«Исследование тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ишемическим инсультом и на фоне проведенной тромболитической терапии» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, кандидат наук Галкин Сергей Сергеевич

• Галкин Сергей Сергеевич
• кандидат наук
• 2017

Оглавление диссертации кандидат наук Галкин Сергей Сергеевич

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Клинико - эпидемиологическая характеристика ишемического инсульта

Системная тромболитическая терапия ишемического инсульта

Тромбоцитарное звено гемостаза при ишемическом инсульте

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Клиническая характеристика групп пациентов

2.2. Статистический анализ данных

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение

3.1. Динамика неврологического дефицита по шкале NIHSS пациентов с ТЛТ и без ТЛТ в динамике в 1, 7 и 14 сутки

3.2. Особенности динамики показателей агрегации тромбоцитов на ристомицин у пациентов с ишемическим инсультом после ТЛТ и без ТЛТ в 1, 7 и 14 сутки

3.3. Динамика показателей агрегации тромбоцитов на индукторы (адреналин, ристомицин, АДФ) у пациентов средней степени тяжести (от 7 до 14 балов по NIHSS) с ИИ после ТЛТ на 1, 7 и 14 сутки

3.4 Динамика показателей агрегации тромбоцитов на индукторы (адреналин, ристомицин, АДФ) у пациентов тяжелой степени (более 14 балов по NIHSS) с ИИ после ТЛТ на 1, 7 и 14 сутки

3.5. Динамика концентрации фибриногена у пациентов средней (от 7 до 14 балов по NIHSS) и тяжелой степени (более 14 балов по NIHSS) с ИИ после ТЛТ и без ТЛТ

ГЛАВА 4. Заключение

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДФ - Аденозиндифосфат

БТП - бедная тромбоцитами плазма

БЦА - брахиоцефальные артерии.

ДС БЦА - дуплексное сканирование брахиоцефальных артерий

ИИ - ишемический инсульт.

КТ - компьютерная томография.

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения.

ОП - оптическая плотность

ОТП - обогащенная тромбоцитами плазма

ТКДС - транскраниальное дуплексное сканирование

ТЛТ - тромболитическая терапия.

ASPECTS - Топографическая шкала для оценки результатов КТ исследования,

у пациентов с ишемическим инсультом в бассейне средней мозговой артерии.

^РА - тканевой активатор плазминогена.

ЮТ - фактор некроза опухолей.

и-РА - урокиназный активатор плазминогена.

РА1 - ингибитор активатора плазминогена.

N0 - оксид азота.

NIHSS - Шкала инсульта Национального института здоровья.

vWF - фактор фон Виллебранда.

Й-РА - рекомбинантный тканевой активатор плазминогена.

ВВЕДЕНИЕ

В настоящее время, основной причиной смертности и инвалидизации в развитых странах являются сердечно - сосудистые заболевания. Частота инсультов в мире возрастает и приобретает критическую эпидемиологическую ситуацию с тенденцией к омоложению [Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В. 2015, Chen J, et. al. 2014, Ferrell A et. al. 2014].

Одними из основных причин развития ишемических инсультов (ИИ) являются тромбоэмболические осложнения. Они могут развиваться как вследствие кардиальной патологии и атеросклероза, так и при нарушениях нормального функционирования системы гемостаза. Независимо от причин и механизмов развития ишемического инсульта одним из центральных звеньев патофизиологии является дизрегуляция системы гемостаза в виде усиления коагуляционного потенциала с изменением реологических свойств крови [Баркаган З.С. 1988 г, Суслина З.А. 2005 г, Домашенко М.А. 2005 г.]. В ее основе лежат повышение свертывающих и депрессия противосвертывающих и фибринолитических свойств крови, уменьшение атромбогенного резерва сосудистой стенки, существенные изменения гемореологических свойств, а также нарушение реактивности клеток крови и эндотелия, что отражается в изменениях параметров тромбоцитарного звена гемостаза.

Современная концепция гетерогенности ишемического инсульта, предусматривает изучение различных причин, приводящих к развитию острого нарушения мозгового кровообращения [Верещагин, Н.В. 2002 г.]. Одним из направлений этих исследований является изучение системы гемостаза. В связи с внедрением в клиническую практику системной тромболитической терапии [Скворцова В.И., Шамалов Н.А., Рамазанов Г.Р., Анисимов К.В. 2010, Haas R.A 2011, Ahmed N, et. al. 2013, Beom Joon Kim et. al. 2015, Powers W.J., 2015, Hacke W. et al. 1998-2016] особый интерес представляют исследования тромбоцитарного гемостаза для оценки патогенетической роли различных звеньев в

прогнозировании дальнейшего течения ишемического инсульта и возможностей их коррекции.

В настоящее время проводятся единичные исследования тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ишемическим инсультом после проведенной тромболитической терапии [Максимова М.Ю., Домашенко М.А. 2014], однако динамика его параметров и их роль в прогнозировании дальнейшего процесса освещена недостаточно.

Разработка дополнительных прогностических критериев течения ишемического инсульта после проведенной системной тромболитической терапии позволит подобрать соответствующую терапию и тем самым снизить процент неблагоприятных исходов.

В связи с этим особую значимость приобретают исследования, посвященные анализу взаимосвязи изменений параметров гемостаза, а именно тромбоцитарного звена, у пациентов с ишемическим инсультом после проведения системной тромболитической терапии и динамики клинической картины.

Учитывая медико-социальную значимость проблемы, недостаточно изученные изменения реологических свойств крови (тромбоцитарное звено гемостаза) у пациентов с ишемическим инсультом после проведения системной тромболитической терапии (ТЛТ) послужили основаниями для выбора цели диссертационного исследования.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Исследование тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ишемическим инсультом и на фоне проведенной тромболитической терапии»»

Цель работы:

Исследовать особенности изменений свойств тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ишемическим инсультом в динамике, на фоне проведенной тромболитической терапии и оценить их прогностическую значимость; определить дополнительные критерии коррекции.

Задачи исследования:

1. Изучить особенности изменения свойств тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ишемическим инсультом после проведения тромболитической терапии в динамике (в 1, 7 и 14 сутки) в зависимости от тяжести состояния.

2. Выявить дополнительные предикторы показателей агрегации тромбоцитов, коррелирующие с клинической эффективностью тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом

3. Определить дополнительные критерии параметров тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ишемическим инсультом после проведенной тромболитической терапии для прогнозирования дальнейшего течения заболевания и возможностей коррекции выявленных изменений.

Научная новизна результатов исследования.

Впервые проведено мониторированное исследование (на 1, 7 и 14 сутки) параметров тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ИИ после проведенной ТЛТ в сопоставлении с пациентами с ИИ без проведенной ТЛТ (исследование агрегации тромбоцитов на индукторы: адреналин, АДФ, ристомицин; спонтанной агрегации) и их взаимосвязь с динамикой неврологического дефицита.

Оценена роль динамики параметров тромбоцитарного звена гемостаза в прогнозировании течения ишемического инсульта после проведенной системной тромболитической терапии и выявлены маркеры прогредиентности сосудистого процесса.

Практическая значимость работы.

Выявленные особенности изменений тромбоцитарного звена гемостаза на индукторы (адреналин, ристомицин, АДФ) имеют важное практическое значение для уточнения прогноза сосудистого процесса после проведения системной тромболитической терапии. Исследование реологических показателей как в

острейшем периоде инсульта после проведения тромболитической терапии, так и на дальнейших этапах наблюдения позволит проводить дополнительную индивидуальную коррекцию, для профилактики повторных ишемических инсультов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Подтверждена эффективность применения системной тромболитической терапии для лечения ишемического инсульта в пределах до 4,5 часов от возникновения симптомов. У пациентов с ТЛТ без значимого регресса неврологического дефицита на вторые сутки к четырнадцатым суткам наблюдается регресс (рт%<0,05) симптоматики по сравнению с пациентами без ТЛТ (6 [4; 7] баллов у пациентов с ТЛТ и 3 [2; 4] балла по NIHSS у пациентов без ТЛТ).

2. Особенности состояния тромбоцитарного гемостаза у пациентов с ОНМК на индукторы (адреналин, ристомицин, АДФ), нейровизуалиционные признаки, концентрация фибриногена в 1 сутки и дальнейшая динамика после проведения системной ТЛТ сопряжены с дальнейшим течением ишемического инсульта и могут служить прогностическими критериями его исхода.

