Дифференцированный подход к обследованию и лечению беременных на фоне генетической тромбофилии и хронической формы ДВС-синдрома после вспомогательных репродуктивных технологий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Богачева, Наталия Александровна

• Богачева, Наталия Александровна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Богачева, Наталия Александровна

СОДЕРЖАНИЕ

Введение

Актуальность

Глава I. Роль тромбофилии, гиперкоагуляции и ангиогенных факторов роста в развитии осложнений беременности после ВРТ (обзор литературы)

1.1 Тромбофилии и нарушения системы гемостаза во время

беременности

1.2 Ангиогенные факторы роста как фактор риска развития осложнений при

беременности

1.3 Особенности течения беременности после ВРТ и ее осложнения

Глава II. Клиническая характеристика обследованных беременных и методы исследования

2.1 Клиническая характеристика обследованных беременных

2.2 Методы исследования

Глава III. Результаты собственных исследований

3.1 Особенности течения беременности в исследуемых группах

3.2 Изменение уровней ангиогенных факторов роста в 1 триместре

беременности после ВРТ

3.3. Оценка состояния новорожденных после ВРТ

Глава IV. Обсуждение полученных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход к обследованию и лечению беременных на фоне генетической тромбофилии и хронической формы ДВС-синдрома после вспомогательных репродуктивных технологий»

Введение.

Актуальность.

Связь акушерских осложнений с различными дефектами в системе гемостаза давно привлекает к себе внимание клиницистов. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема репродуктивных потерь, обусловленная приобретенными и наследственными нарушениями гемостаза. В этой связи поиски рациональных способов диагностики, профилактики и лечения, направленных на снижение числа перинатальных потерь, являются социально значимым решением данной проблемы.

В изучении патогенеза осложнений беременности, в том числе и после ВРТ, в последнее время большое внимание уделяют гиперкоагуляции, обусловленными как тромбофилиями, так и нарушениями системы гемостаза (Доброхотова Ю.Э., Щёголева A.A., 2010; Зайнулина М.С., 2009; Смурыгина В.В., 2010; Момот А.П. и соатв., 2009; Степанова A.A., 2009; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина C.B., 2007; Brenner В., 2006; Hoffman R., Brenner В.; 2005).

В последние годы в отдельную группу причин репродуктивных потерь выделены нарушения гемостаза - наследственные и приобретенные. Беременность сама по себе является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов, а при предшествующей тромбофилии (генетической или приобретенной) риск тромбоэмболических и акушерских осложнений во время беременности повышается. Наличие дополнительных факторов риска тромбозов, таких как использование массивных доз гормонов в программах ВРТ, может потенциировать эффекты тромбофилии у беременных. (Макацария А.Д., 2004, Bick R.L. 2006)

Установлена связь тромбофилии с такими распространенными формами акушерской патологии, как синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки внутриутробного роста плода, антенатальная гибель плода (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., 2005; Матвеева В.А. и соавт., 2003).

Следует отметить, что в большинстве наблюдений наследственные формы

тромбофилий впервые проявляются именно во время беременности как в форме тромбозов, так и основных акушерских осложнений. Это связано с тем, что физиологическая беременность сопровождается состоянием гиперкоагуляции в связи с увеличением почти на 200% факторов свертывания крови на фоне снижения фибринолитической и естественной антикоагулянтной активности (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиньшина C.B., 2007).

Патологическое свертывание крови может приводить к усугублению течения основного заболевания и беременности, развитию тяжелых форм акушерских осложнений тромбогеморрагического характера. Если помимо традиционных триггеров ДВС в акушерстве (попадание в кровоток тканевого тромбопластина, околоплодных вод, продуктов распада тканей, повреждение эндотелия в результате циркуляции иммунных комплексов, бактериальных и вирусных инфекций и пр.) имеет место генетически обусловленная или приобретенная тромбофилия (АФС), прогноз намного ухудшается, а риск реализации нарушений гемостаза в виде тромбогеморрагических осложнений близок к 100% (Матвеева Т.Е. и соавт., 2003).

Гестационные изменения в системе гемостаза являются уникальной особенностью организма. Они поддерживаются существованием фетоплацентарного комплекса и после завершения беременности подвергаются обратному развитию. Именно обратимость отмеченных изменений отличает их от патологического характера. Знание адаптивных изменений системы гемостаза при физиологическом течении беременности, родов и послеродового периода позволяет проводить более точную диагностику нарушений свертывания крови в акушерстве: в первую очередь дифференцировать физиологическую гиперкоагуляцию и патологическую активацию гемостаза или отличать недостаточные адаптивные изменения в системе гемостаза от коагулопатии потребления, обусловленной ДВС. В результате этого становится возможным прогнозирование целого ряда осложнений у беременных, рожениц и родильниц, связанных с нарушениями свертывания крови, и целенаправленная коррекция дефектов гемостаза. Нарушения физиологических адаптивных механизмов

гемостаза — преморбидный фон развития тромбогеморрагических осложнений. Беременность всегда протекает с явлениями гиперкоагуляции, причем в III триместре, и особенно перед родами, наблюдается выраженное преобладание процессов свертывания крови над процессами фибринолиза (Sparic R,et al., 2013).

Доказано, что нормальное течение беременности и исход ее во многом зависит от процессов имплантации и плацентации, которые происходят в течение первого триместра. В свою очередь, нормальное течение гестации зависит от состояния ангиогенеза, продукции ангиогенных факторов, контролирующих рост, развитие и регресс сосудов, а также стимулирующих пролиферацию клеток и тканей. Многие исследователи отмечают значимую роль факторов роста в формировании фундаментальных процессов, таких как рост и дифференцировка клеток, межклеточная кооперация, гемопоэз и ангиогенез, образование сосудов де-ново. Факторы роста являются стимуляторами ангиогенеза и повышают проницаемость сосудов внутри плацентарного ложа, при этом регулируют инвазию, дифференцировку и метаболическую активность трофобласта в момент плацентации (Chamock-Jones, D.S., 2000; Kumazaki, К., 2002).

Одними из основных активаторов ангионгенеза в органах репродуктивной системы женщин являются сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), плацентарный фактор роста (PLGF) и их растворимый рецептор VEGFR-1, которые повышают сосудистую проницаемость и активность стимуляторов ангиогенеза (Бурлев В.А. и соавт., 1999, 2006; Стрижаков А.Н., 2002, 2011).

PLGF имеет ангиогенную активность и может изменять активность VEGF при субоптимальной концентрации последнего, повышая проходимость эндотелиальных клеток и их митогенную активность. Наличие функциональных VEGFR-1 рецепторов в трофобласте предполагает, что взаимодействие с ними ангиогенных факторов роста может играть роль в инвазии и дифференциации вневорсинчатого трофобласта (Ahmed, A.S., 2000; Wathen К.Т. et al., 2008).

Таким образом можно считать, что ангиогенные факторы роста могут выступать маркерами в прогнозировании осложнений беременности с ранних ее сроков.

Были сделаны выводы, что у беременных с патологическим течением гестационного процесса в 92,5% имеет место нарушение продукции РЬвБ на начальных сроках беременности. Нарушение функциональной активности РЬОБ с выраженным снижением его показателей в периферической крови начинается за 2-3 недели до начала метаболических нарушений плаценты с изменением ферментативной активности крови. Клиническая манифестация ПН с изменениями функциональных методов исследования возникает через 4-5 недели после резкого снижения уровня Р1ЛЗБ и только через 1 -2 недели после изменения метаболизма плаценты. Следовательно, уровень РЮБ может являться ранним маркером, характеризующим начальные признаки нарушений в фето-плацентарном комплексе, возникающие задолго до клинической манифестации ФПН (Тютюник В.Л., 2002). Исходя из последних данных, гестоз также можно рассматривать как антиангиогенное состояние, возникающее в результате нарушения баланса между ангиогенными и антиангиогенными факторами (ВгуоЫ Е., 2005; Маупагё Б.Е., 2003; Стрижаков А.Н., Налбандян С.П., 2011).

