Изучение приверженности терапии новыми оральными антикоагулянтами у больных с фибрилляцией предсердий в рамках регистра сердечно-сосудистых заболеваний тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Навасардян Артур Рубенович

• Навасардян Артур Рубенович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Навасардян Артур Рубенович

ОГЛАВЛЕНИЕ.............................................................................................................2

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ..........................................................................................4

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................................................7

Актуальность темы...................................................................................................7

Цель исследования....................................................................................................8

Задачи исследования.................................................................................................8

Научная новизна исследования................................................................................9

Практическая значимость.........................................................................................9

Глава № 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ...........................................................................10

1. 1 Изучение ФП в рамках зарубежных регистров..............................................11

1.2 Изучение фибрилляции предсердий в рамках российских регистров...........18

1.3 Методы изучения приверженности..................................................................18

1.4 Актуальность изучения приверженности к лекарственной терапии..............19

1.5 Изучение приверженности к ОАК..................................................................26

1.6 Изучение приверженности к НОАК.................................................................26

Глава № 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ..................................28

2.1 Регистр ПРОФИЛЬ...........................................................................................28

2.1.1 Критерии включения в регистр ПРОФИЛЬ...............................................28

2.1.2. Дополнительные исследования в рамках регистра ПРОФИЛЬ...............29

2.1.3 Канал обращения пациентов в ОПФ (в регистр ПРОФИЛЬ)...................30

2.2 Этапы исследования..........................................................................................31

2.3 Ретроспективная часть исследования..............................................................31

2.4 Проспективная часть исследования.................................................................32

2.4.1 Критерии включения...................................................................................34

2.4.2 Критерии исключения.................................................................................34

2.5 Статистическая обработка результатов...........................................................34

Глава № 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ........................................................37

3.1 Ретроспективная часть (I часть).......................................................................37

3.2 Проспективная часть (II часть).........................................................................38

Глава № 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ..............................52

4.1 Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ФП по данным регистра ПРОФИЛЬ и зарубежных регистров......................................................53

4.2 Антитромботичекая терапия по данным зарубежных регистров...................54

4.3 Клинико-анамнестическая характеристика больных с ФП по данным российских регистров.............................................................................................55

4.5 Обсуждение полученных результатов.............................................................57

4.6 Заключение........................................................................................................59

ВЫВОДЫ...................................................................................................................60

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.....................................................................62

Приложение 1. КАРТА ПАЦИЕНТА С ФИБРИЛЛЯЦИЕЙ ПРЕДСЕРДИЙ.........63

Приложение 2. АНКЕТА ПАЦИЕНТА НА РЕФЕРЕНСНОМ ВИЗИТЕ................68

Приложение 3. АНКЕТА ПАЦИЕНТА НА ПОВТОРНОМ ВИЗИТЕ.....................72

Список литературы .................................................................................................... 74

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВК - антагонисты витамина К;

АГ - артериальная гипертензия;

АКШ - аортокоронарное вмешательство;

АССХ - ассоциация сердечно-сосудистых хирургов;

АСК - ацетилсалициловая кислота;

АТТ - антитромботическая терапия;

В1 -поторный визит;

ВНОА - Всероссийское общество аритмологов;

ГНИЦ ПМ - Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины;

ИБС - ишемическая болезнь сердца;

КР - клинические рекомендации;

ЛИС - Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда;

ЛИС-2 - Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт;

МИ - мозговой инсульт;

МНО - международное нормализованное отношение;

НОАК - новые оральные антикоагулянты (дабигатран, ривароксабан, апиксабан);

НРС - нарушение ритма сердца;

ОАК - оральные антикоагулянты;

ОПФ - отдел профилактической фармакотерапии;

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения;

ПИКС - постинфарктный кардиосклероз;

ПРОФИЛЬ - регистр ССЗ отдела специализированного кардиологического центра;

РВ - референсный визит;

РЕКВАЗА - амбулаторно-поликлинический РЕгистр КардиоВАскулярных ЗАболеваний в Рязанской области;

РКО - Российского кардиологического общества;

СД-2 - сахарный диабет 2 тип;

САД - систолическое артериальное давление;

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания;

ТИА - транзиторная ишемическая атака;

ТЭО - тромбоэмболические осложнения;

УЗИ БЦА - ультразвуковое исследование брахиоцефальных артерий;

ФГБУ «ГНИЦПМ» Минздрава России - Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно -исследовательский центр профилактической медицины» Минздрава России;

ФП - фибрилляция предсердий;

ФР - фактор риска;

ЧКВ - через кожное коронарное вмешательство; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; ЭКГ - электрокардиограмма;

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;

ALLHAT - Antihypertensive and Lipid Lowering to prevent Heart Attack Trial;

ARBITER-2 - the Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol;

ARISTOTLE - Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation;

AFASAK I - Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin and Anticoagulation;

BAATAF - The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators;

CHA2DS2-VASc (С- Congestive heart failure/LV dysfunction, H- Hypertension, A-Age > 75 y., D- Diabetes mellitus, S - Stroke/TIA/TE, V -Vascular disease (prior myocardial infarction, peripheral artery disease, or aortic plaque), A - Age 65-74 y., S -Sex c ategory (ie female gender)) - шкала оценки риска тромбоэмболических осложнений;

CHADS2 (C- Congestive heart failure, H- Hypertension, A- Age 75 y., D- Diabetes, S-prior Stroke/transient ischemic attack);

CDP - Coronary Drug Project;

CLAS - Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study.

EAFT - European Atrial Fibrillation Tria;

ESC - European Society of Cardiology;

HAS-BLED (H - Hypertension, A - Abnormal renal and liver function, S - Stroke, B -Bleeding, L - Labile INRs, E - Elderly, D - Drugs or alcohol)шкала оценки риска геморрагических осложнений на фоне приема антикоагулянтной терапии.

HATS - HDL-Atherosclerosis Treatment Study;

MOSES - Morbidity and mortality after Stroke, Eprosartan compared with nitrendipine for Secondary prevention;

RE-LY - Randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran;

ROCKET-AF - Rivaroxaban-once daily, oral, direct factor Xa inhibition compared with vitamin K antagonism for prevention of stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation;

SPAF I - Stroke prevention in atrial fibrillation study;

SPINAF - the Stroke Prevention in Non-Rheumatic Atrial Fibrillation;

SYST-EUR - Systolic hypertension - Europe.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение приверженности терапии новыми оральными антикоагулянтами у больных с фибрилляцией предсердий в рамках регистра сердечно-сосудистых заболеваний»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы.

Осложнения фибрилляции предсердий (ФП) вносят существенный вклад в сердечно - сосудистую смертность, в первую очередь, за счет мозгового инсульта (МИ) [26, 37, 77]. Этот факт был подтвержден и в крупных Российских исследованиях, в частности в регистре ЛИС-2 [2]. Более двух десятилетий назад были разработаны основные принципы профилактики мозгового инсульта, основанные на оценке риска развития данного осложнения, и применения оральных антикоагулянтов, в первую очередь, варфарина, что по данным ряда рандомизированных клинических исследований (РКИ) существенно снижает вероятность развития тромбоэмболических осложнений (ТЭО) до 62%: AFASAK I (Copenhagen Atrial Fibrillation, Aspirin and Anticoagulation)[17, 72], SPAF I (Stroke prevention in atrial fibrillation study) [17, 88], BAATAF (The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators) [87], SPINAF (the Stroke Prevention in Non-Rheumatic Atrial Fibrillation) [43], EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) [89]. Все эти подходы были отражены в клинических рекомендациях как Российских [26], так и зарубежных [37, 77], которые, однако, далеко не всегда соблюдаются.

В РФ ситуация с назначением оральных антикоагулянтов (ОАК) далека от идеальной. ОАК по данным разных исследований принимают от 2% до 4,4% пациентов с ФП [9, 11]. По-видимому, низкая частота назначения ОАК связана как с недостаточным пониманием опасности ФП, в частности знанием ее ТЭО, так и с неудобствами приема варфарина. В значительной степени, неудобства назначения этого препарата обусловлено необходимостью титрования дозы, частого контроля МНО и его лабильностью, невозможностью сочетания с рядом других препаратов [32].

Новые оральные антикоагулянты (НОАК), с одной стороны позволили сделать терапию антикоагулянтами более удобной, с другой стороны,

подавляющее большинство пациентов сталкиваются с трудной задачей приобретения этих препаратов, т.к. стоимость их весьма высока и они, как правило, не входят в список льготного лекарственного обеспечения. В связи с этим, изучение готовности больных принимать НОАК и быть в последующем приверженным этой терапии представляется весьма актуальным.

