1 Прогностические факторы эмбриональных опухолей ЦНС

1.2 Гистологическая классификация медуллобластом

1.3 Новая молекулярно-биологическая классификация медуллобластом

1.4 Примитивные нейроэктодермальные опухоли ЦНС

1.5 Развитие ВДХТ с ауто-ТГСК у детей с опухолями центральной нервной системы

1.6 Процедура ВДХТ с ауто-ТГСК

1.7 Способы преодоления физиологических барьеров ЦНС

ВДХТ при различных клинических условиях опухолей ЦНС

Глава 2.ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика больных

2.2 Методы получения и источники трансплантата

2.3 Режимы высокодозной полихимиотерапии

2.4 Критерии восстановления кроветворения

2.5 Лечение, предшествующее ауто-ТГСК

2.6 Критерии оценки токсичности ВДХТ

2.7 Математическая обработка результатов исследования

Глава 3. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЫСОКОДОЗНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЦНС У ДЕТЕЙ

3.1 Эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с опухолями ЦНС в зависимости от факторов, связанных с характеристиками больных

3.2 Восстановление кроветворения после ВДХТ с ауто-ТГСК

3.3 Токсические осложнения и причины смерти пациентов с опухолями ЦНС

после ВДХТ с ауто-ТГСК

Глава 4. АНАЛИЗ ФАКТОРОВ, ВЛИЯЮЩИХ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВЫСОКОДОЗНОЙ ПОЛИХИМИОТЕРАПИИ С АУТОЛОГИЧНОЙ ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК В ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЦНС У ДЕТЕЙ 4.1 Факторы, влияющие на выживаемость пациентов с опухолями ЦНС,

получивших ВДХТ с ауто-ТГСК

4.2 Факторы, влияющие на трансплантационную летальность пациентов с

опухолями ЦНС, получивших ВДХТ с ауто-ТГСК

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в лечении злокачественных опухолей центральной нервной системы у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Опухоли центральной нервной системы (ЦНС) остаются одними из наиболее распространённых злокачественных новообразований у детей и подростков, занимая по частоте второе место после острых лейкозов (Louis DN et al, 2016; Siegel RL et al, 2016).

В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2016 и эпидемиологическими данными центрального регистра по опухолям головного мозга в США (CBTRUS 2009-2013), а также российских регистров выделяют следующие назологические варианты опухолей ЦНС у детей: астроцитарные - 5,6% и олигодендроглиальные - 1,5% опухоли, эпендимарные опухоли - 1,8%, глиобластомы - 14,9%, эмбриональные опухоли - 1% (к которым относятся медуллобастома (МБ), эмбриональная опухоль с множественными розетками (ETMR), медуллоэпителиома, ЦНС нейробластома, ЦНС ганглионейробластома, атипичная тератоид-рабдоидная опухоль (АТРО)), опухоли черепных и параспинальных нервов - 8,2%, ме-нингиомы - 36,6%, лимфомы ЦНС - 1,9%, опухоли селлярной области -15,9%, а также более редкие новообразования - 12,4%, к которым относят: опухоли сосудистого сплетения, нейрональные и смешанные нейронально-глальные опухоли, опухоли пинеальной области, мезенхималь-ные/неменинготелиальные опухоли, меланоцитарные опухоли, гистиоцитар-ные опухоли, герминативно-клеточные опухоли (ГКО), метастатические опухоли (Quinn T. Ostrom, 2016; Louis DN et al, 2016; Siegel RL et al, 2016; Lym RL et al, 2015, Каприн А.Д. и др., 2015; Аксель Е.М., 2015; Мерабишвили В.М., 2015; Давыдов М.И., 2014).

В зависимости от гистологического типа опухоли различается подход к терапии. Ряд опухолей детского возраста (эмбриональные опухоли, МБ, ГКО) отличаются высокой химиочувствительностью, поэтому системнаяпо-лихимиотерапия (ПХТ) играет значительную роль в лечении этих новообра-

зований. На прогноз заболевания влияет морфологический и биологический вариант опухоли (ETMR, признаки анаплазии МБ, амплификация гена N-myc и др.), локализация опухоли и возможность радикального хирургического удаления, распространенность процесса (Quinn T. Ostrom, 2016; Louis DN et al, 2016; Massimino M. et al., 2016).

На терапевтическую тактику также влияет возраст пациента в связи с различием в терапии: у детей младшей возрастной группы (< 4 лет) из-за высокой токсичности краниоспинального облучения (КСО), (Mynarek M et al., 2016). По результатам рабочей группы протокола HIT-2000, дети до 3 лет имеют более низкую 5-летнюю общую выживаемость (ОВ) - 12-28% по сравнению с более старшей возрастной группой - 55-73% (Mynarek M et al., 2016; von Bueren AO et al., 2016; Sabel M. et al., 2016), что находит отражение в интенсивности программного лечения.

Современные протоколы лечения опухолей ЦНС у детей до 4 лет включают хирургическое удаление и курсы интенсивной ПХТ, у детей старше 4 лет - операцию, лучевую терапию (локальную в дозе до 54 Гр. и кра-ниоспинальную - до 36 Гр.) и поддерживающую ПХТ (Burki TK, 2016, Kann BH et al., 2016). В ряде случаев опухоли ЦНС у детей демонстрируют устойчивость к проводимой стандартной ПХТ, что связано с развитием лекарственной резистентности на фоне спонтанных мутаций в злокачественном пуле клеток. С целью преодоления этого состояния изучается роль высоко-дозной полихимиотерапия (ВДХТ) с аутологичной трансплантацией гемопо-этических стволовых клеток (ауто-ТГСК), позволяющей достичь высоких концентраций химиопрепаратов в ЦНС.

Ауто-ТГСК может быть эффективна у пациентов с крайне неблагоприятным прогнозом, связанным с первично диссеминированным заболеванием, наличием метастазов в головной и/или спинной мозг, которое не позволяет применить методы локального контроля заболевания (хирургическое удаление, лучевая терапия), а также рецидивами заболевания после предшествующего химиолучевого лечения (von Bueren AO et al., 2015).

Высокая эффективность ауто-ТГСК установлена в лечении супратен-ториальных ПНЭО в первой линии терапии или в сочетании с лучевой терапией - ОВ 40%, выживаемость без прогрессирования (ВБП) - 24% (Fridrich C et al., 2013), что может быть методом выбора в группе пациентов с первично-диссеминированными и рецидивами ГКО ЦНС, которые характеризуется неблагоприятным прогнозом - 5-30% (Gilligan T et al. 2016). Однако при использовании ауто-ТГСК у пациентов с рецидивом медуллобластомы безрецидивная выживаемость (БРВ) колеблется от 0 до 61,5%, у пациентов с супратенториальными ПНЭО - 39% (Fangusaro J et al., 2010), при АТРО - 3853% (Park ES et al., 2012; Sung KW et al., 2016), что вероятно связано с различными критериями включения пациентов в исследования, режимами кондиционирования, предшествующей терапией. Факторами, негативно влияющими на результаты, являются - отсутствие предшествующего краниоспи-нального облучения, наличие локального рецидива или прогрессии заболевания на момент выполнения ауто-ТГСК, а также дополнительное использование лучевой терапии после ауто-ТГСК (Graham et al. 1997; Ridola et al. 2007; Shih et al. 2008). В то же время ауто-ТГСК относительно редко применяется в лечении ГКО центральной локализации, в виду того, что эти опухоли чувствительны к применению стандартной химиотерапии и лучевой терапии (Ko JJ et al., 2016; Plant AS et al., 2016).

Другими пациентами - кандидатами для ВДХТ с ауто-ТГСК являются дети младшей возрастной группы (от 0 до 4 лет), где невозможно назначение лучевой терапии в высоких дозах в связи с развитием тяжелых отдаленных последствий облучения (выраженная задержка нейропсихологического, когнитивного развития, роста) (Guichardet K et al., 2015). ВДХТ с ауто-ТГСК позволяет улучшить результаты лечения без применения облучения, в том числе у пациентов с первично-диссеминированной формой заболевания (Alsultan A et al., 2015; Sung KW et al., 2016).

Несмотря на значительные успехи, в первую очередь связанные со снижением за последние 10 лет токсичности ВДХТ с ауто-ТГСК, смертность

от побочных эффектов терапии остаётся значимой проблемой, по данным отдельных исследований достигает 10-19% (Sung et al. 2007; Dhall et al. 2008).

Оценке эффективности и токсичности ВДХТ с ауто-ТГСК, а также относительной значимости прогностических факторов у детей со злокачественными опухолями ЦНС высокого риска и у детей с опухолями ЦНС младшего возраста мешает недостаточная статистическая достоверность данных, связанная с небольшим объемом исследуемых когорт пациентов и различиями в дизайне исследований. Цель работы.

Изучить эффективнсоть применения высокодозной полихимиотерапии с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток у детей со злокачественными опухолями центральной нервной системы в зависимости от факторов риска и токсичности терапии в рамках проспективного нерандомизированного исследования. Задачи исследования:

1. Оценить эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК у пациентов с диссемини-рованными опухолями ЦНС и рецидивами заболевания в возрасте от 4 до 28 лет, у пациентов младшего возраста (0-4 года) с медуллобластомой и другими эмбриональными опухолями.

2. Выявить оптимальные режимы кондиционирования при ВДХТ с ауто-ТГСК и источники гемопоэтичеких стволовых клеток (ГСК), факторы риска, влияющие на сроки приживления трансплантата.

3. Выполнить сравнительную оценку эффективности и тяжести осложнений ВДХТ с ауто-ТГСК у детей с диссеминированными опухолями ЦНС и у детей младшего возраста (0-4 года) с локализованными первично диагностированными опухолями ЦНС.

4. Сравнить частоту и степень выраженности осложнений после однократной ауто-ТГСК, тандемной ауто-ТГСК у детей с опухолями ЦНС.

5. Оценить основные факторы риска, влияющие на непосредственные и отдаленные результаты ВДХТ с ауто-ТГСК.

Основные положения, выносимые на защиту.

Показано, что эффективность ВДХТ с ауто-ТГСК, как и среднедозной ПХТ, зависит от распространенности опухоли на момент трансплантации, наличия рецидива в анамнезе, гистологического диагноза, источника гемопоэ-тических стволовых клеток (ГСК), возраста пациента. Худший прогноз имеют пациенты младшей возрастной группы с метастазами или остаточной опухолью после резекции. ВДХТ с ауто-ТГСК является эффективным методом лечения, имеющим различные осложнения, наиболее тяжелыми из которых являются инфекционные осложнения, постцитостатические мукозиты слизистых ЖКТ, а так же выраженная ототоксичность высоких доз препаратов платины.

Научная новизна.

В ходе данной работы впервые на большой группе пациентов высокого риска с различными эмбриональными опухолями ЦНС (медуллобластомой, супра-тенториальной ПНЭО, пинеобластомой, АТРО и др.) и интракраниальными ГКО проведена оценка общей и безрецидивной выживаемости, влияния на эти показатели различных факторов риска, изучены особенности токсичности ВДХТ с ауто-ТГСК у данной категории пациентов.

Практическая значимость исследования. Рецидивы опухолей ЦНС являются одной из основных причин смерти данных пациентов. На сегодняшний день не существует эффективных стандартных схем лечения рецидивов опухолей ЦНС, и до сих пор подавляющее большинство пациентов с рецидивирующим течением заболевания умирает от прогрессирования болезни. Пациенты младшей возрастной группы, которым невозможно проведение краниоспинального облучения, также относятся к группе высокого риска и требуют проведения альтернативных видов терапии с целью достижения длительной ремиссии. Применение ВДХТ с ауто-ТГСК для этих групп пациентов может быть методом эффективной терапии.

