Оценка сердечно-сосудистой терапии и ее соответствие современным клиническим рекомендациям у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Суворов Александр Юрьевич

• Суворов Александр Юрьевич
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Суворов Александр Юрьевич

Список сокращений и аббревиатуры

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Цель работы

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Глава № 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сердечно-сосудистые заболевания и острое нарушение мозгового кровообращения. Общность патогенеза и факторов риска

1.2 Медикаментозная терапия, направленная на снижение риса повторного ОНМК

1.3 Роль неврологических препаратов

1.4 Регистры, как способ изучения ОНМК

1.5 Современные регистры ОНМК за рубежом

1.6 Российский опыт проведения регистров инсульта

1.7 Методология способов оценки проводимого лечения

1.7.1. Оценка лечения в развитых странах западной Европы и Северной Америки

1.7.2. Смертность и исходы при оценке качества

1.7.3. Состояние пациента и коморбидность при оценке качества

1.8 Проведение оценки лечения в РФ

1.8.1. Проведение оценки качества лечения в СССР и в РФ

1.8.2. Экспертиза медицинской помощи

1.9 Заключение по обзору литературы

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1 Общая характеристика исследования-регистра ЛИС-2

2.1.1 Критерии включения в ЛИС-2:

2.1.2 Критерии исключения:

2.1.3 Ретроспективная часть исследования ЛИС-2

2.1.4 Проспективная часть исследования ЛИС-2

2.1.5 Карты пациентов и создание баз данных

2.2 Статистическая обработка данных

2.3 Методика оценки медикаментозной терапии

2.4 Методология расчета оценки лечения. Индекс профилактики повторного нарушения мозгового кровообращения

2.4.1 Пример расчета иППНМК

2.4.2 Оценка отдельных групп мероприятий с помощью иППНМК

2.5 Этапы проведения настоящего исследования

2.5.1 Первый этап

Оценка качества «догоспитальной» терапии у пациентов, с нарушением мозгового кровообращения в анамнезе и влияние такой терапии на смертность в стационаре

2.5.2 Второй этап

Оценка профилактической терапии, рекомендованной при выписке и ее влияние на отдаленную смертность у выживших пациентов

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1 Общие результаты регистра ЛИС-2

3.1.1 Основные анамнестические и демографические характеристики всех пациентов, включенных в ЛИС-2

3.1.2 Анализ частоты основных ССЗ и факторов их риска среди всех пациентов, включенных в ЛИС-2

3.2 Результаты I этапа

3.2.1 Общая характеристика группы

3.2.2 Общая характеристика догоспитальной терапии у пациентов с повторным инсультом и ее влияние на смертность в стационаре

3.2.3 Оценки качества догоспитальной терапии с помощью иППНМК и влияние результатов на смертность в стационаре

3.3 Результаты II этапа

3.3.1 Характеристика пациентов, выписанных из стационара

3.4.2 Оценка отдельных мероприятий среди рекомендаций при выписке

3.4.2 Оценка отдельных мероприятий среди рекомендаций при выписке

3.5 Краткая характеристика проспективной части регистра

3.6 Смертность за время отдаленного наблюдения

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1 Методические особенности работы

4.2 Оценка медикаментозной терапии, ее роль в здравоохранении

4.3 Сравнение регистра ЛИС-2 и других регистров ОНМК

4.4 Анализ проводимой сердечно-сосудистой терапии на разных этапах регистра ЛИС-2

4.5 Способ оценки терапии в виде индекса соответствия клиническим рекомендациям

4.5.1 Создание индекса

4.5.2 Результаты оценки с помощью иППНМК. Репрезентативность оценки с помощью иППНМК

4.5.3 Оценка выполнения отдельных мероприятий с помощью иППНМК

4.6 Заключение

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Приложение №1. Универсальная карта пациента при включении в регистр ЛИС-2

Приложение №2. Универсальная карта пациента при повторном контакте

Приложение №3. Информация для пациента и форма согласия

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений и аббревиатуры

рецепторов к

ААГ - антиагреганты;

АРА - антагонисты ангиотензину;

АСК - ацетилсалициловая кислота;

ББ - бета-блокаторы;

БКК - блокаторы кальциевых каналов;

ВК - внутримозговое кровоизлияние;

ДИ - доверительный интервал;

иАПФ - ингибиторы

ангиотензинпревращающего фермента;

ИБС - ишемическая болезнь сердца;

КАГ - коронароангиография;

КТ - компьютерная томография;

ЛИС - люберецкое исследование смертности;

ЛРБ №2 - Муниципальное бюджетное учреждение здравоохранения «Люберецкая районная больница № 2»;

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение;

МКБ - Международная классификация болезней;

МРТ - магнитно-резонансная томография; ОАК - оральные антикоагулянты;

ОИМ - острый инфаркт миокарда;

ОМС - обязательное медицинское страхование;

ОНМК - нарушение мозгового кровообращения;

ОР - относительный риск;

РКИ - рандомизированные клинические исследования;

РФ - Российская Федерация;

СК - субарахноидальное кровоизлияние;

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания;

ТИА - транзиторная ишемическая атака;

ФГБУ ГНИЦПМ МЗРФ - Федеральное государственное бюджетное учреждение Государственный научно-

исследовательский центр профилактической медицины Министерства Здравоохранения Российской Федерации;

ФЗ - Федеральный Закон;

ФР - факторы риска;

ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство;

ЭКГ - электрокардиограмма;

Эхо-КГ - эхокардиография.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы.

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной из основных причин инвалидизации и смертности населения во многих странах мира. Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) также является одной из лидирующих причин заболеваемости и смертности в мире и в Российской Федерации (РФ). Причины ОНМК тесно связаны с болезнями системы кровообращения. Инсульт может развиваться как осложнение ишемической болезни сердца и мерцательной аритмии, атеросклероза сосудов, длительно текущей артериальной гипертензии. ОНМК может быть тяжелейшим проявлением ангиопатии при сахарном диабете. Несмотря на применение современной терапии, прогноз при ОНМК неблагоприятный, сопутствующие ССЗ и факторы риска ССЗ ухудшают исход мозгового инсульта.

Данные доказательной медицины убедительно продемонстрировали, что прогноз при ОНМК можно существенно улучшить при назначении таких классов препаратов, как ингибиторы АПФ (иАПФ), антагонисты рецепторов к ангиотензину (АРА), диуретики, антиагреганты, оральные антикоагулянты (ОАК) и статины [28, 32, 33, 36, 39, 52, 66, 92, 101, 105].

Эти рандомизированные клинические исследования (РКИ), а также многие другие, подготовили базу для создания и совершенствования современных международных и отечественных клинических рекомендаций.

Несмотря на усилия научных медицинских обществ, специалистов и исследователей, существует значительное расхождение между актуальными рекомендациями и реальной клинической практикой. Выполнение объема терапии и действий, регламентированных клиническими рекомендациями, происходит далеко не всегда. Так как лечение, проводимое по рекомендациям, значительно влияет на прогноз, существует потребность оценки соответствия современным рекомендациям лечения, проводимого в реальной клинической практике.

Попытки оценить качество терапии были предприняты в нескольких зарубежных исследованиях. В РФ аналогичных исследований с точки зрения системного подхода не проводилось, а оценка лечения включала лишь расчет количества назначенных препаратов без учета показаний или противопоказаний к их назначению. В настоящее время оценка лечения в РФ представляет собой сравнение проведенного лечения и утвержденных Министерством Здравоохранения стандартов и порядков лечения. Госпитальная летальность, качество жизни пациента, отдаленный прогноз, а также соответствие лечения актуальным клиническим рекомендациям не учитывается. Попытка оценки качества лекарственной терапии на

соответствие клиническим рекомендациям и создание алгоритма для осуществления такой оценки представляется актуальным для РФ, т.к. позволит заложить принципы системной оценки качества терапии в соответствии с современными рекомендациями и данными доказательной медицины [67, 78, 85].

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка сердечно-сосудистой терапии и ее соответствие современным клиническим рекомендациям у пациентов, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения»

Цель работы.

Разработать алгоритм оценки качества кардиальной терапии у пациентов, перенесших ОНМК и на основе созданного алгоритма в рамках регистра провести оценку реально получаемой терапии у данной группы.

Задачи исследования.

1. Разработать алгоритм оценки адекватности терапии сердечно-сосудистыми препаратами с применением балльной системы у группы, перенесших ОНМК, с позиций современных клинических рекомендаций и данных доказательной медицины в области профилактики и снижения риска повторного ОНМК;

2. Провести анализ профилактической сердечно-сосудистой терапии при выписке пациентов из неврологического отделения Люберецкой районной больницы № 2 (ЛРБ №2) в рамках регистра ЛИС-2, а также на догоспитальном этапе среди пациентов с повторным ОНМК;

3. С помощью разработанного алгоритма провести оценку качества профилактической сердечно-сосудистой терапии при выписке пациентов из стационара; провести аналогичный субанализ в группе пациентов, уже перенесших ОНМК на момент госпитализации;

4. Верифицировать предлагаемый алгоритм оценки качества лечения с помощью информации об отдаленных исходах заболевания.