3. Агрегация тромбоцитов на адреналин в пределах 45-55%, в комплексе с нормальной спонтанной агрегацией (0-1,25%), сниженной агрегацией тромбоцитов на АДФ (до 50%), агрегацией тромбоцитов на ристомицин в пределах 50-70% в первые сутки, оценкой изменений на КТ головного мозга по шкале ALBERTA в первые сутки в 10 баллов, на вторые сутки в 9 баллов сопряжена с благоприятным течением ишемического инсульта после проведенной системной ТЛТ у пациентов средней степени тяжести по шкале NIHSS (от 7 до 14 баллов).

4. Сниженная агрегация тромбоцитов на адреналин (до 1,5-2 раз ниже нормы), в комплексе с повышением спонтанной агрегации (в 1,25-2,5 раза), сниженной агрегацией тромбоцитов на АДФ (до 45%), агрегацией тромбоцитов на ристомицин в пределах 50-70% в первые сутки, оценкой изменений на КТ

головного мозга по шкале ALBERTA в первые сутки в 9 баллов, на вторые сутки в 9 баллов является дополнительным маркером неблагоприятного течения ишемического инсульта тяжелой степени (более 14 баллов по NIHSS) после проведенной системной ТЛТ.

5. Сниженная агрегация тромбоцитов на адреналин (до 1,5-2 раз ниже нормы), в комплексе с нормальной спонтанной агрегацией (до 1,25%), сниженной агрегацией тромбоцитов на АДФ (до 45%), агрегацией тромбоцитов на ристомицин в пределах 50-70% в первые сутки, оценкой изменений на КТ головного мозга по шкале ALBERTA в первые сутки в 9 баллов, на вторые сутки в 9 баллов коррелирует с относительно благоприятным течением ишемического инсульта тяжелой степени (более 14 баллов по NIHSS) после проведенной системной ТЛТ.

6. Комплекс изменений параметров тромбоцитарного звена гемостаза и концентрации фибриногена и нейровизуалиционных изменений являются маркерами прогредиентности течения ишемического инсульта после проведения ТЛТ и критериями для проведения индивидуальной дополнительной коррекции.

7. Выявленное повышение агрегации тромбоцитов на ристомицин (до 1,25-1,5 раз выше нормы) независимо от других показателей связано с неблагоприятным течением ишемического инсульта после проведенной системной тромболитической терапии и требует дополнительной коррекции для профилактики повторных ОНМК.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Клинико - эпидемиологическая характеристика ишемического инсульта

Инсульт является одной из важных проблем неврологии. Инсульты занимают лидирующее место по смертности и инвалидизации среди прочих распространенных заболеваний в экономических развитых странах. Реабилитация и лечение пациентов, перенесших инсульт, требует больших финансовых затрат [13,24,51]. По данным ВОЗ (Информационный бюллетень №310 Июнь 2011 г. Десять ведущих причин смерти) инсульт занимает ведущие место по причинам смерти по всему миру [94,146].

Ежегодно в мире регистрируется около 15 млн. человек, перенесших острое нарушение мозгового кровообращения [11, 77], из них около 5 млн. умирают, при этом почти 25% в течение первого месяца и около 40% в течение первого года с момента развития заболевания [81]. Не менее 20% ОНМК приходится на возраст до 50 лет [77]. Ранняя (в течение 30 дней) летальность после инсульта по некоторым данным составляет около 35%, в течение первого года после перенесенного инсульта умирают около половины больных (Скворцова В.И., 2002; Быков Ю.Н., 2006). Высокая смертность и высокая инвалидизация делают проблему инсультов одной из важных в настоящее время [99, 17, 52, 49].

Инсульт является одной основных причин инвалидизации. Процент инвалидизации после перенесенного ОНМК составляет 3,2 случая на 10 тыс. населения, к трудовой деятельности возвращается не более 20,2% [14, 57], из числа работавших пациентов, а полноценная профессиональная реабилитация достигается в 3-8% случаев (Шмидт Е.В., Макинский Т.А., 1979; Гехт А.Б., 1993; Гусев Е.И., Гехт А.Б., 1998, Исмагилов М.Ф., 2005). Также необходимо учитывать частоту развития инсультов среди лиц молодого возраста и их влияние на нетрудоспособность. Частота инсульта в молодом возрасте, разным данным, составляет от 2,5 % до 10 % всех инсультов в популяции. Среди больных

молодого возраста с ишемическим инсультом возвращаются к трудовой деятельности свыше 40% пациентов (Кадыков A.C., 2006).

Частота ОНМК в российской федерации является самым высоким показателем в мире [16, 1]. В России в 2012 году количество больных с цереброваскулярными заболеваниями составило около 6000 на 100 тыс. в год взрослого населения, в том числе с исходом в ишемический инсульт 207,3 на 100 тыс. взрослого населения. Ишемические инсульты составляют 80% от числа всех случаев ОНМК [15, 27, 43]. У работоспособных лиц в возрасте 25-64 лет частота инсульта равна 1-3 на 1000 жителей в год [25]. В последнее время многими авторами отмечается омоложение контингента пациентов, страдающих разными видами нарушения мозгового кровообращения головного мозга [102].

В Европе расход на лечение и реабилитацию каждого постинсультного составляет в среднем 33 тыс. евро в год (Meyers P.M. et al., 2009). По состоянию на 2007 г., в Российской Федерации стоимость лечения одного больного с инсультом, включая стоимость нахождения на стационарном лечении, медицинскую, социальную реабилитацию и вторичную профилактику составляет 130 тысяч рублей в год.

Системная тромболитическая терапия ишемического инсульта

Ишемический инсульт развивается при полной или частичной окклюзии крупных или мелких артерий в определенном участке мозга, при котором формируется ограниченный инфаркт. Необратимые изменения развиваются при снижении скорости кровотока ниже уровня 15-10 миллилитров на 100 грамм массы ткани мозга в минуту в течении 6-8 минут. Вокруг -ядра ишемии" формируется область ишемической полутени, в которой скорость кровотока составляет 50-20 мл/100 г/мин, которая сохраняет жизнеспособность в течение терапевтического окна - 3-6 часов. Восстановление перфузии в этой зоне в течение терапевтического окна позволяет уменьшить степень развития неврологических симптомов [108].

Системная тромболитическая терапия (ТЛТ) с использованием препарата рекомбинантного тканевого активатора плазминогена (альтеплаза) - является наиболее эффективным и безопасным методом реперфузионной терапии при ИИ в первые 4,5 часа от начала развития заболевания [112, 58].

Механизм действия препарата альтеплаза аналогичен действию естественного тканевого активатора плазминогена. Альтеплаза по строению относится сериновым протеазам, она в присутствии фибрина ускоряет переход плазминогена в плазмин. После введения альтеплаза остается относительно неактивной в системном кровотоке. Связываясь с фибрином, происходит активация альтеплазы, что вызывает превращение плазминогена в плазмин и который лизирует фибриновый сгусток. Применение альтеплазы в дозе 100 мг приводит к умеренному уменьшению концентрации циркулирующего фибриногена (примерно до 60% через 4 часа), который к концу первых суток, как правило, повышается более чем до 80%. Концентрации плазминогена и а2-антиплазмина в крови через 4 часа после введения снижаются, соответственно, до 20% и 35% от исходных значений, а концу первых суток вновь повышаются более чем до 80%. Значительное и длительное уменьшение уровня циркулирующего фибриногена отмечено лишь у нескольких пациентов с ишемическим инсультом.

Альтеплаза быстро выводится из кровотока и метаболизируется, в основном этот процесс происходит в печени. Плазменный клиренс препарата составляет 550-680 мл/мин. Период полувыведения в а-фазе составляет от 4 до 5 минут. Через 20 минут после введения актилезе в плазме остается менее 10% от исходной концентрации препарата. Период полувыведения оставшейся дозы альтеплазы, которая сохраняется глубоко в тканях, в Р-фазе составляет около 40 минут.