В настоящее время известно, что во время беременности после ВРТ процесс имплантации наиболее уязвим, что характеризуется активацией факторов свертывающей системы крови в связи с применением массивной гормональной терапии на всех этапах программы. Однако в отечественной и зарубежной литературе недостаточно данных о характере изменений показателей ангиогенных факторов роста при индуцированной беременности. Особенности течения беременности после экстракорпорального оплодотворения обусловлены с одной стороны факторами бесплодия в паре, с другой стороны — гормонотерапией, применяемой в программе стимуляции суперовуляции и поддержки желтого тела на ранних сроках беременности. Гормональная терапия является пусковым механизмом активации аутоиммунных процессов, вирусно-бактериальной инфекции и тромбофилических состояний. Поэтому течение беременности у пациенток после программы ЭКО характеризуется высокой частотой развития акушерской патологии и невынашивания беременности, что

может нивелировать успех ЭКО (Watson Н., Hamilton-Fairley D., Kiddy D. et al., 1989).

Имеет место возникновение гиперкоагуляции как изменения в плазменном звене системы гемостаза наряду с повышением агрегации тромбоцитов в связи с массивной гормональной терапией, направленной как на стимуляцию яичников, так и на поддержание функции желтого тела на ранних сроках беременности (Новицкая Н.А. и др, 2005). Автор пришла к выводу, что на фоне происходящих процессов, связанных с гормональными и иммунными изменениями в организме пациентки с беременностью, наступившей в результате ЭКО, отмечается длительное или периодическое повышение тонуса миометрия, что в свою очередь также ведет к нарушению кровообращения в межворсинчатом пространстве вследствие замедления оттока крови и венозного застоя. При длительной угрозе прерывания беременности значительно возрастает риск гипоксических повреждений плода.

Гормональная подготовка в программе ЭКО, стимуляция овуляции, такое осложнение, как синдром гиперстимуляции яичников, гормональная поддержка на ранних этапах вынашивания беременности после ЭКО и ПЭ, а также возможные генетические или приобретенные нарушения системы гемостаза, могут приводить к нарушению инвазии трофобласта, плацентации, и, как следствие, последующему развитию осложнений во время беременности.

Формирование осложнений во время беременности связано с патологией системы гемостаза и активации процессов гиперкоагуляции. Использование вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ) ассоциируется с повышенным риском тромботических осложнений (Bates S.M., Greer I.А., Middeldorp S. et al., 2012). Поэтому важно проводить оценку риска тромбообразования у женщин, планирующих лечение бесплодия методом ВРТ, а также проводить тромбопрофилактику при выявлении факторов риска тромбообразования.

Наиболее важным с прогностической точки зрения является первый триместр беременности, так как он проходит на фоне гормональной нагрузки

после стимуляции овуляции. Именно в это время высок риск формирования патологических процессов, таких как дисбаланс продукции ангиогенных факторов и нарушений в системе гемостаза, ответственных как за состояние сосудистой стенки, так и за ангиогенез плаценты и, соответственно, за ее правильное развитие и формирование, приводящих в дальнейшем к развитию плацентарной недостаточности и гестоза.

Однако, несмотря на многочисленные данные литературы, до сих пор не разработано единой системы обследования и ведения беременности после ВРТ с целью прогнозирования развития осложнений, а также рациональной акушерской тактики в зависимости от выявленных нарушений гемостаза.

Цель и задачи исследования.

Цель: разработать систему обследования и ведения беременности у пациенток после ВРТ на основании исследования показателей системы гемостаза и ангиогенных факторов роста для своевременной медикаментозной коррекции и профилактики осложненного течения беременности.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить показатели системы гемостаза в I триместре беременности после ВРТ и без их применения.

2. Выявить особенности течения беременности и возникновение осложнений у пациенток с нарушениями системы гемостаза после ВРТ.

3. Определить динамику уровней ангиогенных факторов роста (растворимый рецептор васкуло-эндотелиального фактора роста 1 (зУЕвЕИ.-!), фактор роста плаценты (РЮБ) в первом триместре самопроизвольно наступившей беременности.

4. Провести исследование уровней ангиогенных факторов роста, а именно 8УЕОР11-1 и РЮБ, с I триместра беременности у пациенток с нарушениями в системе гемостаза после ВРТ и определить их роль в развитии и прогнозировании плацентарной недостаточности и гестоза.

5. Установить зависимость между нарушениями в системе гемостаза, изменением уровней ангиогенных факторов роста (8УЕОР11-1 и РЮБ) и гемодинамическими нарушениями в маточно-плацентарной системе при развитии плацентарной недостаточности и гестоза.

6. Оценить эффективность комплексного патогенетически обоснованного подхода к ведению беременности после ВРТ.

7. Изучить структуру заболеваемости новорожденных у женщин после ВРТ и самопроизвольно наступившей беременностью.

Новизна темы

Впервые в акушерской практике проведено комплексное исследование, посвященное изучению роли нарушений системы гемостаза и ангиогенных факторов роста у беременных после ВРТ. Впервые изучена одномоментная роль генетической тромбофилии, синдрома гиперкоагуляции и уровня ангиогенных факторов роста (8УЕОР11-1 и РЮБ) в патогенезе осложнений беременности.

Впервые установлены пороговые концентрации ангиогенных факторов роста (8УЕОР11-1 и РЮР) в первом триместре, которые позволяют прогнозировать развитие плацентарной недостаточности и гестоза, их прогрессирование, а также возможность их медикаментозной коррекции, начиная с ранних сроков.

Впервые выявлена взаимосвязь между нарушениями в системе гемостаза и изменением уровня ангиогенных факторов роста у беременных после ВРТ с последующим развитием плацентарной недостаточности и гестоза, а также эффективностью проведения комплексной патогенетически обоснованной терапии. В ходе исследования установлено клиническое значение и патогенетическая роль уровней АФР, генетической тромбофилии, синдрома гиперкоагуляции и их сочетаний при данных патологиях, а также их прогностическое значение в развитии плацентарной недостаточности и гестоза.

На основании полученных данных установлены сроки и разработаны прогностические критерии риска развития плацентарной недостаточности и гестоза у беременных с генетической тромбофилией и хронической формой ДВС-

синдрома. Разработана рациональная тактика ведения беременности после ВРТ в зависимости нарушений системы гемостаза и эффективности проводимой патогенетической терапии.

Практическая значимость.

Определение уровня ангиогенных факторов роста (выявление их концентраций: зУЕОРЬМ - более 3682±502,87 нг/мл, РЮБ - менее 120,3±23,4 пг/мл) и нарушений системы гемостаза (генетическая тромбофилия, хроническая форма ДВС-синдрома) у беременных после ВРТ, в сочетании с ультразвуковым и допплерометрическим исследованиями, позволяет проводить мониторинг состояния плацентарной системы.

Установленные показатели плацентарной недостаточности и гестоза по уровню 8УЕОРК-1 и РЮБ позволяют своевременно проводить профилактику, патогенетически обоснованную терапию и контроль за эффективностью лечения, а также выработать акушерскую тактику, что позволило снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя использованной литературы.

Работа выполнена на кафедре акушерства, гинекологии и перинатологии лечебного факультета (заведующий - академик РАН, профессор А.Н.Стрижаков) Первого Московского государственного медицинского университета имени И.М.Сеченова.

Клинические наблюдения и сбор материала проводили на базе кафедры при ГКБ №7 г. Москвы (главный врач - М.С. Бадма-Горяев).

Основные положения, выносимые на защиту:

Определение уровня ангиогенных факторов роста, а именно зУЕОРЯ-! и РЮР, у беременных после ВРТ с нарушениями в системе гемостаза имеют важное значение в патогенезе плацентарной недостаточности и гестоза.

> Сопоставление уровня АФР и ультразвуковых и допплерометрических показателей кровотока в системе «мать-плацента-плод» позволяет выявить плацентарную недостаточность и гестоз, что позволяет своевременно проводить профилактику и лечение этих осложнений.

> Выявление концентраций АФР у беременных после ВРТ на фоне нарушений в системе гемостаза (генетическая тромбофилия, синдром гиперкоагуляции): 8УЕОР11-1 - более 3682±502,87 пг/мл, начиная с 4-6 недель беременности, и РЮР - менее 120,3±23,4 пг/мл с 10-12 недель гестации, является неблагоприятным фактором по развитию плацентарной недостаточности и гестозу, увеличивет частоту этих осложнений в 3,5-5,5 раз и 5-7,5 раз соответственно.

