Оценка состояния минеральной плотности костной ткани, костного метаболизма, углеводного обмена, органов репродуктивной системы и иммунного статуса у больных с синдромом Шерешевского-Тернера в разные в тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Драгун, Светлана Александровна

• Драгун, Светлана Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Драгун, Светлана Александровна

Список принятых сокращений. Введение

Актуальность проблемы.

Цели и задачи исследования.

Научная новизна.

Практическая значимость.

Апробация работы и публикации

Объем и структура работы.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Историческая справка.

1.2 Типичные хромосомные аномалии.

1.3 Основные клинические симптомы.

1.4 Особенности формирования гонад.

1.5 Методы и критерии оценки состояния костной ткани.

1.6 Состояние минеральной плотности костной ткани и костного метаболизма.

1.7 Основы регуляции иммунной системы.

1.8 Состояние иммунной системы при СШТ.

1.9 Состояние углеводного обмена.

1.10 Лечение синдрома Шерешевского-Тернера.

1.11 Заместительная терапия гормоном роста.

1.12 Заместительная гормональная терапия.

1.13 Влияние заместительной гормональной терапии на костную систему.

ГЛАВА 2. Материалы и методы

2.1 Клиническая характеристика обследованных больных.

2.1.1 Объем и структура исследования.

2.1.2 Исследование минеральной плотности костной ткани и показателей костного метаболизма.

2.1.3 Исследование основных показателей углеводного обмена.

2.1.4 Исследование полового развития.

2.1.5 Исследование клеточного иммунитета.

2.2.Методы исследования

2.2.1 Клиническое обследование.

2.2.2 Гормональные исследования.

2.2.3 Биохимические исследования.

2.2.4 Маркеры костного ремоделирования.

2.2.5 Исследование показателей иммунитета.

2.2.6 Рентгенологическое исследование.

2.2.7 Денситометрическое исследование.

2.2.8 Ультразвуковое исследование.

2.2.9 Статистический анализ.

ГЛАВА З.Результаты исследований

3.1 Минеральная плотность и минеральная масса костной ткани у женщин с СШТ.

3.2 Показатели маркеров костного метаболизма у женщин с СШТ.

3.3 Минеральная плотность костной ткани у подростков с СШТ.

3.4 Маркеры костного метаболизма у подростков с СШТ.

3.5 Особенности углеводного обмена у женщин с СШТ.

3.6 Половое развитие и состояние репродуктивой системы.

3.7 Исследование состояния иммунитета.

ГЛАВА 4.Обсуждение собственных результатов

4.1 Минеральная плотность и минеральная масса костной ткани у больных с СШТ.

4.2 Особенности углеводного обмена у женщин с СШТ.

4.3 Оценка состояния органов репродуктивной системы и полового развития.

4.4. Оценка состояния клеточного иммунитета.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка состояния минеральной плотности костной ткани, костного метаболизма, углеводного обмена, органов репродуктивной системы и иммунного статуса у больных с синдромом Шерешевского-Тернера в разные в»

Актуальность темы. Синдром Шерешевского - Тернера (СШТ) встречается с частотой примерно у 1-2 на 2000-2500 новорожденных девочек и представляет собой серьезную медицинскую и социальную проблему. СШТ объединяет в себе целый ряд пороков развития и нарушений со стороны внутренних органов, обусловленных хромосомной абберацией. Ведущим симптомом в клинической картине заболевания является низкорослость и гипергонадотропный гипогонадизм.

Дефицит эстрогенов - клиническая проблема, свойственная всем пациенткам с СШТ, как в подростковом, так и во взрослом возрасте. ЗГТ при СШТ направлена на достижение феминизации, а также профилактику системных проявлений этого заболевания. Все исследования, проведенные в этом направлении, в основном сводились к подбору адекватных доз препаратов для заместительной гормональной терапии, в частности, эстрогенами для девочек с СШТ, не достигших костной зрелости и максимального роста. Сведения об особенностях полового развития у детей и подростков с СШТ в основном носят описательный характер. Применение ЗГТ у взрослых женщин с СШТ по данным отечественной и иностранной медицинской литературы практически не изучено.

Большинством авторов получены данные о значительной распространенности остеопороза у больных с СШТ и высокой скорости репаративного остеогенеза. В отечественной литературе представлено лишь небольшое число исследований, посвященных изучению состояния костной ткани у пациенток с СШТ. Данные зарубежных авторов по поводу исследования маркеров костного метаболизма у пациентов с СШТ немногочисленны, в отечественной практике подобное исследование проводится впервые.

В последние годы достигнут значительный прогресс в диагностике и лечении СШТ. Совершенствование методов цитогенетики позволило определять структурные аномалии Х-хромосомы. Определена роль гена

SHOX, расположенного в псевдоаутосомной области короткого плеча Xхромосомы, в генезе низкорослости при СШТ. Ведется активный поиск генов-кандидатов, делеция которых приводит к гонадному дисгенезу. Принят международный консенсус по применению гормона роста у детей с СШТ.

Однако остается целый ряд вопросов, требующих дальнейших исследований.

Прежде всего, не определены сроки начала эстрогенотерапии у подростков с

СШТ. Существующая практика поздней инициации пубертата может приводить к значительным нарушениям в формировании костной ткани в критический возрастной период, что повышает риск формирования остеопороза и частоты переломов у взрослых больных. В то же время существует точка зрения о первичном дефекте формирования костной плотности, определяемом хромосомными аномалиями. Кроме того, является предметом дискуссий характер нарушений углеводного обмена, ведется поиск предикторных лабораторных и клинических показателей, позволяющих проводить своевременную коррекцию этих нарушений.

Чрезвычайно противоречивы и малочисленны данные о состоянии иммунного статуса и влиянии на него заместительной гормональной терапии у пациентов с СШТ. Все эти нерешенные проблемы определили основные цели и задачи представленной работы.

Цель исследования.

