Состояние плода и новорожденного при задержке внутриутробного роста. клинико-морфологические параллели тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат наук Мамедов Николай Назимович

• Мамедов Николай Назимович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Мамедов Николай Назимович

ВВЕДЕНИЕ.....................................................................................................................4

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ................................................................................9

1.1. Задержка роста плода: исторические аспекты и современный взгляд на проблему.................................................................................................................9

1.2. Ведущие факторы риска развития синдрома задержки роста плода......12

1.3. Диагностика синдрома задержки роста плода..........................................16

1.4. Патогенетические аспекты синдрома задержки роста плода..................22

1.5. Роль VEGF в патогенезе синдрома задержки роста плода......................26

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................................30

2.1. Дизайн исследования...................................................................................30

2.2. Краткая клиническая характеристика пациенток.....................................31

2.3. Методы исследования..................................................................................35

Глава 3. ТЕЧЕНИЕ РАННЕГО НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА У НОВОРОЖДЕННЫХ С ЗАДЕРЖКОЙ ВНУТРИУТРОБНОГО РОСТА. ФАКТОРЫ РИСКА....................................................................................................44

3.1. Неосложненное течение раннего неонатального периода при задержке роста плода...........................................................................................................44

3.2. Осложненное течение раннего неонатального периода при задержке роста плода...........................................................................................................46

3.3. Сравнительный анализ клинических особенностей пациенток с задержкой развития плода. Антенатальные факторы риска осложненного течения раннего неонатального периода..........................................................50

Глава 4. СТРУКТУРНЫЕ ОСОБЕННОСТИ ПОСЛЕДОВ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ, ОСЛОЖНЕННОЙ ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА ПЛОДА.......64

4.1. Клиническая характеристика пациенток с неосложненным течением раннего неонатального периода у их детей......................................................64

4.2. Структурные особенности последов пациенток с неосложненным течением раннего неонатального периода у их детей.....................................70

4.3. Клиническая характеристика пациенток с задержкой роста плода и осложненным течением раннего неонатального периода у их детей............74

4.4. Структурные особенности последов пациенток с задержкой роста плода с осложненным течением раннего неонатального периода у их детей.........83

Глава 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ............................95

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.........................................................................................................110

Выводы...............................................................................................................110

Практические рекомендации............................................................................111

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.......................................................................................112

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АП - артерия пуповины

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

ЗРП - задержка роста плода

ИМТ - индекс массы тела

ИР - индекс резистентности

КС - кесарево сечение

КСК - кривые скоростей кровотока

МА - маточные артерии

МПК - маточно-плодовый кровоток

ПИ - пульсационный индекс

ПН - плацентарная недостаточность

ПОНРП - преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты

ППК - плодово-плацентарный коэффициент

РНП - ранний неонатальный период

СДО - систоло-диастолическое отношение

УЗИ - ультразвуковое исследование

ЦНС - центральная нервная система

OR - Odds Ratio (отношение шансов)

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Задержка роста плода (далее - ЗРП), частота которой по данным различных авторов составляет от 4% до 40% [14; 24; 34; 73; 100] является фактором высокого риска неблагоприятных перинатальных исходов. На долю ЗРП в структуре перинатальной смертности приходится более 10%, а среди мертворожденных - более 50% [14; 58; 68; 100; 115; 125].

У новорожденных с задержкой внутриутробного роста в раннем неонатальном периоде чаще, чем в популяции встречаются: респираторный дистресс-синдром, сепсис, бронхолегочная дисплазия, интравентрикулярные кровоизлияния и другие поражения центральной нервной системы (далее - ЦНС) [14; 34; 58; 79; 90; 108; 111]. Синдром ЗРП лежит в основе многих патологических изменений в организме ребенка, которые на протяжении первых лет жизни являются основной причиной нарушения умственного и физического развития, повышенной инфекционной и соматической заболеваемости [17; 49; 58].Данные последних исследований показывают, что задержка роста плода коррелирует с развитием во взрослом возрасте таких патологий как метаболический синдром, сахарный диабет II типа, ишемическая болезнь сердца [1; 2; 4; 51; 61; 107; 120].

Вопросы патогенеза синдрома задержки роста плода остаются до конца не изученными. Однако не вызывает сомнений тот факт, что данный синдром является проявлением хронической плацентарной недостаточности. Одним из основных механизмов развития хронической плацентарной недостаточности является нарушение формирования и созревания системы мать - плацента - плод, в частности процессов фетоплацентарного ангиогенеза. Процесс формирования сосудов плаценты подразделяется на два крупных этапа: васкулогенез и собственно ангиогенез. При этом васкулогенез представляет собой формирование сосудов denovo из мезодермальных клеток-предшественниц, тогда как ангиогенез - развитие новых сосудов из тех, которые были сформированы во время васкулогенеза [53; 61; 65; 131]. Процесс ангиогенеза запускается и контролируется слаженной работой системы факторов роста. Наибольшее

внимание исследователей привлекает семейство сосудисто-эндотелиального фактора роста VEGF. Белки этого семейства играют заметную роль в физиологическом росте плаценты и ее сосудистой системы, а также, наряду с другими факторами, регулирует инвазивные свойства цитотрофобласта, что необходимо для нормальной трансформации спиральных артерий и формирования полноценного маточно-плацентарного кровотока.

Многие аспекты этиологии, диагностики и патогенеза при данной патологии остаются невыясненными [80]. В то же время определение ангиогенных и антиангиогенных факторов, контролирующих развитие и функционирование нормальной плаценты и маточно-плацентарного кровотока, изучение механизмов их нарушений при задержке внутриутробного развития плода может внести ряд весомых дополнений в патогенез данного осложнения беременности. Несмотря на многочисленные клинические работы, посвященные этой проблеме, существует малое количество исследований, сочетающих анализ клинической и морфологической картины при данном синдроме.

Поиск новых критериев прогнозирования развития задержки роста плода, в особенности его тяжелых форм с неблагоприятными перинатальными исходами, на ранних сроках гестации и критериев дифференциальной диагностики задержки роста плода и конституционально маленьких плодов является актуальной задачей перинатологии.

Цель исследования: разработка патогенетически обоснованных подходов к прогнозированию течения раннего неонатального периода у детей с задержкой внутриутробного роста.

Задачи исследования:

1) определить наиболее значимые материнские (клинико-анамнестические) факторы риска осложненного течения раннего неонатального периода у детей с задержкой внутриутробного роста;

2) оценить прогностическую значимость параметров маточно-плацентарной и плодово-плацентарной гемодинамики в системе мать - плацента - плод у беременных с ЗРП;

3) выявить особенности строения плаценты на различных структурных уровнях (макро- и микроскопическом) и изучить связь между течением раннего неонатального периода у детейс задержкой внутриутробного роста и экспрессией VEGF-А в плацентарной ткани;

4) изучить структуру плаценты и уровень экспрессии VEGF-A при неосложненном и осложненном течении раннего неонатального периода у детей с задержкой внутриутробного роста с учетом особенностей маточно-плацентарной и плодово-плацентарной гемодинамики.

Научная новизна

Впервые проведено тщательное клиническое обследование одной когорты пациенток с ЗРП различной степени выраженности в зависимости от течения раннего неонатального периода у их детей, изучены структурные особенности последов, определен уровень экспрессии VEGF-A в плацентарной ткани, контролирующего развитие и функционирование плаценты, сопоставлены полученные клинические и патоморфологические данные.

Установлено, что течение раннего неонатального периода у детей с задержкой внутриутробного роста во многом зависит от состояния маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики, характер которой определяется различными патогенетическими механизмами.

Важным элементом патогенеза ЗРП являются нарушения кровообращения и ангиоархитектоники плаценты. При отсутствии антенатально выявленных изменений маточно-плацентарно-плодовой гемодинамики плацентарную недостаточность (далее - ПН) следует расценивать как относительно компенсированную (пациентки с ЗРП и неосложненным течением раннего неонатального периода у детей). Структурные изменения в плацентах при первичных нарушениях плодово-плацентарного кровотока правомочно классифицировать как субкомпенсированную ПН. Декомпенсированная ПН формируется при первичном поражении маточно-плацентарного звена гемодинамики, следствием чего являются крайне неблагоприятные перинатальные исходы и осложнения периода новорожденности.

Практическая значимость работы

Установлены факторы риска осложненного течения раннего неонатального периода у детей с задержкой внутриутробного роста: ЗРПШ степени, преэклампсия, сочетанные нарушения маточно-плацентарной гемодинамики, индекс массы тела (ИМТ) более 26 кг/м2, неоднократные выскабливания матки в анамнезе, изолированные нарушения кровотока в артерии пуповины и маточных артериях.