> Выявление измнения уровней АФР (зУЕОРК-1 и РЮР) в первом триместре (4-6 недель) в сочетании с генетической тромбофилией и хронической формой ДВС-синдрома у беременных после ВРТ и изменениями показателей гемостазиограммы с сторону гиперкоагуляции и активации тромбофилического статуса позволяет проводить патогенетическую терапию и контроль ее эффективности.

Глава I. Роль тромбофилии, гиперкоагуляции и ангиогенных факторов роста в развитии осложнений беременности после ВРТ (обзор литературы)

1.1 Тромбофилии и нарушения системы гемостаза во время беременности

Связь акушерских осложнений с различными дефектами в системе гемостаза давно привлекает к себе внимание клиницистов. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема репродуктивных потерь, обусловленная приобретенными и наследственными нарушениями гемостаза. В этой связи поиски рациональных способов диагностики, профилактики и лечения, направленных на снижение числа перинатальных потерь, являются социально значимым решением данной проблемы.

В изучении патогенеза осложнений беременности, в том числе и после ВРТ, в последнее время большое внимание уделяют гиперкоагуляции, обусловленными как тромбофилиями, так и нарушениями системы гемостаза (Доброхотова Ю.Э., Щёголева A.A., 2010; Зайнулина М.С., 2009; Смурыгина В.В., 2010; Момот А.П. и соатв., 2009; Степанова A.A., 2009; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акинынина C.B., 2007; Brenner В., 2006; Hoffman R., Brenner В.; 2005).

В последние годы в отдельную группу причин репродуктивных потерь выделены нарушения гемостаза - наследственные и приобретенные. Беременность сама по себе является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов, а при предшествующей тромбофилии (генетической или приобретенной) риск тромбоэмболических и акушерских осложнений во время беременности повышается. Наличие дополнительных факторов риска тромбозов, таких как использование массивных доз гормонов в программах ВРТ, может потенциировать эффекты тромбофилии у беременных.

Известно, что среди причин, приводящих к потере беременности, одно из важных мест занимают тромбофилии (Макацария А.Д., 2004, Bick R.L. 2006). Частота самопроизвольных выкидышей в первом триместре при беременности

после ВРТ достигает 21%. Частота потери беременности при приобретенной форме тромбофилии - антифосфолипидном синдроме достигает 50 - 75% (Khamashta М.А., 2009). Врожденная форма тромбофилии среди причин невынашивания составляет 10 - 30% (Долгов В.В., 2005).

Последние десятилетия ознаменовались большими успехами в понимании молекулярных механизмов тромбоза, что существенно обогатило клиническую практику. С середины XX века до настоящего времени последовательное открытие синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови, появление понятия «тромбофилия», установление наследственных и приобретенных её причин явились важнейшими составляющими этих успехов (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиныпина C.B., 2007).

Установлена связь тромбофилии с такими распространенными формами акушерской патологии, как синдром потери плода, гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, синдром задержки внутриутробного роста плода, антенатальная гибель плода (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М., 2005; Матвеева В.А. и соавт., 2003).

Следует отметить, что наследственные формы тромбофилий впервые проявляются именно во время беременности как в форме тромбозов, так и основных акушерских осложнений. Это связано с тем, что физиологическая беременность сопровождается состоянием гиперкоагуляции в связи с увеличением почти на 200% факторов свертывания крови на фоне снижения фибринолитической и естественной антикоагулянтной активности (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиныпина C.B., 2007).

Частота наследственных тромбофилий в популяции составляет около 8,0%. Среди наиболее частых наследственных дефектов гемостаза, приводящих к развитию тяжелой плацентарной недостаточности и СЗРП, выделяют следующие: резистентность к активированному протеину С (АРС), мутация фактора V Leiden, мутация протромбина G20210A, наследственный дефицит протеина С и S, дефицит антитромбина III, дефекты тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена (PAI), мутация

метилтетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) (Hoffman R., Brenner В., 2005; Rivard C., Rivard G.E., Yotov W.V., 2002).

В последние годы стали известны новые механизмы физиологии и патологии системы гемостаза (Макацария А.Д., 2007; Баркаган З.С., 2005; Сердюк Г.В. и соавт., 2010; Brenner В., 2006, Фанченко Н.Д. и соавт., 2000). Установлено, что эффекты наследственных тромбофилий и нарушений системы гемостаза в виде гиперкоагуляции проявляются не только венозными тромбозами, но и нарушением микроциркуляции в плацентарном комплексе. Тромбофилии через тромботические и нетромботические эффекты приводят к нарушению процессов имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшего функционирования плаценты (Сидельникова В.М., 2004; Стрижаков А.Н., 2007, 2012; Макацария А.Д. и соавт., 2007, 2009).

При тромбофилии нарушаются процессы адекватной имплантации оплодотворенной яйцеклетки, трансформации спиральных артерий и плацентации. Однако не только на этапе имплантации проявляются эффекты тромбофилий, но и на более поздних стадиях, когда процесс формирования плацентарного комплекса практически завершен. Гиперкоагуляция и нарушение фибринолитического контроля несомненно может быть причиной формирования вторичной ПН (Макацария А.Д., 2007).

Для определения изменений в системе гемостаза в программах ВРТ и осложнений, связанных с этим, необходимо выделить особенности механизма данных изменений при физиологической беременности.

Ключевым механизмом для формирования адекватного обмена между материнским и плодовым организмом является формирование кровеносных сосудов между плодным яйцом и децидуальной оболочкой - это образование кровеносных сосудов de novo и развитие новых сосудов из уже существующих (разветвление или ангиогенез). Трофобласт дифференцируется на два функционально и морфологически отличающихся слоя - цитотрофобласт и синцитиотрофобласт. Клетки цитотрофобласта в I триместре сливаются с образованием синцитиотрофобластного слоя либо формируют «столбы» клеток

«якорного » трофобласта. Клетки якорных ворсин избирательно проникают сквозь синцитий и образуют многослойные столбы клеток вневорсчинчатого трофобласта. Эти столбы клеток в дальнейшем обеспечивают плотное прикрепление к эндометрию плаценты и дают начало развитию экстравиллезного трофобласта. Инвазия экстравиллезного (вневорсинчатого) трофобласта происходит в двух направлениях : внедрение в глубину стромы эндометрия (интерстициальная инвазия ) и прорастание в спиральные артерии (эндоваскулярная инвазия). Эти процессы начинаются, как уже указывалось, на 7-й день после оплодотворения, а к 21 дню формируется маточно-плацентарный кровоток (Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Игнатко И.В., 2004; Милованов А.П., Савельева C.B., 2006). Вплоть до конца I триместра протекает этап «ветвящегося» ангиогенеза (Wang А., 2004). Инвазия цитотрофобласта сопровождается процессом трансформации эпителиальных клеток в эндотелиальные, так называемый феномен «эндотелиальной мимикрии» или «молекулярная мимикрия», необходимой для более успешного внедрения трофобласта в кровеносные сосуды матки и взаимодействие с эндотелиальными клетками материнских сосудов.

Процесс имплантации, инвазии трофобласта и дальнейшее функционирование плаценты представляются многоступенчатым процессом эндотелиально—гемостазиологических взаимодействий со сложной аутокринно -паракринной регуляцией, который объективно нарушается при тромботической тенденции и в случае генетических дефектов свертывания. К таким нарушениям относятся дефициты протеина С, протеина S, AT III, мутация фактора V Leiden, мутация протромбина, дефицит гепарин-кофактора II, дефицит протромбина, плазминогена, полиморфизм гена PAI-1, фактора XII, дисфибриногенемия, синдром «липких» тромбоцитов и некоторые другие (Макацария А.Д. и др, 2005). В процессе подготовки к имплантации под влиянием прогестерона в эндометрии происходит повышение содержания ингибитора активатора плазминогена 1 (РALIX тканевого фактора (ТФ) и снижение активаторов плазминогена тканевого и урокиназного типов, металлопротеиназ матрикса и вазоконстриктора -

эндотелина 1. Эти механизмы регуляции гемостаза, фибринолиза, экстрацеллюлярного матрикса и сосудистого тонуса предотвращают образование геморрагий при инвазии трофобласта. Полиморфизм -1 и другие генетически обусловленные дефекты фибринолиза с повышением уровня PAI-1 и гиперфибриногенемией могут непосредственно влиять на полноценность имплантации (Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2007).