Исследования фибринолиза стартовали еще в начале XIX века. В 1933 году Тй^ W.S связал заболевание своей дочери с несворачивающейся кровью. В 1938 году было доказано выделение Р-гемолитическим стрептококком группы А фермента стрептокиназы. В 1940 году описан механизм действия стрептокиназы, который заключался в его связывании с плазминогеном, и последующим переводе его в активную форму — плазмин. В 1940-х годах для лечения ограниченного

гемоторакса начал применяться урокиназный активатор плазминогена. В 1957 году урокиназый активатор плазминогена удалось выделить из клеток почки человека. Первое сообщение о тромболитической терапии при ишемическом инсульте опубликовано в 1958 г. [Sussman B.J. et al., 1958]. Уже вскоре было проведено небольшое исследование, в котором из-за отсутствия нейровизуализации руководствовались данными ангиографии. [Meyer J.S. et al., 1963]. В 1976 году была опубликована статья Чазова Е. И. о внутрикоронарном лизисе тромба при помощи стрептазы. В 1978 году началось промышленное производство препарата урокиназы. Урокиназа стала первым фибринолитическим средством, использовавшимся в терапии тромботических нарушений в США [131]. В 1979 году данные статьи Чазова Е. И. о внутрикоронарном лизисе тромба при помощи стрептазы были подтверждены Rentrop K.T. В дальнейшем изучение методов тромболизиса было проведено на тромбоэмболических моделях острого ишемического инсульта которое позволило оценить его преимущества и побочные эффекты, а также создать методики для клинического применения.

В 1990 - х годах исследование NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) стало первым многоцентровым рандомизированным плацебо-контролируемым изучением, в котором были доказаны безопасность и эффективность системной тромболитической терапии при помощи рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в первые три часа от дебюта заболевания [137]. По результатам этого исследования вероятность отсутствия инвалидизации или сохранения минимальных неврологических расстройств спустя 3 месяца после развития инсульта была на 30% больше у пациентов, с проведенной ТЛТ, чем у больных, не получавших системную ТЛТ. Несмотря на увеличение частоты симптомной (нарастание неврологического дефицита более 4 баллов по шкале тяжести инсульта NIHSS) геморрагической трансформации у пациентов, после проведения системной ТЛТ, по сравнению с пациентами, которым ТЛТ не проводилось (6,4% и 0,6% соотвественно), достоверных различий в уровне летальности не выявлено (17% после ТЛТ и 21% — без ТЛТ) [132, 75].

Пик тромболитической терапии приходится на 1995 год, в котором Американский институт Неврологических заболеваний и инсульта провел большое клиническое исследование, в результате которого в 1996 г. комиссия по контролю за продовольствием и лекарственными препаратами одобрила широкое клиническое использование рекомбинантного тканевого активатора плазминогена для лечения острого ишемического инсульта в первые 3 часа от момента появления первых симптомов. В 1999 году использование рекомбинантного тканевого активатора плазминогена для лечения ишемического инсульта было одобрено регулирующими организациями в Канаде, а в 2002 г. Европейским агентством по оценке лекарственных средств.

В 2005 году Приказом от 21.03.05 №592-пр/05 Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития Российской федерации было введено новое показание для использования препарата rt-PA (альтеплазы) -лечение ишемического инсульта. В этом же году метод системной тромболитической терапии при остром ишемическом инсульте был внедрен в ГКБ №31 города Москвы, в 2006 г. в Санкт-Петербурге и в Казани. С августа 2012 года в ГКБ №1 им. Н.И Пирогова, когда был основан Региональный сосудистый центр [55, 62, 63].

Согласно последним версиям международных и национальных рекомендаций по ведению острого ишемического инсульта тромболитическая терапия является основным и единственным методом специализированного лечения ишемического инсульта с установленной высокой степенью доказательности, который дает полную физическую независимость в повседневной жизни у 1 дополнительного больного из 10 пациентов, которым проводилась системная ТЛТ [104,136]. В США насчитывается уже около 180 000 пациентов, получивших ТЛТ [Leung T. et al, 2007]. Были проведены следующие крупные исследования, посвященные проведению системной тромболитической терапии, основными задачами которых была оценка эффективности проведения ТЛТ в различные временные промежутки, при различных дозировках rt-PA и на предмет оценки рисков геморрагических трансформаций.

В исследованиях (NINDS, ECASS I, ECASS II) доказана безопасность и высокая эффективность тромболитической терапии (ТЛТ) при ишемическом инсульте (ИИ) в рамках трехчасового терапевтического окна.

Проект NINDS (National Institute of Neurological Disorders and Stroke) было первым рандомизированным плацебо контролируемым исследованием, в котором была доказана безопасность и эффективность системной ТЛТ при ИИ в первые 3 часа от начала развития неврологической симптоматики. Вероятность инвалидизации или сохранения минимальных неврологических симптомов через 3 месяца после развития инсульта была как минимум на 30% больше у пациентов, получавших системную ТЛТ, чем у больных, которым системная ТЛТ не проводилась. Несмотря на большую частоту развития симптомной геморрагической трансформации у пациентов группы после проведения системной ТЛТ, по сравнению с показателем в группе пациентов без ТЛТ (6,4 и 0,6% соотвественно), достоверных различий по количеству летальных исходов выявлено не было (17% после проведения ТЛТ и 21% без ТЛТ) [137, 74].

В рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях ECASS I (European Cooperative Acute Stroke Study) и ECASS II оценивали безопасность и эффективность применения рекомбинантеого тканевого активатора плазминогена в различных дозировках (ECASS I - 1,1 мг/кг, ECASS II - 0,9 мг/кг) в сроки до 6 ч от дебюта ИИ [105, 106, 74]. Целью исследования ECASS II являлось оценка эффективности и безопасности внутривенного введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в сравнении с пациентами, которым системная ТЛТ не проводилась в остром периоде ИИ в течение 6 часов от дебюта заболевания. Первичной конечной точкой исследования был уровень функциональной независимости спустя 3 месяца после ИИ, который был достигнут у 165 пациентов после проведения системной ТЛТ и у 143 пациентов которым ТЛТ не проводилась [106].

Результаты исследований ECASS I и ECASS II, которые касались безопасности применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена, были сопоставимы с результатами, которые были получены в исследовании NINDS,

однако в отношении эффективности не было выявлено достоверных различий между основной группой после проведения ТЛТ и группой пациентов которым ТЛТ не проводилась. На основании данных исследования ECASS I было выдвинуто предположение о том, что применение рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в дозах, которые превышают 0,9 мг/кг массы тела, повышает риск развития внутримозговых кровоизлияний и, как следствие, к более высокой летальности [105].

Позже в 2008 году данные исследования ECASS III, которые были опубликованы в New England Journal of Medicine, которые показали безопасность и эффективность системного тромболизиса в первые 4,5 часа от дебюта симптомов [36].

Целью исследования ECASS III (European Cooperative Acute Stroke Study), была оценка эффективности и безопасности терапии рекомбинантным тканевым активатором плазминогена у пациентов с ИИ в терапевтическом окне от 3 до 4,5 часов. ECASS III включило результаты работы 130 центров из 19 европейских стран, с суммарным количеством пациентов 821 человек. По дизайну исследования части пациентов проводилась системная ТЛТ, а другой проводилось лечение без применения системной ТЛТ. Рекомбинантный тканевой активатор плазминогена применялся в дозе 0,9 мг на кг массы тела, максимальная доза составляла 90 мг; 10% препарата вводились болюсно, остальная доза - на протяжении часа в виде инфузии. Системная ТЛТпроводилась в среднем через 3 ч 59 мин от дебюта заболевания (10% пациентам тромболизис проводился в пределах 3-3,5 ч, 46,8% - 3,5-4 ч, 39,2% - 4-4,5 ч).

По результатам исследования в группе пациентов которым проводилась системная тромболитическая терапия было больше благоприятных исходов (0-1 балл по модифицированной шкале Рэнкина), чем в группе пациентов, которым системная ТЛТ не проводилась (52,4 и 45,2% соотвественно). Комбинированный анализ с учетом результатов оценки функциональных исходов по четырем разным шкалам (модифицированная шкала Рэнкина, индекс Бартеля, NIHSS, шкала

Глазго) также показал улучшение исходов на фоне применения системной ТЛТ по сравнению с результатами пациентов, которым ТЛТ не проводилась.

При этом процент геморрагических трансформаций был больше в группе пациентов, которые получали системную тромболитическую терапию: 27% против 17,6% для всех внутричерепных геморрагических осложнений, 2,4 против 0,2% - для симптомных. Однако не было отмечено достоверных различий по частоте летальности: количество умерших в течение 3 месяцев составило 7,7% в группе пациентов получавших системную тромболитическую терапию и 8,4% в группе без проведения системной ТЛТ. Риск развития симптомного отека мозга и серьезных осложнений лечения (кроме внутричерепных геморрагий) был без статистических различий между группами.