Научная новизна

Разработан алгоритм в виде индекса и балльных шкал оценки качества сердечнососудистой терапии у пациентов, перенесших ОНМК, опирающийся на современные клинические рекомендации и данные доказательной медицины.

С помощью разработанного алгоритма впервые дана оценка, во-первых, качеству догоспитального лечения у пациентов, перенесших повторный ОНМК, и влиянию такого лечения на смертность в стационаре, во-вторых, рекомендациям при выписке с целью

профилактики повторного ОНМК, изучено влияние результата такой оценки на отдаленную смертность.

Практическая значимость.

Продемонстрировано качество реально получаемой терапии, направленная на снижение риска повторного ОНМК до развития инсульта, а также при выписке из стационара. Дан анализ соответствия терапии данным доказательной медицины и существующим КР. Разработанный алгоритм позволяет оценить проводимую терапию с позиции современных клинических рекомендаций и доказательной медицины на различных этапах оказания медицинской помощи - догоспитальном, а также при выписке и реабилитации. Оценку возможно осуществлять как для отдельного врача, так и для отделения лечебно-профилактического учреждения (ЛПУ), и всего подразделения. Использование разработанного алгоритма и балльных шкал позволит практическому врачу оценить соответствие проводимой профилактики повторного ОНМК данным доказательной медицины, другим структурам здравоохранения и надзора созданный способ позволит оценить качество такой профилактики быстрым и дешевым способом.

Глава № 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Сердечно-сосудистые заболевания и острое нарушение мозгового кровообращения. Общность патогенеза и факторов риска.

Заболевания сердца и сосудов являются основной причиной смертности и инвалидизации населения в мире и в РФ (по данным Росстата за 2011 г. вклад в общую смертность составляет 55,9 %) [19]. В 2007 году от ССЗ погибли более 1 млн. 185 тысяч человек, в том числе от ишемической болезни сердца (ИБС) - 50,1 % и цереброваскулярной болезни (ЦВБ) (в основном от ОНМК) - 34,5 % [8]. В 2011 г. ССЗ явились причиной смерти более 1 млн. 76 тысяч человек, из которых цереброваскулярная болезнь, как причина смерти, составила 30,9% [19].

Показатели смертности в РФ от ССЗ являются одними из самых высоких в мире. Согласно данным официальной статистики около 40 % людей в России умирают в активном трудоспособном возрасте (25-64 года), при этом среди мужчин трудоспособного возраста смертность от ССЗ в России в несколько раз выше, чем в развитых странах Европы, от ОНМК -в 6 раз [30].

ОНМК занимает второе место (после ИБС) в структуре смертности в развитых странах мира [54]. Распространенность ОНМК в мире у лиц старше 55 лет колеблется от 420 до примерно 1000 на 100 000 человек ежегодно. По различным данным примерно 80% ОНМК

являются ишемическими инсультами, 20% -т.н. ОНМК по геморрагическому типу -кровоизлияния в паренхиму головного мозга, межоболочечные, разрывы аневризм сосудов с последующим кровоизлиянием. Распространенность транзиторных ишемических атак оценивается в приблизительно 50 случаев на 100 000 человек ежегодно [106].

Острое нарушение мозгового кровообращения сегодня представляет собой группу из нескольких заболеваний. В соответствии с МКБ-10 различают следующие виды острого расстройства кровообращения головного мозга [12]:

• 160 Субарахноидальное кровоизлияние (СК);

• 161 Внутримозговое кровоизлияние (ВК);

• 162 Другое нетравматическое внутричерепное кровоизлияние;

• 163 Инфаркт мозга;

• 164 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт;

• 165 Закупорка и стеноз прецеребральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга;

• 166 Закупорка и стеноз церебральных артерий, не приводящие к инфаркту мозга;

• G45 Преходящие транзиторные церебральные ишемические приступы (атаки) (ТИА) и родственные синдромы.

На практике часто используются т.н. «рабочая» классификация, связанная с длительностью и патогенезом ОНМК - выделяют ТИА, ОНМК по ишемическому типу и ОНМК по геморрагическому типу.

Выжившие пациенты после острой фазы ОНМК имеют высокий риск развития повторного ОНМК, других сердечно-сосудистых событий, как, например, инфаркт миокарда, а также весьма неблагоприятный прогноз для жизни в целом [60, 102, 107].

Важно отметить, что ОНМК по ишемическому типу имеет патогенез, сходный с патогенезом острого инфаркта миокарда, ишемической болезни сердца. В основе механизмов, приводящих к ОНМК по ишемическому типу, лежит атеросклеротическое поражение стенок артерий головного мозга. Одним из наиболее частых механизмов развития ишемического ОНМК является разрыв нестабильной атеросклеротической бляшки и последующая эмболия в сосуды головного мозга. Источником эмбола могут являться атеросклеротически измененные сонные артерии, аорта. Эмбол может сформироваться в сердце, чаще при мерцательной аритмии или при аневризматических изменениях стенок камер сердца с пристеночным тромбозом [47, 80].

Традиционно нарушение мозгового кровообращения относится к неврологическим заболеваниям. Однако клинические исследования последних лет продемонстрировали практически полную идентичность между факторами риска ССЗ и факторами риска развития

как первичного, так и повторного ОНМК. При этом наличие основных факторов риска ССЗ повышают риск развития ОНМК и по ишемическому, и по геморрагическому типу. В исследовании ЮТЕКБТКОКЕ (2007-2010 гг., п=29972 пациента) было показано, что такие факторы риска, как артериальная гипертензия, курение, ожирение и избыточная масса тела, сахарный диабет 2 типа, злоупотребление алкоголем, ССЗ, дислипидемия достоверно повышали риск развития ОНМК по ишемическому типу. Риск развития ОНМК по геморрагическому типу был высок при наличии артериальной гипертензии, курения, избыточной массы тела и ожирения, при злоупотреблении алкоголем. По мнению исследователей, на эти несколько факторы приходится 90% риска развития ОНМК [86].

Результаты нескольких исследований, таких как знаменитое Фремингемское исследование, исследование INTERHEART и других, убедительно продемонстрировали прямую связь основных факторов риска (ФР) ССЗ, таких как дислипидемия, курение, сахарный диабет, артериальная гипертония, абдоминальное ожирение, психосоциальный стресс, неправильное питание, недостаток физической активности и избыточное потребление алкоголя, с развитием ССЗ и инфаркт миокарда [37, 41, 75, 108]. Присутствие нескольких ФР у одного пациента многократно увеличивает суммарный риск ССЗ и смертности от ССЗ и их осложнений в ближайшие годы. В свою очередь, воздействие на ФР ССЗ и их элиминация значительно снижало риски ССЗ, первичного или повторного инсульта, смертности от сердечно-сосудистых осложнений [15, 41, 55].

Многочисленные клинические исследования, где изучалось влияние факторов риска на развитие ССЗ, исходы заболеваний, уровень смертности, послужили основой для создания рекомендаций по снижению сердечно-сосудистого риска и предупреждения ССЗ [41, 55, 89]. В Европейских клинических рекомендациях и клинических рекомендациях США по лечению ОНМК и реабилитации после инсульта также отмечено, что коррекция факторов риска приводит к снижению частоты развития как первичного, так и повторного ОНМК, снижению летальности [42, 65, 76].

Таким образом, концепция единых факторов риска развития ОНМК и ССЗ позволяет одновременно проводить лечение ССЗ и коррекцию факторов риска, и предупреждать развитие первичного или повторного ОНМК, что нашло отражение в рекомендациях США и Европы [34, 42, 67, 78, 98, 99].

1.2 Медикаментозная терапия, направленная на снижение риса повторного ОНМК.

Использование таких классов препаратов, как иАПФ, АРА, ААГ, ОАК, диуретики и статины, а также контроль гликемии при сахарном диабете 2 типа нашли отражение как в

Европейских, так и в рекомендациях США по лечению и реабилитации пациентов после перенесенного ОНМК [42, [49, 65, 77].

В исследованиях ALLHAT [36] (n = 32 804) и PROGRESS [52, 92] (n = 6105) было отмечено улучшение прогноза и снижение летальности у пациентов, перенесших ОНМК и имеющих кардиологические заболевания, благодаря применению диуретиков, иАПФ, гиполипидемической терапии. В исследовании VALUE [66] (n = 15 245) было показано достоверное снижение частоты первичного ОНМК, а также повторного ОНМК при приеме валсартана и амлодипина у пациентов с артериальной гипертензией, имеющих высокий сердечно-сосудистых событий. Британские исследователи UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group подтвердили гипотезу о том, что контроль гликемии и уровень гликированного гемоглобина менее 7 % снижает частоту первичных и повторных ОНМК у больных сахарным диабетом [101, 105]. Данные Heart Protection Study (HPS) Collaborative Group включают выборку из 20536 пациентов, в исследовании было продемонстрировано достоверное снижение частоты ОНМК при лечении статинами пациентов с повышением уровня холестерина с сердечно-сосудистыми заболеваниями, связанными с атеросклеротическим поражением, сахарным диабетом и метаболическим синдромом [33]. Исследования Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation Study и Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study было посвящено антиагрегантной и антикоагулянтной профилактике ОНМК и позволило сформулировать актуальные на сегодня представления о такой профилактике [28]. Исследования European Stroke Prevention Study (ESPS) и ESPS 2 были посвящены комбинации аспирина с дипиридамолом в качестве вторичной профилактики ОНМК [39].