Обоснована целесообразность дифференцированного подхода к беременным с ЗРП с учетом антенатальных показателей допплерометрии кровотока в системе мать - плацента -плод.

Группу риска наиболее неблагоприятных перинатальных исходов составляют пациентки с первичными нарушениями гемодинамики в маточных артериях.

Положения, выносимые на защиту

1. Анамнестическими предикторами осложненного течения раннего неонатального периода у новорожденных с задержкой внутриутробного роста являются ИМТ > 26 кг/м2 и скомпрометированный эндометрий (многократные выскабливания матки).

2. Клиническими предикторами осложненного течения раннего неонатального периода у новорожденных с задержкой внутриутробного роста являются ЗРП III степени, преэклампсия.

3. Допплерометрическими предикторами осложненного течения раннего неонатального периода у новорожденных с задержкой внутриутробного роста являются сочетанные/выраженные нарушения маточно-плодово-плацентарного кровотока, изолированные нарушения кровотока в артерии пуповины, а также изолированные нарушения кровотока в маточных артериях.

4. Причиной осложненного течения раннего неонатального периода у новорожденных с задержкой внутриутробного роста является неразветвляющий ангиогенез в плацентарной ткани на фоне сниженной экспрессии VEGF в эндотелии ворсин хориона.

Внедрение результатов в практику.

Результаты исследования внедрены в лечебную практику ГБУЗ ЦПСиР ДЗМ (главный врач - к.м.н. О.А.Латышкевич), родильного дома № 10 (филиал № 1 ГБУЗ ЦПСиР ДЗМ, руководитель филиала - к.м.н. Ю.А. Богатырев). Материалы диссертации используются в учебном процессе при подготовке студентов, интернов, ординаторов и аспирантов на кафедрах акушерства и гинекологии Факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО МГУ имени М. В. Ломоносова и кафедрах акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Состояние плода и новорожденного при задержке внутриутробного роста. клинико-морфологические параллели»

Апробация работы.

Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии Факультета фундаментальной медицины ФГБОУ ВО МГУ имени М. В. Ломоносова при участии сотрудников кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н. И. Пирогова Минздрава России и сотрудников ГБУЗ ЦПСиР ДЗМ, Протокол №2 от 25.09.2017.

Публикации.

По представленному исследованию опубликовано 5 научных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 126 страницах печатного текста и состоит из 5 глав. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 34 рисунками. Список литературы содержит 137 библиографических источников, из них 51 -отечественных и 86 - зарубежных авторов.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Задержка роста плода: исторические аспекты и современный взгляд на проблему

По данным статистики встречаемость задержки роста плода достаточно высокая и варьирует в широком диапазоне. В развивающихся странах, особенно в Китае и Средней Азии, новорожденные с низкой массой тела составляют до 50%, при этом 1/3 имеют ЗРП. В США частота ЗРП составляет от 3 до 8%, а в странах западной Европы 4%. В России популяционная частота задержки роста плода оценивалась многими авторами. По данным Г.М. Савельевой и соавт. популяционная частота задержки роста плода в Москве составила 4,1%. И.С.Сидорова и И.О.Макаров отмечают рост частоты задержки роста плода с 5,9% в 1997 году до 8,5% в 2002 году. Это может быть связано как с улучшением антенатальной диагностики, так и с нестабильностью социально-экономических условий в современном обществе [32; 35].

Под задержкой роста плода понимают несоответствие размеров плода среднестатистическим показателям для данного срока беременности. В литературе можно встретить огромное количество терминов: «внутриутробная задержка развития», «гипотрофия плода», «задержка утробного развития», «маленький к гестационному возрасту», «ретардация плода» и др.

На основании результата фетометрии при ультразвуковом исследовании выделяют три степени задержки роста плода. При I степени показатели фетометрии отстают от нормы на 2 недели, при II степени - на 3-4 недели, при III - более чем на 4 недели.

В зависимости от фетометрических показателей различают несколько форм ЗРП. На основе анализа динамической цефалометрии первым наличие двух типов задержки роста плода установил S.Campbell. Первый тип - «позднее уплощение», наблюдаемый в 70%, характеризовался нормальным темпом роста бипариетального размера головки последующим замедлением его в конце беременности [67]. Данная форма задержки роста плода позднее получила

названием асимметричной. Второй тип - «низкий профиль» - был выявлен в одной трети наблюдений при ЗРП. В этом случае с ранних сроков беременности были характерны низкие значения бипариетального размера головки. Этот тип получил название симметричного, при нем, как отмечает автор, выявлена большая частота врожденных пороков развития плода. Г.М.Савельева и соавт. выделили 3 формы задержки роста плода: асимметричную, с уменьшением окружности живота плода, за счет уменьшения массы и размеров паренхиматозных органов, симметричную, когда все фетометрические параметры равномерно отстают от срока гестации, и диссоциированную, с неравномерным отставанием фетометрических параметров от гестационного срока [29]. М.В.Медведев, Е.В.Юдина выделили две формы задержки роста плода: «симметричную и асимметричную», считая, что диссоциированная форма является разновидностью симметричной [14; 16]. Причем наиболее неблагоприятная симметричная форма с выраженным уменьшением размеров грудной клетки, живота и конечностей плода. Самым опасным, по мнению М.В.Федоровой и соавт., является «уменьшение размеров головки плода с уменьшением объема головного мозга» [47].

Существует еще одна классификация, основанная на различиях в механизмах возникновения той или иной формы задержки роста плода. Считается, что рост эмбриона/плода на ранних этапах развития осуществляется за счет гиперплазии, то есть усиленного деления клеток. На более поздних сроках гестации рост, напротив, осуществляется за счет увеличения размеров клеток -гипертрофии [58].

При раннем повреждающем действии внешних факторов отмечается уменьшение количества митотических циклов, что приводит к пропорциональному снижению роста всех органов- гипопластический тип задержки роста плода (симметричный вариант задержки роста плода, Р05.1).

При действии повреждающего фактора на более поздних этапах, когда рост осуществляется за счет гипертрофии, возникает гипертрофический тип задержки роста плода (асимметричной задержки роста плода, Р05.0). В результате

плацентарной недостаточности уменьшаются транспорт глюкозы плода и синтез гликогена печенью, вследствие чего уменьшается окружность живота, которая отображает размеры печени. При этом из-за гипоксии возникает перераспределение кровотока от внутренних органов к мозгу, что обеспечивает его нормальное развитие и рост головы плода.

Кроме того, при наличии хромосомных мутаций у плода, может развиться диспластический вариант задержки роста плода, который характеризуется отставанием плода в массово-ростовом отношении и наличием стигм дизэмбриогенеза.

Многолетние наблюдения за развитием детей показали, что синдром ЗРП лежит в основе многочисленных патологических изменений в организме ребенка, которые на протяжении первых лет его жизни являются главной причиной нарушения физического и умственного развития, повышенной соматической и инфекционной заболеваемости [17; 49; 58].

Последние исследования показали, что задержка роста плода коррелирует с риском возникновения во взрослом возрасте таких патологий как: ишемическая болезнь сердца, метаболический синдром, сахарный диабет II типа [1; 2; 4; 51; 61; 107; 120].

Новорожденные с задержкой роста плода требуют повышенного внимания неонатологов, невропатологов, психоневрологов. Часто встречающиеся при данной патологии преждевременные роды требуют от акушеров и неонатологов готовности к различным осложнениям: гипогликемии, гипербилирубинемии, некротическому колиту, тромбоцитопении, синдрому респираторного дистресса и трудностям в кормлении [24; 125].

У детей с гипотрофией в раннем неонатальном периоде чаще, чем в популяции встречаются: респираторный дистресс-синдром, сепсис, бронхолегочная дисплазия, интравентрикулярные кровоизлияния и другие поражения ЦНС [14; 34; 58; 79; 90; 108; 111]. Затраты на комплексное лечение, связанные с рождением детей с ЗРП, причиняют значительный социальный и экономический ущерб обществу [31].

Таким образом, синдром задержки роста плода является актуальной проблемой акушерства и перинатологии и требует детального изучения этиологических факторов, патогенетических механизмов, возможностей диагностики и коррекции.

1.2. Ведущие факторы риска развития синдрома задержки роста плода

На сегодняшний день, большинство авторов расценивают синдром задержки роста плода как полиэтиологическое заболевание [6; 27; 28; 30]. Следует отметить, что в литературе зачастую этиологические факторы приравниваются к факторам риска развития этого синдрома. Многие авторы предпринимали попытки систематизировать этиологические факторы.

S.Moodley выделил 3 основные группы причин данного синдрома [118]: «1. Материнские:

-демографические (возраст, социально-экономический статус, расово-этнические особенности);

-конституциональные (генетические особенности, рост, масса при рождении);

-заболевания (артериальная гипертензия, аутоиммунные болезни, анемия, хронические сердечно-легочные заболевания, хронические заболевания почек, сахарный диабет с сосудистыми изменениями);

-неадекватное питание и другие факторы (курение, алкоголь, лекарственные средства).