Положительный эффект от терапии был достигнут у 52,4% пациентов, получивших тромболитическую терапию, и у 45,2% пациентов группы без проведения системной ТЛТ. При этом, несмотря на увеличение частоты симптомных внутримозговых кровоизлияний в группе тромболитической терапии (2,4% по сравнению с 0,2% группы без ТЛТ), не было выявлено статистически значимых различий в показателях летальности (7,7 и 8,4% в группе пациентов после ТЛТ и группах без проведения ТЛТ).

Таким образом, главным выводом исследования было заключение об эффективности системной тромболитической терапии в промежутке времени от 3 до 4,5 часов [107, 32].

Исследования ATLANTIS (А и В) были проведены с целью оценки безопасности и эффективности применения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в дозе 0,9 мг/кг в сроки до 5 часов от дебюта заболевания. При этом не было выявлено существенного положительного эффекта после проведения системной ТЛТ по сравнению с пациентами без ТЛТ [93].

Двойное слепое плацебо контролируемое исследование ATLANTIS было посвящено изучению эффективности и безопасности внутривенного введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена в период от 3 до 5 ч от

начала ИИ в сравнении с группой пациентов, которым ТЛТ не проводилось. Через 3 месяца 32% пациентов группы без ТЛТ и 34% пациентов, получивших тромболитическую терапию, имели оценку по шкале NIHSS менее 1 балла, показатели смертности были несколько ниже у пациентов группы без ТЛТ и составили 11,0 и 6,9% в группе пациентов после ТЛТ и без соответственно (р = 0,09). Процент геморрагических осложнений был также выше в группе где применялась системная тромболитическая терапия: симптомные внутримозговые кровоизлияния были зарегистрированы у 7% пациентов группы с ТЛТ и у 1,1% пациентов группы без ТЛТ, фатальные внутримозговые кровоизлияния - у 3,0 и 0,3% пациентов соответственно. Учитывая такие промежуточные результаты, исследование было прекращено из-за недостаточных доказательств эффективности тромболитика во временном интервале от 3 до 5 ч после ИИ [92].

В исследовании N. Wahlgren (2008) [141] которое было проведено на базе крупнейшего регистра SITS-ISTR (Safe Implementation of Treatments in Stroke International Stroke Treatment Registry) [142] сравнивались результаты проведения тромболизиса у 11 865 пациентов, которым системная тромболитическая терапия проводилась в первые 3 ч (в среднем через 140 мин от начала инсульта), и у 664 пациентов, у которых тромболитическая терапия была проведенаво временном интервале от 3 до 4,5 ч (в среднем через 195 мин) от дебюта заболевания. Режим введения рекомбинантного тканевого активатора плазминогена был таким же, как в исследовании ECASS III. Полученные результаты показали, что риск развития симптомных внутричерепных геморрагий в течение 24 ч после проведения тромболитической терапии существенно не отличался между обеими группами пациентов - 2,2% в группе тромболизиса в рамках 3-4,5 часов против 1,6% в группе тромболизиса в первые 3 часа (p=0,052). Не было также отмечено достоверных различий по уровню летальности в первые 90 суток (12,7 против 12,2% соответственно) и по частоте благоприятных функциональных исходов (58,0 против 56,3% соответственно). Авторы обращают внимание на то, что примерно половина пациентов, которым было проведена системная ТЛТ после 3 часов, получали ТЛТ в первые 15 мин по истечении 3-часового «терапевтического

окна», то есть были достаточно близко к существующим нормативам. Этим, по всей видимости, в значительной степени объясняются удовлетворительные результаты исследования, что в очередной раз подтверждает необходимость проведения тромболизиса в самые ранние сроки.

В 2010 году были опубликованы результаты анализа данных 3670 пациентов, вошедших в исследования NINDS, ECASS I-III, ATLANTIS и EPITHET, которые подтвердили эффективность и безопасность внутривенной тромболитической терапии в терапевтическом окне до 4,5 часов от начала развития неврологической симптоматики при ИИ [32, 118].

В 2013 г. были опубликованы результаты исследования IST-3 (Third International Stroke Trial), продемонстрировавшие улучшение качества жизни спустя 18 месяцев после инсульта у пациентов, которым был проведен системный тромболизис, по сравнению с больными, которым тромболизис проведен не был [83]. Системная тромболитическая терапия осуществлялась rt-PA в дозе 0,9 мк/кг, в пределах 6 часов от появления симптомов инсульта. Сравнивались результаты 1520 пациентов после ТЛТ с 1520 результатами пациентов без ТЛТ. Первичной конечной точкой был процент пациентов, которые выжили и сохранили независимость через 6 месяцев после инсульта. Вторичной конечной точкой служила частота симптомных внутричерепных кровоизлияний, подтвержденных объективными методами [72].

Результаты исследования показали, что пациентов, выживших и сохранивших хороший функциональный статус, в группе тромболизиса было на 27% больше по сравнению с группой контроля. Преимущество тромболизиса сохранялось у пациентов с разными уровнями систолического артериального давления при поступлении (<143 и >165 мм рт. ст.); не влияло на эффективность rt-PA и исходное диастолическое артериальное давление. В исследовании также было установлено, что частота симптомных геморрагических трансформаций после проведенной системной тромболитической терапии не зависит от исходных показателей АД, гликемии и подтипа инсульта. Более 80% пациентов, принявших участие в исследовании IST 3, в США и Европе были бы отнесены к категории

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Галкин Сергей Сергеевич, 2017 год

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Александрова Г.А., Лебедев Г.С, Огрызко Е.В. Заболеваемость взрослого населения России в 2012 году / Минздрав РФ, Департамент анализа, прогноза и инновационного развития здравоохранения ФГБУ "ЦНИИОЗИЗ" Минздрава. - М.: 2013. -164 с.

2. Андреенко Г.В. Фибринолиз (биохимия, физиология, патология) / Г.В. Андреенко. - Москва: Издательствово Московского университета, 1979. -352 с.

3. Анисимова А. В. Особенности состояния микроциркуляции у пациентов с острым ишемическим инсультом и хронической ишемией головного мозга / А. В. Анисимова, А. И. Крупаткин, В. В. Сидоров, М. В. Захаркина, Е. В. Юцкова, С. С. Галкин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2015. - № 3. - С. 27-32.

4. Анисимова А.В. Особенности тромбоцитарного звена гемостаза у пациентов с ишемическим инсультом после проведенной тромболитической терапии / А.В. Анисимова, Т.И. Колесникова, Е.В. Юцкова, С.С. Галкин, П.В. Капельницкий // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. -2014. - № 8.- С. 71-73.

5. Анисимова А.В. Прогностическое значение гемореологических и морфоденситометрических параметров клеток крови для оценки прогрессирования цереброваскулярной недостаточности / А.В. Анисимова, Т.И Колесникова, К.В. Анисимов, А.В. Жукоцкий // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - № 11. - С. 46-52.

6. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию / З.С. Баркаган. -Москва: Ньюдиамед-АО, 1998. - 56 с.

7. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы / З.С. Баркаган. -Москва: Медицина, 1988. - 525 с.

8. Баркаган З.С. Основы диагностики нарушений системы гемостаза / З.С. Баркаган, А.П. Момот - М.: Ньюдиамед-АО, 2001. - 224 с.

9. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как интегральный фактор риска атеросклероза и возможности ее коррекции / В.И. Бувальцев, Д.В. Небиеридзе, М.Б. Спасская, Т.В. Камышова // Клиническая фармакология и терапия. - 2002. - № 5. - С.30-32.

10. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Международный Медицинский Журнал/ - 2002. - №10. - С. 202-208.

11. Быков Ю.Н. Церебральный инсульт: психосоматические и соматопсихические аспекты / Ю.Н. Быков, Е.Р. Файзулин, C.B. Николайчук, и др. // Неврол. вестн. 2006. - Т. 38, вып. 1/2. - С. 73-78.

12. Верещагин Н. В. Ангионеврология: гетерогенность ишемических нарушений мозгового кровообращения / Н. В. Верещагин // АМН СССР 60-я сессия. Л., 1990. - С. 69-71.

13. Верещагин Н.В. Инсульт: принципы диагностики, лечения и профилактики / Н.В.Верещагин, М.А. Пирадов, З.А. Суслина. - М.: Медицина, 2002. - 176 с.

14. Виленский Б.С. Соматические осложнения инсульта: профилактика и лечение / Б.С. Виленский // Неврологический журнал. - 2003. - № 3. - С. 410.