Широкомасштабные исследования подтвердили, с одной стороны, общность факторов риска ССЗ и развития ОНМК, с другой - возможность улучшить прогноз после перенесенного ОНМК и проведение вторичной профилактики повторного ОНМК за счет медикаментозной коррекции факторов риска ССЗ. Современные рекомендации по первичной и вторичной профилактике ОНМК и по профилактике ССЗ регламентируют использование одних и тех же препаратов, как в раннем периоде ОНМК во время госпитализации, так и при выписке из стационара [35, 42, 48, 49, 99].

1.3 Роль неврологических препаратов

В силу ряда причин в РФ неврологами традиционно используется группы препаратов, называемые вазоактивными и ноотропными. Такие препараты используются в стационарах в остром периоде ОНМК, при реабилитации, назначаются в качестве курсового лечения при выписке, для профилактики повторного ОНМК и развития осложнений в более позднем периоде. Наиболее широко известны следующие группы и препараты:

• Антиагреганты:

■ Пентоксифиллин;

• Вазоактивные препараты:

■ Винпоцетин;

■ Циннаризин;

• Антиоксиданты:

■ Пирацетам;

■ Церебролизин;

■ Мексидол;

■ Мельдоний;

• Препараты, улучшающие энергетический тканевой метаболизм:

■ Рибоксин;

• Препараты нейротрофического действия:

■ Глицин;

■ Пикамилон;

• Препараты комбинированного действия

■ Гамма-аминобутировая кислота.

Ряд вазоактивных и ноотропных препаратов упоминаются в методических рекомендациях по лечению ОНМК Научно-исследовательского института неврологии РАМН от 2000 г. (на данный момент Научный Центр неврологии РАМН) [13]. Препараты этих групп широко используются и сегодня, преимущественно в РФ и странах СНГ.

Важно отметить, что с вазоактивными и ноотропными препаратами проводилось крайне мало крупномасштабных клинических исследований, известные исследования включали очень небольшое количество пациентов. Часто подобные исследования, большая часть из которых являлись когортными, были направлены на изучение безопасности, профилактики ранних осложнений (например, судорожного синдрома), сравнение с плацебо при оценке неврологического дефицита. Влияние препаратов на смертность изучалось в единичных исследованиях. Почти во всех исследованиях период наблюдения не превышал 3 месяцев.

Так, с препаратами мельдоний, гамма-аминобутировая кислота, эмоксипин РКИ не проводилось вообще.

С препаратом циннаризин РКИ также не проводились. Комбинация пирацетама и циннаризина использована в некоторых когортных и описательных отечественных исследованиях (число пациентов не превышало 80-120 человек в каждом исследовании, а сроки наблюдения не превысили 3 месяцев). Конечными точками являлась оценка неврологического дефицита и эмоционального статуса [27, 31, 88].

С препаратом инозин проведено 2 когортных исследования, в основные группы вошли 16 и 41 пациентов соответственно. В исследованиях оценивалось влияние на неврологический дефицит без оценки смертности. Время наблюдения составляло около 35 дней [87, 93].

Два рандомизированных клинических исследования было проведено с церебролизином. Наиболее крупное исследование - CASTA (Cerebrolysin in patients with Acute ischemic STroke in Asia (2009-2011)) - , проведенное в Китае, в которое было включено 1070 пациентов (в основную группу вошло 529 пациентов). Первичной конечной точкой являлась оценка неврологического статуса по модифицированным шкалам Rankin, Barthel, NIH Stroke Scale. Вторичные конечные точки - оценка качества жизни по шкале SF-12 и общая смертность. Время наблюдения составило 90 дней. В группе более тяжелых пациентов (NIH Stroke Scale>12) общая смертность в группе церебролизина составила 10,5%, в группе плацебо - 20.2% [62].

Два российских РКИ по изучению эффективности и безопасности церебролизина проведены в 2004 г. В основные группы вошли соответственно 24 и 78 пациентов. Лечение проводилось в острой стадии ОНМК. Конечными точками в первом случае являлась оценка уменьшения объема пораженной зоны по данным МРТ, во втором - оценка неврологического статуса по модифицированным шкалам Canadian Neurological Scale, Barthel Clinical Global Impressions, Mini-Mental State Examination Syndrome Short Test. Смертность не оценивалась. Время наблюдения составило соответственно 30 и 90 дней [72].

В 1997 г. завершилось РКИ PASS (Piracetam in Acute Stroke Study), включившее 927 пациентов. Конечными точками являлась оценка неврологического дефицита по шкале Orgogozo scale, Barthel scale. Время наблюдение составило 2 года. В исследовании наблюдалось снижение смертности при введении пирацетама в подгруппе пациентов с геморрагическим ОНМК, снижение неврологического дефицита по Orgogozo scale (группа пирацетама 60.4, плацебо 54.9; P = 0,07) в течение 4 недель и через 12 недель по Barthel scale (группа пирацетама 58.6, плацебо 49.4; P = 0,02). Также было выдвинуто предположение о целесообразности введения пирацетама не позднее 7 часов от начала ОНМК по ишемическому типу. Большие надежды в 1997 г. возлагались на исследование PASS II, однако в настоящее время исследование находится лишь на стадии регистрации [38].

В 2000 г. были опубликованы результаты исследования, в котором изучали комбинированную конечную точку, включавшую частоту повторных ОНМК, ТИА, смерть от ССЗ. Две группы пациентов (всего 563) получали либо 1600 мг пирацетама, либо 200 мг ацетилсалициловой кислоты добавочно к традиционно принятой в тот момент терапии. Время наблюдения составило 2 года. По результатам, достоверных различий в комбинированной конечной точке на основании приема препаратов не было [58].

В 2010 г. было проведено РКИ по изучению пирацетама для профилактики поздних эпилептических судорог у пациентов, перенесших ОНМК [ 104].

Единственное РКИ с винпоцетином проведено в РФ в 2001 г. В исследование включено 30 пациентов. Конечной точкой являлась оценка неврологического дефицита по шкалам Barthel index, Rankin score, Orgogozo scale, NIH Stroke Scale. Время наблюдения составило 3 месяца. В результатах отмечались несколько лучшие показатели у пациентов основной группы [43].

Известно об одном РКИ с пентоксифиллином, в 1988 г., в которое было включено 297 пациентов, перенесших не ишемический ОНМК. Пациенты получали пентоксифиллин, либо плацебо. Первичной конечной точкой являлась оценка неврологического статуса по модифицированным шкалам Canadian Neurological Scale, Barthel Clinical Global Impressions, Mini-Mental State Examination Syndrome Short Test за период наблюдения, который составил 1 месяц. Вторичной конечной точкой являлась смертность за время наблюдения. Достоверных различий в смертности выявлено не было. Уровень сознания, оценка моторной функции, общий неврологический дефицит не различались в группах в течение месяца наблюдения [64].

Таким образом, влияние на прогноз заболевания и на качество жизни препаратов, относящихся к вазоактивным и ноотропным, не изучалось, а сведения о положительных эффектах, связанных с неврологическим дефицитом, нуждаются в подтверждении в более крупных исследованиях. Целесообразность широкого применения таких препаратов, особенно в остром и в раннем восстановительном периоде ОНМК, представляет большой вопрос. Как видно из вышеупомянутых исследований, смертность не входила в конечные точки, либо являлась вторичной конечной точкой в единичных исследованиях. На сегодня ни один из традиционно используемых в РФ ноотропных и вазоактивных препаратов не включен в актуальные клинические рекомендации по лечению острого периода ОНМК Европы и США.

1.4 Регистры, как способ изучения ОНМК.

Ближе к середине ХХ века, когда эпидемиология оформилась как наука, возникла необходимость объединения информации о пациентах с тем или иным заболеванием, получающих определенную терапию, потребовался учет различных нежелательных побочных явлений. В итоге, медицина получила новый инструмент, позволивший проводить учет и обработку разнообразной информации о пациентах для последующего анализа - стали появляться так называемые регистры отдельных лечебных учреждений, и даже регионов. Регистры являются способом сбора информации о реальной клинической практике для создания базы данных, куда включаются пациенты, объединенные каким-то признаком: заболевание, лечение, единый регион, с последующим анализом полученной информации.