2. Маточно-плацентарные:

-инфаркты плаценты и плацентарный мозаицизм; -аномалии развития матки; -многоплодная беременность.

3. Плодовые:

-конституциональные (генетические особенности, пол, положение); -наследственные синдромы (трисомия по 21-й, 18-й или 13-й хромосоме); -внутриутробные инфекции;

-аномалии плода (врожденные пороки сердечно-сосудистой системы, единственная артерия пуповины, синдром фето-фетальной гемотрансфузии при монохориальной двойне)».

A.Н Стрижаков и соавт. разделили этиологические факторы на четыре большие группы: «социально-бытовые (профессиональные вредности, тяжелый физический труд, недостаточное питание, курение, алкоголизм и др.), особенности соматического анамнеза и статуса (хронические инфекции, экстрагенитальные заболевания), особенности акушерско-гинекологического анамнеза (дисфункция яичников, первичное бесплодие, гинекологические заболевания) и генетические факторы» [43].

М.В.Медведев предложил разделять факторы риска ЗРП по времени их воздействия на плод на ранние и поздние [18; 19]. К первой группе относятся генетические нарушения, инфекции, социально-экономические, бытовые (недостаточное питание, курение, алкоголизм матери), экологические факторы (химические загрязнения, пестициды), а также действие медикаментов, если они принимались в первом триместре. Ко второй группе относятся факторы, оказывающие неблагоприятное воздействие во второй половине беременности, в том числе экстрагенитальные заболевания матери, преэклампсия, угроза преждевременных родов.

B.В. Абрамченко и Н.П. Шабалов выделили 4 группы факторов риска синдрома задержки роста плода [2]:

1) материнские - дистрофия, короткий срок между беременностями, многоплодие, антифосфолипидный синдром (АФС), гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет I типа с сосудистыми осложнениями, вредные привычки;

2)плацентарные - недостаточная масса и поверхность плаценты, структурные аномалии;

3) социально-биологические - низкий социально-экономический и образовательный уровень матери;

4) наследственные.

На данный момент список факторов риска развития задержки роста плода постоянно увеличивается, однако эти факторы не систематизированы, не определены частота встречаемости и удельный вес каждого из них в формировании синдрома. Также, нет исследований, указывающих значение отдельных факторов риска в развитии каждой из форм синдрома. Кроме того, не находит объяснения тот факт, что у 8-10% пациенток задержка внутриутробного роста плода возникает на фоне видимого благополучия, при физиологическом течении беременности и отсутствии отягощающих соматических и социальных факторов.

Среди указанных выше факторов некоторые играют особо важную роль в развитии синдрома задержки роста плода, что обусловливает особую заинтересованность исследователей. Среди соматических заболеваний матери наибольшую роль играют инфекции, болезни сердечно-сосудистой системы, эндокринной системы и почек. Инфекционные заболеваний, особенно перенесенные в ранние сроки беременности, снижают митотическую активность клеток плода. Степень тяжести реакции материнского организма и плода зависит от вида возбудителя, его вирулентности, состояния защитной реакции у матери и плода [6; 23; 27; 29]. Среди экстрагенитальных заболеваний наиболее серьезное влияние на развитие задержки роста плода оказывает гипертоническая болезнь матери [118; 122]. Нарушение периферической и органной гемодинамикисказывается на массо-ростовых показателях плода. По данным М.М.Шехтмана (2003) «синдром задержки роста плода диагностируется у беременных с артериальной гипертензией 1-й стадии в 26,7%, 2-й стадии в 59,4%».

Заболевания почек (гломерулонефрит, пиелонефрит, мочекаменная болезнь) по данным М.М. Шехтмана приводят к ЗРП в 22% случаев [50]. Ведущим патогенетическим механизмом при этих заболеваниях являются артериальная гипертензия, протеинурии, метаболические нарушения. При наличии одного фактора частота синдрома задержки роста плода увеличивается в 2 раза по

сравнению с нормально протекающей беременностью, при их сочетании - в 5-6 раз.

Заболевания других систем (дыхательной, пищеварительной) также могут служить фактором развития задержки роста плода. Однако, в целом, частота тяжелых декомпенсированных заболеваний у беременных невысока, поэтому их удельный вес в этиологии задержки роста плода невелик.

Очень часто развитие синдрома задержки роста плода связывают с осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом. Так, у 12,6% беременных в анамнезе длительное бесплодие или привычное невынашивание. Частота данного синдрома после предшествующей операции кесарева сечения увеличивается до 30,4% [45]. Авторы объясняют это морфологическими изменениями стенки матки. И.С.Сидорова особое внимание среди гинекологической патологии уделяет аденомиозу, при котором также изменяется структура стенки матки [37].

Осложнения беременности оказывают непосредственное влияние на развитие ЗРП. У 1/3 беременных с синдромом задержки роста плода отмечается наличие раннего токсикоза. Угроза прерывания беременности также относится к факторам риска возникновения задержки роста плода. При длительной угрозе прерывания спазмируются маточные артерии, что ухудшает плацентарную гемодинамику и снижает трофическую функцию плаценты [34]. ЗРП диагностируется у каждой 5-6-й женщины с угрозой прерывания беременности, а при выявлении данного осложнения во II триместре беременности у каждой второй [10].

На первом месте среди факторов риска развития плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода находится преэклампсия, особенно сочетанные формы, развивающиеся на фоне экстрагенитальной патологии. Нарушение центральной и периферической гемодинамики, изменение реологических свойств крови, микроциркуляции приводят к выраженным изменениям маточно-плацентарного кровотока [27; 28; 29]. Возникающие нарушения газообмена, транспорта питательных веществ и метаболизма приводят

к задержке роста плода. Частота данного синдрома при преэклампсии средней степени тяжести составляет 60% [6; 9; 29]. Интересно, что при преэклампсии, плохо поддающейся лечению, чаще развивается ЗРП симметричной формы, а при эффективной терапии - асимметричная форма. По данным И.С.Сидоровой и И.О. Макарова частота ЗРП при преэклампсии составляет 24,7% [36]. При тяжелом течении преэклампсии эта цифра возрастает до 62% [34; 86; 108]. По данным И.В.Мартыновой преэклампсия повышает риск развития ЗРП в 1,6 раз [17].

Однако зачастую ЗРП развивается в условиях видимого благополучия и отсутствия видимых на то причин. По данным И.С.Сидоровой (2011), полученным в проспективном исследовании, 50% беременных с синдромом ЗРП не имели никаких факторов риска.

1.3. Диагностика синдрома задержки роста плода

Диагностика ЗРП является достаточно сложным процессом, а около 60% случаев не диагностируется антенатально [10]. В клинической практике одним из наиболее простых методов является определение высоты стояния дна матки и окружности живота. Отставание размеров на 2 см и более и отсутствие роста этого показателя в течение 2-3 недель позволяет заподозрить задержку роста плода. Однако, на данном этапе этому методу не отводится значительной роли, так как частота ложноположительных результатов составляет 60-70%.

Адекватная оценка развития плода, соответствие его размеров гестационному сроку, исключение врожденных пороков осуществляется только с помощью УЗИ в режиме реального времени [27; 28]. Эхографическое исследование позволяет выявить не только отставание фетометрических параметров плода, но и оценить структуру и степень зрелости плаценты, объем и структуру околоплодных вод. Форма задержки роста плода также может быть диагностирована только при помощи УЗИ. Синдром задержки роста плода диагностируют при выявлении параметров фетометрии менее 10-го перцентиля или более чем на 2 стандартных отклонения ниже среднего значения для данного гестационного возраста. Наибольшей достоверностью в плане определения массы

отличаются шкалы Г.М.Дементьевой и Е.В. Коротковой (1981), В.Н.Демидова (1991), М.В.Медведева (2002). Следует также учитывать антропометрические особенности регионов. Очевидно, что массо-ростовые параметры новорожденных могут существенно отличаться в различных регионах [7; 33; 37].

Как уже говорилось, ведущую роль в развитии плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода отводят гемодинамическим нарушениям. В настоящее время основным методом изучения кровотока в системе мать-плацента-плод является допплерометрия. Изменения плацентарного кровотока могут быть обусловлены патологическими изменениями в сосудистой системе матки, межворсинчатом пространстве, сосудах плаценты и пуповины. На современном этапе, за счет применения допплерографии исследование кровотока в системе мать-плацента-плод не представляется затруднительным. Исследованиями S. Campbelletal., W.B.Gilesetal., D.Griffmetal., PJouppilaetal., А.Н.Стрижакова и соавт., М.В.Медведева и соавт., а также других авторов были установлены основные особенности и характеристики допплерограмм в сосудах системы мать-плацента-плод при нормально развивающейся и осложненной беременности [18; 19; 40; 68; 102].