Помимо наследственных и приобретенных форм тромбофилии в организме женщины во время физиологической беременности происходят процессы адаптации, в том числе и в системе гемостаза. Начиная с первого триместра беременности возникает физиологическая гиперкоагуляция, достигая своего пика в период подготовки организма к родам (Кулаков В. И., 2000). Однако у женщин с индуцированной беременностью наблюдаются выраженные изменения в системе гемостаза: повышение свертывающих свойств крови (гиперкоагуляция) с развитием хронического ДВС-синдрома. Изменения в системе гемостаза приводят к нарушениям с системе маточно-, фетоплацентарного кровотока с развитием ишемии в плаценте, тромбозам, гипотрофии плода, прерыванию беременности (Макацария А.Д., 2007).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Богачева, Наталия Александровна, 2014 год

Список литературы:

1. Агаджанова, A.A. Ведение беременностей, наступивших после экстракорпорального оплодотворения у женщин с привычным невынашиванием, обусловленным иммунологическими нарушениями / A.A. Агаджанова, Н.К. Тетруашвили, В.М. Сидельникова и др. // Гинекология. Журнал для практических врачей. - 2006. - Т. 8, № 5-6. - С. 32-35.

2. Айламазян, Э.К. Гестоз: теория и практика / Э.К. Айламазян, Е.В. Мозговая. М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.

3. Айламазян, Э.К. Роль тромбофилии в развитии акушерской патологии / Э.К. Айламазян, М.С. Зайнуллина, H.H. Петрищев // Акушерство и гинекология. -2007.-№5.-С. 38-42.

4. Айламазян, Э.К. Подготовка беременных с рубцом на матке к родоразрешению / Э.К. Айламазян, Т.У. Кузьминых, И.Н Поленов и соавт. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. - том LVII, выпуск 1. - С. 17.

5. Акушерство. Национальное руководство / под ред. Айламазяна Э.К., Кулакова В.И., Радзинского В.Е. и др. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 1200 с.

6. Аржанова, О.Н. Особенности экспрессии факторов ангиогенеза в плаценте и исходы беременности и родов у женщин с гестозом / О.Н. Аржанова, М.В. Лесничия // Материалы X Всероссийского форума «Мать и дитя». - М., 2009. - С.15-16.

7. Атласов, В.О. Улучшение исходов родов для матери и новорожденного при модификации операции кесарева сечения: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01/Атласов Владимир Олегович. - СПб, 2005. - 110 с.

8. Барашнев, Ю.И. Дети, рожденные женщинами с помощью вспомогательных репродуктивных технологий / под ред. Кулакова В.И., Барашнева Ю.И // Новорожденные высокого риска. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 386-388.

9. Баркаган, З.С. Современные аспекты патогенеза, диагностики и терапии ДВС-синдрома / З.С. Баркаган, А.П. Момот // Вестник гематологии. - 2005. -Т. 1, № 2. - С. 5-14.

Ю.Башмакова, Н.В. Мониторинг осложнений беременности после вспомогательных репродуктивных осложнений /Н.В. Башмакова, Ю.М. Трапезникова // Материалы II регионального научного форума «Мать и дитя». - 2008. - С. 7-8.

11 .Бесплодный брак / под ред. В.И. Кулакова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 616 с.

12.Блощинская, И.А. Вазорегулирующая функция сосудистого эндотелия при физиологической беременности и гестозе / И.А. Блощинская, Т.А. Петричко, И.М. Давидович // Журн. акуш. и женск. бол. - 2003. - Т.52, Вып. 1.-С. 26-32.

13.Боярский, К.Ю. Исходы в программе ЭКО с высокой частотой наступления клинической беременности / К.Ю. Боярский // Тезисы XII Международной конференции Российской ассоциации репродукции человека. - 2003. - 21 с.

14.Бурлев, В.А. Аутопаракринные нарушения регуляции ангиогеиеза при пролиферативных формах заболеваний женской репродуктивной системы / В.А. Бурлев // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 3. - С. 3440.

15.Бурлев, В.А., Ангиогенез и ангиогенные факторы роста в регуляции репродуктивной системы у женщин / В.А. Бурлев, C.B. Павлович // Проблемы репродукции. - 1999. - № 5. - С. 6-14.

16.Бурлев, В.А. Клинико-диагностическое значение определения фактора роста плаценты у беременных с хронической плацентарной недостаточностью / В.А. Бурлев, З.С. Зайдиева, B.JI. Тютюник // Проблемы репродукции. - 2001. - № 5. - С. 31-34.

П.Витязева, И. И. Течение, ведение и исход беременности после лечения бесплодия методами вспомогательной репродукции: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Витязева Ирина Ивановна. - М., 1999. - 178 с.

18.Габитова, H.A. Плацентарная недостаточность при гиперандрогении: новые аспекты патогенеза: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.01.01 / Габитова Наталия Алексеевна. - Иркутск, 2010. - 43 с.

19.Гагаева, Ю.В. Роль изменений активности клеток моноцитарно-макрофагиального ряда, содержания плацентарного фактора роста и эндотелина в формировании синдрома задержки развития плода: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Гагаева Юлия Владимировна. - Иваново, 2005.-25 с.

20.Гридчик, A.J1. Материнская смертность в условиях реорганизации здравоохранения Московской области: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01, 14.00.33 / Гридчик Александр Леонидович. - М., 2002. - 36 с.

21. Демидова, Е. М. Значение локальных клеточных взаимодействий в эндометрии в процессе вынашивания беременности / Е. М. Демидова, Т. Н. Рашидов // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2006. - Т. 6, № 4. - С. 12-16.

22. Доброхотова, Ю.Э. Плацентарная недостаточность у беременных с хронической венозной недостаточностью: некоторые аспекты этиологии, патогенеза и диагностики / Ю.Э. Доброхотова, А.П. Милованов, Э.М. Джобава и др. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2007. - № 1. -С. 11-15.

23.Доброхотова, Ю.Э. Тромботические состояния в акушерской практике / Ю.Э. Доброхотова, A.A. Щёголева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010.- 124 с.

24.Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В.Долгов, П.В. Свирин. - М.- Тверь: Триада, 2005. - 227 с.

25.Долгушина, Н.В. Патогенез и профилактика плацентарной недостаточности и синдрома потери плода у беременных с вирусными инфекциями: автореф. дис. ... докт. мед. наук : 14.00.01 / Долгушина Наталия Витальевна. - М., 2009. - 48 с.

26.Hafner, Е. Вспомогательные репродуктивные технологии повышают риск развития преэклампсии? / Е. Hafner, W. Feichtinger, П.В. Лятошинская и др. //

Репродуктивные технологии сегодня и завтра. Материалы XIX международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека. - 2009. - С. 78-80.

27.Жаркин, H.A. Медико-социальные и этические проблемы операции кесарева сечения / H.A. Жаркин // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». - М., 2004. - С. 76-77.

28.3айнулина, М.С. Тромбофилии в акушерской практике: методические рекомендации / М.С. Зайнулина. - СПб.: Изд-во H-JI, 2009. - 53с.

29.Евсюкова, И. И. Состояние новорожденных и их дальнейшее развитие при многоплодной беременности после ЭКО / И. И. Евсюкова, Н. А. Маслянюк // Проблемы репродукции. - 2005. - № 2. - С.49-53.

30.Иванец, Т.Ю. Влияние стимуляции суперовуляции на гемостаз при экстракорпоральном оплодотворении и переносе эмбрионов в полость матки: дис. ... канд. мед. наук: 14.00.46 / Иванец Татьяна Юрьевна. - М., 2004. - 126 с.

31.Кан, Н. Е. Современные технологии в диагностике и прогнозировании внутриутробных инфекций: дис. ... докт. мед. наук: 14.00.01/ Кан Наталья Енкыновна; научн. коне. В.И.Кулаков. - М., 2005. - 254 с. - (НЦАГ и П.).

32.Киндарова, Л.Б. Поддержание функции желтого тела после переноса эмбрионов в матку при экстракорпоральном оплодотворении / Л.Б. Киндарова, Е.А. Калинина, В.Ю. Смольникова // Акушерство и гинекология. -2003,-№4.-С. 50-51.

33.Кирющенков, П. А. Патогенетическое обоснование тактики ведения отслойки хориона и плаценты на ранних сроках беременности / П. А. Кирющенков, Д. М. Белоусов, О. С. Александрина // Гинекология: журнал для практикующих врачей. - 2010. - Т. 12, № 1. - С. 36-39.