Внедрение результатов исследования. Основные положения диссертации внедрены в практическую и научно-исследовательскую работу кафедры гематологии, трансфузиологии и транс-

плантологии ФПО, Института детской гематологии, онкологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой ФПО ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ, детского онкологического отделения городской больницы №31, детского онкологического отделения ФГБУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова.

Структура работы.

Работа выполнена в клинике «Институт детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачёвой» ФГБУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ (директор - засл. врач РФ, д.м.н., профессор Афанасьев Б.В.), в отделении ТКМ для детей с онкологическими заболеваниями (зав.отд. к.м.н., Морозова Е.В.). Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы посвященной характеристике пациентов и методам исследования, 2 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка литературы. Работа изложена на 130 страницах машинописного текста. Текст иллюстрирован 17 таблицами, 46 рисунками. Библиографический указатель включает 198 литературных источников, из них -165 зарубежных авторов.

Апробация и реализация работы. Основные теоретические и практические положения диссертации представлены в виде постерных докладов на XXXVII, XXXVIII, XXXIX, ХХХХ и ХХХХ11 ежегодных симпозиумах Европейской группы по трансплантации крови и костного мозга (Париж, 2011; Женева, 2012; Лондон 2013; Милан 2014; Валенсия 2016); IV и VII Межрегиональных совещаниях национального общества детских гематологов и онкологов (Москва 2013 и 2016); VI международных симпозиумах, посвященных памяти Р.М.Горбачевой "Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток у детей и взрослых" (Санкт-Петербург, 2012; Сочи, 2015); XV и XVI Международных симпозиумах по детской нейроонкологии (Торонто, 2012; Сингапур, 2014); XXXXV конгрессе международного общества детских онкологов (Гон-Конг, 2013). В виде устного доклада на III и V Межрегиональных совещаниях национального обще-

ства детских гематологов и онкологов (Москва 2012 и 2014); VIII Всероссийском съезде онкологов (Санкт-Петербург, 2013); II конференции детских онкологов северо-западного региона России (Санкт-Петербург, 2014); VI съезде детских онкологов России (Москва, 2015); IV Международном медицинском конгрессе Армении (Ереван, 2015). Опубликованы статьи в журналах: Вопросы онкологии, Онкопедиатрия, Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии, Фармация, Российский журнал детской гематологии и онкологии. По теме диссертации опубликованы 14 научных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Научные положения диссертации используются в работе отделения трансплантации костного мозга для детей с онкологическими заболеваниями Института детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой, в лекциях и практических занятиях со студентами, интернами, клиническими ординаторами, слушателями факультета последипломного образования и аспирантами ФГБУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова МЗ РФ.

ГЛАВА 1

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

Использование современных методов лечения значительно улучшило ВБП детей со злокачественными солидными образованиями, такими как опухоли ЦНС, опухоли костей (саркомы Юинга, остеогенной саркомы), мягкот-канные опухоли (рабдомиосаркомы и др.), нейробластомы, нефробластомы, ретинобластомы и др. Более 70% пациентов с различными злокачественными новообразованиями достигают 5-летней ВБП (Tulla M et al., 2015). Однако, имеется группа пациентов с клиническими и биологическими характеристиками, ассоциированная с плохими прогностическими факторами при установлении заболевания, такими как наличие амплификации гена N-MYC, распространенности, локализации и объема первичной опухоли, возраста пациентов. Неблагоприятные прогностические факторы связаны с неэффективностью при проведении стандартных методов лечения, включающих химиотерапию (ХТ), хирургическое лечение и лучевую терапию (ЛТ). Таким образом, дети со злокачественными новообразованиями, имеющие неблагоприятные факторы риска, требуют применения более эффективных терапевтических стратегий (Белогурова М.Б. et al., 2002; Choi et al., 2016), одним из которых является ВДХТ с ауто-ТГСК.

Преклинические и клинические исследования с оценкой эффекта алки-лирующих химиотерапевтических препаратов продемонстрировали наличие линейной логарифмической зависимости между химиотерапевтической дозой и цитотоксическим эффектом химиопрепарата. Таким образом, 3-10-кратное увеличение дозы алкилирующих средств приводит к многократному логарифмическому усилению их противоопухолевого эффекта (Shook DR., 2013; Selle F et al., 2016), однако их применение сопровождается длительной аплазией кроветворения.

ВДХТ с ауто-ТГСК - метод позволяющий повысить дозы химиопрепа-ратов и применить сверхвысокие концентрации алкилирующих средств, ис-

пользуя поддержку аутологичными гемопоэтиескими стволовыми клетками костного мозга. Данный метод широко используется в лечении многих солидных опухолей высокой группы риска в качестве консолидирующей терапии (Vargas AO., 2013; Бабелян С.С. et al. 2014). Однако, остаются открытыми вопросы, касающиеся подбора наиболее эффективной комбинации хи-миопрепаратов, снижение токсичности данной методики, а, именно, уменьшение посттрансплантационной летальности и отдаленных последствий, а также повышение эффектиности ВДХТ и снижение рецидивов заболевания.

1.1 Прогностические факторы эмбриональных опухолей ЦНС

Корректное стадирование и определение группы риска является ключевым моментом успеха лечения онкологических заболеваний в целом и опухолей ЦНС в частности. Основными методами для стратификации по группам риска являются: лабораторные исследования биопсийного материала, оценка клеточного и биохимического состава ликвора (белок, глюкоза), МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением, а также исследование концентрации гормонов крови (альфа-фетопротеин и хорионический гонадо-тропин) при интракраниальных ГКО (опухоль желточного мешка, эмбриональная карцинома, хориокарцинома, смешанные ГКО) (Абсалямова О.В., 2012, 2014; Мацко Д.Е. et. al., 2003; Никифоров Б.М. et al., 2002; Plant AS et al., 2016). К факторам, определяющим прогноз заболевания при опухолях ЦНС, относятся:

1. возраст пациента

2. метастазы

3. объем резекции

4. гистологический вариант (при медуллобластоме, ГКО)

5. молекулярно-биологические особенности опухоли (наиболее изучены при медуллобластоме)

В 1969 году доктором Chang и соавторами впервые была выполнена попытка классификации опухолей ЦНС, учитывающая локальное распро-

странение образования (Т -tumor stage) и метастазирование в пределах ЦНС (М - metastasis stage), что, в принципе, соответствовало классической TNM классификации для других солидных новообразований, но было адаптировано для опухолей головного мозга (таблица 1) (Chang C., 1969).

Таблица 1. Классификация по Chang С. (1969г.)

Стадия Распространение

T1 Опухоль < 3 см в диаметре, расположено в одной из частей мозжечка (червь, гемисферы мозжечка или крыша 4-го желудочка)

T2 Опухоль > 3 см в диаметре, полностью поражает одну из частей мозжечка или занимает VI желудочек головного мозга

T3a Опухоль поражает две прилежащие структуры мозжечка или полностью заполняет VI желудочек с распространением на Сильвиев водопровод, отверстие Магенди или Люшко, вызывая внутреннюю гидроцефалию

T3b Опухоль растет из дна VI желудочка и полностью его заполняет

T4 Опухоль распространяется через Сильвиев водопровод и поражает III желудочек и средний мозг или поражает ствол мозга и верхние отделы спинного мозга

M0 Отсутствие признаков субарахноидальных и гематогенных метастазов

M1 Микроскопическое выявление опухолевых клеток в ликворе

M2 Выявление метастатических узлов субарахноидально по оболочкам мозжечка, больших полушарий головного мозга или в супра-тенториальной желудочковой системе

M3a Макроскопическое распространение метастатических узлов по субарахноидальному пространству спинного мозга

M3b Макроскопическое распространение метастатических узлов по субарахноидальному пространству спинного и головного мозга

M4 Метастазы за пределами ЦНС

С целью определения распространенности опухолевого процесса, оценки остаточной опухоли рекомендовано проведение МРТ головного и спинного мозга с контрастным усилением в течение 72 часов после хирургического лечения, либо спустя 14 дней после операции. Такие временные рам-

ки связаны с появлением отека в зоне оперативного вмешательства, развитием гемосидероза и глиоза в этой области, что значимо затрудняет оценку радикальности удаления опухоли (Озеров С.С. и др. 2015).

Клинически все эмбриональные опухоли разделены на 2 группы риска: стандартный и высокий, учитывая объем остаточной опухоли после хирургического лечения, распространенность заболевания (наличие метастазов), а также возраст пациента на момент диагностики (таблица 2). Дети старше 3х лет с локализованной опухолью, имеющие остаточную опухоль после резекции < 1,5 см , характеризуются лучшими показателями выживаемости. В неблагоприятную прогностическую группу относят детей младшей возрастной группы с распространенной болезнью и невозможностью радикального удаления первичного очага (таблица 2).

Таблица 2. Клиническая стратификация на группы риска

Фактор риска Стандартный риск Высокий риск

Объем остаточной опухоли < 1,5 см2 > 1,5 см2

М-стадия М0 М+ (М1, М2, М3, М4)

Возраст > 3 лет < 3 лет

Последние годы ознаменовались прогрессом в лечении новообразований головного мозга и, в первую очередь, выявлены дополнительные прогностические факторы, которые влияют на выживаемость: это гистологичекие и молекулрно-биологические маркеры опухоли (Рыжова М.В й а1., 2014, 2015).

По результатам исследований ведущих мировых групп (БЮР, иКССБО, ШТ-2000) по лечению опухолей головного мозга у детей, определение гистологического варианта МБ играет важную прогностическую роль. Так, по данным немецких исследователей во главе с проф. Б. Ки1ко,№8к1 выявлено, что 5-летняя ОВ у пациентов младшего возраста с десмопластиче-ской МБ достоверно выше, чем при классической МБ, 95% и 41%, соответственно (Rutkowski Б, 2005). Также опубликованы работы английской груп-

пы, сравнивающие результаты лечения классической и анапласиче-ской/крупноклеточной МБ в двух исследовательских протоколах SI-OP/UKCCSG, где получена достоверная разница в 5-летней ОВ, 73% и 57%, соответственно (McManamy CS, 2003). По данным итальянских авторов, сравнивающих выживаемость детей с различными гистологическими вариантами МБ, получены следующие результаты: 5-летняя БРВ в группе с классической МБ составила 78,1%, с десмопластической МБ - 82,4%, анапластиче-ской/крупноклеточной - 44,4% (Maura М et al., 2013).

1.2 Гистологическая классификация медуллобластом

Медуллобластома, мелко-кругло-сине клеточная опухоль мозжечка -одна из основных причин заболеваемости и смертности в детской онкологии. МБ является наиболее часто встречающейся злокачественной опухолью ЦНС. В 75% случаев эта опухоль растет из червя мозжечка и распространяется в полость IV желудочка и/или полушария мозжечка. По данным всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) МБ относится к злокачественным, высокоинвазивным эмбриональным опухолям мозжечка с преимущественной нейрональной дифференцировкой, с выраженной тенденцией к метастазиро-ванию по ликворным путям (Giangaspero F, 2006, Gupta N, 2010). При определении группы риска у пациентов с МБ, также ключевое значение имеет гистологический вариант этой опухоли. Гистологически выделяют следующие варианты МБ: классическую, десмопластическую, анапластическую, крупноклеточную и с выраженной нодулярностью (Walker D, 2004; Prayson R, 2010; Massimino M et al., 2013). В связи с высокозлокачественным фенотипом все МБ, соответственно классификации ВОЗ, относят к опухоли IV степени злокачественности. Однако, низкая дифференцировка и высокая анаплазия опухолевых клеток ассоциирована с низким уровнем выживаемости пациентов (McManamy CS, 2003). Выраженная анаплазия является индикатором высокого риска развития рецидива и плохого прогноза, особенно, при выявлении высокого апоптического индекса (Giangaspero F, 2006). Гистологические ва-

рианты имеют различия в чувствительности к химиолучевой терапии, а, следовательно, прогнозе заболевания и выживаемости пациентов.