Для оценки кровотока используют методики качественного и количественного анализа. Количественные показатели - объемный и удельный кровоток не получили широкого распространения, что связано с погрешностями при измерениях диаметра сосудов, угла инсонации, с большой вариабельностью индивидуальных значений. Данные измерений объемных показателей в аорте плода и пупочной вене в случаях с подозрением на задержку роста плода показали, что эти показатели имеют низкую прогностическую ценность относительно перинатальных исходов [27; 52; 57].

В настоящее время наибольшее распространение получил качественный метод анализа пульсовых волн кровотока, которые в литературе носят название кривых скоростей кровотока (далее - КСК). Исследования J.C.Dornanetal., S.Gudmunsson, KHarringtonetal. оценка КСК в фетоплацентарном и маточно-плацентарном комплексе во II и III триместре беременности предоставляют

важную клиническую информацию о состоянии сосудистой резистентности плаценты [91]. При нарушении фетоплацентарного кровотока синдром задержки роста плода констатирован в 90,2%, а при одновременном снижении фетоплацентарного и маточно-плацентарного - в 100%. Метод позволяет оценить периферическую сосудистую резистентность во всех звеньях системы мать-плацента-плод при задержке роста плода и обладает большей прогностической ценностью по сравнению с показателями объемного кровотока [3; 36; 53; 57].

Выделяют три степени тяжести гемодинамических нарушений: 1-я степень: А - нарушение МПК при сохраненном плодово-плацентарном кровотоке; В -нарушение плодово-плацентарного кровотока при сохраненном МПК; 2-я степень - одновременное нарушение МПК и плодово-плацентарного кровотока, не достигающие критических изменений (сохранен конечный диастолический кровоток); 3-я степень - критические нарушения плодово-плацентарного кровотока (отсутствие или реверсный диастолический кровоток) при сохраненном или нарушенном МПК [3; 19; 36; 40]. Отмечена прямо пропорциональная зависимость между степенью гемодинамических нарушений и частотой возникновения синдрома задержки роста плода, внутриутробной гипоксии, оперативного родоразрешения, состоянием новорожденного и перинатальными потерями. Морфологическим субстратом этих нарушений является недостаточная инвазия спиральных артерий и облитерация третичных артериол ворсинок [27; 33; 34].

При нормальном течении беременности к 20-й неделе гестации, то есть к периоду завершения второй волны инвазии трофобласта, отмечается резкое снижение резистентности маточных артерий. В последующие сроки беременности резистентность сохраняется на низком уровне, обеспечивая высокий диастолический кровоток. Неполноценная перестройка спиральных артерий приводит к повышению резистентности в маточных артериях. При синдроме задержки роста плода отмечается повышение индексов сосудистого сопротивления маточных артерий. Появление дикротической выемки в фазу ранней диастолы является признаком более серьезных нарушений.

Патологические кривые скоростей кровотока в маточных артериях позволяют дифференцировать синдром задержки роста плода от конституционально маленьких плодов. Поэтому задержка роста плода является основным показанием к допплерографии, т.к. она позволяет оценить состояние плода, прогнозировать исход беременности и определить сроки родоразрешения [52; 57; 103; 121; 131].

В.И.Орлов (2006) предложил один маркер возможного развития синдрома задержки роста плода в I и II триместре беременности [25]. Автор указывает на то, что при физиологическом течении беременности возникает асимметрия допплерометрических показателей в маточных артериях, так как в «доминантной» маточной артерии (со стороны имплантации плодного яйца) происходит более активная перестройка спиральных артерий и снижение периферического сопротивления. Это различие интенсивности кровотока в маточных артериях сохраняется на протяжении всей беременности. При синдроме задержки роста плода показатель систоло-диастолическое отношение (далее - СДО) в маточной артерии на стороне плацентации («доминантной») после 18-й недели гестации имеет тенденцию к повышению по сравнению с этим показателем при физиологической беременности. Показатель СДО в «субдоминантной» маточной артерии после 19-й недели беременности при синдроме задержки роста плода также имеет некоторую тенденцию к повышению по сравнению с таковым при физиологической беременности [25].

На протяжении второй половины неосложненной беременности наблюдается достоверное снижении показателей сосудистой резистентности в артерии пуповины, что обусловлено интенсивным ростом ее периферического русла и связано с развитием васкуляризации концевых ворсин плаценты.

Патологические кривые скоростей кровотока в артериях пуповины характеризуются снижением конечной диастолической скоростью кровотока, что выражается увеличением индекса резистентности (далее - ИР), пульсационного индекса (далее - ПИ) и СДО выше нормативных. В тяжелых случаях ЗРП появляется нулевой или отрицательный диастолический кровоток. Перинатальная смертность при этом намного выше [66; 116].

А.Н.Стрижаков и соавт. разработали классификацию нарушения гемодинамики плода: «I степень - нарушение плодово-плацентарного кровотока, не достигающее критических значений, состояние гемодинамики плода удовлетворительное; II степень - компенсированные состояния гемодинамики плода; III степень - критическое состояние гемодинамики с патологическими изменениями в аорте и сонной артерии плода» [43].

Установлено, что морфологическим субстратом повышения сосудистого сопротивления плаценты является снижение васкуляризации концевых ворсин ее плодовой части и поражение микрососудов ворсин, проявляющееся облитерацией мелких мышечных артерий в их третичных стволах.

Вследствие возрастания периферического сосудистого русла плода, увеличения внутриутробной гипоксии возникает компенсаторное уменьшение резистентности сосудов головного мозга и, как следствие, изменение кривых скоростей кровотока аорты и сонных артерий плода. Появление нулевого и реверсного диастолического компонента кровотока в аорте является более чувствительным прогностическим признаком тяжелой гипоксии плода и неблагоприятного перинатального исхода по сравнению с аналогичными изменениями в артерии пуповины.

Нарастание внутриутробной гипоксии приводит к расширению сосудов головного мозга, соответственно наблюдается повышение диастолической скорости кровотока, снижение индексов сосудистой резистентности. Это является проявлением компенсаторной централизации кровообращения [75; 81; 103; 121; 127].

Сосудистым руслом для маточных артерий являются спиральные артерии, а для артерий пуповины - артериолы ворсин, поэтому с появлением технической возможности исследования мелких сосудов возрос интерес авторов к изучению показателей кровотока в спиральных артериях и артериолах ворсин, как в первоначальных звеньях патологических изменений.

Первыми исследователями состояния маточно-плацентарного и внутриплацентарного кровотока явились зарубежные ученые. А.Кицак и соавт.

разработали нормативные показатели кровотока в межворсинчатом пространстве и спиральных артериях [105].

Становление и развитие внутриплацентарного кровотока изучалось и отечественными учеными. Проводилось комплексное динамическое исследование у 34 беременных в сроки от 6 до 41 недели физиологической беременности. Вычислены значения сосудистого сопротивления в спиральных артериях, наблюдалось их снижение в 10-12 недель и в 17-19 недель, обусловленное продолжающейся инвазией трофобласта в эти сроки [34]. В дальнейшие сроки кровоток в спиральных артериях оставался стабильным до конца беременности.

Исследование МПК в третьем триместре проводилось у беременных с внутриутробной гипоксией плода и задержкой роста плода различной степени тяжести. Выявлено достоверное увеличение индекса сосудистого сопротивления в маточных артериях и спиральных артериях по сравнению с контрольной группой. Показатели индексов сосудистого сопротивления были выше нормативных на 3338% в маточных артериях и на 22-29% в спиральных артериях. Исследование показало, что определение индексов сосудистого сопротивления в маточных и спиральных артериях имеет прогностическое и диагностическое значение для выявления фетоплацентарной недостаточности и не является специфическим для оценки характера и степени тяжести страдания плода [22; 36; 48; 127].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Мамедов Николай Назимович, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абдуллаева, М. Ш. Задержка внутриутробного развития: клинико-цитохимическая характеристика, прогноз заболеваемости и развития на первом году жизни : автореф. дисс. ... канд. мед.наук / М. Ш. Абдуллаева. - Душанбе, 2000. -18с.

2. Абрамченко, В. В.Клиническая перинатология/ В. В.Абрамченко, Н. П.Шабалов. -ИнтелТек, 2004. - 424 с

3. Агеева, М. И. Допплерометрические исследования в акушерской практике/ М. И.Агеева.- М : Издательский дом Видар-М, 2000. - 61 с.