34.Колесникова, И.К. Течение беременности после ВРТ / И.К. Колесникова, В.М. Здановскии, Э.Р. Дуринян // Репродуктивные технологии сегодня и завтра. Материалы XXI международной конференции Российской Ассоциации Репродукции Человека. - 2011 г., СПб. - 141-142.

35.Коломнина, Е.А. Особенности течения беременности после экстракорпорального оплодотворения / Е.А. Коломнина // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2002. - Т. 1, № 1. - С. 8-11.

36.Краснопольский, В.И. Репродуктивные проблемы оперированной матки /

B.И., Л.С. Логутова, С.Н. Буянова. - М.: Миклош, 2008. - 169 с.

37.Крукиер, И.И. Продукция сосудисто-эндотелиального фактора роста и эндотелина в плаценте и пуповине при нормальной и осложненной беременности / И.И. Крукиер, Т.Н. Погорелова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2006. - Т. 141, № 2. -

C. 177-179.

38.Кузнецова, B.C. Особенности адаптации в раннем неонатальном периоде новорожденных детей, рожденных у женщин с бесплодием в анамнезе после циклов экстракорпорального оплодотворения / B.C. Кузнецова, И.И. Логвинова, И.Н. Коротких // Журнал практической и теоретической медицины. - 2004. - Т. 2, № 1. - С. 59-62.

39.Кулаков, В. И. Анестезия и реанимация в акушерстве и гинекологии / В. И. Кулаков, В. Н. Серов, А. М. Абубакирова и др. - М.: Изд-во «Триада-Х», 2000. - 384 с.

40.Кулаков, В.И. Лечение женского и мужского бесплодия / В.И. Кулаков, Б.В. Леонов, Л.Н. Кузьмичев. - М.: МИА, 2005. - 592 с.

41.Курцер, М. А. Перинатальные исходы у пациенток после ЭКО / М. А. Курцер, К. В. Краснопольская, Л. X. Ероян // Акушерство и гинекология. -2003, №2,- С. 60-61.

42.Кушлинский, Н.Е. Плацентарная недостаточность у беременных с гестозом: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика / Н.Е. Кушлинский, И.В. Игнатко, А.Д. Макацария и др. // Вестник Российской Академии медицинских наук. - 2008. - № 11. - С. 50-59.

43. Лебедева, O.E. Роль преимплантационной диагностики у супружеских пар в программе ЭКО/ИКСИ / O.E. Лебедева, Ж.И. Глинкина, Л.Б. Киндарова и

др. // Проблемы репродукции: материалы V международного конгресса по репродуктивной медицине. - М., 2011. - С. 34-35.

44.Лысая, Т. Н. Анализ течения 1 триместра индуцированных беременностей / Т. Н. Лысая, Т. А. Назаренко, Э. Р. Дуринян // Проблемы репродукции. -2002.-№3.-С. 24-27.

45.Лысая, Т.Н. Особенности течения индуцированной беременности и клинико-экспериментальное обоснование применения немедикаментозных методов терапии акушерских осложнений: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Лысая Татьяна Николаевна. - М., 2002. - 25 с.

46.Макацария, А.Д. Гормональная контрацепция и тромбофилические состояния / А.Д. Макацария, P.A. Саидова. - М.: Триада-Х, 2004. - 240 с.

47. Макацария, А.Д. Метаболический синдром и тромбофилия в акушерстве и гинекологии / А.Д. Макацария, Е.Б. Пшеничникова, Т.Б. Пшеничникова и др. -М., 2006. -480 с.

48.Макацария, А.Д. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, C.B. Акиныпина // Молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений: Руководство для врачей. - М.: МИА, 2007 - 1064с.

49. Макацария, А.Д. Роль материнской и фетальной тромбофилии в формировании акушерской патологии / А.Д. Макацария, В.О. Бицадзе, С. М. Баймурадова; под ред. Т.А. Федоровой // Новые медицинские технологии в акушерстве, гинекологии и неонатологии. Материалы семинара. - М., 2005. -С. 52-56.

50.Малютина, Е.С. Проблема плацентарной недостаточности при сахарном диабете у матери / Е.С. Малютина, Т.А. Степаненко, В.Д. Ермаков и др. // Фундаментальные исследования. - 2007. - № 12 - С. 24-27.

51.Манухин, И.Б. Лечение угрозы прерывания ранних сроков беременности у больных с синдромом поликистозных яичников / И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, Е.И. Манухина и соавт. // Матер. 1-й Междунар. конф. "Ранние

сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы". - М., 2002. -С. 129-133.

52.Манухин, И.Б. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян. - М.: Медицинское информационное агенство, 2001. - С. 113-127.

53.Матвеева, Т.Е. Основные принципы ведения беременности у женщин с синдромом потери плода и тромбофилией в анамнезе / Т.Е. Матвеева, В.О. Бицадзе, С. М. Баймурадова и соавт. // Акушерство и гинекология. - 2003. -№ 4. - С. 26-30.

54.Милованов. А.П. Внутриутробное развитие человека / А.П. Милованов, C.B. Савельева // Руководство для врачей. - М.: МДВ, 2006. - 384 с.

55.Милованов, А.П. Микроокружение эмбриона человека / А.П. Милованов, М.М. Мустафа, С.Н. Серебряков // Ранние сроки беременности: проблемы, пути решения, перспективы. Материалы I Междунар. конф. - М., 2002. - С. 50-53.

56.Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот // Монография. - СПб.: ФормаТ, 2006. - 208 с.

57.Момот, А.П. Невынашивание беременности и генетически обусловленные тромбофилии / А.П. Момот, В.А. Гурьева, Г.В. Сердюк и др. // Вестник Российского университета дружбы народов. - 2009. - № 6. - С.379-385.

58.Назаренко, Т. А. Женское бесплодие, обусловленное нарушениями процесса овуляции (клиника, диагностика, лечение): дис. ... д-ра. мед. наук: 14.00.01 / Назаренко Татьяна Алексеевна. - М., 2002. - 26 с.

59.Назаренко, Т.А. Стимуляция функции яичников / Т.А. Назаренко. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 272 с.

60.Новицкая, H.A. Течение беременности и перинатальные исходы после ЭКО / H.A. Новицкая, К.В. Краснопольская, О.Б. Панина и соавт. // Вопросы акушерства, гинекологии и перинатологии. - 2005. - Т. 4. - С. 24-29.

61,Оден, M. Кесарево сечение: безопасный выход или угроза будущему? / М. Оден. - М.: Междунар. шк. традиц акушерства, 2006. - 188 с.

62.Орлов, A.B. Клинико-диагностическое значение факторов роста,

интерлейкинов и вазоактивных компонентов в оценке характера осложнений беременности в I триместре / A.B. Орлов и соавт. // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2003. - № 2. - С. 4-6.

63.Орлов, A.B. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности: автореф. дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01 / Орлов Александр Владимирович. - Ростов-на Дону, 2006. - 48 с.

64.Павлов, О.Г. Генетические аспекты гестозов (история и состояние проблемы) / О.Г. Павлов, В.П. Иванов // Акушерство и гинекология. - 2005. - №3. - С. 8-10.

65.Панина, О. Б. Развитие плодного яйца в I триместре беременности -перинатальные исходы / О. Б. Панина, Л.Г. Сичина, П.А. Клименко и др. // Вестник РГМУ. - 2002, Т.2, № 23. - С. 10-17.

66.Пасман, Н.М. Анализ ведения беременности и родов у женщин с врожденными, приобретенными и сочетанными тромбофилиями / Н.М. Пасман, A.A. Степанова, Н.В. Кох и др. // Вестник НГУ. - 2007. - Т. 5, выпуск 3. - С.63-68.

67.Патсаев, Т.А. Содержание сосудисто-эндотелиального фактора роста в динамике беременности, осложненной преэклампсией / Т.А. Патсаев // Журнал акушерства и женских болезней. - 2005. - Т. 54, № 3. - С. 67-69.

68.Перетятко, Л.Л. Морфология плодов и плодов и новорожденных с экстремально низкой массой тела / Л.П. Перетятко, Л.В. Кулида, Е.В. Проценко. - Иваново, 2005. - 378 с.

69. Перфильева Н. В. Течение беременности у женщин после применения искусственных репродуктивных технологий / Н. В. Перфильева // Фундаментальные науки и процесс клинической медицины: III конференция молодых ученых России с международным участием. - М., 2004. - 9 с.