Включение пациентов в исследование-регистр происходит в пределах определенного срока сплошным методом.

Важным инструментом изучения популяции пациентов с ОНМК являются крупномасштабные регистры [5, 16]. Данные, полученные из регистров, позволяют создать т.н. «портрет» пациента, проанализировать, какое сочетание ФР встречается наиболее часто, как влияют на прогноз принимаемые препараты и сопутствующие заболевания. Регистры ОНМК активно проводятся как в РФ, так и за рубежом. К сожалению, оценка проводимого лечения с позиций современных клинических рекомендаций в регистрах ОНМК в России не проводится. Этот факт, возможно, объясняется тем, что отечественные клинические рекомендации по лечению и профилактике ОНМК в настоящее время находятся в стадии проекта.

Несмотря на такую ситуацию, регистры инсульта в РФ проводятся достаточно широко [3, 4, 7, 9, 22, 23], а создание способов анализа качества лечения для России крайне актуально.

1.5 Современные регистры ОНМК за рубежом.

В других странах существует большое количество регистров, направленных на оценку качества лечения пациентов.

В таблице № 1 представлены наиболее крупные регистры ОНМК с проведением оценки терапии: крупнейший регистр инсульта США Get With The Guidelines (GWTG) [44], регистр США Paul Coverdell National Acute Stroke Registry Surveillance (PCNASR) [50], национальные регистры Польши Polish National Stroke Prevention and Treatment Registry (PNSPTR) [83], Нидерландов [95], Аргентины (Argentinian National Stroke Registry (ReNACer)) [98], Германии (Rhineland-Palatinate) [57], Канады (Registry of the Canadian Stroke Network (RCSN)) [67] и Финляндии (PERFECT Stroke) [76].

Таблица 1- Избранные зарубежные регистры ОНМК по оценке качества

Регистр/ Характеристика / Основные данные регистров GWTG Stroke [44] PCNASR [50] РШРТЯ [83] КеШСег [98] Регистр Нидерландов [95] Rhineland-Palatinate [57] RCSN, фаза 1 [67] PERFECT Stroke [76]

Страна проведения США США Польша Аргентина Нидерланды Германия Канада Финляндия

Годы 2003-2009гг. 2005-2007гг. 2001-2002гг. 2004-2006гг. 2002 -2003гг. 2001-2006гг. 2001 -2002гг. 1999 -2007гг.

Число пациентов n=1000000 n=56969 п=8736 п=1991 п=972 п=10610 п=1701 n=94316

Гендерный состав: женщины/мужчин ы 53,5 %/ 46,5 % 53,3 %/ 46,7 % 52,0 %/ 48,0 % 44,5 %/ 55,5 % 44,4 %/ 55,6 %, 50,2 %/ 49,8 % 47,0 %/ 53,0 % 48 %/52 %

Возраст 70,1+14,9 лет 67-77 лет 70.6 лет 69.4±13,0 лет - 73,1+12,4 лет 67 лет 71.4 + 13,7 лет

Тип ОНМК: иОНМК 60,2 % гОНМК 14,3 % ТИА 22,8 % Неуточненный 2,7 % иОНМК 56,2 % гОНМК 13,8 % ТИА 21,6 % Неуточненный 8,4 % иОНМК 100 % иОНМК 100 % иОНМК 64,3 % гОНМК 0,6 % ТИА 30,7 % Неуточненный 4,4 % иОНМК 64,6 % гОНМК кроме СК 6,4 % ТИА 27,0 % иОНМК+ТИА 75 % гОНМК 20 % ТИА 4,0 % иОНМК + ТИА 79,0 % гОНМК 21 %

Курение 18,9 % 14,0 % 21,0 % 31,1 % - 16,3 % 19,0 % -

Злоупотребление алкоголем - - 9,0 % 9,4 % - - - -

Артериальная гипертония 77,9 % 71,6 % 70,0 % 81,6 % 57,3 % 83,7 % 57,0 % 60,0 %

Сахарный диабет 30,3 % 27,0 % 24,1 % 24,9 % 17,7 % 31,8 % 22,0 % 17,0 %

Фибрилляция предсердий 17,1 % 12,2 % 30,0 % 12,9 % 12,9 % 26,1 % 13,0 % 14,0 %

Дислипидемия 38,60 % 39,80 % 27,8 % 31,10 % 62,40 % 40,1 % 30,0 % -

Перенесенное ОНМК в анамнезе 32,1 % 36,0 % 27,0 % 26,9 % 22,0 % - 20,0 %, ТИА -18,0 % -

Перенесенный ОИМ/ наличие ИБС ИБС и перенесенный ОИМ (общее число) 27,7 % Перенесенный ОИМ 25,6 % Перенесенный ОИМ 14,0 % - - - Перенесенны й ОИМ 13,0 % Наличие ИБС 26,0 %

Смертность (Больничная летальность или 30-дневная смертность) иОНМК 5,5 % гОНМК (ИК 25,0 %, СК 20,4 %), другое 0,3 % иОНМК 5,7 % гОНМК 22,7 % Другое 4,3 % 15,2 % 9,1 % 11,0 % 5,6 % (иОНМК) 12,6 % иОНМК 11,0 %, ВК 30,0 %, СК 23,0 %

Методика оценки лечения Композитная шкала оценки Композитная шкала оценки Частота назначения препаратов Композитная шкала оценки Выполнение мероприятий по рекомендациям Композитная шкала оценки Композитная шкала оценки Композитна я шкала оценки

Оценка отдаленного прогноза Нет Нет Нет Нет Нет Нет 6 месяцев, отклик 83,8 % В течение 90 дней, затем 1 года, отклик 100 %.

Примечание: СК - субарахноидальное кровоизлияние; ВК - внутримозговое кровоизлияние; ОИМ - острый инфаркт миокарда; иОНМК/гОНМК - ОНМК по ишемическому/геморрагическому типу; ТИА - транзиторная ишемическая атака; ИБС - ишемическая болезнь сердца.

Зарубежные регистры, включенные в таблицу №1, значительно отличаются, как по включенному числу пациентов, так и по географии. Регистры Польши и Аргентины являются регистрами ОНМК только по ишемическому типу. Средний возраст пациентов колебался в пределах от 70,1+14,9 лет (GWTG) до 73,1+12,4 года (Rhineland-Palatinate). В регистрах отмечается сходное количество пациентов среди мужчин и женщин. Больничная летальность составила для ОНМК по ишемическому типу от 5,5 % (GWTG) до 11 % (PERFECT Stroke), по геморрагическому типу - от 25 % (для ВК) и 20,4 % (для СК) (GWTG) до 30,0 % и 23,0 % для ВК и СК соответственно в регистре PERFECT Stroke [44, 50, 57, 67, 76, 83, 95, 98].

Во всех регистрах проводился анализ частоты встречаемости традиционных ФР ССЗ. Доля пациентов с артериальной гипертензии (АГ) колебалась от 57 % в канадском RCSN до 83,7 % в регистре Rhineland-Palatinate. Частота сахарного диабета 2 типа составляла от 17,0 % в регистре PERFECT Stroke до 31,8 % в регистре Rhineland-Palatinate, то есть наблюдались широкие колебания частоты даже между странами одного континента. Фибрилляция и трепетание предсердий (ФП/ТП) наблюдались с частотой от 12,2 % (RCSN) до 26,1 % (Rhineland-Palatinate)., гипер- и дислипидемия - от 30,0 % (RCSN) до 40,1 % (Rhineland-Palatinate). Частота перенесенного ранее ОНМК была самой низкой в RCSN - 20,0 %, самой высокой - в PCNASR, 36 %. Доля пациентов, перенесших ранее острый инфаркт миокарда (ОИМ), составила от 13 % пациентов (RCSN), до максимально 25,6 % (PCNASR).

Стоит также отметить, что частота ишемического ОНМК колебалась в регистрах от 56,2 % (PCNASR) до 64,3 % (Rhineland-Palatinate) [50, 57]. Наименьшая частота различных форм ОНМК по геморрагическому типу - 0,6 % - отмечалась в регистре Rhineland-Palatinate, наибольшая составила 21 %, в регистре PERFECT Stroke [57, 76].

Отдаленные исходы во многих регистрах не изучались. Этот факт связан с тем, что повторный контакт с пациентами значительно удорожил бы исследование или сделал бы его проведение невозможным из-за большого количества пациентов (более 1 000 000 пациентов в GWTG Stroke). Летальность и развитие рецидива ОНМК учитывались прежде всего за 30-дневный срок или за время нахождения пациентов в стационаре. Только в канадском [67] и финском [76] регистрах оценивалась летальность за 1 год и составила 23,6 % и 27,0 % соответственно.