4. Афанасьева, Н. В. Особенности неврологического и психологического статуса детей первых лет жизни, рожденных с синдромом задержки роста плода/ Н. В.Афанасьева, И. В.Игнатько// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2003. - Т.2. - №4. - С.15-19.

5. Бикметова, Е. С.Задержка роста плода. Частота. Факторы риска / Е. С.Бикметова, А. Г.Тришкин, Н. ВАртымук // Мать и дитя в Кузбассе. - 2012. -№ 1(1). -С. 27-31.

6. Бунин, А. Т. Задержка внутриутробного развития плода (патогенез, диагностика и акушерская тактика) : автореф. дис. ... д-ра мед. наук /А. Т.Бунин. -М., 1993. - 40 с.

7. Бурлев, В. А.Клинико-диагностическое значение определения фактора роста плаценты у беременных с хронической плацентарной недостаточностью/ В. А.Бурлев, З. С.Зайдиева, В. Л.Тютюнник //Проблемы репродукции. - 2001.-№5.-С. 31-34

8. Грищенко, О. В.Проблемы в современной фармакотерапии плацентарной недостаточности / О. В.Грищенко, И. В.Лахно, Ю. В.Зеленин // Провизор. - 2001. - № 16. -С. 34-35.

9. Зимина, С. И. Ультразвуковой мониторинг и состояние кровотока в спиральных артериях у беременных с различными формами плацентарной недостаточности :автореф. дис. .. .канд.мед.наук / С. И. Зимин. - Иваново, 2004. -166с.

10. Ибрагимов, Р. Р. Гипотрофия плода. I. Динамика фетометрических параметров при различных формах гипотрофии, точность определения срока беременности по данным фетометрии / Р. Р. Ибрагимов, З. Г. Ибрагимова // Пренат. Диагн. - 2004. - Том 3, № 1. - С. 48-51.

11. Илатовская, Д. В.Роль экстрагенитальных и акушерско-гинекологических факторов в формировании задержки внутриутробного развития плода / Д. В.Илатовская, И. И.Логвинова, И. И.Некрасова, С. Н.Черникова // Бюлл. Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В. А. Алмазова. -2010. - № 6. -С. 29-34.

12. Коколина, В. Ф.Фетоплацентарная недостаточность / В. Ф.Коколина,

A. В.Картелишев, О. А. Васильева. - М. : Медпрактика, 2006. -С. 270.

13. Копылова, Ю. В. Роль проангиогенных и антиангиогенных факторов в развитии плацентарной недостаточности : автореф. дис. ...канд. мед. наук/ Копылова Юлия владимировна. - М., 2014. - 28 с.

14. Логвинова, И. И.Факторы риска рождения маловесных детей, структура заболеваемости, смертности / И. И.Логвинова, А. С.Емельянова // Рос. педиат. журн. - 2000. - Вып.3. - С. 50-54.

15. Лукъянова, Е. В.Роль нарушения формирования ворсинчатого дерева в патогенезе плацентарной недостаточности / Е. В.Лукъянова, И. Н.Волощук, А. Д. Липман [и др.]// Акушерство и гинекология. - 2009. - № 2. - С.5-8.

16. Маркарьян,И. В.Содержание факторов роста в крови беременных и их значение в диагностике синдрома задержки развития плода / И. В. Маркарьян,

B. ВАвруцкая, Л. Ю. Шабанова //Успехи современного естествознания. - 2005.-№ 10.-С. 67.

17. Мартынова, И. В. Ведущие факторы риска и дифференциальная диагностика задержки внутриутробного роста плода : автореф. дис. .канд. мед. наук : 14.00.01 / Мартынова Ирина Викторовна. - М., 2006. - 22 с.

18. Медведев, М. В.Задержка внутриутробного развития плода / М. В. Медведев, Е. В. Юдина. - Орел : Фолиант, 1998.-С. 72-75.

19. Медведев, М. В. Допплерография в акушерстве / М. В.Медведев. - М. :

РАВУЗДПГ, Реальное время, 1999. - 160 с.

20. Медведев, М. В. Нормативы фетометрии / М. В.Медведев. -М. : РАВУЗДПГ, Реальное время, 1998.

21. Милованов,А. П.Стандартизация методов морфометрии плаценты человека / А. П. Милованов, А. И. Брусиловский // Архив анатомии, гистологии и эмбриологии. - 1986.- № 8.-С.72-78.

22. Милованов, А. П. Патология системы мать - плацента - плод / А. П. Милованов. - М. : Медицина, 1999.

23. Наумчик, Б. И. Дифференцированный подход к диагностике, лечению и акушерской тактике у беременных с синдромом задержки развития плода. Ближайшие и отдаленные результаты : дис. . канд. мед. наук / Наумчик Борис Иванович.- М., 2001. - 142 с.

24. Николаева, Л. Б.Эхографические и морфологические особенности плацент у первородящих женщин / Л. Б.Николаева, А. Г.Тришкин, В. А.Колядов // Росс. Вестник акушера-гинеколога. - 2009. - № 4. -С. 3-6.

25. Орлов, А. В. Скрининговые маркеры физиологической и осложненной беременности : дис. ...д-ра мед. наук / Орлов Александр Владимирович. - Ростов-на-Дону, 2006. - 247 с.

26. Павлов, К. А. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль сосудистого эндотелиального фактора роста/ К. А. Павлов, Е. А. Дубова, А. И. Щеголев // Акушерство и гинекология. - 2011. -№ 3. - С. 1116.

27. Панина, О. Б.Особенности гемодинамики в системе мать - плацента -плод в ранние сроки беременности в прогнозе внутриутробной задержки роста плода/ О. Б.Панина, Л. Г.Сичинава, П. АПекшев..// Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2002. - Т. 1, № 2. - С.61-66.

28. Радзинский, В. Е.Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности/ В. Е.Радзинский, А. П. Милованов [и др.].- М. : Медицинское информационное агентство, 2004. - 393 с.

29. Розенфельд, Б. Е. Особенности допплерометрии при задержке

внутриутробного развития плода / Б. Е. Розенфельд// Ультразвуковая диагностика в акушерстве, гинекологии и педиатрии. - 1995. - № 2. - С. 46-47.

30. Рыбкина, Н. Л. Недоношенные дети: фетоинфантильные потери, заболеваемость, гормональные особенности периода адаптации : автореф. дис. ... канд. мед. наук/ Рыбкина Надежда Леонидовна. - Казань., 2000. - 24 с.

31. Рымашевский, Н. В. Факторы риска задержки внутриутробного развития плода / Н. В. Рымашевский, А. Ф. Михельсон, М. М. Ахильгова [и др.] // Актуальные вопросы акушерства и гинекологии. - [М.: РААГ] 2001-2002.-Том 1, № 1.-С.205.

32. Савельева, Г. М.Нарушения внутриматочного кровообращения и их прегравидарная коррекция у пациенток с тяжелым гестозом в анамнезе / Г. М.Савельева,Е. Ю. Бугеренко, О. Б.Панина, П. А.Клименко //Вопр. гинекол., акуш. и перинатол.- 2010. - №3. - С. 5-10.

33. Савельева, Г. М. Внутриутробная задержка развития плода. Ведение беременности и родов / Г. М. Савельева, Р. И. Шалина, З. М. Керимова // Акуш. и гин. - 1999. - № 3. - С. 10-15.

34. Савельева, Г. М. Плацентарная недостаточность / Г. М. Савельева, М. В. Федорова, П. А. Клименко, Л. Г. Сичинава. - М. : Медицина, 1991.-271 с.

35. Серов, В. Н.Современные представления о лечении плацентарной недостаточности/ В. Н.Серов, В. Л. Тютюнник, О. И. Михайлова // Русский медицинский журнал. - 2010.-Том 18, № 4.-С.157-161.

36. Сидорова, И. С. Фетоплацентарная недостаточность. Клинико-диагностические аспекты / И. С. Сидорова, И. О. Макаров. - М. : Знание-М, 2000.- 127 с.

37. Соколов, Д. И. Васкулогенез и ангиогенез в развитии плаценты / Д. И.Соколов // Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. - Т. LVI, № 3. -С. 129-133.

38. Соколов, Д. И.Роль проангиогенных и антиангиогенных факторов в развитии плаценты /Д. И.Соколов, А. В.Колобов, М. ВЛесничия [и др.] // Медицинская иммунология. 2008. - Т. 10, № 4-5. - С. 347-352.

39. Соколов, Д. И.Иммунологический контроль формирования сосудистой сети плаценты / Д. И.Соколов, С. А. Сельков. - СПб. :Изд-во Н-Л. - 2012.

40. Стрижаков, А. Н.Ультразвуковая диагностика в акушерской клинике / А. Н.Стрижаков, А. Т.Бунин, М. В. Медведев. - М. : Медицина, 1990.