Провести оценку состояния костного метаболизма, углеводного обмена, развития органов репродуктивной системы, иммунного статуса у пациенток с СШТ в подростковом периоде и до 40-летия.

Задачи исследования.

1.Оценить показатели минеральной плотности костной ткани, костного метаболизма у пациенток с СШТ в позднем пубертатном периоде и у молодых женщин в возрасте до 40 лет.

2.0ценить состояние углеводного обмена у женщин с СШТ, получающих ЗГТ.

3.Изучить состояние и функцию органов репродуктивной системы у больных с СШТ в указанных возрастных периодах.

4.Изучить состояние иммунной системы у пациенток с СШТ и их изменения на фоне ЗГТ в указанные возрастные периоды.

Научная новизна.

В представленной работе впервые на большом клиническом материале проанализировано состояние МПК и костного метаболизма в двух возрастных группах до 20 лет и после 20 лет, получавших и не получавших

ЗГТ. Показано наличие четкой зависимости между возрастом начала ЗГТ и состоянием МПК: позднее назначение эстрогенов приводит к снижению качества костной ткани. Начало терапии низкими дозами натуральных эстрогенов в возрасте физиологического пубертата не влияет на конечный рост. При оценке состояния углеводного обмена выявлено, что у женщин с СШТ наблюдается высокая распространенность инсулинорезистентности, которая обусловлена наличием ожирения. Применение эстрогенов не влияет на показатели углеводного обмена, и сопровождается положительной динамикой липидных фракций, снижая содержание ХС. Выявлен дефект со стороны Т-клеточного иммунитета у больных с СШТ. Показано положительное влияние ЗГТ на показатели Т-клеточного звена.

Апробация работы. Практическая значимость.

Результаты работы доложены и обсуждены на Межотделенческой научной конференции ГУ ЭНЦ РАМН 22.03.2006г. На основании изучения особенностей состояния костной системы, углеводного обмена и органов репродуктивной системы разработаны практические рекомендации по ведению этих пациенток для практических врачей.

Публикации, внедрение в практику:

По теме диссертационной работы опубликовано 10 печатных работ.

Результаты работы представлены на межотделенческой научной конференции ГУ ЭНЦ РАМН (22 марта 2006 года, Москва, РФ),

Всероссийской научной конференции молодых эндокринологов (04.2004г. и

05.2005г., Москва, РФ), межрегиональной научно-практической конференции

НЦАГП РАМН 14.04.2005г., «14th World Congresss on Pediatric and Adolescent

Gynecology» (05.2004, Греция), «European Society for Paediatric

Endocrinology», (08.2004, Швейцария), «12th World congress on Human Reproduction» (Венеция, Италия, 2005г.). На основании изучения особенностей состояния костной системы, углеводного обмена и органов репродуктивной системы разработаны практические рекомендации по ведению этих пациенток для эндокринологов и гинекологов-эндокринологов. Основные положения, выносимые на защиту:

1. При СШТ МПК и ММК существенно снижены, начиная с подросткового возраста. Выявлена отрицательная корреляционная зависимость между возрастом начала ЗГТ и МПК. Своевременное назначение половых стероидов способствует нормальному набору костной массы у пациенток с СШТ.

2. При оценке состояния углеводного обмена выявлено, что высокая распространенность инсулинорезистентности у женщин с СШТ ассоциирована с наличием ожирения.

3. Размеры матки у пациенток с СШТ и гипогонадизмом существенно меньше возрастной нормы. Заместительная терапия натуральными эстрогенами приводит к увеличению всех размеров матки.

4. При изучении иммунного статуса у пациенток с СШТ выявлен дефект Т-клеточного звена иммунитета.

Объём и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора научной литературы, описания материалов и методов исследования, изложения результатов собственных исследований и их обсуждения, а также выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 130 страницах, содержит 27 таблиц и 11 рисунков.

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Драгун, Светлана Александровна

ВЫВОДЫ:

1. При СШТ снижены конечный рост (SD менее -2,7), МПК, ММК и проектируемая площадь поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедра у взрослых женщин.

2. Повышение маркеров костного метаболизма (как формирования ОК и ШФ, так и резорбции костной ткани СТх) характеризует СШТ, как патологию с высоким уровнем костного обмена.

3. Распространенность остеопороза у взрослых, не получавших ЗГТ, достигает 75% в поясничном отделе позвоночника и 25% в проксимальном отделе бедра по данным рентгеновской денситометрии (Z-критерий).

4. Позднее начало ЗГТ приводит к формированию неадекватно низкого пикового значения МПК и к невосполнимому снижению МПК и ММК.

5. ЗГТ потенцирует увеличение ММК и МПК в поясничном отделе позвоночника и проксимального отдела бедра у подростков и взрослых. МПК у взрослых больных зависит от продолжительности терапии эстрогенами.

6. Снижение чувствительности к инсулину по расчетным показателям НОМА у больных с СШТ определяется степенью ожирения (ИМТ). Применение эстрогенов не влияет на показатели углеводного обмена, и сопровождается положительной динамикой липидных фракций, снижая содержание ХС.

7. Частота гипергонадотропного гипогонадизма составила 95%. Возраст начала ЗГТ в российской популяции больных СШТ среднем составляет 15 (14; 16) лет. 23% взрослых женщин никогда не получали ЗГТ и имели выраженную гипоплазию матки. Назначение ЗГТ в подростковом возрасте позволяет нормализовать размеры матки и обеспечить циклическую менструальную реакцию.

Практические рекомендации:

1. Первым этапом реабилитации при СШТ является терапия низкорослости, которая проводится в детском возрасте. Критерием назначения рГР является снижение роста ниже 5 процентили нормальной ростовой кривой. Заместительная терапия половыми стероидами является вторым последовательным этапом реабилитации больных СШТ и назначается при достижении 11-13 лет или костного возраста 12 лет. В течение первого года применяются низкие дозы натуральных эстрогенов (1 мг/сут), затем терапия проводится комбинированными препаратами ЗГТ, содержащими натуральные эстрогены в суточной дозе 2 мг. С целью поддержания оптимальных показателей МПК терапия половыми стероидами продолжается до достижения возраста естественной менопаузы.