Наиболее объективной формой изучения приверженности терапии новыми препаратам вообще и НОАК, в частности, является медицинский регистр [3]. В РФ количество регистров, изучающих ФП, невелико[8, 9, 24, 25, 29] . В настоящее время планируется создание ряда крупных регистров ФП, которые позволят ответить на поставленные выше вопросы. Однако, более быстрый ответ на эти вопросы могут дать небольшие, но хорошо организованные регистры [13]. В ГНИЦ ПМ в отделе профилактической фармакотерапии создан регистр ПРОФИЛЬ, в рамках которого ранее была изучена приверженность гиполипидемической терапии [10]. Настоящее исследование планирует изучение на базе регистра ПРОФИЛЬ готовности больных принимать НОАК и быть в последующем приверженными этой терапии.

Цель исследования

На базе амбулаторного регистра ССЗ отдела специализированного кардиологического центра оценить качество реально принимаемой антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП и возможность применения у них НОАК.

Задачи исследования

1. Разработать анкеты для пациентов с ФП, содержащие вопросы о понимании опасности данного заболевания, отношение к лечению ОАК в целом и согласие на переход на прием НОАК.

2. В рамках регистра ПРОФИЛЬ выявить больных с ФП, составить их клиническо-анамнестическую характеристику, оценить риск ТЭО по шкале СНА2В82-УА8е и риск кровотечений по шкале НАБ-БЬЕВ.

3. Определить показания к терапии ОАК, оценить реально получаемую терапию этими препаратами, а так же, динамику назначения АТТ у пациентов с ФП и частоту назначения НОАК за период с 2012 по 2014 гг.

4. После оценки приверженности врачей КР по частоте назначения антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП, изучить готовность больных, которым была рекомендована терапия НОАК, принимать эти препараты (потенциальную приверженность).

5. Оценить реальную приверженность НОАК при краткосрочном наблюдении в течение 3 (1-6) месяцев.

Научная новизна исследования

В рамках существующего амбулаторного регистра ССЗ отдела специализированного кардиологического центра оценена частота ФП, изучено соответствие реально назначаемой больным терапии антикоагулянтами риску ТЭО и ее соответствие современным КР, а так же, возможность применения НОАК.

Разработана специальная анкета, позволяющая оценить потенциальную готовность больных к приему НОАК, а так же, анкета, оценивающая реальную приверженность уже назначенным НОАК. Оценены факторы, влияющие на приверженность терапии НОАК. Введены понятия «потенциальной» и «фактической» приверженности терапии НОАК.

Практическая значимость

Установлено, что приверженность терапии НОАК повышается при хорошей информированности больных о высоком риске сердечно -сосудистых осложнений ФП, в первую очередь, о риске развития МИ и возможности его предупреждения при приеме НОАК. Пациенты, ранее длительно принимавшие

варфарин, существенно реже соглашались на прием НОАК в отличии от пациентов ничего не принимавших или принимавших аспирин.

Глава № 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ФП, или мерцательная аритмия, является наиболее часто встречающимся нарушением ритма сердца, она может иметь разнообразное течение и различные клинические проявления [4-6]. У лиц старше 80 лет встречается в 10% случаев [37,83]. Долгое время прогностическая роль ФП была неясна [74], впоследствии в ряде эпидемиологических исследований, проведенных на Западе, было показано, что наличие ФП ассоциируется с увеличением смертности больных, в первую очередь от МИ [44, 57, 84]. Было установлено, что ФП является причиной каждого пятого ОНМК и до 36% всех инсультов у людей в возрасте от 80 до 89 лет [37, 57]. Причиной МИ является нарушение сократительной функции левого предсердия на фоне ритма фибрилляции предсердий, что ведет к увеличению риска тромбообразования и тромбоза в ушке левого предсердия. В связи с этим, таким пациентам необходима профилактика тромбоза ушка левого предсердия. Долгое время с этой целью применялись и применяются в настоящее время АВК. Наиболее часто используемый среди них - варфарин. Данный препарат неоднократно доказывал свою эффективность профилактики МИ в ряде РКИ как по сравнению с аспирином [50, 64], так и по сравнению с плацебо [43, 72, 87-89]. Таким образом, прием антикоагулянтной терапии является краеугольным камнем ведения всех пациентов с ФП. Однако, на фоне приема антикоагулянтной терапии увеличивается риск кровотечений, в том числе, фатальных желудочно -кишечных кровотечений. В связи с чем были разработаны шкалы, оценивающие риск развития тромбоэмболических осложнений у пациентов с ФП [45-47, 61] и риск развития геморрагических осложнений на фоне приема антикоагулянтных препаратов [62] . Для изучения особенностей возникновения, течения и исходов ФП, а также оценки соответствия принимаемой терапии КР у больных с ФП были

созданы ряд крупных мировых [30, 36, 51, 52, 54, 55, 73] и локальных регистров [38, 48, 58, 68-70, 75].

1.1 Изучение ФП в рамках зарубежных регистров

По географии проведения регистров их можно разделить на локальные [48, 58, 68, 75] , региональные [38, 69, 70] и мировые [30, 36, 51, 52, 54, 55, 73]. Большинство локальных [48, 58, 68, 75] регистров финансируются местными структурами здравоохранения. Напротив, большинство крупных мировых регистров финансируются фармацевтическми компаниями [30, 36, 51, 52, 54, 55, 73]. Большинство регистров являются проспективными [30, 36, 38, 51, 52, 54, 55, 58, 68-70, 73, 75], часть - ретропроспективными [48]. Ряд крупных зарубежных регистров представлены в таблице 1

Таблица 1 - Критерии формирования и цели зарубежных регистров ФП

Название регистра География Цель регистра Критерии формирования Колличест во пациентов Срок наблюд ения

Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation [69, 70] 35 стран ЕС Оценка терапии. 182 центра 35 стран ЕС (n=5333) 20032004 гг.

AFNET (The Central Registry of the German Competence) [58, 68] В регистре участовали 194 центра ФРГ. Оценка клинико-анамнестической характеристики и принимаемой терапии у пациентов с ФП, получавших медицинское обслуживание в Германии Пациенты с ФП, поступившие в больницы или обратившиеся за консультацией в амбулаторно- поликлининечкое звено земель Германии (n=9582) 20042006 гг.

Paul Coverdell National Acute Stroke Registry [48] США (4 штата) Оценка качества лечения и эффективности вторич.проф-ки у пациентов с МИ/ТИА 195 учреждение здравоохраниния США (n=56969) пациентов с ТИА и МИ 20052007 г. г.

RecordAF (REgistry on Cardiac rhythm disORDers assessing 21 страна Оценка антикоагулянтной, пульсурежающей, ритмурежающей терапии. Пациенты с персистирующей или пароксизмальной формой. (n=5604 ) 20082009 гг

the control of Atrial Fibrillation) [36, 51]

ORBITA (Outcomes Registry for Better Informed Treatment of Atrial Fibrillation) [75] США Оценка прогноза и антикоагулянтной терапии у пациентов с ФП в реальной практике 167 амбулаторно-поликлинических учреждений здравоохранения США (n=10132) 06.2010 08.2011

PREFER in AF (PREvention oF thromboembolic events - European Registry in Atrial Fibrillation) [38] Италия и другие страны европпы* Оценить и сопоставить терапию ОАК пациентов 98 центром Италии с центрами других крупных западноевропейских стран. 90% пациентов с ФП, посетившие амбулаторное звено, около 10% госпитализированные в больницы. (n=7243) 05.2012 10.2012

RealiseAF (Real-life global survey evaluating patients with Atrial Fibrillation) [30] 26 стран Мира Оценка антикоагулянтной, пульсурежающей, ритмурежающей терапии. (n=10523) 2009 г -

GLORIA-AF (GLObal RegIstry on long-term oral Anti-thrombotic treatment in patients with Atrial Fibrillation) [52, 73] 50 стран Мира Оценка прогноза у пациентов с ФП 2200 центров здравоохранения 50 стран мира (n=10675)* * 2011 г по н.в.

Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD) [54, 55] 50 стран Мира Оценка лечения и прогноза у пациентов с ФП и 1 ФР МИ Пациентов с ФП, 1000 центров 50 стран Мира (n=10614) *** 2009 г по н.в.

Примечание: ЕС - Европейский Союз; ФРГ - федеративная республика Германия; США - соединенные штаты америки; ТИА - транзиторная ишемическая атака; ФП - фибрилляция предсердий; МИ - мозговой инсульт; ФР - факторы риска; *Франция, Германия, Испания, Великобритания, Швецария, Австрия; ** - планируется включить в регистр до 50000 пациентов с ФП; *** - планируется включить до п=55000 пациентов с ФП

Вне зависимости от преследуемой цели вышеуказанных регистров, во всех опубликованных работах была отражена антитромботичнская терапия (АТТ). Проводился анализ соответствия АТТ современным КР. В таблице 2 представлена АТТ нескольких регистров ФП.