70.Пономарева, А.Ю. Роль ангиогенных факторов роста, эндотелина-1 и нейрокинина Б в генезе гестоза: дне. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Пономарева Алла Юрьевна; науч. рук. В.И. Орлов. - Ростов - на - Дону, 2006.- 159 с.

71.Радзинский В.Е. Экстроэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности / В.Е. Радзинский, А.П. Милованов. - М.: МИА, 2004. - 393 с.

72.Ранние сроки беременности / под. ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова. - М.: Status Praesens, 2009. - 480 с.

73.Рудакова, Е.Б. Роль хронического эндометрита и тромбофилии в формировании преэмбрионических и эмбрионических потерь / Е.Б. Рудакова, Е.В. Полторака, М.А. Пилипенко и др. // Сб. тезисов Всероссийской научно-практической конференции «Амбулаторно-поликлиническая практика -платформа женского здоровья». - М., 2009. - С. 33-34.

74.Рыбин, М.В. Плацентарная недостаточность при гестозах: патогенез, диагностика, оценка степени тяжести и акушерская тактика: автореф. дис. ... д-ра. мед. наук: 14.00.01 / Рыбин Михаил Владимирович. - М., 2007. - 48с.

75.Савельева, Г.М. ЭКО в лечении бесплодия. Ведение беременности и родов / Г.М. Савельева, М.А. Курцер, К.В. Краснопольская и др. // Журнал акушерства и женских болезней. - 2003. - Т. LII, № 3. - С. 9-13.

76. Сердюк, Г.В. Роль генетических детерминант тромбофилий в развитии акушерских осложнений / Г.В. Сердюк, Е.Е. Григорьева, А.П. Момот и др. // Труды III Сибирской научно-практической конференции гематологов «Баркагановские чтения» 22-23 апреля 2010. - Барнаул, 2010. - С.83-87.

77.Серов, В.Н. Гинекология / В.Н. Серов, Е.Ф. Кира // Руководство для врачей. -2008.-С. 184-199.

78.Сидельникова, В.М. Привычная потеря беременности / В.М. Сидельникова. -М.: Триада - X, 2005. - 304 с.

79.Сидельникова, В.М. Эндокринология беременности в норме и при патологии / В.М. Сидельникова. - М.: Медпресс-информ, 2009. - 352с.

80.Сидельникова, В.M. Гемостаз и беременность / В.М. Сидельникова, П.А. Кирющенков. - М.: Триада-Х, 2004. - 208 с.

81.Смурытина, В.В. Клиническое значение диагностики геморрагических диатезов, генетических форм тромбофилии и полиморфизмов генов гемостаза у беременных с массивными акушерскими кровотечениями в анамнезе: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.01 / Смурыгина Валентина Викторовна. - М., 2010. - 26 с.

82.Состояние здоровья новорожденных, родившихся в результате использования вспомогательных репродуктивных технологий. Новорожденные высокого риска // под ред. В.И. Кулакова, Ю.И. Барашнева. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - С. 331-401.

83.Степанова, A.A. Современные подходы к ведению беременных с тромбофилиями: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Степанова Анастасия Анатольевна. - Омск, 2009. - 21с.

84.Стрельченко, М.Б. Особенности течения беременности после ЭКО и ПЭ: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.01 / Стрельченко Марианна Борисовна. - М., 2002. - 23 с.

85.Стрижаков, А. Н. Беременность после экстракорпорального оплодотворения: течение, осложнения, исходы / А. Н. Стрижаков, В. М. Здановский, 3. М. Мусаев и соавт. // Акушерство и гинекология. - 2001. - № 5. - С. 20-24.

86.Стрижаков, А.Н. Физиология и патология плода / А.Н. Стрижаков, А. И. Давыдов, Л.Д. Белоцерковцева и др. - М.: Медицина, 2004. - 358 с.

87.Стрижаков, А.Н. Потеря беременности / А.Н. Стрижаков, И В. Игнатко. - М.: МИА, 2007.-224 с.

88.Стрижаков, А.Н. Принципы патогенетической терапии при нарушениях состояния плода на фоне осложненного течения беременности / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, М.В. Рыбин // Вопр. гинекол., акуш. и перинатол. -2006.-Т. 5, № 3. - С. 5-14.

89.Стрижаков, А.Н. Системные нарушения гемодинамики при синдроме задержки роста плода как фактор риска гипоксически-ишемических

поражений ЦНС и отклонений психомоторного развития детей / А.Н. Стрижаков, З.М. Мусаев, Т.Ф. Тимохина // Акушерство и гинекология. -2003.-№ 1.-С. 11-16.

90.Стрижаков, А.Н. Фетоплацентарная недостаточность: патогенез, диагностика, лечение / А.Н. Стрижаков, Т.Ф. Тимохина, О.Р. Баев // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2003. - Т. 2, № 2 - С. 53-64.

91.Стрижаков, А.Н. Роль ангиогенных факторов роста в генезе плацентарной недостаточности на фоне гестоза / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, С.П. Налбандян // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2011. -Т. 10, № 11.-С. 5-10.

92. Стрижаков, А.Н. Синдром задержки роста плода: патогенез, диагностика, лечение, акушерская тактика / А.Н. Стрижаков, И.В. Игнатко, Е.В. Тимохина и др. - М.: ГЭАОТАР-Медиа, 2012. - 115 с.

93.Стрижаков, А.Н. Возможно ли снизить частоту кесарева сечения? / А.Н. Стрижаков, Т.Ф. Тимохина, B.C. Белоусова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2013. - Т. 12, № 3. - С. 5-11.

94.Тютюник, B.J1. Хроническая плацентарная недостаточность при бактериальной и вирусной инфекции (патогенез, диагностика, профилактика и лечение): дис. ... д-ра мед. наук: 14.00.01/ Тютюник Виктор Леонидович; науч. коне. В.И. Кулаков, Н.И. Бубнова. - М., 2002. - 340 с.

95.Фадеева, Н.И. Лечение пациенток с угрозой прерывания беременности и профилактика первичной плацентарной недостаточности при частичной отслойке хориона в эмбриональной стадии развития плодного яйца [Электронный ресурс] / Н.И. Фадеева, Е.С. Кравцова // Российский вестник

акушера-гинеколога. - 2004. - № 3. - Режим доступа: www.mediasphera.ru/journals/akuvest/detail/83/765.

96.Фанченко, Н. Д. Оценка параметров гемостаза у пациенток программы ЭКО / Н. Д. Фанченко, Б. В. Леонов, Р.Н. Щедрина и др. // Проб. Репрод. -2000. - Т. 6, №5.-С. 34-38.

97.Чернуха Е.А. Оправдано ли проведение кесарева сечения по желанию беременной? / Е.А. Чернуха // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 6. -С. 3-7.

98.Ahmed, A.S. Angiogenesis and intrauterine growth restriction / A.S. Ahmed, J.M. Perkins // Baillieres Clinic. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol.14. - N 6. - P. 981998.

99. Andersen, A.N. Neonatal outcome in singletons conceived after ART /

A.N. Andersen, A. Pinborg, A. Loft // Lancet. - 2008. -Vol. 372, N 9640. - P. 694-695.

100. Anteby, I. Ocular manifestations in children born after in vitro fertilization / I. Antebyetal. //Arch. Ophthal. - 2001. -Vol. 119, N10.-P. 1525-1529.

101.Artini, P.G. Vascular endothelial growth factor and its soluble receptor in patients with polycystic ovary syndrome undergoing IVF / P.G. Artini, M. Ruggiero, M.R. Parisen Toldin et al. // Hum Fertil (Camb). - 2009. - Vol. 12, N l.-P. 40-44.

102. Assisted Reproductive Technology (ART) Report. // Hum. Reprod. -2005. -Vol. 20, N5.-P. 1158-1176.

103. Bartha, J.L. Fetal serum alpha-fetoprotein in alloimmunised pregnancies / J.L. Bartha, G. Harrison, P.M. Kyle et al. // Prenat Diagn. - 2003. - Vol. 23, N 11.-P. 917-920.

104. Bates S.M., Greer I.A., Middeldorp S. et al. VTE, thrombophilia, antithrombotic therapy, and pregnancy: Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines. // Chest. - 2012. - Vol. 141, Suppl. 2. - P. 691-736.