2. Мониторинг и исследование МПК, ММК и проектируемой площади проводится при помощи рентгеновской денситометрии 1 раз в 2 года при нормальных показателях. При наличии остеопороза или остеопении с целью контроля эффективности проводимой терапии -ежегодно.

3. При СШТ интерпретация показателей МПК и ММК недостаточно информативна, поэтому используется критерий проектируемой площади при рентгеновской денситометрии или объемной МПК при компьютерной томографии.

4. При наличии избыточной массы (ИМТ>25 кг/м ) показано проведение ПГГТ и рекомендации по модификации образа жизни.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Драгун, Светлана Александровна, 2006 год

1. Волеводз Н.Н. Состояние соматотропной функции гипофиза у детей с гипофизарным нанизмом и идиопатической низкорослостью. //Автореф. дисс. к.м.н. М., 1996

2. Галакгионов В.Г.// Иммунология, Москва, 2000

3. Дедов И.И., Петеркова В.А., Волеводз Н.Н., Семичева Т.В. Синдром Шерешевского-Тернера (патогенез, клиника, диагностика, лечение),' //методические рекомендации, М. 2002

4. Дедов И.И., Петеркова В.А., Семичева Т.В. Половое развитие детей: норма и патология, М. 2002

5. Донина Е.Ю. Репродуктивная система женщин с врожденным гипопитуитаризмом: клинические, гормонально-метаболические аспекты диагностики и комбинированной заместительной терапии. //Автореф. дисс.к.м.н. М., 2004

6. Нагаева Е.В.//Клинические, гормональные и метаболические проявления соматотропной недостаточности у взрослых карликов на фоне заместительной терапии гормоном роста автореф. дисс.к.м.н., 2002

7. Риггс Б.Л., Мелтон Ш.Л.// Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение, Санкт-петербург,2000

8. Руднева Т.В. Состояние костной системы у больных с различными формами дисгенезии гонад и женским фенотипом на фоне ЗГТ. Автореф. Дисс.к.м.н. М. ,2002

9. Apter D., Lenko H.L., Perheentupa J. et al. Subnormal pubertal increases of serum androgens in Turner's syndrome // Horm. Res.- 198.- Vol.216.- P. 164-173.

10. Avner P., Heard E. X-chromosome inactivation: counting, choice and initiation // Annu. Rev. Genet.- 2001.- Vol. 2.- P.59-67.

11. Bailey J.A., Carrel L., Chakravarti A., Eichler E.E. From the cover: molecular evidence for a relationship between LINE-1 elements and X chromosome inactivation: the Lyon repeat hypothesis // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 2000.- Vol.97.- P.6634-6639.

12. BakaIov V.K.,CoIIey M.M.,et al. Impaired Insulin Secretion in the turner Metabolic Syndrome// J.Clin.Endocrinology and Metabolism -2004-Vol.89, P3516-3520

13. Berg G, Ekerfelt C, Cytokine changes in postmenopausal women treated with estrogens: a placebo-controlled study.// J Reprod Immunol. 2002;48(2):63-9.

14. B ergman RN, Prager R, Volund A, Olefsky JM: Equivalence of the insulin sensitivity index in man derived by the minimal model method and the euglycemic glucose clamp. J Clin Invest 79:790-800, 1987

15. Bernard-Poenaru O, Roux C, Blanque R, Bone-resorbing cytokines from peripheral blood mononuclear cells after hormone replacement therapy: a longitudinal study. Osteoporos Int. 2001;12(9):769-76.

16. Bertelloni S., Cinquanta L., Baroncelli G.I., et al.Volumetric bone mineral density in young women with Turner's syndrome treated with estrogens or estrogens plus growth hormone // Horm. Res.- 2000.- Vol.53.-N2.-P.72-76.

17. Binder G., Koch A., Wajs E., Ranke M.B. Nested polymerase chain reaction study of 53 cases with Turner's syndrome: is cytogenetically undetected Y mosaicism common? // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1995.- Vol. 80.- P.3532-3536.

18. Bishun N.P., Mannion P.L., Rashad M.N. Chromosomal mosaicism in a case of repeated abortion // Lancet.- 1964.- Vol.1.- P.936.

19. Boot A.M., de Ridder M.A., Pols H.A., et al. Bone mineral density in children and adolescents: relation to puberty, calcium intake, and physical activity // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1997.- Vol.82.- P.57-62.

20. Bouman A.,Moes H., Heineman m.J., Fass MM // Cytokine production by natural killer lympocytes in follicular and luteal phase of the ovarian cycle in humans//Am J.Reprod. Immunol, 2001; 45(3):130-4

21. Breuil V., Euller-Ziegler L. Gonadal dysgenesis and bone metabolism // Joint Bone Spine.- 2001.- Vol.68.- N1.- P.26-33.

22. Brook C.G. Replacement therapy in Turner's syndrome // Br. Med. J.- 1978.-Vol.22.-N2(6132).- P.281-282.

23. Buchanan J.R., Myers C., Lloyd Т., et al. Determinants of peak trabecular bone density in women: the role of androgens, estrogen, and exercise // J. Bone Miner. Res.- 1988.- Vol.3.- P.673-680.

24. Burgoyne P.S., Baker T.G. Perinatal oocyte loss in XO mice and its implications for the aetiology of gonadal dysgenesis in XO women // J. Reprod. Fertil.- 1985.- Vol.75.- P.633-645.

25. Cacciari E, Masi M, fantini MP, et al Serum immunoglobulins and lymphocyte subpopulations derangement in Turners syndrome // J Immunogenet. 1981 Oct;8(5):337-44.

26. Calle E.E., Miracle-McMahill H.L., Thun M.J., Heath Jr C.W. Estrogen replacement therapy and risk of fatal colon cancer in a prospective cohort of postmenopausal women // J. Natl. Cancer Inst.- 1995.- Vol.87.- P.517—523.