Таблица 2 - АТТ по данным ряда крупных регистров ФП

АСК Др. аг. АВК НОА К АТТ (-) Совм. прием CHADS2

AFNET (n=9582) 24,4% 6,0% 63,9% н.д. 13,1% 12,8% н.д.

[58, 68]

Euro Heart Survey 29,0% 11,7% 63,6% н.д. 8,1% 13,4% н.д.

on Atrial Fibrillation

(n=5131) [69, 70]

PREFER in AF 19,8% 4,5% 78,3% 6,1% 10,4% 8,8% 1,9±1,2

(n=7243) [38]

GARFIELD 26,5% 8,0% 58,2% 3,0% 13,0% 13,0% 1,9±1,2

(n=10614) [54, 55]

GLORIA-AF 11,5% 32,3% 47,7% 7,6% н.д. н.д.

(n=10675) [52,73]

Примечание: АСК - ацетилсалициловая кислота; др.аг. - другие антиагреганты; АВК - антагонист витамина К; НОАК - новые оральные антикоагулянты; АТТ (-) - отсутствие антитромботической терапии; Совм. прием - совместный прием.

В таблице 3 представлена клинико-анамнестическая характеристика пациента с ФП по данным ряда зарубежных регистров и портрет пациентов с ФП, вошедших в настоящее исследование.

Таблица 3 - Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ФП по данным зарубежных регистров

n= Средний М(%)/ ИБС ХСН АГ Дис- СД - МИ

возраст Ж(%) (%) * (%) (%) я(%) 2 (%) /

(лет) ТИ А (%)

AFNET [58, n= =9582 68,4±11,0 61/39 28,1 29,0t 69,2 46,2 21,7 10,0

68]

PREFER in n= =7243 71,5±10,7 н.д. 23,4 21,3 72,0 43,4 22,4 8,4

AF [38]

Realise AF n= =10523 65,7±12,5 54/46 н.д. н.д. 72,0 46,3 21,3 10,2

[30]

GLORIA-AF n= =10675 71(64-78) 55/45 20,6 23,7 74,9 - 23,0 9,4

[52, 73]

ORBITA| n= =5493 76(69-82) 57/43 н.д. 35,7 85,6 - 30,9 9,9

[75]

Euro Heart n= =5203 70,0±13,0 58/42 32,7 33,6 63,8 35,1 18,1 10,7

Survey on

Atrial

Fibrillation

[69, 70]

RecordAF n= =5604 66,0±11,9 57/43 н.д. 25,9 68,0 42,0 15,7 5,7

[36, 51]

GARFIELD n= =10614 69,9±11,1 57/43 19,0 21,0 78,0 39,0 22,0 14,4

[54, 55]

Примечание: АГ - артериальная гипертензия; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; СД -2 - сахарный диабет 2 типа; Дис-я - дислипидемия; МИ - мозговой инсульт; ТИА - транзиторная ишемическая атака; ИБС -ишемическая болезнь сердца;

*-хроническая сердечная недостаточность и/или ФВ ЛЖ меньше 40%; t - II-IV ф.к. по NYHA;

представлена характеристика пациентов, принимающих ОАК.

Как видно в выше представленных регистрах клинико -анамнестическая характеристика пациентов значительно не отличается. В таблице 4 для

сравнения представлен «портрет» пациента с ФП, вошедший в РКИ, в рамках которых была изучена эффективность и безопасность НОАК.

Таблица 4 - Клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ФП по данным РКИ

КЕЬУ-АБ (дабигатран уб варфарин) [40] ЯОСКЕТ АБ (ривароксабан уб варфарин) [71] АМБТОТЪЕ (апиксабан уб варфарин) [39,49]

Изучаемый препарат: Д. 110 мг Д. 150мг В. Р. В. А. В.

Колличество людей п=6015 п=6076 п=6022 п=7131 п=7133 п=9120 п=9081

Возраст (лет) 71±9 72±9 72±9 73(65;78) 73(65;78) 70(63;76) 70(63;7 6)

Возраст >75 лет (%) н.д. н.д. н.д. н.д. н.д. 31 31

МИ/ТИА (%) 20 20 20 - - 25 25

СД 2 типа (%) 23 23 23 40 40 25 25

ПИКС (%) 17 17 16 17 18 15 14

АГ (%) 79 79 79 90 91 87 88

ХСН (%) 32 32 32 63 62 36 35

Пароксизмаль ная (%) 32 33 34 18 18 15 16

Персистирую щая (%) 32 31 32 82 82 85 84

Постоянная форма ФП (%) 36 36 34 В РКИ не включались.

СИАБ82 2.1±1.1 2.2±1.2 2.1±1.1 3.5±0.9 3.5±1.0 2.1±1.1 2.1±1.1

Примечание: ИБС - ишемическая болезнь сердца; АГ - артериальная гипертензия; ХСН - хроническая сердечная недостаточность; СД -2 -сахарный диабет 2 типа; ПИКС - постинфарктный кардиосклероз; МИ -мозговой инсульт; ТИА - транзиторная ишемическая атака; ФП -фибрилляция предсердий.

В. - варфарин; Д. - дабигатран; Р. - ривароксабан; А. - апиксабан.

1.2 Изучение фибрилляции предсердий в рамках российских регистров

Между тем, в РФ количество собственных регистров, изучающих ФП, ограничено. Изучение данного нарушения ритма сердца проводилось в рамках регистров ССЗ. Так, например, в ряде российских регистров проводилась оценка частоты встречаемости ФП и назначения АТТ. Данные представлены в таблице 5

Таблица 5 - Частота встречаемости ФП в российских регистрах ССЗ

Регистры ЛИС-1 [11] ЛИС-2[2,16] РЕКВАЗА [9] ПРОФИЛЬ [18, 20]

Критерии Регистр Регистр пациентов Амбулаторно- Регистр

формиро- пациентов с с ОНМК, поликлиничес- специализиро-

вания. ОИМ, госпитализирован- кий регистр ванного

госпитализиро - ные в ГКБ №2 трех кардиологичес-

ванные в ГКБ г.Люберцы поликлиник г. кого центра

№2 г.Люберцы (n=960) Рязани. (п=1235)

(n=1133) (n=3690)

Частота 12,9% 26,8% 14,4% 13,0%

ФП

Частота 0 0,6% 4,2% 60,4%

приема

ОАК

Более подробно клинико-анамнестическая характеристика пациентов с ФП представлена в таблице 18 в разделе «обсуждение».

1.3 Методы изучения приверженности

Согласно определению Всемирной Организации Здравоохранения приверженность лечению - это степень соответствия поведения человека в отношении приема лекарственных средств, соблюдения диеты и/или других изменений образа жизни по рекомендациям врача или другого медицинского работника [17, 35].

В англоязычной литературе используются термины «compliance», «adherence» и «persistance». Различают несколько методов изучения приверженности к лекарственной терапии у пациента: прямые и непрямые методы оценки [59]. Более детально методы оценки представлены в таблице 6.

Таблица 6 - Методы оценки приверженности пациента [59]

Прямые методы оценки приверженности Непрямые методы оценки приверженности

- измерение концентрации препарата -анкетирование пациента;

в крови - подсчет таблеток;

-различные электронные системы

контроля;

-дневники пациентов;

-количество дней, покрытых

рецептом

Ни один из выше представленных методов не является общепринятым и едино рекомендованным в изучении приверженности. Каждый из методов имеет свои ограничения и недостатки. Наиболее простым методом является анкетирование пациента. Данный метод применялся в настоящем исследовании. Недостатком данного метода является то, что пациент в анкетировании может дать заведомо ложную информацию, которую проверить не всегда возможно.

1.4 Актуальность изучения приверженности к лекарственной терапии

Прием лекарственных препаратов является основным инструментом в лечении хронических неинфекционных заболеваний (ХНЗ) и профилактики их нежелательных исходов. С целью оценки эффективности лекарственных препаратов влиять на исходы заболеваний проводятся контролируемые

клинические исследования. Результаты данных исследований отражены в современных клинических рекомендациях (КР). Однако, одной из главных проблем современного здравоохранения остается недостаточная приверженность к данным КР в практическом здравоохранении. Конечным результатом несоблюдения КР является увеличение осложнений основного заболевания, уменьшение продолжительности и снижения качества жизни. Недостаточная приверженность связана с разными причинами. Одной из наиболее частых причин является низкая приверженность пациентов к рекомендованной врачом терапии. В результате низкой приверженности пациентов к рекомендованной терапии в США ежегодно умирает 135000 человек [34, 65] . Общая сумма затрат в результате плохой приверженности пациентов составляет от 100 до 300 миллиардов долларов [33, 60, 66, 80, 90, 94]. Один доллар, потраченный на увеличение приверженности пациента к рекомендованной терапии, экономит 7 долларов у пациента с сахарным диабетом, 5 долларов у пациентов с высоким уровнем холестерина и около 4 долларов у пациентов с высоким уровнем АД [35, 92]. Подобного рода данных, касающихся нашей страны, в настоящее время нет [25]. Учитывая все выше сказанное, изучение приверженности к препаратам, которые показали свое влияние на отдаленные результаты является весьма актуальным.