1.2.1 Классическая медуллобластома

Классическая МБ - это мелко-кругло клеточная эмбриональная опухоль, состоящая из тесно прилежащих низкодифференцированных клеток со скудной цитоплазмой и густыми базофильными ядрами с большим количеством митозов (рисунок 1). Также может отмечаться глиальная или нейро-нальная дифференцировка. Часто встречаются периваскулярные псевдорозетки Гомера-Райта (рисунок 2).

Рисунок 1. Классическая МБ

Рисунок 2. Розетки Гомера-Райта при МБ

1.2.2 Десмопластическая медуллобластома

Десмопластическая/нодулярная МБ микроскопически характеризуется бедным стромальным компонентом «светлые островки», интенсивно окруженные ретикулином (рисунок 3). Ядра клеток, находящихся между дольками, имеют неправильную форму и содержат большое количество хроматина. Имеется большое количество опубликованных работ, показывающих, что десмопластическая МБ наиболее часто встречается у детей младшей возрастной группы и имеет хороший прогноз (Siegfried A et al., 2016), а также в литературы описаны и случаи возникновения у взрослых.

Рисунок 3. Десмопластическая МБ

1.2.3 Медуллобластома с выраженной нодулярностью

Медуллобластома с выраженной нодулярностью (МББК) - МБ с более выраженной дольковой структурой, внутридольковые округлые клетки похожи на нейроциты центральной нейроцитомы (рисунок 4). Такая выраженная нодулярность заметна и на МРТ снимках, данная опухоль имеет гроздевидную макроскопическую структуру. В большинстве случаев этот вариант МБ встречается у детей младше 3х лет. Клетки опухоли иногда могут подвергаться созреванию в более дифференцированные клетки ганглиев, этот вариант МБ имеет лучший прогноз (ОеББ1 М е! а1., 2016).

Рисунок 4. МБ с выраженной нодулярностью

1.2.4 Крупноклеточная медуллобластома

Крупноклеточная МБ гистологически характеризуется плеоморфно-стью крупных округлых вакуолизированных ядер с выступающим ядрышком и практически полным отсутствием цитоплазмы. В клетках определяется большое количество митозов и высокий апоптический индекс, а так же большие участки некроза (рисунок 5). Эти опухоли составляют примерно 4% от всех МБ и характеризуются агрессивным течением заболевания и ранним метастазированием по спинному мозгу. 5-летняя ОВ пациентов при данном варианте МБ составляет около 10% (Brown HG, 2000).

Рисунок 5. Крупноклеточная МБ 18

1.2.5 Анапластическая медуллобластома

Этот гистологический вариант является наиболее агрессивным, характеризуется ядерным плеоморфизмом с высоким митотическим индексом и апоптозами (рисунок 6).

Рисунок 6. Анапластическая МБ

Однако, современная классификация МБ не ограничивается лишь клиническими данными и гистологическими вариантами, так как пациенты со схожими гистологическими данными могут иметь резкие различия в ответе на проводимое лечение и выживаемость, а также обязательно учитывает мо-лекулярно-биологические и кариотипические особенности опухоли (von Hoff K et al., 2010).

1.3 Новая молекулярно-биологическая классификация медуллобластом

Современные критерии стратификации риска включают клинические факторы (возраст, наличие метастазов, полноту резекции), морфологические особенности опухоли, состоящие из следующих гистологических вариантов: десмопластическую, с повышенной узловатостью, классическую, крупноклеточную и анапластическую МБ. Современные лабораторные методы исследования, позволяющие выявлять мутации в опухолевых клетках, привели к разделению МБ на подгруппы (Northcott P, 2011; Cho YJ, 2011; Al-Halabi H, 2011; Рыжова М.В. et al., 2012). Анализ транскрипционного профиля данной

19

опухоли позволил в 2010 году на конференции в Бостоне прийти к общему консенсусу о существовании 4 молекулярных подгрупп МБ, отличающихся по демографическим, молекулярно-биологическим, генетическим факторам, ответом на терапию и выживаемостью, которые были названы: Wnt, Shh, Group 3 и Group 4 (Taylor MD, 2012), (рисунок 7). Таким образом, можно предсказать, что опухоли с одинаковыми мутациями будут иметь сходные биологические особенности, что позволит подобрать эффективную противоопухолевую терапию для каждой подгруппы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Геворгян, Асмик Григоровна, 2017 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Абсалямова, О.В. Ассоциация нейрохирургов России. Стандарты, опции и рекомендации в лечении первичных опухолей ЦНС / О.В. Абсалямова, О.Ю. Аникеева, А.В. Голанов, Г. Л. Кобяков, А.Н. Коновалов, В.Н. Корниенко, А. Л. Кривошапкин, В. А. Лошаков, В.Е. Олюшин, А. А. Потапов, М.В. Рыжова, С.В. Таняшин, Ю.Ю. Трунин, А.Ю. Улитин, Л.В. Шишкина, 2012. - 51 с.

2. Абсалямова, О.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с первичными опухолями головного мозга / О.В. Абсалямова, В.А. Алешин, О.Ю. Аникеева и соавт., 2014. - Москва. - 60с.

3. Аксель, Е.М. Злокачественные новообразования у детей. Статистика / Е.М. Аксель // Онкопедиатрия. - 2015. - № 2 (2). - С. 154-157.

4. Бабелян, С.С. Высокодозная химиотерапия с поддержкой периферическими стволовыми клетками крови в лечении медуллобластомы у детей старше 3 лет: результаты собственного исследования / С.С. Бабелян, Н.Н. Субботина, И.С. Долгополов, С.К. Горелышев, Г.Л. Менткевич, В.К. Бяршинов, Р.И. Пименов // Современная онкология. - 2014. - №1.

- С. 60 - 64.

5. Белогурова, М.Б. Детская онкология: Руководство для врачей / М.Б. Белогурова, Б.В. Афанасьев. - Санкт-Петербург: СпецЛит, 2002. - 351с.

6. Горелышев, С.К. Полихимиотерапия в комплексном лечении медулло-бластом у детей / С.К. Горелышев, О.Г. Желудкова, А.Г. Притыко, В.Е. Попов, М.И. Лившиц, В.В. Пальм, С.В. Горбатых, Э.В. Кумирова, А.В. Банин, О.Б. Полушкина, Б.В. Холодов // Современная онкология. -2002.

- № 2. - С. 54-58.

7. Давыдов, М.И. Заболеваемость злокачественными новообразованиями населения России и стран СНГ в 2012 г. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель. - Москва, 2014.

8. Желудкова, О.Г. Злокачественные тератоид-рабдоидные опухоли центральной нервной системы у детей / О.Г. Желудкова, А.Г. Коршунов, С.В. Горбатых с соавт. // Вопросы гематологии, онкологии и иммунологии. -2003. - № 3 (2). - С.32-39.

9. Желудкова О. Г. Лечение опухолей головного мозга у детей / О.Г. Желудкова // Врач. - 2011. - № 12. - С. 22-27.

10. Желудкова, О.Г. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темозоломида (ТМ7) / О.Г. Желудкова, А.Г. Меликян, И.С. Тарасова, М.Б. Белогурова, И. Д. Бородина, С.В. Горбатых, Э.В. Кумирова, Л.Г. Притыко, О.И. Шербенко // Вопросы онкологии. - 2002. - № 3. - С. 356-360

11. Желудкова, О.Г. Лечение анапластических астроцитом и глиобластом у детей с использованием темодала / О.Г. Желудкова, И.С. Тарасова, М.Б. Белогурова, О.И. Щербенко, Г.Ш. Хондкарян, С.В. Горбатых, Э.В. Кумирова, Б.В. Холодов, Л.П. Привалова // Современная онкология. -2002. - № 2. - С. 60-62

12. Желудкова, О.Г. Синдром растущей тератомы у пациента с интракра-ниальной герминативно-клеточной опухолью / О.Г. Желудкова, Л.В. Шишкина, А.Н. Коновалов, М.В. Рыжова, А.Н. Кисляков, С.С. Озеров, Ю.Ю. Трунин, Н.А. Мазеркина, О.В. Климчук, Е.М. Тарасова // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2015. - № 3. - С. 6974.

13. Желудкова, О.Г. Современное представление об эпендимомах у детей: эпидемиология, диагностика, лечение / О.Г. Желудкова, О.Б. Полушки-на // Педиатрия. - 2007. - № 3 (86). - С. 132-135.

14. Желудкова, О.Г. Редкие эмбриональные опухоли центральной нервной системы у детей: результаты лечения / О.Г. Желудкова, Э.В. Кумирова, И.Д. Бородина // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2011. - № 3 (10). - С. 11-18.

15. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2013 году (заболеваемость и смертность) / А. Д. Каприн, В.В. Старинский, Г.В. Петрова. - Москва, 2015.

16. Климчук, О.В. Применение моноклонального антитела бевацизумаб (анастин) в комбинированной терапии низкодифференцированных ги-альных опухолей центральной нервной системы у детей (обзор литературы и собственный опыт) / О.В. Климчук, С.К. Горелышев, Л.В. Шишкина, О.Г. Желудкова, А.Г. Притыко, О.И. Щербенко, Б.В. Холодов, Е.М. Тарасова, Р.Т. Абдуллаев // Фарматека. - 2010. - № 17. - С. 6166.

17. Мазеркина, Н.А. Эндокринные нарушения у детей с медуллобластомой после комбинированного и комплексного лечения / Н.А. Мазеркина, С.К. Горелышев, О.Г. Желудкова, А.Г. Меликян, О.И. Щербенко, И.Е. Трубина, И. Д. Бородина, В. Д. Тенедиева, С.С. Озеров, Н.А. Стребкова // Проблемы эндокринологии. - 2008. - № 2. - С. 35-42.

18. Мацко, Д.Е. Опухоли головного мозга / Д.Е. Мацко, Б.М. Никифоров. -Санкт-Петербург: Питер, 2003. - 320 с.

19. Мерабишвили, В.М. Онкологическая статистика (традиционные методы, новые информационные технологии) / В.М. Мерабишвили - Санкт-петербург, 2015.

20. Никифоров, Б.М. Особенности опухолей головного мозга у детей / Б.М. Никифоров, Д.Е. Мацко // Нейрохирургия и неврология детского возраста. - 2002. - № 1. - С. 21-27.

21. Озерова, В.И. Результаты различных методов лечения при анапласти-ческих эпендимомах у детей / В.И. Озерова, О.Г. Желудкова, М.Г. Русанова, О.И. Щербенко, И. Д. Бородина, В.Е. Попов, М.И. Лившиц, И.Г. Васильев, В.В. Пальм, С.В. Горбатых, О.Б. Полушкина, Б.В. Холодов // Детская хирургия. - 2007. - № 3. - С. 35-37.

22. Озерова, В.И. Результаты лечения редких эмбриональных опухолей ЦНС у детей / В.И. Озерова, С.К. Горелышев, О.Г. Желудкова, О.И.

Щербенко, Н.И. Зелинская, И. Д. Бородина, Ю.В. Кушель, Е.В. Говори-на, С.С. Озеров, В.Е. Попов, М.И. Лившиц, С.В. Горбатых, Э.В. Куми-рова, О.Б. Полушкина, Б.В. Холодов, Е.В. Купцова, Е.М. Тарасова // Педиатрия. - 2008. - № 4. - С. 63-68.