27. Caprio S, Boulware S, Diamond M, Sherw i n RS, Carpenter TO, Rubin K, Amiel S, Pre s s M, Tamborlane WV: Insulin resistance: an early metabolic defect of Turner's syndrome .//J Clin Endocrinol Metab 72:832-836, 1991

28. Carrel L., Cottle A.A., Goglin K.C., Willard H.F. A first-generation X-inactivation profile of the human X chromosome // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1999.- Vol.96.- P. 14440-14444.

29. Carrascosa A., Gussinye M., Terradas P., et al. Spontaneous, but not induced, puberty permits adequate bone mass acquisition in adolescent Turner syndrome patients // J. Bone Miner. Res.- 2000.- Vol.15.- P.2005-2010.

30. Chernausek S.D., Attie K.M., Cara J.F., et al. Growth hormone therapy of Turner syndrome: the impact of age of estrogen replacement on final height.

31. Genentech, Inc., Collaborative Study Group // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000.-Vol.85.-N7.- P.2439-2445.

32. Chute C.G., Willett W.C., Colditz G.A., et al. A prospective study of reproductive history and exogenous estrogens on the risk of colorectal cancer in women //Epidemiology.- 1991.- Vol.2.- P.201-207.

33. Clement-Jones M., Schiller S., Rao E., et al. The short stature homeobox gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome // Hum. Mol. Genet.- 2000.- Vol.9.- P.695-702.

34. Conway G.S., Davies M., Merry A. Treatment of Turner's syndrome (letter) // Lancet.- 1996.- Vol.348.- P.1590-1591.

35. Davies M.C., Gulekli В., Jacobs H.S. Osteoporosis in Turner's syndrome and other forms of primary amenorrhoea // Clin. Endocrinol. (Oxf).-1995.- Vol.43.-P.741-746.

36. Davison R.M., Davis C.J., Conway G.S. The X chromosome and ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf) 199951:673-679

37. Davison R.M., Fox M., Conway G.S. Mapping of the POF1 locus and identification of putative genes for premature ovarian failure // Mol. Hum. Reprod.- 2000.- Vol.6.- P.314-318.

38. Deguchi K, Kamada M, Postmenopausal changes in production of type 1 and type 2 cytokines and the effects of hormone replacement therapy. // Menopause.2001 Jul;8(4):266-73.

39. Dewhurst J. Fertility in 47,XXX and 45,X patients // J. Med. Genet.- 1978.-Vol.15.- P.132-135.

40. Ditkoff E.C., Vidali A., Sauer M.V. Pregnancy in a woman with Turner mosaicism following ovarian stimulation and in vitro fertilization // J. Assist. Reprod. Genet.- 1996.- Vol.13.- P.447-448.

41. Ellison J.W., Wardak Z., Young M.F., et al. PHOG, a candidate gene for involvement in the short stature of Turner syndrome // Hum. Mol. Genet.- 1997.-Vol.6.- P.1341-1347.

42. Elsheikh M., Dunger D. В., Conway G. S., and Wass J. A. H. Turner's Syndrome in Adulthood //Endocr. Rev.- 2002.- Vol.23.- N1.- P.120 140.

43. Elsheikh M., Bird R., Casadei В., et al. The effect of hormone replacement therapy on cardiovascular hemodynamics in women with Turner's syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2000.- Vol.85.- P.614-618.

44. EIsheikh M., Hodgson H., Wass J.A.H., Conway G.S. Hormone replacement therapy may improve hepatic function in women with Turner's syndrome // Clin. Endocrinol. (Oxf.).- 2001.- Vol.55.- P.227-231.

45. Emans S.J. Grace E., Hoffer F.A., et al. Estrogen deficiency in adolescents and young adults: impact on bone mineral content and effects of estrogen replacement therapy // Obstet. Gynecol.- 1990.- Vol.76.- P.585-592.

46. Faas M., Bouman A., Moesa H. et al The immune response during the luteal phase of ovarian cycle a Th2-type response/ZFertil. Steril. 2000,74(5) 1008-13

47. Ferguson-Smith M.A. Karyotype-phenotype correlation in gonadal dysgenesis and their hearing on the pathogenesis of malformation // J. Med. Genet-. 1965.-Vol.2.- P. 142-155.

48. Ferrannini E, Natali A J Clin Invest. 1997 Sep 1;100(5):1166-73 Insulin resistance and hypersecretion in obesity. European Group for the Study of Insulin Resistance (EGIR).

49. Foudila Т., Soderstrom-Anttila V., Hovatta O. Turner's syndrome and pregnancies after oocyte donation // Hum Reprod.-1999.- Vol. 14,- P.532-535.

50. Garden A.S., Diver M.J., Fraser W.D. Undiagnosed morbidity in adult women with Turner's syndrome // Clin. Endocrinol. (Oxf).- 1996.- Vol.45.- P.589-593.

51. Garvey P., Elovitz M., Landsberger E.J. Aortic dissection and myocardial infarction in a pregnant patient with Turner syndrome // Obstet. Gynecol.-1998.-Vol.91.-P.864.

52. Giltay E.J., Fonk J.C.M., et al In vivo effects of Sex Steroids on Lymphocyte Responsiveness and Immunoglobulin levels in Humans.// J.Clin.Endocr. and metab.-2000, Vol 85 P1648-1657

53. Gravholt C.H., Fedder J., Naeraa R.W., Miiller J. Occurrence of gonadoblastoma in females with Turner syndrome and Y chromosome material-a population study // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2000.- Vol.85.- P.3199-3202.

54. GravhoIt C.H., Juul S., Naeraa R.W., Hansen J. Morbidity in Turner syndrome // J. Clin. Epidemiol.- 1998.- Vol.51.- P.147-158.

55. Gravholt C.H., Naeraa R.W. Reference values for body proportions and body composition in adult women with Turner's syndrome // Am. J. Med. Genet.-1997.-Vol.72.- P.403—408.