Помимо приверженности самих пациентов к рекомендованной терапии, стоит отметить и другие факторы, влияющих на нее. Немаловажной составляющей является приверженность самих врачей к КР. При несоблюдении врачами современных КР приверженность пациента не имеет большого значения. Во многих странах мира, не только в странах западной Европы и США, соблюдение врачом КР является гарантом качественного оказания медицинской помощи. В нашей стране регламентирующими документами являются стандарты и порядки оказания медицинской помощи, утвержденные Министерством Здравоохранения РФ [25]. Данные документы характеризуют объем оказания медицинской помощи и не содержат

информацию о принятии тактических решений для практикующего врача . В настоящее время КР в РФ не имеют правового статуса, и соблюдение или несоблюдение их является выбором конкретного врача. Из этого следует, что помимо приверженности пациента и врача, существует и административная приверженность к КР. Под административной приверженности к КР понимается комплекс мероприятий, чиновников разного уровня, направленные на продвижение основных постулатов, которые нашли свое отражение в КР в практическом здравоохранении. СМ рисунок 1.

Рисунок 1 Виды приверженности [17].

Без адекватной приверженности администрации на разных уровнях современного здравоохранения невозможна приемлемая приверженность врача. С целью оптимизации лекарственной терапии согласно КР необходим ряд мероприятий. Во-первых, своевременная регистрация современных лекарственных препаратов, имеющих убедительные данные влияния на исходы заболеваний. Во-вторых, оперативное включение новых показаний и

противопоказаний к приему препарата. Несколько примеров приведены в таблице 7

Таблица 7 - Влияние административной приверженности к КР на качество проводимой терапии

Механизмы Примеры в РФ и зарубежом.

Своевременная регистрация новых лекарственных препаратов с доказанной базой. 1. Лабеталол. Единственный бета адреноблокатор, доказавший безопасность приема у беременных [63]. В РФ не зарегистрирован. 2. Нитрендипин - антагонист кальция II поколения, может использоваться в качестве вторичной профилактики инсульта. (Исследование SYST-EUR [95], MOSES [79]). В РФ не зарегистрирован. 3. Хлорталидон* - тиазидный диуретик с наиболее обширной доказательной базой (ALLHAT и др. [41]). В РФ не зарегистрирован. 4. Никотиновая кислота - прием никотиновой кислоты приводит к снижению нефатального ИМ, смертности от ССЗ и общей смертности (CDP, CLAS, ARBITER-2, HATS [31, 82, 85,91]). В нашей стране не зарегистрирована.

Оперативное включение новых показаний к приему лекарственных средств. 1. Лираглутид - используется в качестве вспомогательного средства для достижения гликемического контроля у пациентов с СД 2 типа. В США недавно зарегистрировано дополнительное показание для лираглутида в качестве препарата для борьбы с ожирением. В РФ данного показания нет. 2. Бисопролол - в США зарегистрирован только как гипотензивный препарат. Прием данного препарата у пациентов со стабильной стенокардии и ХСН не зарегистрирован.

Оперативное включение новых противопоказаний к приему лекарственных средств. 1. Бетта адреноблокаторы - противопоказаны для пациентов с метаболическим синдромом. В РФ данных противопоказаний нет. 2. Сибутрамин - анорексигенный препарат. Европейское общество лекарственных средств в 2010 г. ограничило продажи на территории стран ЕС. FDI - в этом же году запретило принимать сибутрамин у пациентов с ССЗ [96]. В РФ зарегистрирован и продается. 3. Симвастатин - во всем мире максимальная дозировка приема симвастатина снижена до 40 мг/сутки. При одновременном приеме амиодарона и антагонистов кальция доза снижена до 20 мг/сутки. В РФ максимальная доза - 80 мг/сутки и без ограничения приема.

Примечание : *- в настоящее время в РФ зарегистрирован комбинированный препарат хлорталидона с атенололом.

Один из эффективных способов оценки приверженности является регистр. Отдел профилактической фармакотерапии имеет опыт в оценке приверженности врачей и пациентов к соблюдению современных КР с помощью созданных регистров. По данным регистра ЛИС (Люберецкое Исследование Смертности больных, перенесших инфаркт миокарда) удалось оценить качество принимаемой терапии до ОИМ и влияние факторов на отдаленные прогнозы пациентов [11] .

По данным проведенного регистра 16% пациентов принимали антиагреганты, 2% принимали статины, 0% принимали антикоагулянты, 13% принимали диуретики , 36% -иАПФ, 21%- бета-блокаторы. Пациентов с ИБС было 68,5%, перенесенным ОИМ ранее - 24,2%, 12,9%- с клиническими проявлениями хронической сердечной недостаточности, у 76,5% была артериальная гипертензия и у 12,9% встречалась фибрилляция предсердий [11]. Полученные данные позволили оценить принимаемую терапию, соответствие ее современным КР на отдельно взятой территории. Исследование ЛИС -2 (Люберецкое Исследование Смертности больных, перенесших ОНМК) позволило оценить рекомендованную терапию пациентам после инсульта. Стоит отметить, что назначение препаратов после выписки из стационара, влияющих на прогноз пациентов, был достаточно низким . Антиагреганты были назначены 63,9%, антикоагулянты -0,2%, статины-0,5%, иАПФ/АРА- 56,5%. Однако, врачи достаточно часто рекомендовали прием лекарственных препаратов, не влияющих на прогноз данной категории больных. Винпоцетин был рекомендован к приему у 53,8%, ноотропил у 46,2% [2]. Данное исследование выявило низкую частоту назначения препаратов, положительно влияющих на прогноз, и высокую частоту назначения препаратов, не влияющих на отдаленные результаты, что приводит к нерациональному расходу средств здравоохранения и пациента. В таблице 8 представлены исследования, проводимые в ОПФ в рамках

Таблица 8 - Опыт изучения приверженности в ОПФ

Изучение приверженности Объект изучен ия Методы изучения Полученный результат

Изучение факторов, влияющих на приверженность к гиполипидемической терапии у больных на базе регистра ПРОФИЛЬ [10]. Б. Анк. Мед.док. Наиболее значимыми факторами, способствующие к приверженности гиполипидемической терапии у больных оказались: соблюдение гиполипидемической диеты, пожилой возраст пациента, наличие ИБС, ПИКС, КАГ и ЧКВ в анамнезе, а также регулярное посещение врача и наблюдение в специализированном медицинском центре.

Оценка знаний профилактики и лечения ССЗ у врачей (кардиологи, терапевты, другие специальности) первичного звена здравоохранения. Соответствие полученных результатам современным КР [14, 28]. В. Анк. Только 30 % врачей в вопросах лечения АГ соответствовали современным КР. Выявлены неудовлетворительные знания врачей касаемо побочных явлений лекарственных препаратов. Не всегда при назначении терапии врачи ориентируются на абсолютные противопоказания. Выявлено, что врачи -кардиологии лучше владели теоретическими знаниями оценки сердечно-сосудистого риска, а правильное решение ситуационных задач чаще предлагали терапевты. Также, на оценку сердечно-сосудистого риска влиял стаж работы врача. Врачи со стажем работы более 5-10 лет выявляли его лучше.

Соответствие проведенного лечения пациентов с ХИБС в специализированном медицинском центре современным КР. Влияние временного фактора на приверженность пациента рекомендованной ему терапии после проведенного ЧКВ после выписки по данным исследования ПРГНОЗ ИБС [12] . В. Б. Анк. Мед.док. До госпитализации в специализированный стационар, только 14% пациентов с ХИБС получали весь комплекс лекарственных препаратов, улучшающих прогноз жизни (сатины, аспирин, ББ, иАПФ). После выписки из стационара доля пациентов выросла до 69%. Спустя 3,9 лет после выписки из стационара частота приема вышеуказанной терапии составила 41%. Среди больных, которым было проведено ЧКВ, только 38% пациентов принимали двойную антиагрегантную терапию в течении рекомендованного периода времени.

Оценка знаний врачей (Москва, Ярославль, Ростов на Дону) существующих рекомендаций по лечению АГ и сопутствующей патологии. Кроме того, оценивалась приверженность пациентов к рекомендованной врачом терапии [21, 22]._

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Навасардян Артур Рубенович, 2015 год

Список литературы

1. Баталов, Р.Е. Антикоагулянтная терапия для фибрилляции предсердий// Российский медицинский журнал [Электронный ресурс]. URL: http://www.rmj.ru/articles_7752.htm (accessed: 29.07.2015).