15. Виленский Б.С. Соматические осложнения инсульта: профилактика и лечение Текст. / Б.С.Виленский // Неврологический журнал. 2003. - № 3. - С. 4-10.

16. Виноградов О.И. Лакунарный инсульт: гетерогенность причин Текст. / О.И.Виноградов, А.Н.Кузнецов // 9-й Всероссийский съезд неврологов: тезисы докладов. Ярославль. - 2006. - С. 381. Материалы докладов городской конференции неврологов. Оренбург, 2003. -С. 7-8.

17. Виноградов О.И. Лакунарный инфаркт головного мозга: патогенетические подтипы, диагностика, медикаментозная и хирургическая профилактика: автореф. дисс. ...д-ра мед. наук: 14.01.11/ Олег иванович Виноградов. - М., 2011. - 259 с.

18. Воронина Е.Н. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм / Е.Н. Воронина, М.Л. Филипенко, Д.С. Сергеевичев, И.В.Пикалов // Вестник ВОГиС. - 2006. - Том 10, № 3. - С. 553-564.

19. Галенко А.С. Способы немедикаментозной и фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции / А.С. Галенко, С.Н. Шуленин // ФАРМиндекс-Практик. -2006. - № 10. - С. 2 - 10.

20. Гафарова М.Э. Гемостатические и гемореологические факторы при тромболитической терапии острого ишемического инсульта: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.11 / Мрина Эдуардовна Гафарова. - М., 2015. - 145 с.

21. Губский Л.В., Шамалов Н.А., Куриленко М.А., Рамазанов Г.Р. Ранние признаки ишемического инсульта на КТ изображениях мозга. Сборник тезисов IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 29.05-2.06.2006.

22. Гусев Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. - М.: Медицина, 2001. -325 с.

23. Гусев Е.И. Эпидемиология инсульта в России / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, JI.B. Стаховская, В.В. Киликовский, Н.Ю. Айриян // Consilium medicum. Спец. выпуск. - 2003. - С. 5-7.

24. Гусев Е.И. Эпидемиология инсульта в России / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт: прил. к журн. - 2003. - № 8. - С. 4-9.

25. Гусев Е.И. Эпидемиология инсульта в России. / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, Л.В. Стаховская, В.В. Куликовский, Н.Ю. Айриян // Consilium medicum. -2003. - №5. -С. 1-6.

26. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Российские клинические рекомендации по проведению тромболизиса при ишемическом инсульте. Всероссийское общество неврологов, Национальная ассоциация по борьбе с инсультом / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова // 2012. - 49 с.

27. Деев А.С. Эпидемиология инсульта в Рязани / А.С. Деев, Е.А.Мохова // Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии. - 2003. - № 9. -С. 114.

28. Долгов В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. - М.-Тверь: Триада, 2005. - 227 с.

29. Домашенко M.A. Тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и особенности антиагрегантной терапии у пациентов с ишемическим инсультом после внутривенной тромболитической терапии / M.A. Домашенко, М.Э. Гафарова, М.Ю. Максимова // Журнал неврологии и психиатрии имени С.С. Корсакова. - 2014. - Том 114, №8. - С. 239-240.

30. Домашенко, М. А. Коагулопатия и повторные ишемические нарушения мозгового кровообращения / Домашенко М. А., Танашян М. М., Кистенев Б. А. и др // Нервные болезни: журнал для практических врачей. — 2005. — N 3. — С. 36-40

31. Домашенко, М.А. Дисфункция эндотелия в остром периоде ишемического инсульта: дисс. ... к-та мед. наук: 14.00.13 / Домашенко Максим Алексеевич. -М., 2006.-131 с.

32. Домашенко, М.А. Опыт системного тромболизиса лечении пациентов с ишемическим инсультом / Домашенко М.А., Максимова М.Ю., Лоскутников М.А., Никонов А.А. // Нервные болезни. - 2012. - №4. - С. 1-6.

33. Домашенко, М.А. Состояние тромбоцитарно-сосудистого звена гемостаза у пациентов с ишемическим инсультом после системного тромболизиса / Домашенко, М.А., Максимова М.Ю., Гафарова М.Э., Костырева М.В., Шабалина А.А. // Нервные болезни. - 2014. - №2. С. 15-18.

34. Замечник, Т.В. Гипоксия как пусковой фактор развития эндотелиальной дисфункции и воспаления сосудистой стенки (обзор литературы). / Замечник, Т.В., Рогова Л.Н. // Вестник новых медицинских технологий. -2012. - Т. XIX, № 2 - С. 393

35. Ионова В. Г. Патогенетические аспекты гемореологических нарушений при ишемических сосудистых заболеваниях мозга: дис. ... д-ра мед. Наук: 14.01.11 / Виктория Григорьевна Ионова. -М., 1994. - 340 с.

36. Карагезян К.Г. Фосфолипиды и некоторые вопросы свертывания крови при экспериментальных тромбозах / К.Г. Карагезян, С.С. Ованесян, Г.Л. Мирзо-Авакян // Вопросы мед. химии. - 1970. - Т. 16. - С.503 - 508.

37. Карпова (Лянг), О.В. Взаимосвязь концентрации фибриногена с наличием сопутствующих заболеваний и размером очага поражения по исходам ишемического инсульта / А.Г. Кочетов, Н.А. Шамалов, О.В. Карпова (Лянг) и др. // Материалы Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение». Пятигорск. - 2010. - С.61.

38. Карпова (Лянг), О.В. Компьютерно-томографические и лабораторные предикторы исходов системной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом / Н.А. Шамалов, В.И. Скворцова, О.В. Карпова (Лянг) и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - вып.2. - №4. - С.21-28.

39. Карпова (Лянг), О.В. Концентрация фибриногена в прогнозе осложнений ишемического инсульта / А.Г. Кочетов, Н.А. Шамалов, О.В. Карпова (Лянг) и др. // Тезисы Всероссийской конференции с международным участием «Тромбозы, кровоточивость, ДВС-синдром: современные подходы к диагностике и лечению». Москва. - 2009. - С.56.

40. Карпова (Лянг), О.В. Прогностическое значение концентрации фибриногена у больных с ишемическим инсультом без проведения тромболитической терапии / А.Г. Кочетов, О.В. Карпова (Лянг), А.А. Архипкин и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - вып.2. - №12. -С.46-51.

41. Карпова (Лянг), О.В. Связь факторов регуляции сосудистого тонуса с развитием геморрагической трансформации у больных с ишемическим инсультом / Н.А. Шамалов, А.Г. Кочетов, О.В. Карпова (Лянг) и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2011. - вып.2. -№4. - С.12-17.

42. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики: для врачей и фельдшеров, оказывающих первую мед.-санитар. Помощь / Кишкун А.А. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 315 с.

43. Ковальчук В.В. Этиология и патогенез, диагностика и лечение инсультов у женщин Текст. / В.В.Ковальчук, А.А.Скоромец // Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. - 2006. - № 16. -С. 10-17.

44. Козловский В.И. Методы исследования и клиническое значение агрегации тромбоцитов. Фокус на спонтанную агрегацию / В.И. Козловский, О.М. Ковтун, О.П. Сероухова, И.Н. Детовская, И.В. Козловский // Вестник ВГМУ. - 2013. - №4. Том 12. - С. 79 - 91.

45. Кузник Б.И. Факторы светывания крови в интактных и утомленных мышцах / Кузник Б.И., Русяев В.Ф. // Вопросы медицинской химии. - 1975. - № 3. С. 242-245.

46. Кузник Б.И..Тканевые факторы свертывания крови мозговых оболочек и их роль в развитии патологических процессов / Кузник Б.И., Кучук В.М. // Журнал неврология и психиатрия им. С.С. Корсакова. - 1968. - № 11. - С. 56.

47. Максимова, М.Ю. Гемостазиологические и гематологические изменения и клинический исход у пациентов с острым ишемическим инсультом на фоне внутривенной тромболитической терапии / Максимова, М.Ю., Домашенко M.A., Лоскутников M.A., Гафарова М.Э. // Здравоохранение Таджикистана. - 2014. - №1. - С. 87-94.

48. Марри Р. Биохимия человека. В 2-х томах. / Марри Р. и др. Пер. с англ. -М. : Мир, 2009. - Т.1. 384 с. - Т.2 415 с.

49. Машин В.В. Клинико-экономический анализ лечения ишемического инсульта у больных с артериальной гипертензией / Машин, В.В., Барашков Н.С., Пинкова Е.А., Хайруллин Р.М // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2010. - №3. - С. 652-654.