23. Озеров, С.С. Резервуар Оммайя для проведения интравентрикулярной химиотерапии у детей с нейроонкологическими и онкогематологиче-скими заболеваниями: истрия создания, техника постановки и опыт Федерального научно-клинического центра детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Дмитрия Рогачева Минздрава России / С.С. Озеров, А.В. Мельников, А.Е. Самарин, Г.В. Терещенко, Э.В. Кумиро-ва, Н.В. Мякова, Н.С. Грачев, О.Г. Желудкова // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2015. - № 4. - С. 5-9.

24. Озеров, С.С. К вопросу об МРТ-диагностике спинальных метастазов медуллобластомы. Клиническое наблюдение и обзор литературы / С.С. Озеров, Г.В. Терещенко, А.В. Артемов, Э.В. Кумирова, А.Е. Самарин, Л.И. Папуша, Н.С. Грачев, О.Г. Желудкова // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2015. - № 5. - С. 72-76.

25. Орлов, Ю.А. Эффективность лечения опухолей головного мозга у детей / Ю.А. Орлов // Нейрохирургия и неврология детского возраста. -2002. - № 1. - С. 53-63.

26. Румянцев, А.Г. Сопроводительная терапия и контроль инфекций при гематологических и онкологических заболеваниях / А.Г. Румянцев, А.А. Масчан, Е.В. Самочатова. - М.: МЕДПРАКТИКА-М, 2006.

27. Рыжова, М.В. Эмбриональная опухоль с обилием нейропиля и истинными розетками / М.В. Рыжова, О.Г. Желудкова, С.С. Озеров, А.В. Шишкина, Т.Н. Панина, С.К. Горелышев, А.И. Новиков, А.Г. Меликян, Ю.В. Кушель, А.Е. Коршунов // Журнал вопросы нейрохирургии им.Н.Н.Бурденко. - 2011. - № 75 (4). - С. 25-33.

28. Рыжова, М.В. Сравнительная характеристика молекулярно-генетических аберраций в медуллобластомах / М.В. Рыжова, Л.В.

Шишкина // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. -2012. - № 6. - С. 66-72.

29. Рыжова, М.В. Медуллоэпителиома, эпендимобластома и эмбриональная опухоль с истинными розетками — единая нозологическая единица? / М.В. Рыжова, Ю.В. Кушель, О.Г. Желудкова, А.В. Шишкина, Т.Н. Панина, А.Г. Меликян, М.Ю. Землянский, Н. Леменева // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2013. - № 6. - С. 51-55.

30. Рыжова, М.В. Сравнительная характеристика генетических аберраций в глиобластомах у детей и взрослых / М.В. Рыжова, А.В. Шишкина, О.Г. Желудкова, А.В. Голанов, С.К. Горелышев, Д.И. Пицхелаури, А.Х. Бекяшев, Г.А. Кобяков, О.В. Абсалямова, Р.В. Сычева, А.Г. Коршунов // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2014. - № 2. - С. 3-11.

31. Рыжова, М.В. Использование молекулярных методов в диагностике низкодифференцированных злокачественных опухолей головного мозга у детей / М.В. Рыжова, Л.В. Шишкина // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2015. - № 2. - С. 10-20.

32. Трунин, Ю.Ю. Стереотаксическая радиотерапия и радиохирургия в лечении больных с пилоидными астроцитомами головного мозга глубинной локализации / Ю.Ю. Трунин, А.В. Голанов, А.Н. Коновалов, Л.В. Шишкина, Г.Е. Горлачев, С.К. Горелышев, И.Н. Пронин, Е.А. Хухлае-ва, Н.К. Серова, А.Г. Коршунов, А.Г. Меликян, М.В. Рыжова, Ш.У. Кадыров, В.С. Сорокин, Н.А. Мазеркина, С. А. Маряшев, С.Р. Ильялов, В.В. Костюченко // Журнал вопросы нейрохирургии им. Н.Н. Бурденко. - 2012. - № 1. - С. 64-78.

33. Хачатрян, В. А. Клинические рекомендации по хирургическому лечению детей с нейроэпителиальными опухолями головного мозга / В.А. Хачатрян, А.В. Ким. - Санкт-Петербург, 2014. - 35 с.

34. Ahmed, T. Phase 1-2 trial of high dose thiotepa with autologous bone marrow transplantation and localized radiotherapy for patients with astrocytoma

grade III-IV / T. Ahmed, E. Feldman, L. Helson, et al. // Proc Ann Meet Am Assoc Cancer Res. - 1990. - N 31. - A1023 (abstract).

35. Al-Halabi, H. Preponderance of sonic hedgehog pathway activation characterizes adult medulloblastoma / H. Al-Halabi, A. Nantel, A. Klekner, M.C. Guiot, S. Albrecht, P. Hauser, M. Garami, L. Bognar, P. Kavan, N. Gerges, M. Shirinian, D. Roberge, T. Muanza, N. Jabado // Acta Neuropathol. -2011. - N 121. - P. 229-239.

36. Alsultan, A. High-dose Chemotherapy With Autologous Stem Cell Rescue in Saudi Children Less Than 3 Years of Age With Embryonal Brain Tumors / A. Alsultan, M. Alharbi, S. Al-Dandan, Y. Bayoumi, T. Alharbi, R. Alsu-dairy, A. Alomari, K. Aljamaan, O. Musleh, Q. Alharbi, M. Jarrar // J Pedi-atr Hematol Oncol. - 2015. - N 37 (3). - P. 204-208.

37. Benesch, M. High-dose chemotherapy (HDCT) with auto-SCT in children with atypical teratoid/rhabdoid tumors (AT/RT): a report from the European Rhabdoid Registry (EU-RHAB) / M. Benesch, K. Bartelheim, G. Fleischhack, B. Gruhn, P.G. Schlegel, O. Witt, K.D. Stachel, H. Hauch, C. Urban, F. Quehenberger, M. Massimino, T. Pietsch, M. Hasselblatt, F. Giangaspero, U. Kordes, R. Schneppenheim, P. Hauser, T. Klingebiel, M.C. Frühwald // Bone Marrow Transplant. - 2014. - N 49 (3). - P. 370-375.

38. Bergthold, G. High-dose busulfan-thiotepa with autologous stem cell transplantation followed by posterior fossa irradiation in young children with classical or incompletely resected medulloblastoma / G. Bergthold, M. El Kababri, P. Varlet, et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2014. - N 61 (5). - P. 907-912.

39. Blaney, S.M. Pilot study of systemic and intrathecal mafosfamide followed by conformal radiation for infants with intracranial central nervous system tumors: a pediatric brain tumor consortium study (PBTC-001) / S.M. Blaney, M. Kocak, A. Gajjar, et al. // J Neurooncol. - 2012. - N 109 (3). - P. 565-571.

40. Bleyer, W. 'Concentration x time' methotrexate via a subcutaneous reser-

voir: a less toxic regimen for intraventricular chemotherapy of central nervous system neoplasms / W. Bleyer, D. Poplack, R. Simon, et al. // Blood. -1978. - N 51. - P. 835-842.

41. Bouffet, E. On behalf of the Societe Francaise d'Oncologie Pediatrique. High dose etoposide and thiotepa for refractory and recurrent malignant intracranial germ cell tumours (CNS-GCT) / E. Bouffet, M.C. Baranzelli, C. Patte, et al. // 9th International Symposium on Pediatric Neuro-Oncology, San Francisco, CA. - 2000. - P. 11-14.

42. Bouffet, E. Survival benefit for pediatric patients with recurrent ependymoma treated with reirradiation / E. Bouffet, C.E. Hawkins, W. Ballourah // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2012. - N 83 (5). - P. 541-548.

43. Bouffet, E. High-dose carmustine for high-grade gliomas in childhood / E. Bouffet, F. Khelfaoui, I. Philip, et al. // Cancer Chemother Pharmacol. -1997. - N 39. - P. 376-379.

44. Bouffet, E. Radiotherapy followed by high dose busulfan and thiotepa: a prospective assessment of high dose chemotherapy in children with diffuse pontine gliomas / E. Bouffet, M. Raquin, F. Doz, et al. // Cancer. - 2000. -N 88. - P. 685-692.

45. Broniscer, A. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue in the treatment of patients with recurrent non-cerebellar primitive neuroecto-dermal tumors / A. Broniscer, T.P. Nicolaides, I.J. Dunkel, et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2004. - N 42. - P. 261-267.

46. Brown, H.G. "Large cell/anaplastic" medulloblastomas: a Pediatric Oncology Group Study / H.G. Brown, J.L. Kepner, E.J. Perlman, H.S. Friedman, D.R. Strother, P.K. Duffner, L.E. Kun, P.T. Goldthwaite, P.C. Burger // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 2000. - N 59. -P. 857-865.

47. Brown, R.J. Infectious complications in the first year following autologous hematopoietic progenitor cell rescue for children with brain tumors / R.J. Brown, H. Rahim, K.E. Wong, R.M. Cooper, A. Marachelian, A. Butturini,

G. Dhall, J.L. Finlay // Pediatr Blood Cancer. - 2013. - N 60 (12). - P. 2012-2017.

48. von Bueren, A.O. Treatment of Children and Adolescents With Metastatic Medulloblastoma and Prognostic Relevance of Clinical and Biologic Parameters / A.O. von Bueren, R.D. Kortmann, K. von Hoff, C. Friedrich, M. My-narek, K. Müller, T. Goschzik, A. Zur Mühlen, N. Gerber, M. Warmuth-Metz, N. Soerensen, F. Deinlein, M. Benesch, I. Zwiener, R. Kwiecien, A. Faldum, U. Bode, G. Fleischhack, V. Hovestadt, M. Kool, D. Jones, P. Northcott, J. Kuehl, S. Pfister, T. Pietsch, S. Rutkowski // J Clin Oncol. -2016. - N 34 (34). - P. 4151-4160.

49. von Bueren, A.O. Metastatic medulloblastoma in adults: outcome of patients treated according to the HIT2000 protocol / A.O. von Bueren, C. Friedrich, K. von Hoff, R. Kwiecien, K. Müller, T. Pietsch, M. Warmuth-Metz, P. Hau, M. Benesch, J. Kuehl, R.D. Kortmann, S. Rutkowski // Eur J Cancer. -2015. - N 51 (16). - P. - 2434-2443.

50. Burki, T.K. Postoperative radiotherapy for paediatric medulloblastoma / T.K. Burki // Lancet Oncol. - 2016. - N 17 (9). - P. 381.

51. Butturini, A.M. High-dose chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor cell rescue in children with recurrent medulloblastoma and su-pratentorial primitive neuroectodermal tumors: the impact of prior radiotherapy on outcome / A.M. Butturini, M. Jacob, J. Aguajo, et al. // Cancer. -2009. - N 115 (13). - P. 2956-2963.

52. Capper, D. Characterization of R132H mutation-specific IDH1 antibody binding in brain tumors / D. Capper, S. Weissert, J. Balss, A. Habel, J. Meyer, D. Ja '' ger, U. Ackermann, C. Tessmer, A. Korshunov, H. Zentgraf, et al. // Brain Pathol. - 2010. - N 20. - P. 245-254.

53. Chan, K.M. The histone H3.3K27M mutation in pediatric glioma repro-grams H3K27 methylation and gene expres- sion / K.M. Chan, D. Fang, H. Gan, R. Hashizume, C. Yu, M. Schroeder, N. Gupta, S. Mueller, C.D. James, R. Jenkins, et al. // Genes Dev. - 2013. - N 27. - P. 985-990.

54. Chang, C.H. Jr An operative staging system and a megavoltage radiothera-peutic technic for cerebellar medulloblastomas / C.H. Chang, E.M. Housepi-an, C. Herbert // Radiology. - 1969. - N 93 (6). - P. 1351-1359.

55. Chi, S.N. Feasibility and response to induction chemotherapy intensified with high-dose methotrexate for young children with newly diagnosed high-risk disseminated medulloblastoma / S.N. Chi, S.L. Gardner, A.S. Levy et al. // J Clin Oncol. - 2004. - N 22 (24). - P. 4881-4887.