Важно отметить, что во всех вышеупомянутых зарубежных регистрах проводилась оценка лечения, чаще всего с помощью так называемой, композитной шкалы оценки. Шкалы базировались на оценке выполнения ключевых позиций существовавших клинических рекомендаций в годы проведения регистров. Среди показателей шкал часто встречались такие мероприятия по лечению и диагностики, как проведение системной тромболитической терапии по показаниям, проведение антигипертензивной, антитромботической, гиполипидемической

терапии, назначения антикоагулянтов при необходимости профилактики тромбозов нижних конечностей, время прибытия в стационар, проведение компьютерной или магнитно -резонансной томографии (КТ, МРТ) головного мозга в регламентированные рекомендациями сроки.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Суворов Александр Юрьевич, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бойцов, С.А. Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ЛИС-2). Дизайн и оценка лекарственной терапии. / С. А. Бойцов, С. Ю. Марцевич, М. Л. Гинзбург, Н. П. Кутишенко, Л. Ю. Дроздова, А. В. Акимова, А. Ю. Суворов, М. М. Лукьянов, Н. А. Дмитриева, О. В. Лерман, Н. Ю. Журавская, Е. В. Даниэльс, А. В. Фокина, В. Н. Юдаев, В. П. Смирнов, А. М. Калинина, С. В. Котов, Л. В. Стаховская // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2013. - Т. 9 - № 2 - 144-122с.

2. Алмазов, В.А. Оперативная оценка кардиологической помощи, как способ интенсификации специализированной медицинской службы / В. А. Алмазов, В. Ф. Чавпецов // Вестник АМН СССР - 1988. - Т. 8 - 38-43с.

3. Бельская, Г.Н. Эпидемиологические аспекты острых нарушений мозгового кровообращения в г. Челябинске / Г. Н. Бельская, О. Б. Самойлова // Вестник ЮУрГУ - 2008. - Т. 19 - 71-74с.

4. Биденко, М.А. Структура, исходы и факторы риска мозговых инсультов по данным госпитального регистра в г. Иркутске / М. А. Биденко, В. В. Шпрах, Е. А. Мартыненко // Сибирский медицинский журнал - 2008. - Т. 4.

5. Бойцов, С.А. Регистры в кардиологии. Основные правила проведения и реальные возможности / С. А. Бойцов, Н. П. Кутишенко, Л. Ю. Дроздова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика, - 2013. - Т. 12 - № 1 - 4-9с.

6. Котова, Е.Ю. Эпидемиология и основные факторы риска развития инсульта в г. Ульяновске (по данным регистра инсульта) / Е. Ю. Котова, В. В. Машин // Ульяновский медико-биологический журнал - 2011. - Т. 2 - 100-107с.

7. Лебедев, И.А. Клинико-эпидемиологические особенности мозгового инсульта в Ханьы-Мансийском автономном округе (по анным популяционного регистра) / И. А. Лебедев, Л. И. Анищенко, С. А. Акинина, Н. Е. Иванова, А. А. Соколова // Вестник Российской Военно-медицинской академии - 2011. - Т. 3 - № 35 - 103-107с.

8. Леонов, С.А. Заболеваемость населения: регоинальные особенности и проблемы. Часть 2 / С. А. Леонов, И. М. Сон, М. А. Моравская - Москва, 2013.- 160с.

9. Малакшинова, З.Х. Заболеваемость и смертность от мозгового инсульта в г. Улан-Удэ по данным регистра за 2005-2007 гг. / З. Х. Малакшинова, Т. К. Манжуева, Б. Ц. Цыренов // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН - 2008. - Т. 3 - № 61 - 99-100с.

10. Марцевич, С.Ю. Исследование ЛИС (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда). Оценка лекарственной терапии. Часть 1. Как лечатся больные перед инфарктом миокарда, и как это влияет на смертность в стационаре / С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко, А. Д. Деев, В. П. Смирнов, Л. Ю. Дроздова, Е. В. Даниэльс, А. В.

Фокина, М. Л. Гинзбург // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2012. - Т. 8 - № 5 -681-684с.

11. Марцевич, С.Ю. Характеристика пациентов с мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой, включенных в регистр ЛИС-2 (Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт). / С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко, А. Ю. Суворов, М. Л. Гинзбург, А. Д. Деев, С. А. Бойцов, от имени рабочей группы исследования «ЛИС-2». // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2015. - Т. 11 - № 1.

12. Международная классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем, 10-го пересмотра (МКБ-10) / Между - Медицина: Медицина, 2003.- 2432c.

13. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Принципы диагностики и лечения больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения. / З. Министерство // Методические рекомендации по ОНМК. Москва - 2000.

14. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. Об итогах работы Министерства Здравоохранения Российской Федерации в 2013 г. и задачах на 2014 г. / Министерство Здравоохранения Российской Федерации. // Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития. Федеральное медико-биологическое агентство. -2014.

15. Оганов, Р.Г. Концепция факторов риска как основа профилактики сердечно-сосудистых заболеваний / Р. Г. Оганов // Врач - 2001. - Т. 1 - № 7 - 3-6с.

16. Ощепкова, Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации и пути по ее снижению. / Е. В. Ощепкова // Кардиология - 2009. - Т. 2 - 267-272с.

17. Российская Федерация, Законы. Федеральный Закон «Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации» N 323-ФЗ (ред. от 25.11.2013).

18. Российская Федерация, Законы. Федеральный Закон «Об обязательном медицинском страховании в Российской Федерации» N 326-ФЗ.

19. Росстат. Заболеваемость населения России в 2011 году / Росстат // Статистические материалы, Москва. - 2012. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.gks.ru/wps/wcm/connect/rosstat_main/rosstat/ru/statistics/population/healthcare/

20. Соколов, А.М. Принципы интегрированной оценки уровнем медицинской помощи мердечно-сосудистых заболеваний / А. М. Соколов // Врачебное дело - 1990. - Т. 3 - 117-119с.

21. Сорокина, Т.С. История медицины / Т. С. Сорокина - Академия, 2008.- 560c.

22. Спирин, Н.Н. Данные госпитального инсульта в Костроме / Н. Н. Спирин, Н. Н. Корнеева // Фундаментальные исследования - 2012. - Т. 4 - 123-128с.

23. Стародубцева, О.С. Анализ заболеваемости инсультом с использованием информационных технологий / О. С. Стародубцева, С. В. Бегичева // Фундаментальные исследования - 2012. - Т. 8 - 424-427с.

24. Суворов, А.Ю. Способ оценки соответствия современным клиническим рекомендациям медикаментозной терапии, направленной на снижение риска повторного инсульта (по данным регистра ЛИС-2) / А. Ю. Суворов, С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко, А. Д. Деев, М. Л. Гинзбург, от имени рабочей групы регистра ЛИС-2 // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2015. - Т. 11 - № 1 - 45-52с.

25. Эрлих, А.Д. Острый коронарный синдром без подъемов ST в реальной практике российских стационаров. Сравнительные данные регистров «РЕКОРД-2» и «РЕКОРД» / А. Д. Эрлих, Н. А. Грацианский, от имени всех участников регистров «.-2» и «РЕКОРД» // Кардиология - 2012. -Т. 10 - 9-16с.

26. Agency for Healthcare Research and Quality. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.ahrq.gov/.

27. Arabkhanova, M.A [Phezam in combined therapy of ischemic stroke] / M. A. Arabkhanova, L. I. Pyshkina, A. A. Kabanov, T. I. Kolesnikova, A. N. Iasamanova, Mi. Martynov, E. I. Gusev // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova - 2008. - Vol. 108 - № 2 - 24-26с.

28. Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation Study and the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study group. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation. Analysis of pooled data from five randomized controlled trials / Atrial Fibrillation, Aspirin, Anticoagulation Study and the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study group // Arch Intern Med - 1994. - Vol. 154 - № 13 - 1449-1457с.

29. Bernabeu-Wittel, M. A new prognostic index centered on polypathological patients. The PROFUND index / M. Bernabeu-Wittel, F. Formiga, M. Ollero-Baturone // J Gerontol A Biol Sci Med Sci - 2011. - Vol. 66 - № 12 - 1393-1396с.

30. Bertuccio, P. Coronary heart disease and cerebrovascular disease mortality in young adults: recent trends in Europe / P. Bertuccio, F. Levi, F. Lucchini, L. Chatenoud, C. Bosetti, E. Negri, C. La Vecchia // Eur J Cardiovasc Prev Rehabil - 2011. - Vol. 18 - № 4 - 627-634с.

31. Chuprina, S.E. [Omaron in the rehabilitation of post stroke outpatients] / S. E. Chuprina // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova - 2010. - Vol. 110 - № 6 - 54-57с.

32. Collins, R. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial / R. Collins, J. Armitage, S. Parish, P. Sleigh, R. Peto // Lancet - 2003. - Vol. 361 - № 9374 - 2005-2016с.

33. Collins, R. Effects of cholesterol-lowering with simvastatin on stroke and other major vascular events in 20536 people with cerebrovascular disease or other high-risk conditions / R. Collins, J. Armitage, S. Parish, P. Sleight, R. Peto // Lancet - 2004. - Vol. 363 - № 9411 - 757-767c.