2. Бойцов, С.А. Люберецкое исследование смертности больных, перенесших мозговой инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ЛИС -2). Дизайн и оценка лекарственной терапии. / С. А. Бойцов, С. Ю. Марцевич, М. Л. Гинзбург, Н. П. Кутишенко, Л. Ю. Дроздова, С. А. Акимова, А. Ю. Суворов, М. М. Лукьянов, Н. А. Дмитриева, О. В. Лерман, Н. Ю. Журавская, Е. В. Даниэльс, А. В. Фокина, В. Н. Юдаев, В. П. Смирнов, А. М. Калинина, С. В. Котов, Л. В. Стаховская // Рациональная фармакотерапия в кардиологии -2013. - Т. 2 - № 9 - 114-122с.

3. Бойцов, С.А. Регистры в кардиологии: основные правила проведения и реальные возможности. / С. А. Бойцов, С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко, Л. Ю. Дроздова, М. М. Лукьянов, А. В. Загребельный, М. Л. Гинзбург // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2013. - Т. 12 - № 1 - 4-9с.

4. Бунин, Ю.А. Современные подходы и перспективы фармакотерапии фибрилляции предсердий / Ю. А. Бунин // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2009. - Т. 1 - 87-95с.

5. Бунин, Ю.А. Фармакотерапия фибрилляции предсердий при некоторых заболеваниях и синромах: современные подходы и нерешенные проблемы / Ю. А. Бунин // Медицинский совет - 2012. - Т. 10 - 56-61с.

6. Бунин, Ю.А. Стратегия и тактика неотложной терапии фибрилляции предсердий: современный взгляд на проблему / Ю. А. Бунин // CARDЮСОМАТИКА - 2015. - Т. 1 - 60-64с.

7. Грайфер, И.В. Риск тромбоэмболических осложнений и антитромботичкская терапия больных постоянной и рецидивирующей фибрилляцией предсердий в реальной клинической практике / И. В. Грайфер, Л. Е. Кувшинова, П. В. Долотовская, О. В. Решетько, Н. В. Фурман // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - Т. 8 - № 5 - 675-680с.

8. Дроздова, Е.А. Вторичная профилактика инсульта у пациентов с неклапанной формой фибрилляции предсердий с точки зрения клинициста. / Дроздова Е.А. // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2014. - Т. 10 - № 2 - 179-183с.

9. Лукьянов, М.М. Диагностика, лечение, сочетанная сердечно-сосудистая патология и сопутствующие заболевания у больных с диагнозом «фибрилляция предсердий» в условиях реальной амбулаторно-поликлинической практики (по данным РЕгистра КардиоВАскулярных ЗАболеваний РЕКВАЗА) / М. М. Лукьянов, С. А. Бойцов, С. С. Якушин, С. . Марцевич, А. Н. Воробьев, А. В. Загребельный, М. С. Харлап, К. Г. Переверзева, Е. А. Правкина, С. Е. Сердюк, А. Д. Деев, Е. Н. Кудряшов // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2014. - Т. 10 - № 4 - 366-377с.

10. Марцевич, С.Ю. Наблюдение в специализированном медицинском центре и качество гиполипидемической терапии у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями по данным регистра ПРОФИЛЬ. / С. Ю. Марцевич, О. В. Гайсёнок, С. Г. Трипкош // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2013. - Т. 9 - № 2 - 133-137с.

11. Марцевич, С.Ю. Люберецкое исследование смертности больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Оценка лекарственной терапии. Часть 1. Как лечатся больные перед инфарктом миокарда и как это влияет на смертность в стационаре. / С. Ю. Марцевич, М. Л. Гинзбург, Н. П. Кутишенко, А. Д. Деев, В. П. Смирнов, Л. Ю. Дроздова, Е. В. Даниэльс, А. В. Фокина // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2012. - Т. 8 - № 2 -681-684с.

12. Марцевич, С.Ю. Современная терапия антиагрегантами больных ишемической болезнью сердца с высоким риском тромботических осложнений. Данные доказательной медицины и реальная практика / С. Ю. Марцевич, М. Л. Гинзбург, А. М. Малышева, Ю. Н. Полянская, Т. Г. Хелия, Н. П. Кутишенко // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2011. - Т. 7 - № 3 - 319-322с.

13. Марцевич, С.Ю. Регистры как способ изучения эффективности и безопасности лекарственных препаратов. / С. Ю. Марцевич, Л. Ю. Дроздова, Н. П. Кутишенко, М. . Гинзбург // Клиницист. - 2012. - Т. 3 - № 4 - 4-10с.

14. Марцевич, С.Ю. Как оценивают практические врачи возможности современной медикаментозной терапии больных хронической ишемической болезнью сердца. Результаты опросов в Москве и Воронеже / С. Ю. Марцевич, Л. Ю. Дроздова, Ю. В. Лукина, Н. В. Синягина, Т. Г. Хелия // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2010. - Т. 6 - № 2 - 145-148с.

15. Марцевич, С.Ю. Оригинальные препараты и дженерики: анализ эффективности и безопасности с помощью контролируемых исследований и с использованием регистра на примере амлодипина / С. Ю. Марцевич, Н. П.

Кутишенко, О. В. Гайсёнок, С. Г. Трипкош // Кардиология - 2013. - Т. 53 - № 5 - 83-86с.

16. Марцевич, С.Ю. Характеристика пациентов с мозговым инсультом или транзиторной ишемической атакой, включенных в регистр ЛИС -2. / С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко, А. Ю. Суворов, М. Л. Гинзбург, А. Д. Деев, С. А. Бойцов // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2015. - Т. 11 -№ 1 - 18-24с.

17. Марцевич, С.Ю. Национальные рекомендации по эффективности и безопасности лекарственной терапии при первичной и вторичной прифилактике сердечно-сосудистых заболеваний / С. Ю. Марцевич, Н. П. Кутишенко, С. Н. Толпыгина, Ю. В. Лукина, И. Др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2011. - Т. 7 - № 5 - 1-72с.

18. Марцевич, С.Ю. Опыт изучения фибрилляции предсердий на базе регистра ПРОФИЛЬ / С. Ю. Марцевич, А. Р. Навасардян, Н. П. Кутишенко, Л. Ю. Дроздова, А. В. Захарова, Н. В. Киселева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2014. - Т. 13 - № 2 - 35-39с.

19. Марцевич, С.Ю. Оценка приверженности к приему новых оральных антикоагулянтов (НОАК) у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) по данным регистра ПРОФИЛЬ / С. Ю. Марцевич, А. Р. Навасардян, Н. П. Кутишенко, А. . Захарова // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии -2014. - Т. 10 - № 6 - 625-630с.

20. Марцевич, С.Ю. Оценка динамики назначения антитромботических препаратов у пациентов с фибрилляцией предсердий по данным регистра ПРОФИЛЬ / С. Ю. Марцевич, А. Р. Навасардян, Н. П. Кутишенко, А. В. Захарова, С. Н. Толпыгина, В. П. Воронина, О. В. Лерман, Н. А. Дмитриева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2015. - Т. 14 - № 1 - 35-40с.

21. Марцевич, С.Ю. Состояние диагностики и лечения артериальной гипертонии по данным опроса врачей г. Волгограда и Волгоградской области. / С. Ю. Марцевич, Н. С. Оганисян, Н. А. Дмитриева, А. В. Климаков // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2005. - Т. 2 - 32-37с.

22. Оганисян, Н.С. Особенности диагностики и вторичной профилактики артериальной гипертонии по результатам опроса врачей. / Н. С. Оганисян, Н. А. Дмитриева, А. М. Кочетков, С. Ю. Марцевич // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2006. - Т. 2 - 37-43с.

23. Петров, В.И. Анализ антитромботической терапии у больных с постоянной формой фибрилляции предсердий (фармакоэпидемиологическое исследование) / В. И. Петров, О. В. Шаталова, А. С. Маслаков //

Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2014. - Т. 10 - № 2 - 174— 178с.

24. Сердечная, Е. Фибрилляция предсердий: Профилактика инсульта в реальной практике врача. / Е. Сердечная, С. Юрьева // Кардиология - 2014. -Т. 4 - 17-21с.

25. Суворов, А.Ю. Современные принципы оценки качества проводимого лечения сердечно-сосудистых заболеваний. / А. Ю. Суворов, С. Ю. Марцевич // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2014. - Т. 10 - № 4 - 397-401с.

26. Сулимов, В.А. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ. / В. А. Сулимов, С. П. Голицын, Е. П. Панченко, И. Др. - 2012.

27. Сулимов, В.А. Антикоагулянтная терапия в реальной клинической практике: данные ретроспективного одномоментного исследования. / В. А. Сулимов, Д. А. Напалков, А. А. Соколова, А. В. Жиленко, О. С. Аникин // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2015. - Т. 11 - № 2 - 116-123с.