56. Cho, Y.J. Integrative genomic analysis of medulloblastoma identifies a molecular subgroup that drives poor clinical outcome / Y.J. Cho, A. Tsherniak, P. Tamayo, S. Santagata, A. Ligon, H. Greulich, R. Berhoukim, V. Amani, L. Goumnerova, C.G. Eberhart, C.C. Lau, J.M. Olson, R.J. Gilbertson, A. Gajjar, O. Delattre, M. Kool, K. Ligon, M. Meyerson, J.P. Mesirov, S.L. Pomeroy // J Clin Oncol. - 2011. - N 29. - P. 1424-1430.

57. Choi, Y.B. Infectious Complications during Tandem HighDose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation for Children with High-Risk or Recurrent Solid Tumors / Y.B. Choi, E.S. Yi, J.M. Kang, J.W. Lee, K.H. Yoo, Y.J. Kim, K.W. Sung, H.H. Koo // PLoS One. - 2016. - N 11 (9). - e 0162178.

58. Cohen, K.J. Temozolomide in the treatment of children with newly diagnosed diffuse intrinsic pontine gliomas: a report from the Children's Oncology Group / K.J. Cohen, R.L. Heideman, T. Zhou, et al. // Neuro-oncology. -2011. - N 13 (4). - P. 410-416.

59. Cohen, K.J. Temozolomide in the treatment of high-grade gliomas in children: a report from the Children's Oncology Group / K.J. Cohen, I.F. Pollack, T. Zhou, et al. // Neuro-oncology. - 2011. - N 13 (3). - P. 317-323.

60. Cohen, B.H. Children's Oncology Group. Pilot Study of Intensive Chemotherapy With Peripheral Hematopoietic Cell Support for Children Less Than 3 Years of Age With Malignant Brain Tumors, the CCG-99703 Phase I/II Study. A Report From the Children's Oncology Group / B.H. Cohen, J.R. Geyer, D.C. Miller, J.G. Curran, T. Zhou, E. Holmes, S.A.

Ingles, I.J. Dunkel, J. Hilden, R.J. Packer, I.F. Pollack, A. Gajjar, J.L. Finlay // Pediatr Neurol. - 2015. - N 53 (1). - P. 31-46.

61. Danielsson, A. MethPed: a DNA methylation classifier tool for the identification of pediatric brain tumor subtypes / A. Danielsson, S. Nemes, M. Tisell, B. Lannering, C. Nordborg, M. Sabel, H. Care n // Clin. Epigenetics.

- 2015. - N 7. - P. 62.

62. Dhall, G. Outcome of children less than three years old at diagnosis with non-metastatic medulloblastoma treated with chemotherapy on the «Head Start» I and II protocols / G. Dhall, H. Grodman, L. Ji, et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2008. - N 50 (6). - P. 1169-1175.

63. Drabko, K. Megachemotherapy followed by autologous haematopoietic stem cell rescue in children with high risk CNS tumors / K. Drabko, H. Wisniew-ska-Slusarz, B. Wojcik, et al. // Med Wieku Rozwoj. - 2005. - N 9 (3 Pt 2).

- p. 439-447.

64. Dufour, C. Metastatic medulloblastoma in childhood: Chang's Classification Revisited / C. Dufour, A. Beaugrand, B. Pizer, et al. // Int J Surg Oncol. -2012. - P. 245385.

65. Dunkel, I.J. High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with autologous stem-cell rescue for patients with recurrent medulloblastoma / I.J. Dunkel, J.M. Boyett, A. Yates, et al. // J Clin Onc 1998. - N 16. - P. 222-228.

66. Dunkel, I.J. High-dose carboplatin, thiotepa, and etoposide with previously irradiated recurrent medulloblastoma / I.J. Dunkel, S.L. Gardner, J.H. Garvin Jr, et al. // Neuro-oncology. - 2010. - N 12 (3). - P. 297-303.

67. Dunkel, I.J. High dose chemotherapy with autologous bone marrow rescue for children with diffuse pontine brain stem tumors / I.J. Dunkel, J.H. Garvin, S. Goldman, et al. // J Neuro-Onc. - 1998. - N 37. -P. 67-73.

68. Echevarria, M.E. Pediatric central nervous system germ cell tumors: a review / M.E. Echevarria, J. Fangusaro, S. Goldman // The Oncologist. -2008. - N 13 (67). - P. 690-699.

69. Ellison, D.W. B-catenin status predicts a favorable outcome in childhood medulloblastoma: the United Kingdom Children's Cancer Study Group Brain Tumour Committee / D.W. Ellison, O.E. Onilude, J.C. Lindsey, M.E. Lusher, C.L. Weston, R.E. Taylor, A.D. Pearson, S.C. Clifford // J Clin Oncol. - 2005.- N 23. - P. 7951-7957.

70. Ellison, D.W. Medulloblastoma: clinicopathological correlates of SHH, WNT, and non-SHH/WNT molecular subgroups / D.W. Ellison, J. Dalton, M. Kocak, S.L. Nicholson, C. Fraga, G. Neale, A.M. Kenney, D.J. Brat, A. Perry, W.H. Yong, R.E. Taylor, S. Bailey, S.C. Clifford, R.J. Gilbertson // Acta Neuropathol. - 2011. - N 121. - P. 381-396.

71. Ellison, D.W. Definition of disease-risk stratification groups in childhood medulloblastoma using combined clinical, pathologic, and molecular variables / D.W. Ellison, M. Kocak, J. Dalton, H. Megahed, M.E. Lusher, S.L. Ryan, W. Zhao, S.L. Nicholson, R.E. Taylor, S. Bailey, S.C. Clifford // J Clin Oncol. - 2011. - N 29. - P. 1400-1407.

72. Finlay, J.L. Randomised phase III trial in childhood high-grade astrocytoma comparing vincristine, lomustin and prednisone with the eight-drugs-in-1-day regimen. Childrens Cancer Group / J.L. Finlay, J.M. Boyett, A.J. Yates, et al. // J Clin Oncol. - 1995. - N 13 (1). - P. 112-123.

73. Finlay, J.L. Pilot study of high-dose thiotepa and etoposide with autologous bone marrow rescue in children and young adults with recurrent CNS tumors / J.L. Finlay, S. Goldman, M.C. Wong, et al. // J Clin Oncol. - 1996. - N 14. - P.2495-2503.

74. Finlay, J.L. The role of high-dose chemotherapy and stem cell rescue in the treatment of malignant brain tumors / J.L. Finlay // Bone Marrow Transplant. - 1996. - N 18. - P. S1-S5.

75. Foreman, N.K. A study of sequential high dose cyclophosphamide and high dose carboplatin with peripheral stem-cell rescue in resistant or recurrent pe-diatric brain tumors / N.K. Foreman, D. Schissel, T. Le, et al. // J Neuro-oncol. - 2005. - N 71 (2). - P. 181-187.

76. Fouladi, M. Intellectual and functional outcome of children 3 years old or younger who have CNS malignancies / M. Fouladi, E. Gilger, M. Kocak, et al. // J Clin Oncol. - 2005. - N 23 (28). - P. 7152-7160.

77. Fangusaro, J. Intensive chemotherapy followed by consolidative myeloabla-tive chemotherapy with autologous hematopoietic cell rescue (AuHCR) in young children with newly diagnosed supratentorial primitive neuroecto-dermal tumors (sPNETs): report of the Head Start I and II experience / J. Fangusaro, J. Finlay, R. Sposto, et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2008. - N 50 (2). - P. 312-318.

78. Fangusaro, J.R. Brainstem primitive neuroectodermal tumors (bstPNET): results of treatment with intensive induction chemotherapy followed by con-solidative chemotherapy with autologous hematopoietic cell rescue / J.R. Fangusaro, R.F. Jubran, J. Allen, et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2008. - N 50 (3). - P. 715-517.

79. Fangusaro, J. Non-Cerebellar Primitive Neuroectodermal Tumors (PNET): summary of the Milan consensus and state of the art workshop on marrow ablative chemotherapy with hematopoietic cell rescue for malignant brain tumors of childhood and adolescents / J. Fangusaro, M. Massimino, S. Rutkowski, S. Gururangan, // Pediatric Blood and Cancer. - 2010. - N 54 (4). - P. 638-640.

80. Fortin, D. SU-F-T-116: Predicting IQ and the Risk of Hearing Loss Following Proton Versus Photon Radiotherapy for Pediatric Brain Tumor Patients / D. Fortin, A. Ng, D. Tsang, M. Sharp, N. Laperriere, D. Hodgson // Med Phys. - 2016. - N 43 (6). - P. 3488.

81. Friedrich, C. Treatment of young children with CNS-primitive neuroecto-dermal tumors/pineoblastomas in the prospective multicenter trial HIT 2000 using different chemotherapy regimens and radiotherapy / C. Friedrich, A.O. von Bueren, K. von Hoff, N.U. Gerber, H. Ottensmeier, F. Deinlein, M. Benesch, R. Kwiecien, T. Pietsch, M. Warmuth-Metz, A. Faldum, J. Kuehl,

R.D. Kortmann, S. Rutkowski // Neuro Oncol. - 2013. - N 15 (2). - P. 224234.

82. Gabay, M.P. Intra-CSF administration of chemotherapy medications / M. P. Gabay, J.P. Thakkar, J.M. Stachnik // Cancer Chemother Pharmacol. - 2012. - N 70 (1). - P. 1-15.

83. Gajjar, A. Clinical, histopathologic, and molecular markers of prognosis: toward a new disease risk stratification system for medulloblastoma. / A. Gajjar, R. Hernan, M. Kocak, C. Fuller, Y. Lee, P. Mckinnon, D. Wallace, C. Lau, M. Chintagumpala, D. Ashley, S. Kellie, L. Kun, R. Gilbertson // Journal of Clinical Oncology. - 2004. - N 22 (6). - P. 984-993.

84. Gajjar, A. Risk-adapted craniospinal radiotherapy followed by high-dose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medul-loblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial / A. Gajjar, M. Chintagumpala, D. Ashley, et al. // The Lancet Oncol. - 2006. - N 7 (10). - P. 813-820.

85. Gajjar, A.J. Medulloblastoma-translating discoveries from the bench to the bedside / A.J. Gajjar, G.W. Robinson // Nat Rev Clin Oncol. - 2014. - N 11 (12). - P. 714-722.

86. Gardner, S.L. Intensive induction chemotherapy followed by high dose chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor cell rescue in young children newly diagnosed with central nervous system atypical tera-toid rhabdoid tumors / S.L. Gardner, S. Asgharzadeh, A. Green, et al. // Pe-diatr Blood Cancer. - 2008. - N 51 (2). - P. 235-240.

87. Garvin, J.H. Jr Phase II study of pre-irradiation chemotherapy for childhood intracranial ependymoma. Children's Cancer Group protocol 9942: a report from the Children's Cancer Group / J.H. Garvin Jr, M.T. Selch, E. Holmes, et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2012. - N 59 (7). - P. 1183-1189.

88. Gessi, M. Evidence of H3 K27M mutations in posterior fossa ependymomas / M. Gessi, D. Capper, F. Sahm, K. Huang, A. von Deimling, S. Tippelt, G. Fleischhack, D. Scherbaum, J. Alfer, B.O. Juhnke, K. von Hoff, S. Rutkow-

ski, M. Warmuth-Metz, L. Chavez, S.M. Pfister, T. Pietsch, D.T. Jones, D. Sturm // Acta Neuropathol. - 2016. - N 132 (4). - P. 635-637.