34. Connolly, E.S. Guidelines for the Management of Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage: A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / E. S. Connolly, A. A. Rabinstein, J. R. Carhuapoma, C. P. Derdeyn, J. Dion, R. T. Higashida, B. L. Hoh, C. J. Kirkness, A. M. Naidech, C. S. Ogilvy, A. B. Patel, B. G. Thompson, P. Vespa // Stroke - 2012. - Vol. 43 - № 6 - 1711-1737c.

35. Connolly, E.S. Guidelines for the management of aneurysmal subarachnoid hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/american Stroke Association. / E. S. Connolly, A. A. Rabinstein, J. R. Carhuapoma, C. P. Derdeyn, J. Dion, R. T. Higashida, B. L. Hoh, C. J. Kirkness, A. M. Naidech, C. S. Ogilvy, A. B. Patel, B. G. Thompson, P. Vespa // Stroke. - 2012. - Vol. 43 - № 6 - 1711-37c.

36. Cushman, W.C. Mortality and morbidity during and after the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. / W. C. Cushman, B. R. Davis, S. L. Pressel, J. A. Cutler, P. T. Einhorn, C. E. Ford, S. Oparil, J. L. Probstfield, P. K. Whelton, J. T. Wright, M. H. Alderman, J. N. Basile, H. R. Black, R. H. Grimm, B. P. Hamilton, L. J. Haywood, S. T. Ong, L. B. Piller, L. M. Simpson, C. Stanford, R. J. Weiss // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). - 2012. - Vol. 14 -№ 1 - 20-31 c.

37. D'Agostino, R.B. Cardiovascular Disease Risk Assessment: Insights from Framingham / R. B. D'Agostino, M. J. Pencina, J. M. Massaro, S. Coady // Glob Hear. - 2013. - Vol. 8 - № 1 - 11-23c.

38. Deyn, P.P. De Treatment of acute ischemic stroke with piracetam. Members of the Piracetam in Acute Stroke Study (PASS) Group / P. P. De Deyn, J. D. Reuck, W. Deberdt, R. Vlietinck, J. M. Orgogozo // Stroke - 1997. - Vol. 28 - № 12 - 2347-2352c.

39. Diener, H.C. European Stroke Prevention Study. 2. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of stroke. / H. C. Diener, L. Cunha, C. Forbes, J. Sivenius, P. Smets, A. Lowenthal // J. Neurol. Sci. - 1996. - Vol. 143 - № 1-2 - 1-13c.

40. Eapen, Z.J. Comparison of composite measure methodologies for rewarding quality of care: an analysis from the American Heart Association's Get With The Guidelines program / Z. J. Eapen, G. C. Fonarow, D. Dai, S. M. O'Brien, L. H. Schwamm, C. P. Cannon, P. A. Heidenreich, D. L. Bhatt, E. D. Peterson, A. F. Hernandez // Circ Cardiovasc Qual Outcomes - 2011. - Vol. 4 - № 6 - 610-618c.

41. Eckel, R.H. 2013 AHA/ACC Guideline on Lifestyle Management to Reduce Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / R. H. Eckel, J. M. Jakicic, J. D. Ard, V. S. Hubbard, J. M. de Jesus, I. M. Lee, A. H.

Lichtenstein, C. M. Loria, B. E. Millen, N. H. Miller, C. A. Nonas, F. M. Sacks, S. C. Smith Jr., L. P. Svetkey, T. W. Wadden, S. Z. Yanovski // Circulation - 2013.

42. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008 / European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee // Cerebrovasc. Dis. - 2008. -Vol. 25 - № 5 - 457-507c.

43. Feigin, V.L. Vinpocetine treatment in acute ischaemic stroke: a pilot single-blind randomized clinical trial / V. L. Feigin, B. M. Doronin, T. F. Popova, E. V Gribatcheva, D. V Tchervov // Eur J Neurol - 2001. - Vol. 8 - № 1 - 81-85c.

44. Fonarow, G.C. Characteristics, performance measures, and in-hospital outcomes of the first one million stroke and transient ischemic attack admissions in get with the guidelines-stroke / G. C. Fonarow, M. J. Reeves, E. E. Smith, J. L. Saver, X. Zhao, D. W. Olson, A. F. Hernandez, E. D. Peterson, L. H. Schwamm // Circ Cardiovasc Qual Outcomes - 2010. - Vol. 3 - № 3 - 291-302c.

45. Fox, K.A. Underestimated and under-recognized: the late consequences of acute coronary syndrome (GRACE UK-Belgian Study) / K. A. Fox, K. F. Carruthers, D. R. Dunbar, C. Graham, J. R. Manning, H. De Raedt, I. Buysschaert, D. Lambrechts, F. Van de Werf // Eur Hear. J - 2010. - Vol. 31 - № 22 - 2755-2764c.

46. Fox, K.A. Management of acute coronary syndromes. Variations in practice and outcome; findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE) / K. A. Fox, S. G. Goodman, W. Klein, D. Brieger, P. G. Steg, O. Dabbous, A. Avezum // Eur Hear. J - 2002. - Vol. 23 - № 15 - 1177-1189c.

47. Frizzell, J.P. Acute stroke: pathophysiology, diagnosis, and treatment / J. P. Frizzell // AACN Clin Issues - 2005. - Vol. 16 - № 4 - 421-428c.

48. Furie, K.L. Oral antithrombotic agents for the prevention of stroke in nonvalvular atrial fibrillation: a science advisory for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / K. L. Furie, L. B. Goldstein, G. W. Albers, P. Khatri, R. Neyens, M. P. Turakhia, T. N. Turan, K. A. Wood // Stroke - 2012. - Vol. 43 - № 12 - 3442-3453c.

49. Furie, K.L. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke or transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association / K. L. Furie, S. E. Kasner, R. J. Adams, G. W. Albers, R. L. Bush, S. C. Fagan, J. L. Halperin, S. C. Johnston, I. Katzan, W. N. Kernan, P. H. Mitchell, B. Ovbiagele, Y. Y. Palesch, R. L. Sacco, L. H. Schwamm, S. Wassertheil-Smoller, T. N. Turan, D. Wentworth // Stroke - 2011. - Vol. 42 - № 1 - 227-276c.

50. George, M.G. Paul Coverdell National Acute Stroke Registry Surveillance - four states, 2005-2007 / M. G. George, X. Tong, H. McGruder, P. Yoon, W. Rosamond, A. Winquist, J. Hinchey, H. K. Wall, D. K. Pandey // MMWR Surveill Summ - 2009. - Vol. 58 - № 7 - 1-23c.

51. German Agency for Quality in Medicine. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.aezq.de/.

52. Gijn, van J. The PROGRESS Trial: preventing strokes by lowering blood pressure in patients with cerebral ischemia. Emerging therapies: critique of an important advance / J. van Gijn // Stroke - 2002.

- Vol. 33 - № 1 - 319-320с.

53. Gliklich, R.E. Registries for Evaluating Patient Outcomes: A User's Guide / R. E. Gliklich, N. A. Dreyer, B. L. Michelle - Minneapolis: US Department of Health and Human Services, Agency for Healthcare Research and Quality, 2014. Вып. 3d- 356c.

54. Go, A.S. Heart disease and stroke statistics--2013 update: a report from the American Heart Association / A. S. Go, D. Mozaffarian, V. L. Roger, E. J. Benjamin, J. D. Berry, W. B. Borden, D. M. Bravata, S. Dai, E. S. Ford, C. S. Fox, S. Franco, H. J. Fullerton, C. Gillespie, S. M. Hailpern, J. A. Heit, V. J. Howard, M. D. Huffman, B. M. Kissela, S. J. Kittner, D. T. Lackland, J. H. Lichtman, L. D. Lisabeth, D. Magid, G. M. Marcus, A. Marelli, D. B. Matchar, D. K. McGuire, E. R. Mohler, C. S. Moy, M. E. Mussolino, G. Nichol, N. P. Paynter, P. J. Schreiner, P. D. Sorlie, J. Stein, T. N. Turan, S. S. Virani, N. D. Wong, D. Woo, M. B. Turner // Circulation - 2013. - Vol. 127 - № 1 - e6-e245c.

55. Goff , D.C. 2013 ACC/AHA Guideline on the Assessment of Cardiovascular Risk: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines / D.

C. Goff , D. M. Lloyd-Jones, G. Bennett, S. Coady, R. B. D'Agostino Sr., R. Gibbons, P. Greenland,

D. T. Lackland, D. Levy, C. J. O'Donnell, J. Robinson, J. S. Schwartz, S. T. Shero, S. C. Smith Jr., P. Sorlie, N. J. Stone, P. W. Wilson // Circulation - 2013.