56. GravhoIt C.H., Naerra R.W., Nyholm В., et al. Glucose metabolism, lipid metabolism, and cardiovascular risk factors in adult Turner's syndrome // Diabetes Care.- 1998.-Vol.21.-P.1062-1070.

57. Gravholt C.H., Svenstrup В., Bennett P., Christiansen J.S. Low androgen levels in adult Turner syndrome: influence of female sex hormones and growth hormone status // Clin. Endocrinol. (Oxf).- 1999.- Vol.50.- P.791-800.

58. GravhoIt C.H Epidemiological, endocrine and metabolic features in Turner syndrome // J. Endocrinology.-2004.-Vol. 151.-P.657-687

59. Gravholt C.H., Frystyk J., Flyvbjerg A., et al. Reduced free IGF-I and increased IGFBP-3 proteolysis in Turner syndrome: modulation by female sex steroids // Am. J. Physiol.-2001Vol. 280.- E308-E314.

60. GravhoIt C.H., Juul S., Naeraa R.W., Hansen J. Morbidity in Turner syndrome // J. Clin. Epidemiol.- 1998.- Vol.51.- P.147-158.

61. Gravholt C.H. Turner Syndrome in AduIthood/ZHormone research-2005;64:86-93

62. Gidwani G.P., Seiler J.C., Ballard L.A. Jr. Turner's syndrome: results of estrogen therapy // Cleve Clin Q.- 1979.- Vol.46.- N1.- P. 19-22.

63. Guarneri M.P., Abusrewil S.A., Bernasconi S., et al. Turner's syndrome // Pediatr. Endocrinol. Metab-. 2001.- Vol.14.- Suppl. 2.- P.959-965.

64. Guttmann H., Weiner Z., Nikolski E., et al. Choosing an oestrogen replacement therapy in young adult women with Turner syndrome // Clin. Endocrinol. (Oxf.)-. 2001.- Vol.54.- N2.- P. 159-164.

65. Haber H.P., Ranke M.B. Pelvic ultrasonography in Turner syndrome: standards for uterine and ovarian volume // J. Ultrasound. Med.-1999.- Vol.18.-P.271-276.

66. Haeusler G. Growth hormone therapy in patients with Turner syndrome // Horm. Res.- 1998.- Vol.49.- Suppl. 2.- P.62-66.

67. Haeusler G., Schmitt K., Blumel P., et al. Growth hormone in combination with anabolic steroids in patients with Turner syndrome: effect on bone maturation and final height// Acta Paediatr.- 1996.- Vol.85.- N12.- P.1408-1414.

68. Hak AE, Pols HA, Visser TJ, Drexhage HA, Hofman A, Witteman JC.

69. Subclinical hypothyroidism is an independent risk factor for atherosclerosis and myocardial infarction in elderly women: the Rotterdam Study.Ann Intern Med. 2000 Feb 15;132(4):270-8.

70. Hannaford P.C., Kay C.R., Vessey M.P., et al. Combined oral contraceptives and liver disease // Contraception.- 1997.- Vol.55.- P.145-151.

71. Hasle H., Olsen J.H., Nielsen J., et al. Occurrence of cancer in women with Turner syndrome // Br. J. Cancer.- 1996.- Vol. 73.- P.l 156-1159.

72. Hassold Т., Benham F., Leppert M. Cytogenetic and molecular analysis of sex chromosome monosomy // Am. J. Hum. Genet.- 1988.- Vol.42.- Р.53Ф-541.

73. Heinrichs C., Bourguignon J.P. Treatment of delayed puberty and hypogonadism in girls // Horm. Res.- 1991.- Vol.36.- N3-4.- P.147-152.

74. Hochberg Z., Aviram M., Rubin D., Pollack S. Decreased sensitivity to insulin-like growth factor I in Turner's syndrome: a study of monocytes and T lymphocytes // Eur. J. Clin. Invest.- 1997.- Vol. 27.- P.543-547.

75. Holl R.W., Kunze D., Etzrodt H., et al. Turner syndrome: final height,!; glucose tolerance, bone density and psychosocial status in 25 adult patients // Eur. ! J. Pediatr.-1994.- Vol.153.- P.ll-16.

76. Hovatta O. Pregnancies in women with Turner's syndrome // Ann. Med.-1999.-Vol.31.-P.106-110.

77. Hovatta O., Silye R., Krausz Т., et al. Cryopreservation of human ovarian ; tissue using dimethylsulphoxide and propanediol-sucrose as cryoprotectants // Hum. Reprod.- 1996.- Vol.11.- P.1268-1272.

78. Jacobs P., Dalton P., James R., et al. Turner syndrome: a cytogenetic and molecular study // Ann. Hum. Genet.- 1997.- Vol.61.-P.471-483.f ♦ .

79. Kanaya AM, Herrington D, Vittinghoff E, Glycemic effects of postmenopausal hormone therapy: the Heart and Estrogen/progestin Replacement Study. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial.// Ann Intern Med. 2003 Jan 7; 138(1): 1-9.

80. Kaneko N., Kawagoe S., Hiroi M. Turner's syndrome—review of the literature with reference to a successful pregnancy outcome // Gynecol. Obstet. Invest.- 1990.- Vol.29.-P.81-87.

81. Karlberg J., Albertsson-Wikland K. Natural growth and aspects of growth standards in Turner syndrome // Excerpt. Med. ICS.- 1995.- Vol.1089.- P.75-86.

82. Keller ET, Zhang J, The impact of chronic estrogen deprivation on immunologic parameters in the ovariectomized rhesus monkey (Macaca mulatta) > model of menopause.//J Reprod Immunol. 2001 Apr;50(l):41-55

83. Khastgir G., Abdalla H., Thomas A., et al. Oocyte donation in Turner's syndrome: an analysis of the factors affecting the outcome // Hum. Reprod.- 1997.-Vol.12.- P.279-285.