41. Стрижаков, А. Н.Физиология и патология плода/ А. Н.Стрижаков, А. И.Давыдов, Л. Д. Белоцерковцева [и др.].- М. :Медицина, 2004.- 356 с.

42. Стрижаков, А. Н.Синдром задержки роста плода / А. Н.Стрижаков, И. В.Игнатко, Е. В.Тимохина, Л. Д. Белоцерковцева. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013.

43. Стрижаков, А. Н. Задержка развития плода / А. Н. Стрижаков, Е. Т. Михайленко, А. Т. Бунин, М.В. Медведев. - К. : Здоровья, 1987.

44. Удодова, Л. В.Особенности течения беременности, родов и развития новорожденных с ЗВРП у беременных с дефицитом массы тела/ Л. В.Удодова, Н. В.Тарасов // Материалы VI Российского форума «Мать и дитя».- М., 2004. -С. 230-231.

45. Флоренсов, В. В.Задержка внутриутробного развития плода. II. Точность пренатальной диагностики и анализ перинатальных исходов/ В. В.Флоренсов, Е. В.Флоренсова, О. Е. Баряева // Пренатальная диагностика. - 2004. - Т. 3, № 1. -С. 42-48.

46. Флоренсова, Е. В.Задержка внутриутробного развития плода. I. Региональные нормативы, пренатальные и постнатальные критерии, частота, особенности течения беременности / Е. В.Флоренсова, В. В.Флоренсов, О. Е.Баряева // Пренатальная диагностика. - 2004. - Т. 3, №1. - С. 34-42.

47. Хитров, М. В. Допплерометрия в акушерстве: критический взгляд / М. В. Хитров, М. Б. Охапкин, А. Ю. Карпов // Ультразвук. Диагн. Акуш. Гин. Педиат. -2000. - Т. 8. - № 1. - С.49-53.

48. Хитров, М. В. Значение региональных нормативов фетометрии в диагностике задержки внутриутробного роста плода / М. В. Хитров, М. Б. Охапкин, А. Ю. Карпов// Ультразвук. Диагн. Акуш. Гин. Педиат. - 1999. - Т. 7,№4. - С. 295-297.

49. Черепнина, А. Л. Крупный плод: современная тактика ведения

беременности и родов. Перинатальные исходы : автореф. дис. ...канд.мед.наук/ Черепнина Анна Леонидовна. - 2006. - 24 с.

50. Шехтман, М. М. Руководство по экстрагенитальной патологии у беременных/ М. М.Шехтман. - М. : Триада-Х, 2003.

51. Эсетов, М. А. Точность диагностики задержки внутриутробного развития плода как критерий оценки региональных нормативов фетометрии / М. А. Эсетов // Ультразвук. Диагн. Акуш. Гин. Педиат. - 2000. - Т. 8. № 3. - С. 194-200.

52. Ahmed, A. Regulation of placental vascular endothelial growth factor (VEGF-A) and placenta growth factor (PIGF) and soluble Flt-1 by oxygen-areview / A. Ahmed, С. Dunk, S. Ahmad, A. Khalig // Placenta. - 2000. - N. 2. - P. 16-24.

53. Ahmed, A.Angiogenesis and intrauterine growth restriction / A. Ahmed, J. Perkins. // Baillieres Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. - 2000. - V.14. - P. 981998.

54. Almasry, S. M. Structural analysis of human placental stem and terminal villi from normal and idiopathic growth restricted pregnancies / S. M. Almasry, M. A. Eldomiaty, A. K. Elfayomy et al. // J. Mol. Histol. - 2012, Jun. -N. 43 (3). - P. 263-271 [doi: 10.1007/s10735-012-9405-3. Epub 2012 Mar 30.]

55. Almasry, S. M.Morphometric analysis of terminal villi and gross morphological changes in the placentae of term idiopathic intrauterine growth restriction/ S. M.Almasry, A. K.Elfayomy // Tissue Cell. - 2012, Aug. - N. 44 (4). - P. 214-219 [doi: 10.1016/j.tice.2012.03.006. Epub 2012 Apr 26].

56. Arroyo, J.A.asculogenesis and Angiogenesis in the IUGR Placenta / J. A.Arroyo, V. D.Winn// Semin. Perinatol.-2008.-N. 32. - P. 172-177.

57. Ashworth, A. Effects of intrauterine growth retardation on mortality and morbidity in infants and young children / A. Ashworth // Eur. J. Clin. Nutr. - 1998. -Vol. 52, №1. - P. 34-42.

58. Baptiste-Roberts, K. Gross placental measures and childhood growth / K. Baptiste-Roberts, C. M. Salafia, W. K. Nicholson et al. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2009. - N. 22 (1). - P. 13-23.

59. Barker, D. J. Placental programming of chronic diseases, cancer and lifespan: a

review / D. J. Barker, K. L. Thornburg // Placenta. - 2013, Oct. - N. 34 (10). - P. 841845 [doi: 10.1016/j.placenta.2013.07.063. Epub 2013 Aug 2].

60. Barker, D. J. Intrauterine programming of coronary heart disease and stroke/ D. J. Barker. - Acta. Paediatr. Suppl. - 1997, Nov. - V. 423. - P. 178-182; discussion 183.

61. Benirschke, K. Pathology of the Human Placenta/ K. Benirschke, P. Kaufmann. - 3rd ed. -New York : Springer Verlag, 1990. - 720 p.

62. Beurett, N.Umbilical Doppler, IUGR and neonatal mortality and morbility / N. Beuret, Y. Vial // Ultrasound Obstet. Gynec. - 2003. - V. 22, № 1. - P. 31.

63. Borras, D. Angiogenic growth factors in maternal and fetal serum in pregnancies complicated with intrauterine growth restriction/ D.Borras, A. Perales-Puchalt, N. Ruiz Sacedón, A. Perales // J. Obste.t Gynaecol. - 2014, Apr. - N. 34 (3). -P. 218-220 [doi: 10.3109/01443615.2013.834304. Epub 2014 Jan 31].

64. Boulet, S. L. Macrosomic births in the United States: determinants, outcomes, and proposed grades of risk / S. L.Boulet, G. R.Alexander, H. M.Salihu, M.Pass // Am. J. Obste.t Gynecol. - 2003, May. - N. 188 (5). - P. 1372-1378.

65. Breier, G. Angiogenesis in embryonic development - a review/ G.Breier // Placenta.- 2000. - N. 21(Suppl. A). - P. l,1 - S. 15.

66. Brosens, J. J.The myometrial junctional zone spiral arteries in normal and abnormal pregnancies / J. J.Brosens, R.Pijnenborg, Ivo A. Brosens // Am. J. Obstet. Gynecol. - V. 187, N. 5. -2002. - P.1 416-1423.

67. Cai, Y. J. Effects of postnatal growth retardation on early neurodevelopment in premature infants with intrauterine growth retardation/ Y. J. Cai, Y. Y. Song, Z. J. Huang et al. // Zhongguo. Dang. Dai. Er. Ke. Za. Zhi.- 2015, Sep. - N. 17 (9). - P. 893897.

68. Campbell, S.Detection and management of IUGR. A British approach / S.Campbell, P.Soothil// Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 1993. - № 3. - P. 143.

69. Chamberlain, P. F. Ultrasound evaluation of amniotic fluid volume. II. The relationship of increased amniotic fluid volume to perinatal outcome/ P. F.Chamberlain

// Am. J. Obstet. Gynecol. - 1984, Oct 1. - N. 150 (3). P. 250-254.

70. Charnock-Joneck, D. S.Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis / D. S.Charnock-Joneck, P.Kaufmann, T. M.Mayhewb// Placenta.-2004.-V. 25.-P.103-113.

71. Chen, C. P. Altered placental synthicin and its receptor expression in placental development /C. P.Chen, K. G.Wang, C. Y.Chen et al. // BJOG. - 2006, Feb. -N. 113 (2). - P. 152-158.

72. Chia, C. C. Overview of fetal growth retardation/restriction / C. C. Chia, S. C. Huang // J. Taiwan. J.Obstet. Gynecol. - 2014, Sep. - N. 53 (3). - P. 435-440 [doi: 10.1016/j.tjog.2014.01.003].

73. Clark, D. E.Placental angiogenesis: role of the VEGF family of proteins/ D. E.Clark, D. S.Charnock-Jones//Angiogenesis. -1998. -V. 2, N. 4. -P.309-318.

74. Crispi, F. Placental angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction/ F.Crispi, C.Dominguez, E.Llurbaet al.// Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - V.195. - P. 201-207.

75. Dekan, S. MRI of the placenta - a short review/ S.Dekan, N.Linduska, G.Kasprian, D. Prayer // Wien. Med. Wochenschr. - 2012, May. - N. 162 (9-10). - P. 225-228 [doi: 10.1007/s10354-012-0073-4].