56. Goldstein, L.B. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / L. B. Goldstein, C. D. Bushnell, R. J. Adams, L. J. Appel, L. T. Braun, S. Chaturvedi, M. A. Creager, A. Culebras, R. H. Eckel, R. G. Hart, J. A. Hinchey, V. J. Howard, E. C. Jauch, S. R. Levine, J. F. Meschia, W. S. Moore, J. V Nixon, T. A. Pearson // Stroke - 2011. - Vol. 42 - № 2 - 517-584с.

57. Grau, A.J. Quality monitoring of acute stroke care in Rhineland-Palatinate, Germany, 2001-2006 / A. J. Grau, M. Eicke, M. K. Biegler, A. Faldum, C. Bamberg, A. Haass, R. Hardt, A. Hufschmidt, K. Lowitzsch, J. Marx, E. Schmitt, H. Schoenemann, W. von Arnim, H. Weiss, S. Dienlin // Stroke -2010. - Vol. 41 - № 7 - 1495-1500с.

58. Grotemeyer, K.H. Piracetam versus acetylsalicylic acid in secondary stroke prophylaxis. A doubleblind, randomized, parallel group, 2 year follow-up study / K. H. Grotemeyer, S. Evers, M. Fischer, I. W. Husstedt // J Neurol Sci - 2000. - Vol. 181 - № 1-2 - 65-72с.

59. GUSTO trial investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. The GUSTO trial investigators / I. GUSTO // N Engl J Med

- 1993. - Vol. 329 - № 10 - 673-682с.

60. Hankey, G.J. Long-term outcome after ischaemic stroke/transient ischaemic attack / G. J. Hankey // Cerebrovasc Dis - 2003. - Vol. 16 Suppl 1 - 14-19с.

61. The Health Foundation. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.health.org.uk/.

62. Heiss, W.D. Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia: results of a double-blind, placebo-controlled randomized trial / W. D. Heiss, M. Brainin, N. M. Bornstein, J. Tuomilehto, Z. Hong // Stroke - 2012. - Vol. 43 - № 3 - 630-636с.

63. Herrett, E. The Myocardial Ischaemia National Audit Project (MINAP) / E. Herrett, L. Smeeth, L. Walker, C. Weston // Heart - 2010. - Vol. 96 - № 16 - 1264-1267с.

64. Hsu, C.Y. Pentoxifylline in acute nonhemorrhagic stroke. A randomized, placebo-controlled double-blind trial / C. Y. Hsu, J. W. Norris, E. L. Hogan, P. Bladin, H. B. Dinsdale, F. M. Yatsu, M. P. Earnest, P. Scheinberg, L. R. Caplan, H. R. Karp // Stroke - 1988. - Vol. 19 - № 6 - 716-722с.

65. Jauch, E.C. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / E. C. Jauch, J. L. Saver, H. P. Adams Jr., A. Bruno, J. J. Connors, B. M. Demaerschalk, P. Khatri, P. W. McMullan Jr., A. I. Qureshi, K. Rosenfield, P. A. Scott, D. R. Summers, D. Z. Wang, M. Wintermark, H. Yonas // Stroke - 2013. - Vol. 44 - № 3 - 870-947с.

66. Julius, S. VALUE trial: Long-term blood pressure trends in 13,449 patients with hypertension and high cardiovascular risk / S. Julius, S. E. Kjeldsen, H. Brunner, L. Hansson, F. Platt, S. Ekman, J. H. Laragh, G. McInnes, A. M. Schork, B. Smith, M. Weber, A. Zanchetti // Am J Hypertens - 2003. -Vol. 16 - № 7 - 544-548с.

67. Kapral, M.K. Stroke care delivery in institutions participating in the Registry of the Canadian Stroke Network / M. K. Kapral, A. Laupacis, S. J. Phillips, F. L. Silver, M. D. Hill, J. Fang, J. Richards, J. V Tu // Stroke - 2004. - Vol. 35 - № 7 - 1756-1762с.

68. Kernan, W.N. Guidelines for the prevention of stroke in patients with stroke and transient ischemic attack: a guideline for healthcare professionals from the american heart association/american stroke association. / W. N. Kernan, B. Ovbiagele, H. R. Black, D. M. Bravata, M. I. Chimowitz, M. D. Ezekowitz, M. C. Fang, M. Fisher, K. L. Furie, D. V Heck, S. C. C. Johnston, S. E. Kasner, S. J. Kittner, P. H. Mitchell, M. W. Rich, D. Richardson, L. H. Schwamm, J. A. Wilson // Stroke. - 2014. -Vol. 45 - № 7 - 2160-236с.

69. Killip, T. Treatment of myocardial infarction in a coronary care unit. A two year experience with 250 patients / T. Killip 3rd, J. T. Kimball // Am J Cardiol - 1967. - Vol. 20 - № 4 - 457-464с.

70. Kroch, E. Centers for Medicare & Medicaid Services (CMS)/Premier Hospital Quality Incentive Demonstration Project. White Paper. / Kroch E // Premier - 2012.

71. Krumholz, H.M. ACC/AHA 2008 performance measures for adults with ST-elevation and non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology/American Heart

Association Task Force on Performance Measures (Writing Committee to Develop Performan / H. M. Krumholz, J. L. Anderson, B. L. Bachelder, F. M. Fesmire, S. D. Fihn, J. M. Foody, P. M. Ho, M. N. Kosiborod, F. A. Masoudi, B. K. Nallamothu // J Am Coll Cardiol - 2008. - Vol. 52 - № 24 - 2046-2099с.

72. Ladurner, G. Neuroprotective treatment with cerebrolysin in patients with acute stroke: a randomised controlled trial / G. Ladurner, P. Kalvach, H. Moessler // J Neural Transm - 2005. - Vol. 112 - № 3 - 415-428с.

73. Marengoni, A. Aging with multimorbidity: a systematic review of the literature / A. Marengoni, S. Angleman, R. Melis, F. Mangialasche, A. Karp, A. Garmen, B. Meinow, L. Fratiglioni // Ageing Res Rev - 2011. - Vol. 10 - № 4 - 430-439с.

74. Medicare national social insurance program [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.medicare.gov.

75. Meigs, J.B. Hyperinsulinemia, hyperglycemia, and impaired hemostasis: the Framingham Offspring Study / J. B. Meigs, M. A. Mittleman, D. M. Nathan, G. H. Tofler, D. E. Singer, P. M. Murphy-Sheehy, I. Lipinska, R. B. D'Agostino, P. W. Wilson // JAMA - 2000. - Vol. 283 - № 2 -221-228с.

76. Meretoja, A. Stroke monitoring on a national level: PERFECT Stroke, a comprehensive, registry-linkage stroke database in Finland / A. Meretoja, R. O. Roine, M. Kaste, M. Linna, M. Juntunen, T. Erila, M. Hillbom, R. Marttila, A. Rissanen, J. Sivenius, U. Hakkinen // Stroke - 2010. - Vol. 41 - № 10 - 2239-2246с.

77. Meschia, J.F. Guidelines for the Primary Prevention of Stroke: A Statement for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association / J. F. Meschia, C. Bushnell, B. Boden-Albala, L. T. Braun, D. M. Bravata, S. Chaturvedi, M. A. Creager, R. H. Eckel, M. S. V. Elkind, M. Fornage, L. B. Goldstein, S. M. Greenberg, S. E. Horvath, C. Iadecola, E. C. Jauch, W. S. Moore, J. A. Wilson // Stroke - 2014. - Vol. 45 - № 12 - 3754-3832с.

78. Micieli, G. Guideline compliance improves stroke outcome: a preliminary study in 4 districts in the Italian region of Lombardia / G. Micieli, A. Cavallini, S. Quaglini // Stroke - 2002. - Vol. 33 - № 5 -1341-1347с.

79. Morgenstern, L.B. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. / L. B. Morgenstern, J. C. Hemphill, C. Anderson, K. Becker, J. P. Broderick, E. S. Connolly, S. M. Greenberg, J. N. Huang, R. L. MacDonald, S. R. Messe, P. H. Mitchell, M. Selim, R. J. Tamargo // Stroke. - 2010. - Vol. 41 - № 9 - 2108-29с.

80. Moustafa, R.R. Pathophysiology of ischaemic stroke: insights from imaging, and implications for therapy and drug discovery / R. R. Moustafa, J. C. Baron // Br J Pharmacol - 2008. - Vol. 153 Suppl -S44-54c.

81. National Health Service: National Patient Safety Agency. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.npsa.nhs.uk/.

82. National Quality Forum. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.qualityforum.org.

83. Niewada, M. Acute ischemic stroke care and outcome in centers participating in the Polish National Stroke Prevention and Treatment Registry / M. Niewada, M. Skowronska, D. Ryglewicz, B. Kaminski, A. Czlonkowska // Stroke - 2006. - Vol. 37 - № 7 - 1837-1843с.

84. Normand, S.L. Eliciting expert opinion using the Delphi technique: identifying performance indicators for cardiovascular disease / S. L. Normand, B. J. McNeil, L. E. Peterson, R. H. Palmer // Int J Qual Heal. Care - 1998. - Vol. 10 - № 3 - 247-260с.