89. Gessi, M. Medulloblastoma with extensive nodularity: a tumor exclusively of infancy? / M. Gessi, T. Goschzik, E. Dörner, K. Söldner, C. Schupp, T. Pietsch // Neuropathol Appl Neurobiol. - 2016. - Mar 17.

90. Giangaspero, F. Stratifi cation of medulloblastoma on the basis of histo-pathological grading / F. Giangaspero, S. Wellek, J. Masuoka, M. Gessi, P. Kleihues, H. Ohgaki // Acta Neuropathologica. - 2006. - N 112. - P. 5-12.

91. Giannone, L. Phase II treatment of central nervous system gliomas with high-dose etoposide and autologous bone marrow transplantation / L. Giannone, S.N. Wolff // Cancer Treat Rep. - 1987. - N 71. - P. 759-761.

92. Gilbertson, R. Theorigins of medulloblastoma subtypes / R. Gilbertson, D. Ellison // The Annual Review of Pathology. - 2008. - N 3. - P. 341-365.

93. Gilheeney, S.W. Thiotepa/topotecan/carboplatin with autologous stem cell rescue in recurrent/refractory/poor prognosis pediatric malignancies of the central nervous system / S.W. Gilheeney, Y. Khakoo, M. Souweidane, S. Wolden, F. Boulad, I. J. Dunkel // Pediatric Blood and Cancer. - 2010. - N 54 (4). - P. 591-595.

94. Gilligan, T. Decision making in a data-poor environment: management of brain metastases from testicular and extragonadal germ cell tumors / T. Gilligan // Journal of Clinical Oncology. - 2016. - N 34 (4). - P. 303-306.

95. Graham, M.L. High-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in patients with recurrent and high-risk pediatric brain tumors / M.L. Graham, J.E. Herndon, J.R. Casey, et al. // J Clin Onc. - 1997. - N 15. - P. 18141823.

96. Grill, J. A high-dose busulfan-thiotepa combination followed by autologous bone marrow transplantation in childhood recurrent ependymoma / J. Grill, C. Kalifa, F. Doz, et al. // Pediatr Neurosurg. - 1996. - N 25. - P. 7-12.

97. Grill, J. High-dose chemotherapy for childhood ependymoma / J. Grill, C. Kalifa // J Neuro-oncol. - 1998. - N 40(1). - P. 97.

98. Grill, J. Measuring the neurocognitive side-effects of irradiation in children with brain tumors / J. Grill, V. Kieffer, C. Kalifa // Pediatr Blood Cancer. -2004. - N 42 (5). - P. 452-456.

99. Grovas, A.C. Regimen-related toxicity of myeloablative chemotherapy with BCNU, thiotepa, and etoposide followed by autologous stem cell rescue for children with newly diagnosed glioblastoma multiforme: report from the children's cancer group / A.C. Grovas, J.M. Boyett, K. Lindsley, M. Rosenblum, A.J. Yates, J.L. Finlay // Med Pediatr Oncol. - 1999. - N 33 (2). - P. 83-87.

100. Grundy, R.G. Primary postoperative chemotherapy without radiotherapy for intracranial ependymoma in children: the UKCCSG/SIOP prospective study / R.G. Grundy, S.A. Wilne, C.L. Weston, et al. // The lancet oncology. -2007. - N 8 (8). - P. 696-705.

101. Grundy, R.G. Primary postoperative chemotherapy without radiotherapy for treatment of brain tumours other of the first UKCCSG/SIOP CNS 9204 trial / R.G. Grundy, S.H. Wilne, K.J. Robinson, et al. // Eur J Cancer. - 2010. - N 46 (1). - P. 120-133.

102. Guichardet, K. Neurocognitive outcome in childhood brain tumor survivors / K. Guichardet, V. Kieffer, G. Lyard, A. Pagnier, C. Dufour // Bull Cancer. -2015. - N 102 (7-8). - P. 636-641.

103. Gupta, N. Pediatric CNS tumors 2ed / N. Gupta, A. Banerjee, D. Haas-Kogan. - 2010.

104. Hardy, K.K. Hydrocephalus as a possible additional contributor to cognitive outcome in survivors of pediatric medulloblastoma / K.K. Hardy, M.J. Bonner, V.W. Willard, et al. // Psycho-oncology. - 2008. - N 17 (11). - P. 11571161.

105. Hasselblatt, M. High-resolution genomic analysis suggests the absence of recurrent genomic alterations other than SMARCB1 aberrations in atypical teratoid/rhabdoid tumors / M. Hasselblatt, S. Isken, A. Linge, K. Eikmeier, A. Jeibmann, F. Oyen, I. Nagel, J. Richter, K. Bartelheim, U. Kordes, et al. //

Genes Chromosomes Cancer. - 2013. - N 52. - P. 185-190.

106. von Hoff, K. Large cell/anaplastic medulloblastoma: outcome according to myc status, histopathological, and clinical risk factors / K. von Hoff, W. Hartmann, A.O. von Bueren, N.U. Gerber, M.A. Grotzer, T. Pietsch, S. Rutkowski // Pediatr Blood Cancer. - 2010. - N 54 (3). - P. 369-376.

107. Huse, J. T. Targeting brain cancer: advances in the molecular pathology of malignant glioma and medulloblastoma / J. T. Huse, E. C. Holland // Nature Reviews Cancer. - 2010. - N 10 (5). - P. 319-331.

108. Hussein, D. Pediatric brain tumor cancer stem cells: cell cycle dynamics, DNA repair, and etoposide extrusion / D. Hussein, W. Punjaruk, L. C.D. Storer, et al. // Neuro-Oncology. - 2011. - N 13 (1). - P. 70- 83.

109. Jakacki, R.I. Outcome of children with metastatic medulloblastoma treated with carboplatin during craniospinal radiotherapy: a Children's Oncology Group Rhase I/II study / R.I. Jakacki, P.C. Burger, T. Zhou, et al. // J Clin Oncol. - 2012. - N 30 (21). - P. 2648-2653.

110. Jakacki, R.I. A pilot study of preirradiation chemotherapy and 1800 cGy craniospinal irradiation in young children with medulloblastoma / R.I. Jakacki, H. Feldman, C. Jamison, et al. // Int J Radiat Oncol Biol Phys. -2004. - N 60 (2). - P. 531-536.

111. Jakacki, R.I. Outcome and prognostic factors for children with supratentorial primitive neuroectodermal tumors treated with carboplatin during radiotherapy: a report from the Children's Oncology Group / R.I. Jakacki, P.C. Burger, M. Kocak, J.M. Boyett, J. Goldwein, M. Mehta, R.J. Packer, N.J. Tarbell, I.F. Pollack // Pediatr. Blood Cancer. - 2015. - N 62. - P. 776-783.

112. Jerjis, S. Impact of chemotherapy on the mobilization, harvest and economic costs of autologous peripheral stem cell transplantation in patients with multiple myeloma / S. Jerjis, S. Croockewit, F. Preijers, N. Schaap, T. De Witte // Leuk Lymphoma. - 2000. - N 37. - P. 551-560.

113. Johnson, D.B. Prolongation of survival for high-grade malignant gliomas

with adjuvant high-dose bcnu and autologous bone marrow transplantation /

D.B. Johnson, J.M. Thompson, J.A. Corwin, et al. // J Clin Oncol. - 1987. -N 5. - P. 783-789.

114. Kalifa, C. High-dose busulfan and thiotepa with autologous bone marrow transplantation in childhood malignant brain tumors: a phase II study / C. Kalifa, O. Hartmann, F. Demeocq, et al. // Bone Marrow Transplant. - 1992. - N 9 (4). - P. 227-233.

115. Kann, B.H. Postoperative Radiotherapy Patterns of Care and Survival Implications for Medulloblastoma in Young Children / B.H. Kann, H.S. Park, N.H. Lester-Coll, D.N. Yeboa, V. Benitez, A.J. Khan, R.S. Bindr, A.M. Marks, K.B. Roberts // JAMA Oncol. - 2016. - N 2 (12). - P. 1574-1581.

116. Kedar, A. High-dose chemotherapy with marrow reinfusion and hyperfrac-tionated irradiation for children with high-risk brain tumors / A. Kedar, B.L. Maria, J. Graham-Pole, et al. // Med Ped Oncol. - 1994. - N 23. - P. 428436.

117. King, A.A. Long-term neurologic health and psychosocial function of adult survivors of childhood medulloblastoma/PNET: a report from the Childhood Cancer Survivor Study / A.A. King, K. Seidel, C. Di, W.M. Leisenring, S.M. Perkins, K.R. Krull, C.A. Sklar, D.M. Green, G.T. Armstrong, L.K. Zeltzer,

E. Wells, M. Stovall, N.J. Ullrich, K.C. Oeffinger, L.L. Robison, R.J. Packer // Neuro Oncol. - 2016. - Dec 29. - P. 242.

118. Ko, J.J. Disease characteristics and survival outcomes of extragonadal primary germ cell tumour in two Canadian tertiary cancer centres / J.J. Ko, T. Asif, H. Li, N. Alimohamed, P.T. Nguyen, D.Y. Heng // Can Urol Assoc J. -2016. - N 10 (5-6). - P. E165-E170.

119. Kool, M. Molecular subgroups of medulloblastoma: an international metaanalysis of transcriptome, genetic aberrations, and clinical data of WNT, SHH, Group 3, and Group 4 medulloblastomas / M. Kool, A. Korshunov, M. Remke, D. Jones, M. Schlanstein, P. Northcott, Y. Cho, J. Koster, A. van Meeteren, D. van Vuurden, S. Clifford, T. Pietsch, A. von Bueren, S.

Rutkowski, M. Mccabe, V. Collins, M. Bäcklund, C. Haberler, F. Bourdeaut, O. Delattre // Acta Neuropathologica. - 2012. - N 123 (4) - P. 473 - 484.

120. Korshunov, A. Focal genomic amplification at 19q13.42 comprises a powerful diagnostic marker for embryonal tumors with ependymoblastic rosettes / A. Korshunov, M. Remke, M. Gessi, et al. // Acta Neuropathologica. - 2010.

- N 120 (2). - P. 253—260.

121. Korshunov, A. LIN28A immunoreactivity is a potent diagnostic marker of embryonal tumor with multilayered rosettes (ETMR) / A. Korshunov, M. Ryzhova, D.T.W. Jones, et al. // Acta Neuropathol. - 2012. - N 124. - P. 875—881.

122. Kouroukis, C.T. Plerixafor for autologous stem-cell mobilization and transplantation for patients in Ontario / C.T. Kouroukis, N.P. Varela, C. Bredeson, J. Kuruvilla, A. Xenocostas // Curr Oncol. - 2016. - N 23 (4). - P. 409-430.

123. Lafay-Cousin, L. Central nervous system atypical teratoid rhabdoid tumours: the Canadian Paediatric Brain Tumour Consortium experience / L. Lafay-Cousin, C. Hawkinks, A.S. Carret, et al. // Eur J Cancer. - 2012. - N 48 (3).

- P. 353-359.

124. Lastrucci, L. Late toxicity, evolving radiotherapy techniques, and quality of life in nasopharyngeal carcinoma / L. Lastrucci, S. Bertocci, V. Bini, S. Bor-ghesi, R. De Majo, A. Rampini, P. Pernici, P.G. Gennari // Radiol Med. -2017. - Jan 9.

125. Lee, S.H. Toxicity of tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation using carboplatin-thiotepa-etoposide and cyclophospha-mide-melphalan regimens for malignant brain tumors in children and young adults / S.H. Lee, M.H. Son, K.W. Sung, Y.B. Choi, N.H. Lee, K.H. Yoo, H.H. Koo, D.H. Lim, H.J. Shin // J Neurooncol. - 2014. - N 120 (3). - P. 507-513.