105.Beer,A.E. Reproductive medicine program Finch University of Healf Science / A.E. Beer, J.Y.H. Kwak // Chicago Medical School. - 2000. - 157 p.

106. Bergh, T. Retrospective cohort study / T. Bergh, A. Ericson, T. Hillensjo et al. // Lancet. - 1999. - Vol. 6, № 354. - P. 1579-1585.

107.Bick, R.L. Syndromes of thrombosis and hypercoagulability. Congenital and acquired causes of thrombosis / R.L. Bick, H. Kaplan // Med. Clin. North Am. -1998. - Vol. 82, № 3. - P. 409-458.

108. Bick, Rodger L. Disseminated intravascular coagulation in obstetrics, pregnancy, and gynecology: Criteria for diagnosis and management Hematological Complications in Obstetrics, Pregnancy, and Gynecology / R. L. Bick, D. Hoppensteadt; ed. R. L. Bick et al. // Published by Cambridge University Press. © Cambridge University Press 2006.

109. Bracero, L.A. Ultrasound determination of chorionicity and perinatal outcome in twin pregnancies using dividing membranethickness / L.A. Bracero , D.W. Byrne // Gynecol. Obstet Invest. - 2003. - Vol. 55, N 1. - P. 50-57.

110. Brenner, B. Thrombophilia and adverse pregnancy outcome / B. Brenner // Obstet. Gynecol. Clin. North Am. - 2006. - Vol. 33, N 3. - P. 443-456.

111. Bujold, E. Evidence supporting that the excess of the sVEGFR-1 concentration in maternal plasma in preeclampsia has a uterine origin / E. Bujold et al. // J. Matern.Fetal. Neonatal. Med. -2005. -Vol.18, N 1.- P. 9-16.

112. Caniggia, I. Oxygen and placental development during the first trimester: implications for the pathophysiology of pre-eclampsia / I. Caniggia , J. Winter , S.J. Lye et al. // Placenta. - 2000. - Vol. 21, Suppl A. - P. 25-30.

113. Chan, W.S. A red blood cell agglutination D-dimer test to exclude deep venous thrombosis in pregnancy / W.S. Chan, S. Chunilal, A. Lee et al. // Ann. Intern. Med. - 2007. - Vol. 147, N 3. - P. 165-170.

114. Chan, W.S. Predicting deep venous thrombosis in pregnancy: out in "LEFt" field? / W.S. Chan, A. Lee, F.A. Spencer et al. // Ann. Intern. Med. - 2009. - Vol. 151, N2.-P. 85-92.

115. Chamock-Jones, D.S. Placental vascular morphogenesis / D.S. Chamock -Jones, G.J. Burton // Best. Pract. Res. Clin.Gynaecol. - 2000. - Vol. 177, N 6. -P. 1972-1773.

116. Clark, D. E. Placental angiogenesis: the role of the VEGF family of proteins / D. E. Chark, D.S. Chasnock-Jones // Angiogenesis. - 1998. - Vol. 4, N 2. - P. 309318.

117. Christiansen, O.B. Evidence-based investigations and treatments of recurrent pregnancy loss / O.B. Christiansen // Curr. Opin. Obstet. Gyn. - 2006. - Vol. 18, N3.-P. 304-312.

118. Congenital malformations in 4224 children conceived after IVF / S. Anthony et al. // Hum. Reprod. - 2002. - Vol.17, N 8. - P. 2089-2095.

119. De Swiet, M. Pregnancy and advanced maternal age. / M. De Swiet // Hum Reprod. - 2005. - Vol. 20, Suppl. 1. - 49 p.

120. Erez, O. The change in concentrations of angiogenic and anti-angiogenic factors in maternal plasma between the first and second trimesters in risk assessment for the subsequent development of preeclampsia and small-for-gestational age / O. Erez, R. Romero, J. Espinoza et al. // J. Matern. Fetal. Neonatal Med. - 2008. -Vol. 21, N5.-P. 279-287.

121. Ericson, A. Hospital care utilization of infants bom after IVF / A. Ericson, K.G. Nygren, P.O. Olausson et al. // Hum Reprod. - 2002. - Vol. 17. - P. 929-932.

122. Espinoza, J. The role of inflammation and infection in preterm birth / J. Espinoza, R. Romero, L.F. Gonsalves et al. // Semin Reprod. Med. - 2007. -Vol. 25, N l.-P. 21-39.

123. Smith G.C. Birth order, gestational age, and risk of delivery related death in twins: retrospective cohort study / G.C. Smith, J. P. Pell, R. Dobbie // BMJ. -2002. - Vol. 325, N 2. - P. 1004.

124. Ghosh, D. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and placental growth factor (PLGF) in conceptus and endometrium during implantaition in the rhesus monkey / D. Ghosh et al. // Mol. Hum. Reprod. - 2000. -Vol. 6.-P. 935-941.

125. Hoffman, R. Thrombophilia related issues in women and children / R. Hoffman, B. Brenner // Semin. Thromb. Hemost. - 2005. - Vol. 31, N 1. - P. 97-103.

126. Honglu, D.P. Uterine luminal epithelium-specific proline-rich acidic protein 1 (PRAP1) as a marker for successful embryo implantation / D.P. Honglu, M.S. Shuo Xiao, B.S. Fei Zhao et al. // Fertil. Steril. 2010. - Vol. 94. - P. 2808-2811.

127. Hvidtjorn, D. Multiplicity and early gestational age contribute to an increased risk of cerebral palsy from assisted conception: a population-based cohort study / D. Hvidtjorn, J. Grove, D. Schendel et al. // Hum. Reprod. - 2010. - Vol. 25, N 8. -P. 2115-2123.

128. Isaksson, R. Obstretric outcome among women with unexpleined infertility after IVF: a matched case - control study / R. Isaksson, M. Gissler, A. Tiitinen // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17, N7.-P. 1755-1761.

129. Kallen, A.J. Cerebral palsy in children born after in vitro fertilization. Is the risk decreasing? / A.J. Kallen, O.O. Finnstrom, A.P. Lindam et al. // Eur. J. Paediatr. Neurol. - 2010. - Vol. 14, N 6. - P. 526-530.

130. Kallen, B. Cancer risk in children and young adults conceived by in vitro fertilization / B. Kallen, O. Finnstrom, A. Lindam et al. // Pediatrics. - 2010. -Vol. 126, N2.-P. 270-276.

131.Kawwass, J.F. Tubal factor infertility and perinatal risk after assisted reproductive technology / J.F. Kawwass, S. Crawford, D.M. Kissin et al. // Obstet. Gynecol.-2013-Vol. 121, N6.-P. 1263-1271.

132. Khamashta, M.A. Hughes syndrome: sticky blood' / M.A. Khamashta // Clin. Exp. Rheumatol. - 2009. - Vol. 27, N 1. - P. 1-2.

133. Kingdom, J.S. Development of the placental villous tree and its consequences for fetal growth / J. Kingdom et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2000. -Vol. 92.-P. 35-43.

134. Koivurova, S. et al. Neonatal outcome and congenital malformations in children born after in-vitro fertilization / S. Koivurova et al. // Hum. Reprod. - 2002. - Vol. 17,N5.-P. 1391-1398.

135. Kumazaki, K. Expression of vascular endothelial growth factor, placental growth factor, and their receptors Flt-1 and KDR in human placenta under pathologic

conditions / K. Kumazaki, M. Nakayama, N. Suehara et al. // Hum. Pathol. - 2002. -Vol. 33,N 11.-P. 1069-1077.

136. Leunens, L. Follow-up of cognitive and motor development of 10-year-old singleton children born after ICSI compared with spontaneously conceived children / L. Leunens et al. // Hum. reprod. - 2008. - Vol. 23, N 1. - P. 105-111.

137. Loonen, H.J. Measuring health-related quality of life of pediatric patients / H.J. Loonen, B.H. Derkx, A.R. Otley // J. Peiatr. Gastroenterol. Nutr. - 2001. - Vol. 32,N5.-P. 573-578.

138. Makatsariia, A.D. Thrombophilia and fetal loss syndrome / A.D. Makatsariia, M.G. Genievskaia // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. - 2001. - Vol. 1. - P. 35-40.