50. Никонов В.В. Тромбоцитарный гемостаз и антитромбоцитарная терапия при остром коронарном синдроме / В.В. Никонов, Е.И. Киношенко, О.Б. Кузьмяк // Медицина Неотложных состояний. - 2008. - № 3 (16). - С.109-120.

51. Ощепкова Е.В. О Федеральной целевой программе «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» / Е.В. Ощепкова // Кардиология. - 2002. - № 6. - С. 58-59.

52. Парфенов В.А. Ишемический инсульт / В.А. Парфенов. - М.: ООО Издательство, 2012. - 288 с.

53. Приказ Министерства здравохранения РФ от 15 ноября 2012 г. №928н -Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения".

54. Пряникова, Н.А. Фибринолитическая и антикоагулянтная терапия в остром периоде ишемического инсульта / Ефремова Н.М., Стаховская Л.В., Скворцова В.И. // Consilium Medicum. — 2003. — Спецвыпуск. — С. 26-30.

55. Серопегин А.Д., Гнусов В.Д., Фарус Ю.Г., Ягудаев А.Д. Тромболитическая терапия при ишемическом инсульте: разбор клинических случаев; Тромболитическая терапия ишемического инсульта. Д.Р.Хасанова Казанский государственный медицинский университет; Межрегиональный клинико-диагностический центр.

56. Сидоренко Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков // Кремлевская медицина. Клинический вестник. - 1999. - №2. - С 5-9.

57. Скворцова В.И., Чазов И.Е., Стаховская Л.В. Вторичная профилактика инсульта. М.: ПАГРИ, 2002. - 118 с.

58. Скворцова В.И., Шамалов Н.А., Сидоров А.М., Рамазанов Г.Р. Особенности организации медицинской помощи больным с церебральным инсультом в периоде терапевтического окна. Сборник тезисов IX Всероссийского съезда неврологов. Ярославль, 29.05-2.06.2006.

59. Скворцова, В.И. Высокая эффективность селективного внутриартериального тромболизиса при лечении ишемического инсульта у больных с окклюзией артерий крупного калибра / Скворцова В.И., Голухов Г.Н., Волынский Ю.Д. и др // Журнал невролологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - № 106 (12). - С. 32-40.

60. Скворцова, В.И. Организация медицинской помощи больным с церебральным инсультом в периоде терапевтического окна / Скворцова

B.И., Шамалов Н.А., Рамазанов Г.Р. // Сибирский Консилиум. - 2006. - №4 (51). - С. 122.

61. Скворцова, В.И. Первый опыт применения селективного внутриартериального тромболизиса при лечении инсульта / Скворцова В.И. Волынский Ю.Д., Кириллов М.Г., Губский Л.В., Шамалов Н.А., Рамазанов Г.Р., Якимович П.В., Киреев А.С // Диагностическая и интервенционная радиология. - 2007. - № 1,01. - С. 47-60.

62. Скворцова, В.И. Результаты внедрения тромболитической терапии при ишемическом инсульте в Российской федерации / Скворцова В.И., Шамалов Н.А., Анисимов К.В., Рамазанов Г.Р. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Инсульт. - 2010. - № 12 Вып. 2. - С. 17-22.

63. Скворцова, В.И. Системная тромболитическая терапия при ишемическом инсульте / Скворцова В.И., Голухов Г.Н., Губский Л.В., и др // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - № 106 (12). - С. 2431.

64. Скоромец А. А. Методические рекомендации по организации неврологической помощи больным инсультом в Санкт-Петербурге / А. А. Скоромец, В. А. Скорокоумов, О. В. Камаева и соавт. СПб.: Человек, 2002. -

C. 9-13.

65. Струкова С. М. Основы физиологии гемостаза / С. М. Струкова, М.: Издательство МГУ, 2012. - 130 с.

66. Суслина 3. А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия / 3. А. Суслина, М. М. Танашян, В. Г. Ионова. — М.: Мед. книга, 2005. - 248 с.

67. Суслина З.А. и др. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия / З.А Суслина, М.М. Танашян, В.Г. Ионова. - М.: Медицинская книга, 2005. - 248 с.

68. Танашян М. М. Ишемические инсульты и основные характеристики гемореологии, гемостаза и фибринолиза: дис. ... д-ра мед. наук: 14.01.11 / Танашян Маринэ Мовсесовна. - М., 1997. - 236 с.

69. Терещенко С.Н. Тромбозы и тромбоэмболии при хронической сердечной недостаточности и их профилактика / С.Н. Терещенко, Т.М. Ускач, А.Г Кочетов. - М.: Анахарсис, 2004. - 86 с.

70. Ферстрате М. Тромбозы / М. Ферстрате, Ж. Фермилен. - М. : Медицина, 1986. - 333 с.

71. Цобокало Г.И. Адаптационно-трофическая функция симпатического нервной системы и свертывания крови / Г.И. Цобокало // Физиол. Журнал ССР. - 1947. - Т. 33. С. 651-658

72. Шамалов, Н. А. Факторы, влияющие на эффективность и безопасность системного тромболизиса у пациентов с ишемическим инсультом / Шамалов Н. А. Анисимов К. В., Кустова М. А., Толмачев А. П. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2014. - № 3. - С 61-68.

73. Шамалов, Н.А. Компьютерно-томографические и лабораторные предикторы исходов системной тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом / Кочетов А.Г., Скворцова В.И., Шамалов Н.А. и др // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - №4. - С.21-28.

74. Шамалов, Н.А. Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте / Шамалов Н.А., Рамазанов Г.Р., Анисимов К.В. // Нервные болезни. - 2013. -№2. - С. 23-28.

75. Шамалов, Н.А. Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте / Шамалов Н.А., Рамазанов Г.Р., Анисимов К.В., Скворцова В.И. // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2013. - № 3. - С. 55-59.

76. Шевченко, О.П. Белки острой фазы воспаления / О.П. Шевченко // Лаборатория. - 1996. - №1. - С.3-6.

77. Широков Е. А. Гемодинамические кризы и варианты ишемического инсульта / Е. А. Широков. - М: ГЭОТАР - мед, 2011. 655 с.

78. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови / Ф. Дж. Шиффман. - СПб. : Бином; Невский Диалект, 2000. - 448 с.

79. Ярилин A.A. Основы иммунологии: учебник / Ярилин A.A. - М.: Медицина. - 1999. - 607 с.

80. Ясаманова, А.Н. Гемостаз и липиды крови в остром периоде ишемического инсульта / Ясаманова А.Н., Мартынов М.Ю., Судмол Н.Н. // Тромбоз, гемостаз, реология. - 2005. - № 1. - С. 57-64.

81. Яхно Н.Н. Прогноз полушарного ишемического инфаркта по данным перфузионной взвешенной магнитно-резонансной томографии / С.К. Терновой, В.А. Парфенов, Л.В.Климов, А.Н.Кошман // Инсульт. Приложение к журналу неврологии и психиатрии имени С.С.Корсакова. -2003. - № 9. - С. 163.

82. Adams H. P. Classification of subtype of acute stroke: Definition for use in a multicentre clinical trial, TOAST, Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment / H. P. Adams, B. H. Bendixen, L. J. Kappele et al. // Stroke. - 1993ю - № 24 (1). -P. 35-41.

83. Ahmed N. Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after an acute stroke: an updated analysis from SITS-ISTR / N. Ahmed, N. Wahlgren, M. Grond, M. Hennerici, K.R. Lees // Lancet Neurol. - 2010. - № 9. -P. 866 - 874.

84. Angleton P. Diurnal Variation of Tissue-Type Plasminogen Activator and Its Rapid Inhibitor (PAI-1) / P. Angleton, W.L. Chandler, G. Schmer // Circulation. -1989. №1. - P. 101-106.

85. Balami J.S. Complications associated with recombinant tissue plasminogen activator therapy for acute ischaemic stroke / J.S. Balami, B.A. Sutherland, A. M. Buchan // CNS & neurological disorders drug targets. - 2013. - № 12 (2). - P. 155-169.

86. Barber P.A., Demchuk AM, Hudon ME, Pexman JH, Hill MD, Buchan AM. Hyperdense sylvianfissure MCA =dot"sign: a CT markerof acute ischemia. / P.A. Barber, A.M. Demchuk, M.E. Hudon, J.H. Pexman, M.D. Hill, AM. Buchan // Stroke. - 2001. - № 32. - P. 84-88.