76. Distler, J. H.Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis / J. H.Distler, A.Hirth, M. Kurowska-Stolarska et al. // Q. J. Nucl. Med. -2003. -V.47, N. 3. - P. 149-161.

77. Ego, A. Definitions: small for gestational age and intrauterine growth retardation/ A.Ego // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod (Paris). - 2013, Dec. - N. 42 (8). - P. 872-894 [doi: 10.1016/j.jgyn.2013.09.012. Epub 2013 Nov 7].

78. Eriksson, L. Perinatal conditions related to growth restriction and inflammation are associated with an increased risk of bronchopulmonary dysplasia/ L.Eriksson, B.Haglund, V.Odlind, et al. // Acta. Paediatr. - 2015, Mar. - N. 104 (3). - P. 259-263 [doi: 10.1111/apa.12888. Epub 2015 Jan 30].

79. Ertan, A. K. Placental morphometry in pregnancies with reversed enddiastolic

flow in the umbilical artery or fetal aorta/ A. K.Ertan, J. P.He, U.Weickert //Geburtzschilfe Neonatol.- 2003, Sep-Oct. - N. 207 (5). - P. 173-178.

80. Figueras, F. Intrauterine growth restriction: new concepts in antenatal surveillance, diagnosis, and management / F.Figueras, J.Gardosi // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011, Apr. - N. 204 (4). - P. 288-300 [doi: 10.1016/j.ajog.2010.08.055. Epub 2011 Jan 7].

81. Fitzgerald, B. Rounded intraplacental haematomas due to decidual vasculopathy have a distinctive morphology/ B.Fitzgerald, P.Shannon, J.Kingdom, S. Keating // J. Clin. Pathol. - 2011. - N. 64. - P. 729-732.

82. Fowden, A. L. The insulin-like growth factors and feto-placental growth/ A. L.Fowden// Placenta. - 2003. - V. 24. - P. 803-812.

83. Gale, N. W. Complementary and coordinated roles of the VEGFs and angiopoietins during normal and pathologic vascular formation/ N. W.Gale // Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. -2002. -Vol.67. -P.267-273.

84. Gaudineau, A. Prevalence, risk factors, maternal and fetal morbidity and mortality of intrauterine growth restriction and small-for-gestational age/ A.Gaudineau // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod (Paris). - 2013, Dec. - N. 42 (8). - P. 895-910 [doi: 10.1016/j.jgyn.2013.09.013. Epub 2013 Nov 9].

85. Geva, E.Human placental vascular development: vasculogenic and angiogenic (branching and nonbranching) transformation is regulated by VEGF-A, angiopoetin-1,2 / E.Geva., D. G.Ginzinger, C. J. Zaloudek. et al. // J. Clin. Endocrin. Metab.-2002.-V. 87.-№ 9.-P.4213-4224.

86. Geyl, C. Links between preeclampsia and intrauterine growth restriction/ C.Geyl, E.Clouqueur, J.Lambert et al. // Gynecol. Obstet. Fertil. - 2014, Apr. - N. 42 (4). - P. 229-233 [doi: 10.1016/j.gyobfe.2014.01.008. Epub 2014 Feb 16].

87. Grannum, P.The ultrasound changes in the maturing placenta and their relation to fetal pulmonic maturity / P. Grannum, R. I. Berkowitz, Jc. Hobbins // Am.Obsret. Gyneco1. - 1979. - N. 133. - P. 915-922.

88. Griffin, D.Fetal and utero-placental blood flow / D. Griffin, T.Cohen-Overbeek, S.Campbell// Clin. Obstet. Gynec. - 1983. - V. 10, № 3. - P. 562-602.

89. Gudmundsson, S. Long term outcome of the compromised fetus / S. Gudmundsson // Ultrasound Obstet. Gynec. - 2003. - V. 22, N. 1. - P. 31.

90. Guin, G. A prospective clinical study of feto-maternal outcome in pregnancies with abnormal liquor volume / G.Guin, S.Punekar, A. Lele, S.Khare // J. Obstet. Gynaecol. India.- 2011, Dec. - N. 61 (6). - P. 652-655.

91. Harrington, K. Doppler ultrasound of the uteroplacental circulation in the early prediction of pre-eclampsia and intrauterine growth retardation / KHarrington. S.Campbell, W.Kurdi// Ultrasound Obstet. Gynecol. 1995. - V. 6, suppl. 2. -P. 29.

92. Hirth, A.Angiogenic and angiostatic factors in the molecular control of angiogenesis // A.Hirth, J. H.Distler, M.Kurowska-Stolarska et al. // J. Nucl. Med. -2003. -Vol.47, № 3. - P. 149-161.

93. Hitschold, T. Evaluation of placental risk using pulsed doppler ultrasound of the umbilical arteries: A histometric-clinical, investigation/ T. Hitschold, E.Weiss, H. Müntefering et al. // Placenta.-1989.- V. 10. - P. 465.

94. Huppertz, B. IFPA Award in Placentology Lecture: Biology of the placental syncytiotrophoblast-myths and facts/ B.Huppertz // Placenta. - 2010. - N. 31(Suppl). -S. 75-81.

95. JRoy, A.Perinatal outcome in pregnancies with intra-uterine growth restriction by using umbilical and middle cerebral artery colour Doppler/ A.JRoy, S.Mukherjee, S. K.Bhattacharyya et al. // Indian Med. Assoc. - 2012, Mar. - N. 110 (3). - P. 154157, 163.

96. Jackson, M. R.Redused placental villous tree elaboration in small-for-gestational-age pregnancies relationship with umbilical artery Doppler waveforms / M. R.Jackson, A. J.Walsh, R. J.Morrow et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1995. -N. 172. - P. 518-525.

97. Jang, D. G. Perinatal outcomes and maternal clinical characteristics in IUGR with absent or reversed end-diastolic flow velocity in the umbilical artery / D. G.Jang, Y. S.Jo, S. J. Lee et al. //Arch. Gynecol. Obstet.- 2011, Jul. - N. 284 (1). - P. 73-78.

98. Jolly, M. C. Risk factors for macrosomia and its clinical consequences: a study of 350,311 pregnancies // M. C. Jolly, N. J. Sebire, J. P. Harris et al. // Eur. J. Obstet.

Gynecol. Reprod. Biol.- 2003. - V. 111.-P. 9-14.

99. Kady, S. Perinatal mortality and fetal growth restriction/ S.Kadyet al. // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2004. - Vol. 18. - P. 397-410.

100. Kaufmann, P. Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. II. Changes during normal pregnancy / P.Kaufmann, T. M.Mayhew, D. S. Charnock-Jones // Placenta. - 2004. - N.25. - P. 114-126.

101. Khong, T.Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complicated by preeclampsia and small for gestational age infants / T.Khong, F.De Wolf, W.Robertson, I.Brosens// Brit. J. Obstet. Gynecol. - 1986. - V. 93, № 10. - P. 1049-1051.

102. Kleinrouweler, C. E. The added value of second trimester uterine artery Doppler in the identification of nulliparous women at increased risk for pre-eclampsia / C. E.Kleinrouweler, P. M.Bossuyt, B.Thilaganathan et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2012. - N. 20. - S. 182-183.

103. Komacki, J. The use of Doppler in the second half of pregnancy / J.Komacki,J. Skrzypczak // Ginekol. Pol. - 2015, Aug. - N. 86 (8). - P. 626-630.

104. Krauss, T.Prospective analysis of placenta growth factor concentrations in the plasma of women with normal pregnancy and pregnancies complicated by preeclampsia / T.Krauss, H. U.Power, H. O.Augustin// Hypertens. Pregnancy.- 2004.-V.23, N. 1.-P.101-111.

105. Kurjak, A.Intervillios circulation in all three trimesters of normal pregnancy assessed by color Doppler / A. Kurjak, J. W.Dudenhausen, T.Hafneret al. // J. Perinat. Med. -1997. - V. 25,N 4. - P. 373-380.

106. Lahti, M. Late preterm birth, post-term birth, and abnormal fetal growth as risk factors for severe mental disorders from early to late adulthood/ M.Lahti, J. G.Eriksson, K.Heinonen et al. // Psychol. Med. - 2015, Apr. - N. 45 (5). - P. 985999 [doi: 10.1017/S0033291714001998. Epub 2014 Sep 5].

107. Leitner, Y. Neurodevelopmental outcome of children with intrauterine growth retardation: a longitudinal, 10-year prospective study/ .YLeitner et al. // J. Child. Neurol.- 2007. - N. 22. - P. 580-587.

108. Liu, J. Clinical analysis of 126 cases of severe precocious preeclampsia complicated with fetal growth retardation/ J.Liu // Zhonghua. Yi. Xue. Za. Zhi. - 2014, Oct. - V. 14, N. 94 (37). - P. 2945-2947.