28. Хелия, Т.Г. Изучение знания современных принципов рациональной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний по данным опроса врачей первичного звена здравоохранения города Москвы / Т. Г. Хелия, С. Ю. Марцевич, Г. Б. Селиванова, Ю. В. Лукина, Л. Ю. Дроздова, В. П. Воронина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2012. - Т. 11 - № 5 - 61-66с.

29. Якусевич, В.В. Амбулаторный пациент с фибрилляцией предсердий: основные характеристики. Первые данные регистра РЕКВАЗА ФП-Ярославль / В. В. Якусевич, Е. М. Позднякова, В. В. Якусевич, В. А. Симонов, С. Ю. Марцевич, М. М. Лукьянов, А. В. Загребельный, С. А. Бойцов // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии - 2015. - Т. 11 - № 2

- 149-152с.

30. Alam, M. Real-life global survey evaluating patients with atrial fibrillation (REALISE-AF): results of an international observational registry. / M. Alam, S. J. Bandeali, S. A. Shahzad, N. Lakkis // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. - 2012. - Т. 10 - № 3 - 283-91 с.

31. Azen, S.P. Progression of coronary artery disease predicts clinical coronary events. Long-term follow-up from the Cholesterol Lowering Atherosclerosis Study. / S. P. Azen, W. J. Mack, L. Cashin-Hemphill, L. LaBree, A. M. Shircore, R. H. Selzer, D. H. Blankenhorn, H. N. Hodis // Circulation - 1996. - Т. 93 - № 1

- 34-41 с.

32. Baker, W.L. Meta-analysis to assess the quality of warfarin control in atrial fibrillation patients in the United States. / W. L. Baker, D. A. Cios, S. D. Sander, C. I. Coleman // J. Manag. Care Pharm. - 2009. - T. 15 - № 3 - 244-52c.

33. Berg, J.S. Medication compliance: a healthcare problem. / J. S. Berg, J. Dischler, D. J. Wagner, J. J. Raia, N. Palmer-Shevlin // Ann. Pharmacother. -1993. - T. 27 - № 9 Suppl - S1-24c.

34. Bosworth, H.B. Medication adherence: a call for action. / H. B. Bosworth, B. B. Granger, P. Mendys, R. Brindis, R. Burkholder, S. M. Czajkowski, J. G. Daniel, I. Ekman, M. Ho, M. Johnson, S. E. Kimmel, L. Z. Liu, J. Musaus, W. H. Shrank, E. Whalley Buono, K. Weiss, C. B. Granger // Am. Heart J. - 2011. - T. 162 - № 3 - 412-24c.

35. Burkhart, P. V Adherence to long-term therapies: evidence for action. / P. V Burkhart, E. Sabate // J. Nurs. Scholarsh. - 2003. - T. 35 - № 3 - 207c.

36. Camm, A.J. Real-life observations of clinical outcomes with rhythm- and rate-control therapies for atrial fibrillation RECORDAF (Registry on Cardiac Rhythm Disorders Assessing the Control of Atrial Fibrillation). / A. J. Camm, G. Breithardt, H. Crijns, P. Dorian, P. Kowey, J.-Y. Le Heuzey, I. Merioua, L. Pedrazzini, E. N. Prystowsky, P. J. Schwartz, C. Torp-Pedersen, W. Weintraub // J. Am. Coll. Cardiol. - 2011. - T. 58 - № 5 - 493-501c.

37. Camm, A.J. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). / A. J. Camm, P. Kirchhof, G. Y. H. Lip, U. Schotten, I. Savelieva, S. Ernst, I. C. Van Gelder, N. Al-Attar, G. Hindricks, B. Prendergast, H. Heidbuchel, O. Alfieri, A. Angelini, D. Atar, P. Colonna, R. De Caterina, J. De Sutter, A. Goette, B. Gorenek, M. Heldal, S. H. Hohloser, P. Kolh, J.-Y. Le Heuzey, P. Ponikowski, F. H. Rutten // Eur. Heart J. - 2010. - T. 31 - № 19 -2369-429c.

38. Caterina, R. De [Management of thromboembolic risk in patients with atrial fibrillation in Italy: baseline data from the PREFER in AF European Registry]. / R. De Caterina, G. Renda, R. Sangiuolo, E. Attena, L. Di Lecce, F. Romeo // G. Ital. Cardiol. (Rome). - 2014. - T. 15 - № 2 - 99-109c.

39. Connolly, S.J. Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation / S. J. Connolly, J. Eikelboom, C. Joyner, H.-C. Diener, R. Hart, S. Golitsyn, G. Flaker, A. Avezum, S. H. Hohnloser, R. Diaz, M. Talajic, J. Zhu, P. Pais, A. Budaj, A. Parkhomenko, P. Jansky, P. Commerford, R. S. Tan, K.-H. Sim, B. S. Lewis, W. Van Mieghem, G. Y. H. Lip, J. H. Kim, F. Lanas-Zanetti, A. Gonzalez-Hermosillo, A. L. Dans, M. Munawar, M. O'Donnell, J. Lawrence, G. Lewis, R. Afzal, S. Yusuf // N. Engl. J. Med. - 2011. - T. 364 - № 9 - 806-817c.

40. Connolly, S.J. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. / S. J. Connolly, M. D. Ezekowitz, S. Yusuf, J. Eikelboom, J. Oldgren, A. Parekh, J. Pogue, P. A. Reilly, E. Themeles, J. Varrone, S. Wang, M. Alings, D. Xavier, J. Zhu, R. Diaz, B. S. Lewis, H. Darius, H.-C. Diener, C. D. Joyner, L. Wallentin // N. Engl. J. Med. - 2009. - T. 361 - № 12 - 1139-51 c.

41. Davis, B.R. Rationale and design for the Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). ALLHAT Research Group. /

B. R. Davis, J. A. Cutler, D. J. Gordon, C. D. Furberg, J. T. Wright, W. C. Cushman, R. H. Grimm, J. LaRosa, P. K. Whelton, H. M. Perry, M. H. Alderman,

C. E. Ford, S. Oparil, C. Francis, M. Proschan, S. Pressel, H. R. Black, C. M. Hawkins // Am. J. Hypertens. - 1996. - T. 9 - № 4 Pt 1 - 342-60c.

42. Ewen, S. Drug adherence in patients taking oral anticoagulation therapy. / S. Ewen, V. Rettig-Ewen, F. Mahfoud, M. Böhm, U. Laufs // Clin. Res. Cardiol. -2014. - T. 103 - № 3 - 173-82c.

43. Ezekowitz, M.D. Warfarin in the prevention of stroke associated with nonrheumatic atrial fibrillation. Veterans Affairs Stroke Prevention in Nonrheumatic Atrial Fibrillation Investigators. / M. D. Ezekowitz, S. L. Bridgers, K. E. James, N. H. Carliner, C. L. Colling, C. C. Gornick, H. Krause-Steinrauf, J. F. Kurtzke, S. M. Nazarian, M. J. Radford // N. Engl. J. Med. - 1992. - T. 327 - № 20 - 1406-12c.

44. Friberg, L. Stroke in paroxysmal atrial fibrillation: report from the Stockholm Cohort of Atrial Fibrillation. / L. Friberg, N. Hammar, M. Rosenqvist // Eur. Heart J. - 2010. - T. 31 - № 8 - 967-75c.

45. Fuster, V. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guide / V. Fuster, L. E. Rydén, R. W. Asinger,

D. S. Cannom, H. J. Crijns, R. L. Frye, J. L. Halperin, G. N. Kay, W. W. Klein, S. Lévy, R. L. McNamara, E. N. Prystowsky, L. S. Wann, D. G. Wyse // Eur. Heart J. - 2001. - T. 22 - № 20 - 1852-923c.

46. Fuster, V. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation-executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Commi / V. Fuster, L. E. Rydén, D. S. Cannom, H. J. Crijns, A. B. Curtis, K. A. Ellenbogen, J. L. Halperin, J.-Y. Le Heuzey, G. N. Kay, J. E. Lowe, S. B. Olsson, E. N. Prystowsky, J. L. Tamargo, S. Wann // Eur. Heart J. - 2006. - T. 27 - № 16 - 1979-2030c.

47. Gage, B.F. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. / B. F. Gage, A. D. Waterman, W. Shannon, M. Boechler, M. W. Rich, M. J. Radford // JAMA -2001. - T. 285 - № 22 - 2864-70c.

48. George, M.G. Paul Coverdell National Acute Stroke Registry Surveillance -four states, 2005-2007. / M. G. George, X. Tong, H. McGruder, P. Yoon, W. Rosamond, A. Winquist, J. Hinchey, H. K. Wall, D. K. Pandey // MMWR. Surveill. Summ. - 2009. - T. 58 - № 7 - 1-23c.