87. Blann A.D. Tarberner DA. A reliable marker of endothelial cell disfunction: does it exist? / A.D. Blann //British Journal of Haematology. - 1995. - № 90. - P. 244248.

88. Bonetti P.O. Enhanced external counterpulsation improves endothelial function in patients with symptomatic coronary artery disease / P.O. Bonetti, G.W. Barsness, P.C. Keelan, T.I. Schnell, G.M. Pumper, J.T. Kuvin, R.P. Schnall, D.R. Holmes, S.T. Higano, A. Lerman // Journal of the American College of Cardiology. -2003. - № 41(10). - P. 1761-1768.

89. Born G.V.R. Quantitative investigation into the aggregation of blood platelets / G.V.R. Born //The Journal of Physiology. - 1962. - № 162. - P. 67 - 68.

90. Brott T. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale / T. Brott, H.P. Adams, C.P. Olinger, J.R. Marler, W.G. Barsan, J. Biller, J. Spilker, R. Holleran, R. Eberle, V. Hertzberg, M. Rorick, C.J. Moomaw, M. Walker // Stroke. -1989. - № 20. - P. 864-870.

91. Cannon Chr. Randomized trail of an oral platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonist, Sibrafiban, in patients after an acute coronary syndrome. Resultsofthe TIMI 12 trail / Chr. Cannon, C. Vc Cabe, S. Borzak et al. // Circulation. - 1998. - № 97. -P. 340-349.

92. Clark W.M. // JAMA. 1999. - № 282. P. 2019.

93. Clark W.M. Recombinant Tissue-Type Plasminogen Activator (Alteplase) for Ischemic Stroke 3 to 5 Hours After Symptom Onset. The ATLANTIS Study: A

Randomized Controlled Trial. / W.M. Clark, S. Wissman, G.W. Albers et al. // JAMA. - 1999. - № 282. - P. 2019-2026.

94. Corbalan R. Multidisciplinary study of cerebrovascular disorders. Cardiovascular profile of occlusive vascular disorders / R. Corbalan, J. Tapia, S. Braun et al. // Revista médica de Chile. - 1994. - № 122. - P. 1021-1030

95. Cucchiara B. Factors associated with intracerebral hemorrhage after thrombolytic therapy for ischemic stroke: pooled analysis of placebo data from the Stroke-Acute Ischemic NXY Treatment (SAINT) I and SAINT II Trials / B. Cucchiara, S.E. Kasner, D.Tanne, et al. // Stroke. - 2009. - № 40 (9). - P. 3067-3072.

96. Cumara B. O'Carroll, MD. Management of Postthrombolysis Hemorrhagic and Orolingual Angioedema Complications. / Cumara B. O'Carroll, MD, MPH and Maria I. Aguilar, MD // Neurohospitalist. - 2015. - № 5(3). - P. 133141.

97. De Graba T.J. Progression in acute stroke: value of the initial NIH stroke scale score on patient stratification in future trials. / T.J. De Graba, J.M. Hallenbeck, K.D. Pettigrew, A.J. Dutka, B.J. Kelly // Stroke. - 1999. - № 30(6). - P. 1208 -1212.

98. Diedler J. Safety of intravenous thrombolysis for acute ischemic stroke in patients receiving antiplatelet therapy at stroke onset. / J. Diedler, N. Ahmed, M. Sykora, M. Uyttenboogaart, K. Overgaard, G.J. Luijckx, L. Soinne, G.A. Ford, K.R. Lees, N. Wahlgren, P. Ringleb // Stroke. - 2010. - № 41 (2). - P. 288-294.

99. Easton D. AHA/ASA Scientific Statement Definition and Evaluation of Transient Ischemic Attack / D. Easton // Stroke 2009. - № 40. - P. 2276 - 2293.

100. Esper R.J. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / R.J. Esper, R.A. Nordaby, J.O. Vilariño, A. Paragano, J.L. Cacharrón, R.A. Machado // Cardiovascular Diabetology. - 2006. - № 23. P. 5 - 4.

101. Favorova O.O. The beta-fibrinogen gene polymorphism, fibrinogen level and platelet aggregation in patients with ischemic stroke / O.O. Favorova et al. // S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry. - 2008. - Suppl. 23. - P.10 - 14.

102. Giordano J.M. Surgical treatment of Takayasu's disease /J.M. Giordano // Cleveland Clinic Journal of Medicine. - 2002. - № 60 (2). - P. 146-148.

103. Goldstein J.N. et al. Management of thrombolysis-associated symptomatic intracerebral hemorrhage. / J.N. Goldstein, M. Marrero, S. Masrur, et al. // Archives of neurology. - 2010. - № 67 (8). - P. 965-969.

104. Hacke W. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. / W. Hacke, G. Donnan, C. Fieschi et al. // Lancet. - 2004. - № 363 (9411). - P. 768-74.

105. Hacke W. Intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator for acute hemispheric stroke. The European Cooperative Acute Stroke Study (ECASS) / W. Hacke, M. Kaste, C. Fieschi, D. Toni, E. Lesaffre et al. // JAMA. - 1995. - V. 274. № 13. - P. 1017 - 1025.

106. Hacke W. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II). Second European-Australasian Acute Stroke Study Investigators / W. Hacke, M. Kaste, C. Fieschi, R. von Kummer, A. Davalos et al. // Lancet. - 1998. - V. 352. № 9136. - P. 1245 - 1251.

107. Hacke W. Thrombolysis with Alteplase 3 to 4.5 Hours after Acute Ischemic Stroke / W. Hacke, M.D., M. Kaste, M.D., E. Bluhmki, Ph.D., M. Brozman, M.D. // The New England Journal of Medicine. - 2008. - №. 359. - P. 1317 - 1329.

108. Heiss W.D. Flow thresholds of functional and morphological damage of brain tissue. / W.D. Heiss // Stroke. - 1983. - № 14. - P. 329-331.

109. Hermann A. Combined anti-platelet therapy with aspirin and clopidogrel: risk factor for thrombolysis-related intracerebral hemorrhage in acute ischemic stroke? / A. Hermann, I. Dzialowski, R. Koch, G. Gahn // Journal of the Neurological Sciences. - 2009. - № 284 (1-2). - P. 155-157.

110. IST-3 collaborative group // The Lancet Neurology. - 2013. - № 12. - P. 768.

111. Jauch E.C. Guidelines for the Early Management of Patients With Acute Ishemic Stroke A Guidelin for Healthcare Professionals. From the American Heart

Association / E.C. Jauch, J.L. Saver, H.P. Adams Jr, A. Bruno, J.J. Connors et. al. // Stroke. - 2013. - № 44. - P. 870-947.

112. Jauch E.C. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. / E.C. Jauch, J.L. Saver, H.P. Adams Jr., et al.; // Stroke. 2013. - № 44. - P. 870-947.

113. Jauch E.C. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. / E.C. Jauch, J.L. Saver, H.P. Adams, Jr, et al. // Stroke. 2013. - № 44 (3). - P.870 - 947.

114. Kline D. L.The purification and crystallization of plasminogen (profibrinolysin) / D. L. Kline // The Journal of Biological Chemistry. - 1953. - № 204 (2). - P 949955.

115. Kramkowski K. Pharmacological modulation of fibrinolytic response - In vivo and in vitro studies. / K. Kramkowski, A. Leszczynska, W. Buczko // Pharmacological Reports. - 2015. - № 67 (4). - P. 695-703.

116. Landmesser U. Statin-induced improvement of endothelial progenitor cell mobilization, myocardial neovascularization, left ventricular function, and survival after experimental myocardial infarction requires endothelial nitric oxide synthase. / U. Landmesser, N. Engberding, F.H. Bahlmann, A. Schaefer, A. Wiencke, A. Heineke, S. Spiekermann, D. Hilfiker-Kleiner, C. Templin, D. Kotlarz, M. Mueller, M. Fuchs, B. Hornig, H. Haller, H. Drexler // Circulation. 2004. - № 110 (14). - P. 1933 - 1939.

117. Lapchak P.A. Metalloproteinase inhibition reduces thrombolytic (tissue plasminogen activator) - induced hemorrhage after thromboembolic stroke. / P.A. Lapchak, D.F. Chapman, J.A. Zivin // Stroke. - 2000. - № 3 (12). - P. 30343040.

118. Lees K.R. et al. Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECASS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials / K.R. Lees et al. // Lancet. - 2010. - № 375. - P. 1695 - 1703.