109. Liu, Y.Prepregnancy body mass index and gestational weight gain with the outcome of pregnancy: a 13-year study of 292,568 cases in China / Y.Liu, W.Dai, X.Dai, Z.Li. // Arch. Gynecol. Obstet.- 2012, Oct. - N. 286(4). - P. 905-911.

110. Longo, S. Short-term and long-term sequelae in intrauterine growth retardation (IUGR) / S. Longo, L.Bollani, L.Decembrino et al. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2013, Feb. - N. 26(3). - P. 222-225 [doi: 10.3109/14767058.2012.715006. Epub 2012 Oct 3].

111. Longtine, S. M. Placental Dysfunction and Fetal Programming: The Importance of Placental Size, Shape, Histopathology, and Molecular Composition/ S. M. Longtine, M. D.Nelson // Semin. Reprod. Med. - 2011, May. - N. 29 (3). -P. 187-196.

112. Lyall, F. Spiral artery remodeling and trophoblast invasion in preeclampsia and fetal growth restriction: relationship to clinical outcome/ F.Lyall, S. C.Robson, J. N.Bulmer // Hypertension. -2013, Dec. - N. 62 (6). - P. 1046-1054[doi: 10.1161 /HYPERTENSIONAHA.113.01892. Epub 2013 Sep 2]3.

113. Macara, L. Structural analysis of placental terminal villi from growth-restricted pregnancies with abnormal umbilical artery Doppler waveforms/ L.Macara, J. C.Kingdom, P.Kaufmann et al.// Placenta. - 1996, Jan. - N 17 (1). - P. 37-48.

114. Mandruzzato, G.P.The clinical significance of absent or reverse end-diastolic flow in the fetal aorta and umbilical artery / G. P.Mandruzzato, P.Bogatti, L.Fischer, C. Gigli // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2001. - V. 3, N. 1. - P. 192-196.

115. Mathew, T. M.Aspects of human fetoplacental vasculogenesis and angiogenesis. Part ffl. Changes in Complicated Pregnancies / T. M.Mathew, D. S. Charnock-Jones, P. Kaufmann // Placenta. - 2004. - Vol. 25. -P. 127-139.

116. Messerschmidt, A. Magnetic resonance imaging of the placenta identifies placental vascular abnormalities independently of Doppler ultrasound / A.Messerschmidt, A.Baschat, N.Linduska et al. // Ultrasound Obstet.

Gynecol. 2011;37:717-722

117. Moodley, S. J. Intrauterine Growth Restriction (IUGR) / S. J. Moodley // Essentials of Maternal Fetal Medicine / ed. G. G.Ashmead, G. BRreed. - NY : International Thomson Publ., 1997.-P. 81-93.

118. Oben, J. Maternal cardiovascular profiling in the first trimester of pregnancies complicated with gestation-induced hypertension or fetal growth retardation: a pilot study / J. Oben, K.Tomsin, T. Mesens et al. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2014, Nov. - N. 27 (16). - P. 1646-1651 [doi: 10.3109/14767058.2013.871700. Epub 2014 Jan 13].

119. Osmond, C. Fetal, infant, and childhood growth are predictors of coronary heart disease, diabetes, and hypertension in adult men and women/ C. Osmond, D. J. Barker // Environ Health Perspect. - 2000, Jun. - N. 108, Suppl 3. - P. 545-553.

120. Philipson, E. H.Oligohydroamnios: clinical association and predictive value for intrauterine growth retardation / E. H.Philipson, R. J.Sokol, T. Williams // Amer. J. Ob. Gyn.- 1983.-V. 146.-N. 3.-P. 271-278.

121. Predoi, C. G. Placental damages in preeclampsia - from ultrasound images to histopathological findings / C. G.Predoi,C.Grigoriu,R.Vladescu,A. E.Mihart // J. Med. Life. - 2015. - N. 8 (Spec. Issue). - P. 62-65.

122. Sehested, L. T. Prognosis and risk factors for intrauterine growth retardation/ L. T.Sehested, P.Pedersen // Dan. Med. J. - 2014, Apr. - N. 61 (4). - A. 4826.

123. Simeone, S. Management of placental mesenchymal dysplasia associated with fetal anemia and IUGR / S. Simeone, C.Franchi, L.Marchi et al. // Gynecol. Reprod. Biol.J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2015, Jan. - N. 184. - P. 132-134 [doi: 10.1016/j.ejogrb.2014.09.024. Epub 2014 Nov 26].

124. Slancheva, B. Small for gestational age newborns--definition, etiology and neonatal treatment / B.Slancheva, H. Mumdzhiev // Akush. Ginekol (Sofiia). - 2013. -№ 52 (2). - P. 25-32.

125. Spinillo, A. Prognostic significance of the interaction between abnormal umbilical and middle cerebral artery Doppler velocimetry in pregnancies complicated by fetal growth restriction / A. Spinillo, L.Montanari, M.Roccio et al. // Acta. Obstet.

Gynecol. Scand. - 2009. - N. 88 (2). - P. 159-166.

126. Szentpeteri, I. Gene expression patterns of vascular endothelial growth factor (VEGF-A) in human placenta from pregnancies with intrauterine growth restriction / I. Szentpeteri, A.Rab, L. Kornyaet al. // J. Matern. Fetal. Neonatal. Med. - 2013, Jul. -N. 26 (10). - P. 984-989 [doi: 10.3109/14767058.2013.766702. Epub 2013 Feb 13].

127. Theophilou, G. Correlation between abnormal placental appearance at routine2nd trimester ultrasound scan and histological examination of the placenta after birth / G. Theophilou, N. Sahashrabudhe, E. A. Martindale, A. E. Heazell // J. Obstet. Gynaecol. - 2012. - N. 32. - P. 760-763.

128. Todros, T. Umbilical Doppler waveforms and placental villous angiogenesis in pregnancies complicated by fetal growth restriction/ T.Todros, A.Sciarrone, E. Piccoli et al. //Kingdom J. Obstet. Gynecol. - 1999, Apr. - V. 93 (4). - P. 499-503.

129. Tongsong, T.Amniotic fluid volume as a predictor of fetal distress in intrauterine growth retardation / T.Tongsong, J. Srisomboon / International J. of gynaecology and obstetrics. - 1993. - V. 40 (2). - P. 131-134.

130. Tse, J.Y. Expression of vascular endothelial growth factor in third-trimester placentas is not increased in growth-restricted fetuses / J. Y.Tse, T. T.Lao, C. C.Chan et al. // J. Soc. Gynecol. Invest.- 2001, Mar-Apr. - N. 8 (2). - P. 77-82.

131. Turpin, C. A. Association between adverse pregnancy outcome and imbalance in angiogenic regulators and oxidative stress biomarkers in gestational hypertension and preeclampsia / C. A.Turpin, S. A.Sakyi,W. K.Owiredu et al. // BMC Pregnancy Childbirth. - 2015, Aug 25. - N. 15. - P. 189[doi: 10.1186/s12884-015-0624-y].

132. Tuuli, M. G. Ultrasound Imaging and Doppler Studies of the Placenta / M. G.Tuuli, A. O.Odibo // Kay, H. H. The placenta from Development to Disease / H. H. Kay, D. M. Nelson, Y. Wang, editors. - Oxford, UK; NJ, USA : Blackwell Publishing Ltd., 2011. - P. 122-130.

133. Unterscheider, J. Definition and management of fetal growth restriction: a survey of contemporary attitudes / J. Unterscheider, S. Daly, M. P.Geary et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 2014, Mar. - N. 174. - P. 41-45 [doi:

10.1016/j.ejogrb.2013.11.022. Epub 2013 Dec 5].

134. Unterscheider, J. Optimizing the definition of intrauterine growth restriction: the multicenter prospective PORTO Study / J. Unterscheider, S. Daly, M. P. Geary et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2013, Apr. - N. 208 (4). - P. 290.e1-6 [doi: 10.1016/j.ajog.2013.02.007].

135. Unterscheider, J. Predictable progressive Doppler deterioration in IUGR: does it really exist? / J. Unterscheider,S.Daly,M. P. Geary et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. -2013, Dec. - N. 209 (6). - P. 539.e1-7.

136. Vinnars, M. T. The severity of clinical manifestations in preeclampsia correlates with the amount of placental infarction/ M. T. Vinnars, J. Nasiell, S. Ghazi et al. // Acta. Obstet. Gynecol. Scand. - 2011. - N. 90. - P. 19-25.

137. Zigic, Z. Quantitative research of capillaries in terminal villi of mature placentae/ Z.Zigic, S.Markovic, D.Grbesa et al. // J. Basic. Med. Sci. - 2010- N. 10. -P. 147-152.