85. Norrving, B. Beyond conventional stroke guidelines: setting priorities / B. Norrving, P. Wester, K. S. Sunnerhagen, A. Terent, A. Sohlberg, F. Berggren, P. O. Wester, K. Asplund // Stroke - 2007. -Vol. 38 - № 7 - 2185-2190с.

86. O'Donnell, M.J. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE study): a case-control study / M. J. O'Donnell, D. Xavier, L. Liu, H. Zhang, S. L. Chin, P. Rao-Melacini, S. Rangarajan, S. Islam, P. Pais, M. J. McQueen, C. Mondo, A. Damasceno, P. Lopez-Jaramillo, G. J. Hankey, A. L. Dans, K. Yusoff, T. Truelsen, H.-C. C. Diener, R. L. Sacco, D. Ryglewicz, A. Czlonkowska, C. Weimar, X. Wang, S. Yusuf // Lancet - 2010. - Vol. 376 - № 9735 -112-123с.

87. Odinak, M.M. [Efficacy of cytoflavin in patients in the acute ischemic stroke] / M. M. Odinak, V. I. Skvortsova, I. A. Vozniuk, S. A. Rumiantseva, L. V Stakhovskaia, E. G. Klocheva, L. B. Novikova, S. N. Ianishevskii, Si. Golokhvastov, N. V Tsygan // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova - 2010. -Vol. 110 - № 12 - 29-36с.

88. Parfenov, V.A. [Use of omaron in patients with post-stroke cognitive disorders] / V. A. Parfenov, G. R. Belavina, N. V Vakhnina, V. V Gusev, I. Levin Ia, S. P. Markin, A. Starchina Iu // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova - 2009. - Vol. 109 - № 6 - 41-45с.

89. Perk, J. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by re / J. Perk, G. De Backer, H. Gohlke, I. Graham, Z. Reiner, M. Verschuren, C. Albus, P. Benlian, G. Boysen, R. Cifkova, C. Deaton, S. Ebrahim, M. Fisher, G. Germano, R. Hobbs, A. Hoes, S. Karadeniz, A. Mezzani, E. Prescott, L. Ryden, M. Scherer, M. Syvänne, W. J. M. Scholte op Reimer, C. Vrints, D. Wood, J. L. Zamorano, F. Zannad // Eur. Heart J. - 2012. - Vol. 33 - № 13 - 1635-701с.

90. Peterson, E.D. ACCF/AHA 2010 Position Statement on Composite Measures for Healthcare Performance Assessment: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Performance Measures (Writing Committee to develop a position / E. D. Peterson, E. R. Delong, F. A. Masoudi, S. M. O'Brien, P. N. Peterson, J. S. Rumsfeld, D. M. Shahian, R. E. Shaw, D. C. Goff Jr., K. Grady, L. A. Green, K. J. Jenkins, A. Loth, M. J. Radford // Circulation - 2010. - Vol. 121 - № 15 - 1780-1791c.

91. Peterson, E.D. A call to ACTION (acute coronary treatment and intervention outcomes network): a national effort to promote timely clinical feedback and support continuous quality improvement for acute myocardial infarction / E. D. Peterson, M. T. Roe, J. S. Rumsfeld, R. E. Shaw, R. G. Brindis, G. C. Fonarow, C. P. Cannon // Circ Cardiovasc Qual Outcomes - 2009. - Vol. 2 - № 5 - 491-499c.

92. PROGRESS trial group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack / PROGRESS trial group // Lancet - 2001. - Vol. 358 - № 9287 - 1033-1041c.

93. Rumiantseva, S.A. [Effect of early correction of energy and free-radical homeostasis on the clinical-morphological presentation of cerebral infarction] / S. A. Rumiantseva, A. I. Fedin, S. B. Bolevich, E. V Silina, D. Vasil'ev Iu, N. I. Men'shova, O. A. Iliukhina, N. Goluzova Iu // Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova - 2010. - Vol. 110 - № 8 - 16-21c.

94. Schiele, F. Hospital ranking based on discharge prescriptions after acute myocardial infarction. A national assessment over 3 consecutive years. Abstract 5232 / F. Schiele, F. Capuano, G. Derumeaux, N. Danchin, C. Gardel, M. Couralet, J. F. Thebaut, A. Desplanques-Leperre, C. Grenier, R. Le Moign // Eur Hear. J - 2012. - Vol. 33 ( Abstr - 955c.

95. Scholte op Reimer, W.J. Quality of hospital and outpatient care after stroke or transient ischemic attack: insights from a stroke survey in the Netherlands / W. J. Scholte op Reimer, D. W. Dippel, C. L. Franke, R. J. van Oostenbrugge, G. de Jong, S. Hoeks, M. L. Simoons // Stroke - 2006. - Vol. 37 - № 7 - 1844-1849c.

96. Schwamm, L.H. Measuring and changing the quality of care via national registries / L. H. Schwamm // Stroke - 2013. - Vol. 44 - № 6 Suppl 1 - S132-5c.

97. Spertus, J.A. American College of Cardiology and American Heart Association methodology for the selection and creation of performance measures for quantifying the quality of cardiovascular care / J. A. Spertus, K. A. Eagle, H. M. Krumholz, K. R. Mitchell, S. L. Normand // J Am Coll Cardiol -2005. - Vol. 45 - № 7 - 1147-1156c.

98. Sposato, L.A. Quality of ischemic stroke care in emerging countries: the Argentinian National Stroke Registry (ReNACer) / L. A. Sposato, M. M. Esnaola, R. Zamora, M. C. Zurru, O. Fustinoni, G. Saposnik // Stroke - 2008. - Vol. 39 - № 11 - 3036-3041 c.

99. Steiner, T. European Stroke Organisation (ESO) guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage / T. Steiner, R. Al-Shahi Salman, R. Beer, H. Christensen, C. Cordonnier, L. Csiba, M. Forsting, S. Harnof, C. J. Klijn, D. Krieger, A. D. Mendelow, C. Molina, J. Montaner, K. Overgaard, J. Petersson, R. O. Roine, E. Schmutzhard, K. Schwerdtfeger, C. Stapf, T. Tatlisumak, B. M. Thomas, D. Toni, A. Unterberg, M. Wagner // Int J Stroke - 2014. - Vol. 9 - № 7 - 840-855с.

100. Steiner, T. European Stroke Organization guidelines for the management of intracranial aneurysms and subarachnoid haemorrhage. / T. Steiner, S. Juvela, A. Unterberg, C. Jung, M. Forsting, G. Rinkel // Cerebrovasc. Dis. - 2013. - Vol. 35 - № 2 - 93-112с.

101. Stratton, I.M. Association of glycaemia with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS 35): prospective observational study / I. M. Stratton, A. I. Adler, H. A. Neil, D. R. Matthews, S. E. Manley, C. A. Cull, D. Hadden, R. C. Turner, R. R. Holman // BMJ - 2000. -Vol. 321 - № 7258 - 405-412с.

102. Touze, E. Risk of myocardial infarction and vascular death after transient ischemic attack and ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis / E. Touze, O. Varenne, G. Chatellier, S. Peyrard, P. M. Rothwell, J. L. Mas // Stroke - 2005. - Vol. 36 - № 12 - 2748-2755с.

103. Tu, J. V Indicators of quality of care for patients with acute myocardial infarction / J. V Tu, L. Khalid, L. R. Donovan, D. T. Ko // CMAJ - 2008. - Vol. 179 - № 9 - 909-915с.

104. Tuijl, van J.H. Early treatment after stroke for the prevention of late epileptic seizures: a report on the problems performing a randomised placebo-controlled double-blind trial aimed at anti-epileptogenesis / J. H. van Tuijl, E. P. van Raak, M. C. de Krom, J. Lodder, A. P. Aldenkamp // Seizure - 2011. - Vol. 20 - № 4 - 285-291с.

105. UK Prospective Diabetes Study group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) / UK Prospective Diabetes Study group // Lancet - 1998. - Vol. 352 - № 9131 -837-853с.

106. Warrell, D A. Oxford Textbook of Medicine / D. A. Warrell, T. M. Cox, J. D. Firth, O. U. P. Oxford / под ред. O.U.P. Oxford. - - , 2010. Вып. 5th - 6016c.

107. Wijk, I. van Long-term survival and vascular event risk after transient ischaemic attack or minor ischaemic stroke: a cohort study / I. van Wijk, L. J. Kappelle, J. van Gijn, P. J. Koudstaal, C. L. Franke, M. Vermeulen, J. W. Gorter, A. Algra // Lancet - 2005. - Vol. 365 - № 9477 - 2098-2104с.

108. Yusuf, S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu, T. Dans, A. Avezum, F. Lanas, M. McQueen, A. Budaj, P. Pais, J. Varigos, L. Lisheng // Lancet - 2004. - Vol. 364 - № 9438 - 937-52с.