119. Leppert M.H. Cost - Effectiveness of Intra - Arterial Treatment as an Adjunct to Intravenous Tissue - Type Plasminogen Activator for Acute Ishemic Stroke. / M.H. Leppert, J.D. Campbell, J.R. Simpson, J.F. Burke // Stroke. - 2015. - № 46.

- P. 1870-1876.

120. Lyden P.D. Hemorrhagic transformation after cerebral ischemia: mechanisms and incidence / P.D. Lyden, J.A. Zivan // Cerebrovascular and brain metabolism reviews. - 1993. - № 5 (1). - P. 1-16.

121. Mannucci P.M. Von Willebrand factor: a marker of endothelial damage / P.M. Mannucci // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1998. - Vol. 18. - P. 135-136.

122. Masada T. The effects of thrombin preconditioning on focal cerebral ischemia in rats / T. Masada, G. Xi, Y. Hua, R.F. Keep // Brain Research. 2000. - № 867(1-2).

- P. 173-179.

123. Maximova M, Domashenko M, Loskutnikov M, Gafarova M. Hemostatic changes and outcome in patients treated with i.v. thrombolysis for ischemic stroke IIIX World Stroke Congress, Istanbul, Turkey. International Journal of Stroke, 2014. - V. 9. - Supplement S3. - P.79.

124. Mazya M. SITS Investigators. Predicting the risk of symptomatic intracerebral hemorrhage in ischemic stroke treated with intravenous alteplase: safe Implementation of Treatments in Stroke (SITS) symptomatic intracerebral hemorrhage risk score / M. Mazya, J.A. Egido, G.A. Ford, K.R. Lees, R. Mikulik, D. Toni, N. Wahlgren, N. Ahmed // Stroke. 2012. - № 43(6). - P. 1524 -1531.

125. Miller D.J. Safety of thrombolysis in acute ischemic stroke: a review of complications, risk factors, and newer technologies / D.J. Miller, J.R. Simpson, B. Silver // Neurohospitalist. - 2011. - № 1(3). - P. 138-147.

126. Mosesson M. W. Fibrinogen and fibrin structure and functions. / M. W. Mosesson // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2005. - № 3(8). - P. 18941904.

127. Mosesson M.W. The structure and biological features of fibrinogen and fibrin. / M.W. Mosesson, K.R. Siebenlist, D.A. Meh // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2001. - № 936. - P. 11-30.

128. O'Brien J.R. Platelet aggregation. Part II. Some results of a new study. / J.R. O'Brien // Journal of Clinical Pathology. - 1962. - 15. - P. 452-455.

129. O'Donnell C.J., Elosua R. Cardiovascular risk factors. Insights from Framingham Heart Study / C.J. O'Donnell, R. Elosua // Revista Española de Cardiología. -2008. - № 61 (3). - P. 299-310.

130. Onasoga-Jarvis A.A., Puls T.J., O'Brien S.K., Kuang L., Liang H.J., Neeves K.B. Thrombin generation and fibrin formation under flow on biomimetic tissue factor-rich surfaces / A.A. Onasoga-Jarvis, T.J. Puls, S.K. O'Brien, L. Kuang, H.J. Liang, K.B. Neeves // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2014. - № 12(3). - P. 373-382.

131. Perler B. Thrombolytic therapies: the current state of affairs Johns Hopkins Hospital / Perler B. // Journal of Endovascular Therapy. - 2005. - № 12 (2). - P. 224-232.

132. Powers J.W. Tissue Plasminogen ActivatorFor Acute Ishemic Stroke / J.W. Powers // The New England Journal of Medicine. - 1995. - № 333(24). - P. 1581 -1587.

133. Powers W.J. 2015 AHA/ASA Focused Update of the 2013 Guidelines for the Early Management of the Early Management of Patients With Acute Ishemic Stroke Regarding Endovascular Treatment A Guideline For Healthcare Professonals From the American Heart Association/American Stroke Association. Stroke. / W.J. Powers, C.P. Derdeyn // Published online. 2015. - 46 p.

134. Puetz V. The Alberta Stroke Program Early CT Score in clinical practice: what have we learned? / V. Puetz, I. Dzialowski, Hill MD, A. M. Demchuk // International Journal of Stroke. - 2009. - № 4(5). - P. 354 - 364.

135. Schlegel D. Utility of the NIH Stroke Scale as a predictor of hospital disposition / D. Schlegel, S.J. Kolb, J.M. Luciano, J.M. Tovar, B.L. Cucchiara, D.S. Liebeskind // Stroke. 2003. - № 34 (1). - P. 134 - 137.

136. The European Stroke Initiative Executive Committee and EUSI Writing Committee, 2003; Adams H. P. Jr et al., 2007.

137. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt - PA Stroke Study Group // The New England Journal of Medicine. 1995. - V. 333. № 24. - P. 1581- 1587.

138. Uitte de Willige S. Genetic variation in the fibrinogen gamma gene increases the risk for deep venous thrombosis by reducing plasma fibrinogen gamma' levels / S. Uitte de Willige et al. // Blood. - 2005. - № 106. - P. 4176-4183.

139. Verma S. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist / S. Verma, T.J. Anderson // Circulation. - 2002. - № 105(5). P. 546-549.

140. Wagner D.D. Von Willlebrand factor and the endothelium / D.D. Wagner, R. Bontanti // Mayo Clinic Proceedings. - 1991. - Vol. 66 - P. 621- 627.

141. Wahlgren N. SITS investigators. Thrombolysis with alteplase 3-4.5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study / N. Wahlgren, N. Ahmed N, A. Davalos, W. Hacke, M. Millan, K. Muir, R.O. Roine, D. Toni, K.R. Lees // - Lancet. - № 372(9646). - P. 1303-1309.

142. Wahlgren N. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study / N. Wahlgren, N. Ahmed, A. Davalos, G.A. Ford, M. Grond, W. Hacke, et al. //- Lancet. - 2007. - № 369. - P. 275-282.

143. Wardlaw J.M. Thrombolysis for Acute Ischemic Stroke / J.M. Wardlaw, V. Murray, E. Berge, G.J. del Zoppo //- Stroke. - 2010. -№ 41 P. 445-446.

144. Weisel J.W. Fibrinogen and fibrin / J.W. Weisel // Advances in Protein Chemistry. - 2005. - №70. - P. 247-299.

145. Widlansky M.E. The clinical implications of endothelial dysfunction / M.E. Widlansky, N. Gokce, JF. Jr. Keaney, J.A. Vita // Journal of the American College of Cardiology. - 2003. - № 42(7). - P. 1149-1160.

146. Wilkinson P.R. A long-term follow-up of stroke patients / P.R. Wilkinson, C.D. Wolfe, F.G. Worburton et al // Stroke. - 1997. - № 28. - P. 507-512.

147. Yang Z. Recent advances in understanding endothelial dysfunction in atherosclerosis / Z. Yang, X.F. Ming // Clinical Medicine & Research. - 2006. -№ 4(1). - P. 53-65.

148. Zinkstok S.M. Antiplatelet therapy in combination with rt-PA thrombolysis in ischemic stroke (ARTIS): rationale and design of a randomized controlled trial / S.M. Zinkstok, M. Vermeulen, J. Stam, R.J. de Haan, Y.B. Roos // Cerebrovascular Diseases. - 2010. - № 29 (1). - P. 79-81.

149. Zinkstok S.M. ARTIS investigators. Early administration of aspirin in patients treated with alteplase for acute ischaemic stroke: a randomised controlled trial / Zinkstok S.M, Roos Y.B. // Lancet. - 2012. - №380 (9843). P. 731-737.

150. Zinkstok S.M. ARTIS study group. A randomised controlled trial of antiplatelet therapy in combination with Rt-PA thrombolysis in ischemic stroke: rationale and design of the ARTIS-Trial / S.M. Zinkstok, M. Vermeulen, J Stam, R.J. de Haan, Y.B. Roos // Trials. - 2010. - № 11. - P. 51.

151. Zinkstok S.M. Early deterioration after thrombolysis plus aspirin in acute stroke: a post hoc analysis of the Antiplatelet Therapy in Combination with Recombinant t-PA Thrombolysis in Ischemic Stroke trial / S.M. Zinkstok, L.F. Beenen, C.B. Majoie, H.A. Marquering, R.J. de Haan, Y.B. Roos // Stroke. - 2014. - № 45(10). - P. 3080-3082.