126. Lipton, J.M. Periferal blood as a stem cell source for hematopoietic cell

transplantation in children: is the effort in vein? / J.M. Lipton // Pediatr Transplant. - 2003. - N 7 (suppl 3). - P. 65-70.

127. Louis, D.N. WHO Classification of Tumours of the Central Nervous System / D.N. Louis, H. Ohgaki, O.D. Wiestler, W.K. Cavanee. - Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 2016.

128. Lym, R.L. Completeness and concordancy of WHO grade assignment for brain and central nervous system tumors in the United States, 2004-2011 / R.L. Lym, Q.T. Ostrom, C. Kruchko, et al // J neurooncol. - 2015. - N 123 (1). - P. 43-51.

129. Mahoney, D.H. High dose melphalan and cyclophosphamide with autologous bone marrow rescue for recurrent/progressive malignant brain tumors in children: a pilot pediatric oncology group study / D.H. Mahoney, D. Strother, B. Camitta, et al. // J Clin Oncol. - 1996. - N 14 (2). - P. 382-388.

130. Marachelian, A. Myeloablative chemotherapy with autologous hematopoiet-ic progenitor cell rescue for childhood central nervous system tumors / A. Marachelian, A. Butturini, J. Finlay // Bone Marrow Transplantation. -2008. - N 41. - P. 167-172.

131. Margol A.S. Pathology and diagnosis of SMARCB1 - deficient tumors / A.S.

Margol, A.R. Judkins // Cancer Genet. - 2014. - N 207. - P. 358-364.

132. Massimino, M.K. Is there a role for myeloablative chemotherapy with autol-ogous hematopoietic cell rescue in the management of childhood high-grade astrocytomas? / M.K. Massimino, J. Cohen, J.L. Finlay // Pediatric Blood and Cancer. - 2010. - N 54 (4). - P. 641-643.

133. Massimino, M. Sequential chemotherapy, high-dose thiotepa, circulating progenitor cell rescue, and radiotherapy for childhood high-grade glioma / M. Massimino, L. Gandola, R. Luksch, et al. // Neuro Oncol. - 2005. - N 7 (1). - p. 41-48.

134. Massimino, M. Histological variants of medulloblastoma are the most powerful clinical prognostic indicators / M. Massimino, M. Antonelli, L. Gandola, R. Miceli, B. Pollo, V. Biassoni, E. Schiavello, F.R. Buttarelli, F. Spreaf-

ico, P. Collini, F. Giangaspero // Pediatr Blood Cancer. - 2013. - N 60 (2). -P. 210-216.

135. Massimino, M. Childhood medulloblastoma / M. Massimino, V. Biassoni V, L. Gandola, M.L. Garre, G. Gatta, F. Giangaspero, G. Poggi, S. Rutkowski // Crit Rev Oncol Hematol. - 2016. - N 105. - P. 35-51.

136. Maura, M. Histological variants of medulloblastoma are the powerful clinical prognostic indicators /M. Maura, M. Massimino, M. Antonelli, L. Gandola, R. Miceli, B. Pollo, V. Biassoni, E. Schiavello, F. Romana, F. Spreafi-co, P. Collini, F. Giangaspero // Pedaitric Blood and Cancer. - 2013. - N 60.

- P. 210-216.

137. McCarthy, B.J. Primary CNS germ cell tumors in Japan and the United States: an analysis of 4 tumor registries / B.J. McCarthy, S. Shibui, T. Kayama, et al. // Neuro-oncology. - 2012. - N 14 (9). - P. 1194-1200.

138. McManamy, C.S. Morphophenotypic variation predicts clinical behavior in childhood non-desmoplastic medulloblastomas / C.S. McManamy, J.M. La-mont, R.E. Taylor, M. Cole, A.D. Pearson, S.C. Clifford, D.W. Ellison // Journal of Neuropathology and Experimental Neurology. - 2003. - N 62. -P. 627-632.

139. Merchant, T.E. Conformal radiotherapy after surgery for paediatric ependymoma: a prospective study / T.E. Merchant, C. Li, X. Xiong, et al. // Lancet Oncol. - 2009. - N 10 (3). - P. 258-266.

140. Modak, S. Thiotepa-based high-dose chemotherapy with autologous stem-cell rescue in patients with recurrent or progressive CNS germ cell tumors / S. Modak, S. Gardner, I.J. Dunkel, et al. // J Clin Oncol. - 2004. - N 22 (10).

- P. 1934-1943.

141. Moss, T.J. Contamination of peripheral blood stem cell harvests by circulating neuroblastoma cells / T.J. Moss, D.G. Sanders, L.C. Lasky, B. Bostrom // Blood. - 1990. - N 76. - P. 1879-1883.

142. Motzer, R.J. High-dose carboplatin, etoposide, and cyclophosphamide for patients with refractory germ cell tumors: treatment results and prognostic

factors for survival and toxicity / R.J. Motzer, M. Mazumdar, G.J. Bosl, et al. // J Clin Oncol. - 1996. - N 14 (4). - P. 1098-1105.

143. Mynarek, M. Evaluation of age-dependent treatment strategies for children and young adults with pineoblastoma: a nalysis of pooled European Society for Paediatric Oncology (SIOP-E)

and US Head Start data / M. Mynarek, B. Pizer, C. Dufour, D. van Vuurden, M. Garami, M. Massimino, J. Fangusaro, T. Davidson, M.J. Gil-da-Costa, J. Sterba, M. Benesch, N. Gerber, B.O. Juhnke, R. Kwiecien, T. Pietsch, M. Kool, S. Clifford, D.W. Ellison, F. Giangaspero, P. Wesseling, F. Gilles, N. Gottardo, J.L. Finlay, S. Rutkowski, von K. Hoff K // Neuro Oncol. - 2016. - Dec 23. - P. 234.

144. Nazemi, K.J. High Incidence of Veno-Occlusive Disease With Myeloabla-tive Chemotherapy Following Craniospinal Irradiation in Children With Newly Diagnosed High-Risk CNS Embryonal Tumors: A Report From the Children's Oncology Group (CCG-99702) / K.J. Nazemi, V. Shen, J.L. Fin-lay, J. Boyett, M. Kocak, D. Lafond, S.L. Gardner, R.J. Packer, H.S. Nicholson // Pediatr Blood Cancer. - 2016. - N 63 (9). - P.1563-1570.

145. Northcott, P. Medulloblastoma comprises four distinct molecular variants / P. Northcott, A. Korshunov, H. Witt, T. Hielscher, C. Eberhart, S. Mack, E. Bouffet, S. Clifford, C. Hawkins, P. French, J. Rutka, S. Pfister, M. Taylor // J Clin Oncol. - 2011. - N 29. - P. 1408-1414.

146. Northcott, P. Medulloblastomics: the end of the beginning. Nature Reviews / P. Northcott, D. Jones, M. Kool, G. Robinson, R. Gilbertson, Y. Cho, S. Pomeroy, A. Korshunov, P. Lichter, M. Taylor, S. Pfister S // Cancer. -2012. - N 12. - P. 818-834.

147. O'Neil, S. Neurocognitive outcomes in pediatric and adolescent patients with central nervous system germinoma treated with a strategy of chemotherapy followed by reduced-dose and volume irradiation / S. O'Neil, L. Ji, C. Bura-

nahirun, J. Azoff, et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2011. - N 57 (4). - P. 669-673.

148. Packer, R.J. Phase III study of craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for nwely diagnosed average-risk medulloblastoma / R.J. Packer, A. Gajjar, G. Vezina, et al. // J Clin Oncol. - 2006. - N 24 (25). - P. 4202-4208.

149. Parker, M. C11orf95-RELA fusions drive oncogenic NF-kB signalling in ependymoma / M. Parker, K.M. Mohankumar, C. Punchihewa, R. Weinlich, J.D. Dalton, Y. Li, R. Lee, R.G. Tatevossian, T.N. Phoenix, R. Thiruvenka-tam, et al. // Nature. - 2014. - N 506. - P. 451-455.

150. Pajtler, K.W. Molecular classification of ependymal tumors across all CNS compartments, histopatholog- ical grades, and age groups / K.W. Pajtler, H. Witt, M. Sill, D.T. Jones, V. Hovestadt, F. Kratochwil, K. Wani, R. Tatev-ossian, C. Punchihewa, P. Johann, et al. // Cancer Cell. - 2015. - N 27. - P. 728-743.

151. Pajtler, K.W. Intraventricular etoposide safety and toxicity profile in children and young adults with refractory or recurrent malignant brain tumors / K.W. Pajtler, S. Tippelt, N. Siegler, S. Reichling, M. Zimmermann, R. Mi-kasch, U. Bode, A. Gnekow, T. Pietsch, M. Benesch, S. Rutkowski, G. Fleischhack // J Neurooncol. - 2016. - N 128 (3). - P. 463-471.

152. Panosyan, E.H. High-dose chemotherapy with autologous hematopoietic stem-cell rescue for pediatric brain tumor patients: a single institution experience from UCLA / E.H. Panosyan, A.K. Ikeda, V.Y. Chang, et al. // J Transplant. - 2011. - P. 740673.

153. Peirl, A. Safety of Ommaya reservoirs in children with brain tumors: a 20-year experience with 5472 intraventricular drug administrations in 98 patients / A. Peirl, M. Chocholous, A.A. Azizi // J Neurooncol. - 2014. - N 120 (1). - P. 139-145.

154. Picard, D. Markers of survival and metastatic potential in childhood CNS primitive neuro-ecto- dermal brain tumours: an integrative genomic analysis

/ D. Picard, S. Miller, C.E. Hawkins, E. Bouffet, H.A. Rogers, T.S. Chan, S.K. Kim, Y.S. Ra, J. Fangusaro, A. Korshunov, et al. // Lancet Oncol. -2012. - N 13. - P. 838-848.

155. Park, E.S. Tandem high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation in young children with atypical teratoid/rhabdoid tumor of the central nervous system / E.S. Park, K.W. Sung, H.J. Baek, K.D. Park, H.J. Park, S.C. Won, D.H. Lim, H.S. Kim // J Korean Med Sci. - 2012. - N 27 (2). - P. 135-140.

156. Pizzo, P. Principles and Practice of Pediatric Oncology / P. Pizzo, D. Poplack. Wolters Kluwer, 2015.

157. Plant, A.S. Pediatric malignant germ cell tumors: A comparison of the neu-ro-oncology and solid tumor experience / A.S. Plant, S.N. Chi, L. Frazie // Pediatr Blood Cancer. - 2016. - N 63 (12). - P. 2086-2095.

158. Pompe, R.S. Intraventricular methotrexate as part of primary therapy for children with infant and/or metastatic medulloblastoma: Feasibility, acute toxicity and evidence for efficacy / R.S. Pompe, A.O. von Bueren, M. My-narek, K. von Hoff, C. Friedrich, R. Kwiecien, W. Treulieb, C. Lindow, F. Deinlein, G. Fleischhack, J. Kuehl, S. Rutkowski // Eur J Cancer. - 2015. -N 51 (17). - P. 2634-2642.

159. Prayson, R. Brain tumors / R. Prayson, B. Kleinschmidt-DeMasters, M. Cohen. Demosmedical, 2010.

160. Qaddoumi, I. Outcome and prognos- tic features in pediatric gliomas: a review of 6212 cases from the surveillance, epidemiology, and end results database / I. Qaddoumi, I. Sultan, A. Gajjar. // Cancer. - 2009. - N 115 (24). -P. 5761-5770.

161. Ostrom, Q.T. CBTRUS Statistical Report: Primary Brain and Other Central Nervous System Tumors Diagnosed in the United States in 2009-2013 / Q.T. Ostrom, H. Gittleman, J. Xu, C. Kromer, Y. Wolinsky, C. Kruchko, J.S. Barnholtz-Sloan // Neuro-Oncology. - 2016. - N 18. - P. 1-75.