49. Granger, C.B. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. / C. B. Granger, J. H. Alexander, J. J. V McMurray, R. D. Lopes, E. M. Hylek, M. Hanna, H. R. Al-Khalidi, J. Ansell, D. Atar, A. Avezum, M. C. Bahit, R. Diaz, J. D. Easton, J. A. Ezekowitz, G. Flaker, D. Garcia, M. Geraldes, B. J. Gersh, S. Golitsyn, S. Goto, A. G. Hermosillo, S. H. Hohnloser, J. Horowitz, P. Mohan, P. Jansky, B. S. Lewis, J. L. Lopez-Sendon, P. Pais, A. Parkhomenko, F. W. A. Verheugt, J. Zhu, L. Wallentin // N. Engl. J. Med. - 2011. - T. 365 - № 11 - 981-92c.

50. Hart, R.G. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. / R. G. Hart, L. A. Pearce, M. I. Aguilar // Ann. Intern. Med. - 2007. - T. 146 - № 12 - 857-67c.

51. Heuzey, J.-Y. Le The RecordAF study: design, baseline data, and profile of patients according to chosen treatment strategy for atrial fibrillation. / J. -Y. Le Heuzey, G. Breithardt, J. Camm, H. Crijns, P. Dorian, P. R. Kowey, I. Merioua, E. N. Prystowsky, P. J. Schwartz, C. Torp-Pedersen, W. Weintraub // Am. J. Cardiol. - 2010. - T. 105 - № 5 - 687-93c.

52. Huisman, M. V Design and rationale of Global Registry on Long-Term Oral Antithrombotic Treatment in Patients with Atrial Fibrillation: a global registry program on long-term oral antithrombotic treatment in patients with atrial fibrillation. / M. V Huisman, G. Y. H. Lip, H. C. Diener, S. J. Dubner, J. L. Halperin, C. S. Ma, K. J. Rothman, C. Teutsch, K. Zint, D. Ackermann, A. Clemens, D. B. Bartels // Am. Heart J. - 2014. - T. 167 - № 3 - 329-34c.

53. Hylek, E.M. Major hemorrhage and tolerability of warfarin in the first year of therapy among elderly patients with atrial fibrillation. / E. M. Hylek, C. Evans-Molina, C. Shea, L. E. Henault, S. Regan // Circulation - 2007. - T. 115 - № 21 -2689-96c.

54. Kakkar, A.K. Risk profiles and antithrombotic treatment of patients newly diagnosed with atrial fibrillation at risk of stroke: perspectives from the international, observational, prospective GARFIELD registry. / A. K. Kakkar, I. Mueller, J.-P. Bassand, D. A. Fitzmaurice, S. Z. Goldhaber, S. Goto, S. Haas, W.

Hacke, G. Y. H. Lip, L. G. Mantovani, A. G. G. Turpie, M. van Eickels, F. Misselwitz, S. Rushton-Smith, G. Kayani, P. Wilkinson, F. W. A. Verheugt // PLoS One - 2013. - T. 8 - № 5 - e63479c.

55. Kakkar, A.K. International longitudinal registry of patients with atrial fibrillation at risk of stroke: Global Anticoagulant Registry in the FIELD (GARFIELD). / A. K. Kakkar, I. Mueller, J.-P. Bassand, D. A. Fitzmaurice, S. Z. Goldhaber, S. Goto, S. Haas, W. Hacke, G. Y. H. Lip, L. G. Mantovani, F. W. A. Verheugt, W. Jamal, F. Misselwitz, S. Rushton-Smith, A. G. G. Turpie // Am. Heart J. - 2012. - T. 163 - № 1 - 13-19.e1c.

56. Kimmel, S.E. The influence of patient adherence on anticoagulation control with warfarin: results from the International Normalized Ratio Adherence and Genetics (IN-RANGE) Study. / S. E. Kimmel, Z. Chen, M. Price, C. S. Parker, J. P. Metlay, J. D. Christie, C. M. Brensinger, C. W. Newcomb, F. F. Samaha, R. Gross // Arch. Intern. Med. - 2007. - T. 167 - № 3 - 229-35c.

57. Kirchhof, P. Outcome parameters for trials in atrial fibrillation: executive summary. / P. Kirchhof, A. Auricchio, J. Bax, H. Crijns, J. Camm, H. -C. Diener, A. Goette, G. Hindricks, S. Hohnloser, L. Kappenberger, K.-H. Kuck, G. Y. H. Lip, B. Olsson, T. Meinertz, S. Priori, U. Ravens, G. Steinbeck, E. Svernhage, J. Tijssen, A. Vincent, G. Breithardt // Eur. Heart J. - 2007. - T. 28 - № 22 - 2803-17c.

58. Kirchhof, P. Impact of the type of centre on management of AF patients: surprising evidence for differences in antithrombotic therapy decisions. / P. Kirchhof, M. Nabauer, A. Gerth, T. Limbourg, T. Lewalter, A. Goette, K. Wegscheider, A. Treszl, T. Meinertz, M. Oeff, U. Ravens, G. Breithardt, G. Steinbeck // Thromb. Haemost. - 2011. - T. 105 - № 6 - 1010-23c.

59. Laufs, U. Strategies to improve drug adherence. / U. Laufs, V. Rettig-Ewen, M. Böhm // Eur. Heart J. - 2011. - T. 32 - № 3 - 264-8c.

60. Levy, G. Developing compliance instructions for drug labeling. / G. Levy, M. K. Zamacona, W. J. Jusko // Clin. Pharmacol. Ther. - 2000. - T. 68 - № 6 - 586-91c.

61. Lip, G.Y.H. Identifying patients at high risk for stroke despite anticoagulation: a comparison of contemporary stroke risk stratification schemes in an anticoagulated atrial fibrillation cohort. / G. Y. H. Lip, L. Frison, J. L. Halperin, D. A. Lane // Stroke. - 2010. - T. 41 - № 12 - 2731-8c.

62. Lip, G.Y.H. Management of antithrombotic therapy in atrial fibrillation patients presenting with acute coronary syndrome and/or undergoing percutaneous coronary or valve interventions: a joint consensus document of the European

Society of Cardiology Working Group on / G. Y. H. Lip, S. Windecker, K. Huber, P. Kirchhof, F. Marin, J. M. Ten Berg, K. G. Haeusler, G. Boriani, D. Capodanno, M. Gilard, U. Zeymer, D. Lane, R. F. Storey, H. Bueno, J.-P. Collet, L. Fauchier, S. Halvorsen, M. Lettino, J. Morais, C. Mueller, T. S. Potpara, L. H. Rasmussen, A. Rubboli, J. Tamargo, M. Valgimigli, J. L. Zamorano // Eur. Heart J. - 2014. -T. 35 - № 45 - 3155-79c.

63. Magee, L.A. Labetalol for hypertension in pregnancy. / L. A. Magee, S. Namouz-Haddad, V. Cao, G. Koren, P. von Dadelszen // Expert Opin. Drug Saf. -2015. - T. 14 - № 3 - 453-61 c.

64. Mant, J. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. / J. Mant, F. D. R. Hobbs, K. Fletcher, A. Roalfe, D. Fitzmaurice, G. Y. H. Lip, E. Murray // Lancet (London, England) - 2007. - T. 370 - № 9586 - 493-503c.

65. McCarthy, R. The price you pay for the drug not taken. / R. McCarthy // Bus. Health - 1998. - T. 16 - № 10 - 27-8, 30, 32-3c.

66. McDonnell, P.J. Hospital admissions resulting from preventable adverse drug reactions. / P. J. McDonnell, M. R. Jacobs // Ann. Pharmacother. - 2002. - T. 36 -№ 9 - 1331-6c.

67. Mochari, H. Cardiovascular disease knowledge, medication adherence, and barriers to preventive action in a minority population. / H. Mochari, A. Ferris, S. Adigopula, G. Henry, L. Mosca // Prev. Cardiol. - 2007. - T. 10 - № 4 - 190-5c.

68. Nabauer, M. The Registry of the German Competence NETwork on Atrial Fibrillation: patient characteristics and initial management. / M. Nabauer, A. Gerth, T. Limbourg, S. Schneider, M. Oeff, P. Kirchhof, A. Goette, T. Lewalter, U. Ravens, T. Meinertz, G. Breithardt, G. Steinbeck // Europace - 2009. - T. 11 - № 4 - 423-34c.

69. Nieuwlaat, R. Atrial fibrillation management: a prospective survey in ESC member countries: the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. / R. Nieuwlaat, A. Capucci, A. J. Camm, S. B. Olsson, D. Andresen, D. W. Davies, S. Cobbe, G. Breithardt, J.-Y. Le Heuzey, M. H. Prins, S. Lévy, H. J. G. M. Crijns // Eur. Heart J. - 2005. - T. 26 - № 22 - 2422-34c.