84. Kiess W., Conway G., Ritzen M., et al. Induction of puberty in the hypogonadal girl—practices and attitudes of pediatric endocrinologists in Europe // Horm. Res.- 2002.- Vol.57.- N1-2.- P.66-71.

85. Kincade P.W.,Medina K.L.,et al. Estrogen rehulates lymphopoesis.The Menopause at the Millenium-2000 P171 -174

86. Kosho Т., Muroya K., Nagai Т., et al. Skeletal features and growth patterns in 14 patients with haploinsufficiency of SHOX: implications for the development of Turner syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1999.- Vol.84.- P.4613^1621.

87. Kumru S, Godekmerdan A, Yilmaz B. Immune effects of surgical menopause and estrogen replacement therapy in peri-menopausal women.//J Reprod Immunol. 2004 Aug;63(l):31-8.

88. Kurabayashi Т., Yasuda M., Fujimaki Т., et al. Effect of hormone replacement therapy on spinal bone mineral density and T lymphocyte subsets in premature ovarian failure and Turner's syndrome // Int. J. Gynaecol. Obstet.-1993.- Vol. 42.-P.25-31.

89. Landin-WiIhelmsen K., Bryman I., Wilhelmsen L. Cardiac malformations and hypertension, but not metabolic risk factors, are common in Turner syndrome //J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2001.- Vol.86.- N9.- P.4166 4170.

90. Landin-Wilhelmsen K., Bryman I., Windh M., Wilhelmsen L. Osteoporosis and fractures in Turner syndrome: importance of growth promoting and oestrogen therapy // Clin. Endocrinol. (Oxf).- 1999.- Vol. 51.- P.497-502.

91. Lanes R., Gunczler P., Esaa S., et al. Decreased bone mass despite long-term estrogen replacement therapy in young women with Turner's syndrome and previously normal bone density //Fertil. Steril.- 1999.- Vol.72.- P.896-899.

92. Lanes R., Gunczler P., Paoli M., Weisinger J.R. Bone mineral density of prepubertal age girls with Turner's syndrome while on growth hormone therapy // Horm. Res.- 1995.- Vol.44.- N4.- P.168-171.

93. Lau С. Gonadoblastoma, testicular and prostate cancers, and the TSPY gene // Am. J. Hum. Genet. 1999.- Vol.64.- P.921-927.

94. Lippe B. Turner syndrome // Endocrinol. Metab. Clin. North. Am.- 1991.-Vol.20.- P.121-152.

95. Lubin M.B., Gruber H.E., Rimoin D.L., Lachman R.S. Skeletal abnormalities in the Turner syndrome. In: Rosenfeld RG, Grumbach MM, eds. Turner syndrome. New York: Marcel Dekker.- 1990.- P.281-300. J

96. Luoh S.W., Bain P.A., Polakiewicz R.D., et al. Zfx mutation results in small animal size and reduced germ cell number in male and female mice // Development.- 1997.- Vol.124.- P.2275-2284.

97. Lutjen P., Trounson A., Leeton J., et al. The establishment and maintenance of pregnancy using in vitro fertilization and embryo donation in a patient with primary ovarian failure //Nature.- 1984.- Vol.307.- P. 174-175.

98. Lyon A.J., Preece M.A., Grant D.B. Growth curve for girls with Turner syndrome // Arch. Dis. Child.- 1985.- Vol.60.- P.932-935.

99. MA Espeland, PE Hogan, SE Fineberg, G Howard. Effect of postmenopausal hormone therapy on glucose and insulin concentrations. PEPI Investigators. Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions Diabetes Care 1998 21: 1589-1595

100. Massarano A.A., Adams J.A., Preece M.A., Brook C.G. Ovarian ultrasound appearances in Turner syndrome // J. Pediatr.-1989.- Vol.114.- P.568-573.

101. Masters K.W. Treatment of Turner's syndrome—a concern // Lancet.- 1996.-Vol.348.- P.681-682.

102. Mauras N., Vieira N.E., Yergey A.L. Estrogen therapy enhances calcium absorption and retention and diminishes bone turnover in young girls with Turner's syndrome: a calcium kinetic study // Metabolism.- 1997.- Vol. 46.- P.908-913.

103. Mazzanti L., Cacciari E. Congenital heart disease in patients with Turner's syndrome. Italian Study Group for Turner Syndrome (ISGTS) // J. Pediatr.- 1998.-Vol.133.- P.688-692.

104. Mendes J.R., Strufaldi M.W., Delcelo R., et al. Y-chromosome identification by PCR and gonadal histopathology in Turner's syndrome without overt Y-mosaicism // Clin. Endocrinol- (Oxf.).- 1999.- Vol. 50.- P. 19-26.

105. Моск В.A, Markert U.R. et al selective T-cell deficiency in Turners syndrome//J.of Investigational allergology and clinical immunology 2000; vol 10, P. 312-313 ;

106. Naeraa R.W., Brixen K., Hansen R.M., et al. Skeletal size and bone mineral content in Turner's syndrome: relation to karyotype, estrogen treatment, physical fitness, and bone turnover // Calcif. Tissue Int.- 1991.- Vol.49.- P.77-83.

107. Naeraa R.W., Gravholt C.H, Hansen J., et al. Mortality in Turner syndrome. In: Albertsson-Wikland K, Ranke MB, eds. Turner syndrome in a lifespan perspective: research and clinical aspects. Amsterdam: Elsevier; 1995.-P.323.

108. Nagel T.C., Tesch L.G. ART and high risk patients! // Fertil. Steril.-1997.-Vol.68.- P.748-749.

109. NeeIy E.K., Marcus R., Rosenfeld R.G., Bachrach L.K. Turner syndrome adolescents receiving growth hormone are not osteopenic // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1993.-Vol.76.- P.861-866.

110. Newton H., Aubard Y., Rutherford A., et al. Low temperature storage and grafting of human ovarian tissue//Hum. Reprod.-1996.- Vol.11.- P.1487-1491.