162. Reddy, A.T. Outcome for children with supratentorial primitive neuroecto-

dermal tumors treated with surgery, radiation, and chemotherapy / A.T. Reddy, A.J. Janss, P.C. Phillips, et al. // Cancer. - 2000. - N 88 (9). - P. 2189-2193.

163. Ridola, V. High-dose chemotherapy with autologous stem cell rescue followed by posterior fossa irradiation for local medulloblastoma recurrence or progression after conventional chemotherapy / V. Ridola, J. Grill, F. Doz, et al. // Cancer. - 2007. - N 110 (1). - P. 156-163.

164. Rorke, L.B. Central nervous system atypical teratoid/rhabdoid tumors of infancy and childhood: definition of an entity / L.B. Rorke, R.J. Packer, J.A. Biegel // J Neuro-oncol. - 1996. - N 85 (1). - P. 56-65.

165. Rogers, H.A. An investigation of WNT pathway activation and association with survival in central nervous system primitive neuroectodermal tumours (CNS PNET) / H.A. Rogers, S. Miller, J. Lowe, M.A. Brundler, B. Coyle, R.G. Grundy // Br J Cancer. - 2009. - N 100. - P. 1292-1302.

166. Rosenfeld, A. A phase II prospective study of sequential myeloablative chemotherapy with hematopoietic stem cell rescue for the treatment of selected high risk and recurrent central nervous system tumors / A. Rosenfeld, M. Kletzel, R. Duerst, et al. // J Neurooncol. - 2010. - N 97. - P. 247-255.

167. Roujeau, T. Stereotactic biopsy of diffuse pontine lesions in children / T. Roujeau, G. Machado, M.R. Granett, et al. // J Neuro-oncol. - 2007. - N 107 (1Suppl). - P. 104.

168. Rutkowski, S. Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone / S. Rutkowski, U. Bode, F. Deinlein, O. Holger, W. Monika, S. Niels, G. Norbert, E. Angela, P. Torsten, K. Rolf, K. Joachim // New England Journal of Medicine. - 2005. - N 352 (10) - P. 978-986.

169. Rutkowski, S. Medulloblastoma in young children / S. Rutkowski, B. Cohen, J. Finlay, et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2010. - N 54 (4). - P. 635637.

170. Rutkowski, S. Survival and prognostic factors of early childhood medulloblastoma: an international meta-analysis / S. Rutkowski, K. von Hoff, A.

Emser, et al. // J Clin Oncol. - 2010. - N 28 (33). - P. 4961-4968.

171. Sabel, M. SIOP-E Brain Tumour Group. Relapse patterns and outcome after relapse in standard risk medulloblastoma: a report from the HIT-SIOP-PNET4 study / M Sabel, G. Fleischhack, S. Tippelt, G. Gustafsson, F. Doz, R. Kortmann, M. Massimino, A. Navajas, K. von Hoff, S. Rutkowski, M. Warmuth-Metz, S.C. Clifford, T. Pietsch, B. Pizer, B. Lannering // J Neu-rooncol. - 2016. - N 129 (3). - P. 515-524.

172. Sands, S.A. Neuropsychological functioning of children treated with intensive chemotherapy followed by myeloablative consolidation chemotherapy and autologous hematopoietic cell rescue for newly diagnosed CNS tumors: an analysis of the Head Start II survivors / S.A. Sands, J.A. Oberg, S.L. Gardner, et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2010. - N 54 (3). - P. 429-436.

173. Schwalbe, E.C. Histologically defined central nervous system primitive neuroectodermal tu- mours (CNS-PNETs) display heterogeneous DNA methyl-ation profiles and show relationships to other paediatric brain tumour types / E.C. Schwalbe, J.T. Hayden, H.A. Rogers, S. Miller, J.C. Lindsey, R.M. Hill, S.L. Nicholson, J.P. Kilday, M. Adamowicz-Brice, L. Storer, et al. // Acta Neuropathol. - 2013. - N 126. - P. 943-946.

174. Schwartzentruber, J. Driver mutations in histone H3.3 and chromatin remodelling genes in paediatric glioblastoma / J. Schwartzentruber, A. Korshunov, X.Y. Liu, D.T.W. Jones, E. Pfaff, K. Jacob, D. Sturm, A. M. Fontebasso, D.A. Quang, M. To " njes, et al. // Nature. - 2012. - N 482. - P. 226-231.

175. Selle, F. High-dose chemotherapy as a strategy to overcome drug resistance in solid tumors / F. Selle, J. Gligorov, D.G. Soares, J.P. Lotz // Bull Cancer. - 2016. - N 103 (10). - P. 861-868.

176. Shook, D.R. Successful allogeneic hematopoietic cell engraftment after a minimal conditioning regimen in children with relapsed or refractory solid tumors / D.R. Shook, B.M. Triplett, A. Srinivasan, C. Hartford, M.H. Dallas, A. Pillai, et al. // Biol Blood Marrow Transplant. - 2013. - N 19 (2). - P. 291-297.

177. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2016 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA Cancer J Clin. - 2016. - N 66(1). - P. 7-30.

178. Siegfried, A. Clinical, pathological, and molecular data on desmo-plastic/nodular medulloblastoma: case studies and a review of the literature / A. Siegfried, A.I. Bertozzi, F. Bourdeaut, A. Sevely, N. Loukh, C. Grison, C. Miquel, D. Lafon, N. evenet, T. Pietsch, C. Dufour, M.B. Delisle // Clin Neuropathol. - 2016. - N 35 (3). - P. 106-113.

179. Slave, I. Feasibility of long-term intraventricular therapy with mafosfamide (n=26) and etoposide (n=11): experience in 26 children with disseminated malignant brain tumors / I. Slave, E. Schuller, J. Falger, et al. // J Neuroon-col. - 2003. - N 64 (3). - P. 239-247.

180. Smoll, N.R. Relative survival of childhood and adult medulloblastomas and primitive neuroectodermal tumors (PNETs) / N.R. Smoll // Cancer. - 2012. - N 118 (5). - P. 1313-1322

181. Strother, D. Feasibility of four consecutive high-dose chemotherapy cycles with stem-cell rescue for patients with newly diagnosed medulloblastoma or supratentorial primitive neuroectodermal tumor after craniospinal radiotherapy: results of a collaborative study / D. Strother, D. Ashley, S.J. Kellie, et al. // J Clin Onc. - 2001. - N 19. - P. 2696-2704.

182. Stupp, R. Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma / R. Stupp, W.P. Mason, M.J. van den Bent, et al. // N Engl J Med. - 2005. - N 352 (10). - P. 987-996.

183. Sturm, D. New brain tumor entities emerge from molecular classification of CNS-PNETs / D. Sturm, B. Orr, U. Toprak, et al. // Cell. - 2016. - N 164. -P. 1060-1072.

184. Sung, K.W. Tandem High-Dose Chemotherapy and Autologous Stem Cell Transplantation for Atypical Teratoid/Rhabdoid Tumor / K.W. Sung, D.H. Lim, E.S. Yi, Y.B. Choi, J.W. Lee, K.H. Yoo, H.H. Koo, J.H. Kim, Y.L. Suh, Y.S. Joung, H.J. Shin // Cancer Res Treat. - 2016. - N 48 (4). - P. 1408-1419.

185. Taylor, M.D. Molecular subgroups of medulloblastoma: the current consensus / M.D. Taylor, P.A. Northcott, A. Korshunov, M. Remke, Y.J. Cho, S.C. Clifford, C.G. Eberhart, D.W. Parsons, S. Rutkowski, A. Gajjar, D.W. Ellison, P. Lichter, R.J. Gilbertson, S.L. Pomeroy, M. Kool, S.M. Pfister // Acta Neuropathol. - 2012. - N 123. - P. 465-472.

186. Tada, T. Treatment of intracranial nongerminomatous germ-cell tumor by high-dose chemotherapy and autologous stem-cell rescue / T. Tada, T. Takizawa, F. Nakazato, et al. // J Neuro-Onc. - 1999. - N 44. -P. 71-76.

187. Torchia, J. Integrated (epi)-Genomic Analyses Identify Subgroup-Specific Therapeutic Targets in CNS Rhabdoid Tumors / J. Torchia, B. Golbourn, S. Feng, et al // Cancer Cell. - 2016. - N 12;30 (6). - P. 891-908

188. Tulla, M. Incidence, Trends, and Survival of Children With Embryonal Tumors / M. Tulla, F. Berthold, N. Graf, S. Rutkowski, D. von Schweinitz, C. Spix, P. Kaatsch // Pediatrics. - 2015. - N 136 (3). - P. 623-632.

189. Vargas, A.O. Consolidation treatment for high risk solid tumors in children with myeloablative chemotherapy and autologous hematopoietic progenitor stem cell transplantation / A.O. Vargas, R.R. Luna, M.P. Garsia // Rev Bras Hematol Hemoter. - 2013. - N 35 (5). - P. 343-348.

190. Vázquez Meraz, J.E. Corrigendum to "Stem Cell Mobilization with G-CSF versus Cyclophosphamide plus G-CSF in Mexican Children" / J.E. Vázquez Meraz, J. Arellano-Galindo, A. Martínez Avalos, E. Mendoza-García, E. Jiménez-Hernández // Stem Cells Int. - 2016. - P. 3914030.

191. Venneti, S. Evaluation of histone 3 lysine 27 trimethylation (H3K27me3) and enhancer of Zest 2 (EZH2) in pediatric glial and glioneuronal tumors shows decreased H3K27me3 in H3F3A K27M mutant glioblastomas / S . Venneti, M.T. Garimella, L.M. Sullivan, D. Martinez, J.T. Huse, A. Heguy, M. Santi, C.B. Thompson, A.R. Judkins // Brain Pathol. - 2013. - N 23. - P. 558-564.

192. Von Hoff, K. Medulloblastoma / K. Von Hoff, S. Rutkowski // Current Treatment Options in Neurology. - 2012. - N 14. - P. 416-426.

193. Walker, D. Brain and spinal tumors of childhood. / D. Walker, R. Taylor, J. Punt. - Perilongo, 2004.

194. Walker, D. Central nervous system tumors of childhood and adolescence: the rehabilitation challenge of survival and "true cure" / D. Walker, J. Finlay // J Pediatr Rehabil Med. - 2011. - N 4 (1). - P. 23-29.

195. Wu, G. St. Jude Children's Research Hospital-Washington University Pediatric Cancer Genome Project. Somatic histone H3 alterations in pediatric diffuse intrinsic pontine gliomas and non-brainstem glioblastomas / G. Wu, A. Broniscer, T.A. McEachron, C. Lu, B.S. Paugh, J. Becksfort, C. Qu, L. Ding, R. Huether, M. Parker, et al. // Nat. Genet. - 2012. - N 44. - P. 251253.

196. Zacharoulis, S. Outcome for young children newly diagnosed with ependy-moma, treated with intensive induction chemotherapy followed by mye-loablative chemotherapy and autologous stem cell rescue / S. Zacharoulis, A. Levy, S.N. Chi, S. Gardner, M. Rosenblum, D.C. Miller, et al. // Pediatr Blood Cancer. - 2007. - N 49. - P. 34-40.

197. van Zanten, S.E. et members of the SIOPE DIPG Network. Development of the SIOPE DIPG network, registry and imaging repository: a collaborative effort to optimize research into a rare and lethal disease / S.E. van Zanten // J Neurooncol. - 2017. - Jan 21.

198. Ziegler, D.S. Efficacy of vincristine and etoposide with escalating cyclophosphamide in poor-prognosis pediatric brain tumors / D.S. Ziegler, R. J. Cohn, G. McCowage, et al. // Neuro-Oncology. - 2006. - N 8 (1). - P. 5359.