70. Nieuwlaat, R. Antithrombotic treatment in real-life atrial fibrillation patients: a report from the Euro Heart Survey on Atrial Fibrillation. / R. Nieuwlaat, A. Capucci, G. Y. H. Lip, S. B. Olsson, M. H. Prins, F. H. Nieman, J. López-Sendón, P. E. Vardas, E. Aliot, M. Santini, H. J. G. M. Crijns // Eur. Heart J. - 2006. - T. 27 - № 24 - 3018-26c.

71. Patel, M.R. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. / M. R. Patel, K. W. Mahaffey, J. Garg, G. Pan, D. E. Singer, W. Hacke, G. Breithardt, J. L. Halperin, G. J. Hankey, J. P. Piccini, R. C. Becker, C. C. Nessel, J. F. Paolini, S. D. Berkowitz, K. A. A. Fox, R. M. Califf // N. Engl. J. Med. - 2011. - T. 365 -№ 10 - 883-91 c.

72. Petersen, P. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. / P. Petersen, G. Boysen, J. Godtfredsen, E. D. Andersen, B. Andersen // Lancet - 1989. - T. 1 - № 8631 - 175-9c.

73. Pfeilschifter, W. The gap between trial data and clinical practice -- an analysis of case reports on bleeding complications occurring under dabigatran and rivaroxaban anticoagulation. / W. Pfeilschifter, S. Luger, R. Brunkhorst, E. Lindhoff-Last, C. Foerch // Cerebrovasc. Dis. - 2013. - T. 36 - № 2 - 115-9c.

74. Phillips, S.J. Is atrial fibrillation an independent risk factor for stroke? / S. J. Phillips // Can. J. Neurol. Sci. - 1990. - T. 17 - № 2 - 163-8c.

75. Piccini, J.P. Outcomes registry for better informed treatment of atrial fibrillation: rationale and design of ORBIT-AF. / J. P. Piccini, E. S. Fraulo, J. E. Ansell, G. C. Fonarow, B. J. Gersh, A. S. Go, E. M. Hylek, P. R. Kowey, K. W. Mahaffey, L. E. Thomas, M. H. Kong, R. D. Lopes, R. M. Mills, E. D. Peterson // Am. Heart J. - 2011. - T. 162 - № 4 - 606-612.e1c.

76. Rieckmann, N. Course of depressive symptoms and medication adherence after acute coronary syndromes: an electronic medication monitoring study. / N. Rieckmann, W. Gerin, I. M. Kronish, M. M. Burg, W. F. Chaplin, G. Kong, F. Lesperance, K. W. Davidson // J. Am. Coll. Cardiol. - 2006. - T. 48 - № 11 -2218-22c.

77. Sacco, R.L. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on C / R. L. Sacco, R. Adams, G. Albers, M. J. Alberts, O. Benavente, K. Furie, L. B. Goldstein, P. Gorelick, J. Halperin, R. Harbaugh, S. C. Johnston, I. Katzan, M. Kelly-Hayes, E. J. Kenton, M. Marks, L. H. Schwamm, T. Tomsick // Circulation - 2006. - T. 113 - № 10 - e409-49c.

78. Santangeli, P. Atrial fibrillation and the risk of incident dementia: a metaanalysis. / P. Santangeli, L. Di Biase, R. Bai, S. Mohanty, A. Pump, M. Cereceda Brantes, R. Horton, J. D. Burkhardt, D. Lakkireddy, Y. M. Reddy, M. Casella, A. Dello Russo, C. Tondo, A. Natale // Heart Rhythm - 2012. - T. 9 - № 11 - 1761-8c.

79. Schrader, J. Morbidity and Mortality After Stroke, Eprosartan Compared with Nitrendipine for Secondary Prevention: principal results of a prospective randomized controlled study (MOSES). / J. Schrader, S. Lüders, A. Kulschewski, F. Hammersen, K. Plate, J. Berger, W. Zidek, P. Dominiak, H. C. Diener // Stroke.

- 2005. - T. 36 - № 6 - 1218-26c.

80. Senst, B.L. Practical approach to determining costs and frequency of adverse drug events in a health care network. / B. L. Senst, L. E. Achusim, R. P. Genest, L. A. Cosentino, C. C. Ford, J. A. Little, S. J. Raybon, D. W. Bates // Am. J. Health. Syst. Pharm. - 2001. - T. 58 - № 12 - 1126-32c.

81. Song, X. Patterns and predictors of use of warfarin and other common long-term medications in patients with atrial fibrillation. / X. Song, S. D. Sander, H. Varker, A. Amin // Am. J. Cardiovasc. Drugs - 2012. - T. 12 - № 4 - 245-53c.

82. Stamler, J. The coronary drug project-findings with regard to estrogen, dextrothyroxine, clofibrate and niacin. / J. Stamler // Adv. Exp. Med. Biol. - 1977.

- T. 82 - 52-75c.

83. Steger, C. Stroke patients with atrial fibrillation have a worse prognosis than patients without: data from the Austrian Stroke registry. / C. Steger, A. Pratter, M. Martinek-Bregel, M. Avanzini, A. Valentin, J. Slany, C. Stöllberger // Eur. Heart J.

- 2004. - T. 25 - № 19 - 1734-40c.

84. Stewart, S. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fibrillation: 20-year follow-up of the Renfrew/Paisley study. / S. Stewart, C. L. Hart, D. J. Hole, J. J. V McMurray // Am. J. Med. - 2002. - T. 113 - № 5 -359-64c.

85. Taylor, A.J. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol (ARBITER) 2: a double-blind, placebo-controlled study of extended-release niacin on atherosclerosis progression in secondary prevention patients treated with statins. / A. J. Taylor, L. E. Sullenberger, H. J. Lee, J. K. Lee, K. A. Grace // Circulation - 2004. - T. 110 - № 23 - 3512-7c.

86. Vermeire, E. Patient adherence to treatment: three decades of research. A comprehensive review. / E. Vermeire, H. Hearnshaw, P. Van Royen, J. Denekens // J. Clin. Pharm. Ther. - 2001. - T. 26 - № 5 - 331-42c.

87. The effect of low-dose warfarin on the risk of stroke in patients with nonrheumatic atrial fibrillation. The Boston Area Anticoagulation Trial for Atrial Fibrillation Investigators. / // N. Engl. J. Med. - 1990. - T. 323 - № 22 - 1505-11c.

88. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Study. Final results. / // Circulation -1991. - Т. 84 - № 2 - 527-39с.

89. Secondary prevention in non-rheumatic atrial fibrillation after transient ischaemic attack or minor stroke. EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) Study Group. / // Lancet (London, England) - 1993. - Т. 342 - № 8882 - 1255-62с.

90. Aslam, I. Practical Strategies to Improve Patient Adherence to Treatment Regimens. / I. Aslam, S. R. Feldman // South. Med. J. - 2015. - Т. 108 - № 6 -325-31 с.

91. Brown, B.G. Simvastatin and niacin, antioxidant vitamins, or the combination for the prevention of coronary disease. / B. G. Brown, X. Q. Zhao, A. Chait, L. D. Fisher, M. C. Cheung, J. S. Morse, A. A. Dowdy, E. K. Marino, E. L. Bolson, P. Alaupovic, J. Frohlich, J. J. Albers // N. Engl. J. Med. - 2001. - Т. 345 - № 22 -1583-92с.

92. Corrao, G. Adherence With Antihypertensive Drug Therapy and the Risk of Heart Failure in Clinical Practice. / G. Corrao, F. Rea, A. Ghirardi, D. Soranna, L. Merlino, G. Mancia // Hypertension - 2015.

93. Gresser, U. Atorvastatin: gold standard for prophylaxis of myocardial ischemia and stroke - comparison of the clinical benefit of statins on the basis of randomized controlled endpoint studies. / U. Gresser, B. S. Gathof // Eur. J. Med. Res. - 2004. - Т. 9 - № 1 - 1-17с.

94. Haynes, R.B. Interventions for enhancing medication adherence. / R. B. Haynes, E. Ackloo, N. Sahota, H. P. McDonald, X. Yao // Cochrane database Syst. Rev. - 2008. - № 2 - CD000011a

95. Zwieten, P.A. van The SYST-EUR study and beyond: immediate versus delayed treatment of isolated systolic hypertension. / P. A. van Zwieten // J. Hypertens. - 2004. - Т. 22 - № 4 - 689-90с.

96. European Medicines Agency - Human medicines - Sibutramine [Электронный ресурс]. URL: http://www. ema. europa. eu/ema/index.j sp?curl=pages/medicines/human/referrals/Si butramine/human_referral_000219.jsp&mid=WC0b01 ac05805c516f (accessed: 04.08.2015).