111. Nielsen J., Sorensen K. Endometrial cancer in Turner's syndrome after long-term treatment with estrogens // Ugeskr. Laeger.- 1978.- Vol.140.- N4.- P.171-172.

112. NieIsen J., Wohlert M. Chromosome abnormalities found among 34,910 newborn children: results from a 13-year incidence study in Arhus, Denmark // Hum. Genet.- 1991.- Vol.87.- P.81-83.

113. Nilsson K.O., Albertsson-Wikland K., Aim J., et al. Improved final height in girls with Turner's syndrome treated with growth hormone and oxandrolone //, Clin. Endocrinol. Metab.- 1996.- Vol.81.- N2.- P.635-640.

114. Page L.A. Final heights in 45,X Turner's syndrome with spontaneous sexual development. Review of European and American reports // J. Pediatr. Endocrinol.-1993.-Vol.6.-P.153-158.

115. Pasquino A.M., Passeri F., Pucarelli I., et al. Spontaneous pubertal development in Turner's syndrome. Italian Study Group for Turner's Syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1997.- Vol. 82.- P. 1810-1813.

116. Pors Nielsen S., Kolthoff N., Barenholdt O., et al. Diagnosis of osteoporosis by planar bone densitometry: can body size be disregarded? // Br. J. Radiol.- 1998.- Vol.71.- P.934-943.

117. Press F., Shapiro H.M., Cowell C.A., Oliver G.D. Outcome of ovum donation in Turner's syndrome patients // Fertil. Steril.- 199.- Vol.564.- P.995-998.

118. Price W.H., Clayton J.F., Collyer S., et al. Mortality ratios, life expectancy, and causes of death in patients with Turner's syndrome // J. Epidemiol. Community Health.-1986.- Vol. 40.- P.97-102.

119. Prior J.C., Vigna Y.M., Wark J.D. et al. Premenopausal ovariectomy-related bone loss: a randomized, double-blind, one-year trial of conjugated * estrogen or medroxyprogesterone acetate // J. Bone Miner. Res.- 1997.- Vol. 12.-P. 1851-1863.

120. Prueitt R.L., Ross J.L., Zinn A.R. Physical mapping of nine Xq translocation breakpoints and identification of XPNPEP2 as a premature ovarian failure candidate gene // Cytogenet. Cell Genet.- 2000.- Vol.89.- P.44-50.

121. Quilter C.R., Taylor K., Conway G.S., et al. Cytogenetic and molecular investigations of Y chromosome sequences and their role in Turner syndrome // Ann. Hum. Genet.- 1998.- Vol.62.- P.99-106.

122. Ranke M.B., Pfluger H., Rosendahl W., et al. Turner syndrome: spontaneous growth in 150 cases and review of the literature // Eur. J. Pediatr.-1983.- Vol.141.- P.81-88.

123. Ranke M.B., Saenger P. Turner's syndrome // Lancet.- 2001.- Vol. 358.-N9278.- P.309-314.

124. Rao E., Weiss В., Fukami M., et al. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short stature and Turner syndrome // Nat. Genet.- 1997.- Vol.16.- P.54-63.

125. Reiter E. O., Blethen S. L., Baptista J., and Price L. Early initiation of growth hormone treatment allows age-appropriate estrogen use in Turner's syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2001.- Vol.86.- N5.- P.1936-1941.

126. Robson SC, Potter PC. Common variable immunodeficiency in association with Turner's syndrome. //Clin Lab Immunol. 1990 Jul;32(3): 143-6.

127. Rosenfeld R.G., Attie K.M., Frane J., et al. Growth hormone therapy of Turner's syndrome: beneficial effect on adult height // J. Pediatr.- 1998.- Vol. 132.-P.319-324.

128. Rosenfeld R.G., Tesch L.G., Rodriguez-Rigau L.J. Recommendations for diagnosis, treatment, and management of individuals with Turner syndrome // Endocrinologist.- 1994.- Vol.4.- P.351-358.

129. Ross J.L., Long L.M., Skerda M., et al. Effect of low doses of estradiol on 6-month growth rates and predicted height in patients with Turner syndrome // J. Pediatr.- 1986.- Vol.109.- N6.- P.950-953.

130. Ross J.L., Long L.M., Feuillan P., et al. Normal bone density of the wrist and spine and increased wrist fractures in girls with Turner's syndrome // J. Clin. « Endocrinol. Metab.- 1991.- Vol.73.- P.355-359.

131. Ross J.L., Roeltgen D., Feuillan P., et al. Effects of estrogen on nonverbal processing speed and motor function in girls with Turner's syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1998.- Vol.83.- P.3198-3204.

132. Rubin K. Aortic dissection and rupture in Turner syndrome // J: Pediatr.-1993.- Vol. 122.-P.670.

133. Rudman D., Goldsmith M., Kutner M., Blackston D. Effect of growth hormone and oxandrolone singly and together on growth rate in girls with X chromosome abnormalities // J. Pediatr.- 1980.- Vol.96.- N1.- P.132-135.

134. Ruiz C., Lamm F., Hart P.S. Turner syndrome and multiple-marker screening // Clin. Chem.- 1999.- Vol.945.- P.2259-2261.

135. Saenger P. Clinical review: The current status of diagnosis and therapeutic intervention in Turner's syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab.-1993.- Vol. 7.-P.297—301.

136. Saenger P. Turner's syndrome // N. Engl. J. Med.- 1996.- Vol.335.- P. 17491754.

137. Saenger P., Wikland K.A., Conway G.S. Recommendations for the Diagnosis and Management of Turner Syndrome // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001.- Vol.86.-N7.-P.3061 -3069.

138. Saggese G., Cinquanta L., Bertelloni S. Effect of hormonal treatment on bone mineralization in Turner syndrome // Arch. Pediatr.- 1998.- Vol.5.- Suppl. 4.-P.371S-374S.