139. Martinelli, I. Prothrombin A19911G polymorphism and the risk of venous thromboembolism / I. Martinelli, T. Battaglioli, A. Tosetto et al. // J. Thromb. Haemost. - 2006. - Vol. 4, N12. - P. 2582-2586.

140. Righini, M. Predicting deep venous thrombosis in pregnancy: external validation of the LEFT clinical prediction rule /M. Righini, C. Jobic, F. Boehlen et al. // Haematologica. - 2013. - Vol. 98, N 4. - P. 545-548.

141. Maynard, S.E. Excess placentae soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFL Tl) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia / S.E. Maynard et al. // J. Clin. Invest. - 2003. - Vol.14. - P. 649658.

142. Meade, T.W. Hormone replacement therapy and haemostasis function / T.W. Meade // J. Thromb. Haemost. - 1997. - Vol. 78, N 1. - P. 765-769.

143. Morrow, A.L. Human-milk oligosaccharides are associated with protection against diarrhea in breastfed infants. / A.L. Morrow, G.M. Ruiz-Palacios, M. Altaye et al. // J. Pediatr. - 2004. - Vol. 145. - P.297-303.

144. Nelson, S.M. Artificial reproductive technology and the risk of venous thromboembolic disease / S.M. Nelson, I.A. Greer // J. Thromb. Haemost. - 2006. -Vol. 4.-P. 1661-1663.

145. Nelson, S.M. Thrombophilia and the risk for venous thromboembolism during pregnancy, delivery, and puerperium / S.M. Nelson, I.A. Greer // Obstet. Gynecol. Clin. North. Am. - 2006. - Vol. 33. - P. 413-427.

146. Neulen, J. Poor responder-high responder: the importance of soluble vascular endothelial growth factor receptor 1 in ovarian stimulation protocols / J. Neulen, D. Wenzel, C. Hornig et al. // Hum. Reprod. - 2001 - Vol. 16, N 4. - P. 621-626.

147. Neuman, G. Mothersisk update: reproductive outcomes a fter assisted conception / G. Neuman, G. Koren // Can. Fam. Physician. - 2013. - Vol. 59, N 1. - P. 33-34.

148. Olson, C. K. In-vitro fertilization is associated with an increase in major birth defects / C. K. Olson et al. // Fertil. Steril. - 2005. - Vol. 84, N 5. - P. 13081315.

149. Paria, B.C. Cellular and molecular responses of the uterus to embryo implantation can be elicited by locally applied growth factors / B.C. Paria et al. // Proc. Natl. Acad Sei. U S A. - 2001. - Vol. 98, N 3. - P. 1047-1052.

150. Pau, E. Plasma levels of soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 may determine the onset of early and late ovarian hyperstimulation syndrome / E. Pau, I. Alonso-Muriel, R. Gömez et al. // Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 21, N 6. -P. 453-460.

151. Pinborg, A. Why do singletons conceived after assisted reproduction technology have adverse perinatal outcome? Systematic review and meta-analysis / A. Pinborg, U B. Wennerholm, L.B. Romundstad et al. // Hum. Reprod. Update. -2013. - Vol. 19, N 2. - P. 87-104.

152. Regnault, T.R. Placental development in normal and compromised pregnancies -a review / T.R. Regnault et al. // Placenta. - 2002. - Vol. 23, Suppl. A. - P. 119129.

153. Regnault, T.R. Placental expression of VEGF, P1GF and their receptors in a model of placental insufficiency-intrauterine growth restriction / T.R. Regnault et al. // Placenta. - 2000. - Vol. 23, N 2. - P. 132-144.

154. Romero, R. A longitudinal study of angiogenic (placental growth factor) and anti-angiogenic (soluble endoglin and soluble vascular endothelial growth factor

receptor-1) factors in normal pregnancy and patients destined to develop preeclampsia and deliver a small for gestational age neonate / R. Romero et al. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2008. - Vol. 21, N 1. - P. 9-23.

155. Sanchez-Albisua, I. Increased frequency of severe major anomalies in children conceived by intracytoplasmic sperm injection / I. Sanchez-Albisua et al. // Dev. Med. Child. Neurol. - 2007. - Vol. 49, N 2. - P. 129-134.

156. Sazonova, A. Obstetric outcome after in vitro fertilization with single or double embryo transfer / A. Sazonova, K. Kallen, A. Thurin-Kjellberg et al. // Hum. Reprod. - 2011. - Vol. 26, N 2. - P. 442-450.

157. Schmidt, M. Altered angiogenesis in preeclampsia: evaluation of a new test system for measuring placental growth factor / M. Schmidt et al. // Clin. Chem. Lab. Med.-2007,-Vol.45, N 11.-P. 1504-1510.

158. Seak, H.H. The implantation sites of early gestational sacs after embryo transfers and natural conception / H.H. Seak, J.H. Cho, A. Kim et al. // Fertil. Steril. - 2008. -Vol. 90.-P. 1020-1021.

159. Sharif, K.W. Management of 273 cases of recurrent implantation failure: results of a combined evidence-based protocol / K.W. Sharif, S. Ghunaim // Reprod. Biomed. Online. -2010. - Vol. 21, N 3. - P. 373-380.

160. Single embryo transfer and multiple pregnancy rate reduction in IVF/ICSI: a 5 year appraisal / P. De Sutter et al. // Reprod. Biomed. Online. - 2003. - Vol. 6, N 4. - P. 464-469.

161.Sparic, R. Thromboembolic complications during pregnancy and delivery / R. Sparic, B. Lazovic, Z. Stajic et al. // Med. Pregl. - 2013. - Vol. 66, N 9-10. - P. 417-423.

162. Stevenson, D.K. Fetal and neonatal brain injury / D.K. Stevenson, W.E. Benitz, P. Sunshine // Cambridge university press. - 2003. - 907 p.

163. Sullivan, E.A. Caesarean delivery the primary method of birth after successful assisted reproduction in Australia. A population study. / E.A. Sullivan, Y.A. Wang, M. Chapman // Hum. Reprod. - 2009. - Vol.24, Suppl. 1. - 70 p.

164. Vulic, M. Is there difference in perinatal outcome of singleton and twin pregnancies after assisted conception: two-year experience / M. Vulic, D. Roje, Z. Mestrovic et al. // Acta. Clin. Croat. - 2013. - Vol. 52, N 2. - P. 241-246.

165.Wallner, W. Angiogenic growth factors in maternal and fetal serumin pregnancies complicated by intrauterine growth restriction / W. Wallner et al. // Clin. Sci. (Lond). - 2007. - Vol. 112, N 1. - P.51-57.

166. Wang, J. Incidence of spontaneous abortion among pregnancies produced by reproductive technology / J. Wang, R. Norman, A. Wilcox // Hum. Reprod. -2004.-Vol. 19.-P. 272-277.

167. Wathen, K.A. Is serum-soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 of importance in unexplained infertility? / K.A. Wathen, L. Unkila-Kallio, R. Isaksson et al. // Acta. Gynecol. Scand. - 2008. - Vol. 87, N 7. - P. 738-744.

168. Watson, H. Abnormalities of follicular phase luteinizing hormone secretion in women with recurrent early miscarriage / H. Watson, D. Hamilton-Fairley, D. Kiddy et al. // J. Endocrinol. - 1989. - Vol. 123, Suppl. 1, Abstr 25. - P. 310-318.

169. Watts, P. In vitro fertilization and stage 3 retinopathy of prematurity / P. Watts, G.G.Adams // Eye. - 2000. - Vol. 14, N 3A. - P. 330-333.

170. Welch, P.C. Correlations of placental perfusion and PIGF protein expression in early human pregnancy / P.C. Welch et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. -

Vol. 194, N6. - P.1625-1629.

171. Wikstrom, A.K. Early postpartum changes in circulating pro- and anti-angiogenic factors in early-onset and late-onset pre-eclampsia / A.K. Wikstrom et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 2008. - Vol. 87, N 2. - P. 146-153.

172. Wilkinson, C.S. Is rising caesarean section rate inevitable? / C.S. Wilkinson, G. Mcliwaine, C. Boulton-Jones // Brit. J. Obstet. Gynaecol. - 1998. - Vol. 105. - P. 45-52.

173.Zalet, Y. Spontaneous ovarian hyperstimulation syndrome concomitant with spontaneous pregnancy in a woman with polycystic ovary disease / Y. Zalet, Z. Katz, B. Caspi et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1992. - Vol. 167, N 1. - P. 122-124.