139. Saggese G., Federico G., Bertelloni S., Baroncelli G.I. Mineral metabolism in Turner's syndrome: evidence for impaired renal vitamin D metabolism and normal osteoblast function // J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1992.- Vol.75.- P.998-1001.

140. Salgin В., Amin R., Yuen K. Insulin Resistance Is an Intrinsic Defect Independent of Fat Mass in Women with Turners Syndrome // Hormone Research. 2006; 65: 69-75

141. Sas T. Normalization of Height in Girls with Turner Syndrome after Long-Term Growth Hormone Treatment: Results of a Randomized Dose-Response Trial// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 1999.-Vol.84.- N12.- P.4607 4612.

142. Slemenda С., Longcope С., Peacock M., et al. Sex steroids, bone mass, and bone loss. A prospective study of pre-, peri- and postmenopausal women // J. Clin. Invest.- 1996.- Vol.97.-P. 14-21.

143. Smith M.A., Wilson J., Price W.H. Bone demineralisation in patients with Turner's syndrome // J. Med. Genet.- 1982.- Vol.19.- P.100-103.

144. Stepan J.J., Musilova J., Pacovsky V. Bone demineralization, biochemical indices of bone remodeling, and estrogen replacement therapy in adults with Turner's syndrome // J. Bone Miner. Res.- 1989.- Vol.4.- P.193-198.

145. Stagi S., Losi S., Gambineri E., et al. FOXP3 expression and regulatory T- ' cell function in patients with Turner syndrome// Horm Res. -2006; (suppl 14): 1213

146. Stoppoloni G, Prisco F, Alfano C, Iafusco D, M a rrazzo G, Paolisso G: Characteristics of insulin resistance in Turner syndrome.// Diabete Metab 16:267271, 1990

147. Stratakis C.A., Rennert O.M. Turner syndrome: molecular and cytogenetics, dysmorphology, endocrine, and other clinical manifestations and their management //Endocrinologist.- 1994.- Vol.4.- P.442-453.

148. Sun C., Skaletsky H., Birren В., et al. An azoospermic man with a de novo point mutation in the Y-chromosomal gene USP9Y // Nat. Genet.- 1999.- Vol.23.-P.429-432.

149. Sybert V.P. Adult height in Turner syndrome with and without androgen therapy // J. Pediatr.- 1984.- Vol.104.- N3.- P.365-369.

150. Sybert V.P. The adult patient with Turner syndrome. In: Albertsson-Wikland K, Ranke MB, eds. Turner syndrome in a life span perspective: research and clinical aspects. Amsterdam: Elsevier; 1995.- P.205-218.

151. Sybert V.P. Cardiovascular malformations and complications in Turner syndrome // Pediatrics.- 1998.- Vol.101.- El 1.

152. Sylven L., Hagenfeldt K., Ringertz H. Bone mineral density in middle-aged women with Turner's syndrome // Eur. J. Endocrinol.- 1995.- Vol.132.- P.47-52.f

153. Sylven L., Hagenfeldt K., Brondum-Nielsen K., von-Schoultz B. Middle-г aged women with Turner's syndrome. Medical status, hormonal treatment, and social life // Acta Endocrinol.- (Copenh.).- 1991.- Vol. 125.- P.359-365.

154. Taback S.P., Deal C., Van Vliet G. Turner's syndrome // N. Engl. J. Med.-1997.-Vol.336.-N21.-P.1527; author reply 1527-1528.

155. Taga M., Minaguchi H., Saotome K. Two pregnancies in a 45,X/46,Xr(X)/46,XX Turner mosaic patient. A case report // Gynecol. Obstet. Invest.- 1996,- Vol.42.- P.206-208.

156. Tarani L., Lampariello S., Raguso G., Pregnancy in patients with Turner's syndrome: six new cases and review of literature // Gynecol. Endocrinol.- 1998.-Vol.12.- P.83-87.

157. Tesch L.G., Rosenfeld R.G. Morgagni, Ullrich and Turner: the discovery of gonadal dysgenesis //Endocrinologist.- 1995.- Vol.5.- P.327-328.

158. Turner H.H. A syndrome of infantilism, congenital webbed neck and cubitus valgus // Endocrinology.- 1938.- Vol.23.- P.566-574.

159. Uemura H, Kamada M, Effect of hormone replacement therapy on the production of bone-resorbing cytokines by peripheral blood cells in postmenopausal women.// Horm Metab Res. 2005 Apr;37(4):226-30.

160. Ullrich О. Uber typische Kombinationsbilder multipler Abartungen // Z. Kinderheilk.- 1938.- Vol.49.- P.271-276.

161. Weiss L. Additional evidence of gradual loss of germ cells in the pathogenesis of streak ovaries in Turner's syndrome // J. Med. Genet.- 1971.- Vol.8.- P.540

162. Wilson R, Chu CE, Donaldson MD, An increased incidence of thyroid antibodies in patients with Turner's syndrome and their first degree relatives. Autoimmunity. 1996;25(l):47-52

163. Zenger-Hain J.L., Wiktor A., Goldman J., et al. X-inactivation pattern in an Ullrich-Turner syndrome patient with a small ring X and normal intelligence // Am. J. Med. Genet.- 1993.- Vol.47.- P.490^193.

164. Zinn A.R., Ross J.L. Turner syndrome and haploinsufficiency // Curr. Opin. Genet. Dev.- 1998.- Vol.8.- P.322-327. )

165. Zinn A.R., Tonk V.S., Chen Z., et al. Evidence for a Turner syndrome locus ' or loci at Xp 11.2-p22.1 //Am. J. Hum. Genet.- 1998.-Vol.63.-P. 1757-1766.

166. Kritz-Silverstein D. Barrett-Connor E, Does hyperinsulinemia preserve bone? //Diabetes Care. 1996 Dec; 19(12): 1388-92

167. Forabosco A., Cicognani A., Mazzanti L. Differences in carbohydrate tolerance in Turner syndrome depending on age and karyotype.// Eur J Pediatr.544.1988; 148:64-68