Оценка репродуктивной функции женщин, перенесших онкогинекологические операции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Булгакова, Светлана Владимировна

• Булгакова, Светлана Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 0

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Булгакова, Светлана Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЭФФЕКТИВНОСТЬ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ХИРУРГИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ В ОНКОГИНЕКОЛОГИИ, ОЦЕНКА РАДИКАЛЬНОСТИ, РЕАБИЛИТАЦИЯ, ВОССТАНОВЛЕНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ. 10. Эффективность ¿рганосохраняющего хирургического лечения ранней онкологической патологии шейки матки и его влияние на репродуктивную функцию .11.

И. Эффективность органосохраняющего лечения злокачественных опухолей яичников и его влияние на репродуктивную функцию.25.

III. Адаптация системы гемостаза к беременности. Патология системы гемостаза при онкогинекологической патологии .28.

Глава 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛА И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.34.

2.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КЛИНИЧЕСКИХ НАБЛЮДЕНИЙ. СТРУКТУРА ИССЛЕДОВАНИЯ.34.

2.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ДИАГНОСТИЧЕСКИХ МЕТОДИК. 4Г

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ПРОВЕДЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ.55.

2.1. СОСТОЯНИЕ МЕНСТРУАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ ПОСЛЕ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ В ОНКОГИНЕКОЛОГИИ.55.

2.2.СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ ПОСЛЕ ОРГАНОСОХРАНЯЮЩЕГО ЛЕЧЕНИЯ В ОНКОГИНЕКОЛОГИИ.5&

2.3. ВЛИЯНИЕ БЕРЕМЕННОСТИ И РОДОВ НА ТЕЧЕНИЕ И ПРОГНОЗ ОСНОВНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка репродуктивной функции женщин, перенесших онкогинекологические операции»

Актуальность проблемы.

За последнее десятилетие почти вдвое возросла заболеваемость гинекологическим раком женщин репродуктивного возраста. Вместе с тем, разработка и внедрение в практическое здравоохранение современных методов диагностики ранних форм опухолей женских половых органов и улучшение качества профилактических осмотров привели к увеличению поступления в стационары больных начальными формами рака шейки матки (РШМ) и рака яичников (РЯ).

К ранним формам рака женских половых органов в настоящее время относят пре- и микроинвазивный рак шейки матки, злокачественные опухоли яичников 1А стадии и рак эндометрия 1А стадии. Установлено, что опухоль на ранних этапах развития характеризуется отсутствием или минимальным характером инвазивного роста, сопровождается активной защитной тканевой реакцией стромы. Злокачественный процесс на данном этапе можно считать «компенсированным» (Гош Т.Е., соавт., 1982), удаление первичного очага может привести к полному излечению больных (Винокур M.JL, 1985, Новикова Е.Г., соавт., 1991, Антошечкина М. А., 1994).

Реальная возможность установления заболевания на ранней стадии приводит к проблеме полноценной медико-социальной реабилитации женщины. Первым этапом решения этой проблемы является обоснование, разработка и использование различных методов функционально щадящего и орга-носохраняющего лечения, сочетающего онкологическую радикальность и функциональную сохранность (обеспечение сохранения специфических функций женского организма, возможность полного восстановления семейного и социального статуса женщины при минимальных реабилитационных мероприятиях) (Шуваева Н.И., соавт., 1986, Каушинский Б.Л., 1991, Коза-ченко В.П., Антошечкина М.А., 1994, Новикова Е.Г., Чиссов В.И., 2000). Эта проблема становится тем более актуальной, что большинство пациенток начальными формами гинекологического рака - молодые женщины.

Внедрение в практику современных диагностических методик и развитие скрининговых программ привело к значительному увеличению выявления больных дисплазией, преинвазивным и микроинвазивным раком шейки матки. Отмечен рост заболеваемости среди женщин наиболее репродуктивно активной возрастной группы до 29 лет. За период с 1987г по 1997г прирост показателя заболеваемости этой возрастной группы составил 44,4%. Все это свидетельствует о необходимости совершенствования методов диагностики и органосохраняющего лечения больных данной патологией. Современный подход к диагностике начальных форм злокачественного роста и к хирургическому лечению, знание преимуществ и недостатков каждой методики позволит выбрать или рекомендовать наиболее рациональный метод оперативного вмешательства для каждого конкретного случая с целью снижения степени операционной травмы и возможности сохранения репродуктивной функции.

При 1А стадии рака яичника возможно одностороннее удаление придатков с резекцией второго яичника и большого сальника (у пациенток с новообразованиями неэпителиальной природы 1С стадии допустимо сохранение контралатеральной гонады) с возможным последующим применением адъювантного лекарственного лечения (в зависимости от гистологического типа опухоли и степени дифференцировки) (Новикова Е.Г., 1989, Горбунова В.А., соавт., 1991).

В настоящее время существуют различные мнения о фертильности, исходах беременности и родов после функционально-щадящих методов лечения ранней онкогинекологической патологии. В основном сведения касаются патологии шейки матки. Частота наступления беременностей после органосохраняющего лечения патологии шейки матки находится в широких пределах и колеблется по мнению ряда авторов от 20% (Ви11ег И.Е. е1 а1., 1982, Ки-оррак Т е1 а1., 1986) до 80 - 85% (КиИапёег Б. е1 а1 1971). Многими авторами обоснована и доказана эффективность конизации шейки матки как лечебной и диагностической операции при ранней онкологической патологии шейки матки, разработаны показания для ее применения, даны методические рекомендации. Увеличение объема резекции шейки матки, повышая радикальность лечения, приводит к возрастанию частоты операционных и послеоперационных осложнений и неблагоприятно влияет на репродуктивную функцию, увеличивая частоту преждевременных родов.

У 20 - 30% больных с локализованными формами злокачественных опухолей яичников в последующем возникают рецидивы и заболевание прогрессирует (Нечаева И.Д.; 1987; Проханова Н.В., 1999; Новикова Е.Г., соавт. 2000). Поэтому в современной онкогинекологии по прежнему остро стоит проблема оптимизации существующих методов лечебного воздействия. Опираясь на имеющиеся данные и результаты диагностики, клиницист должен в каждом отдельном случае составить индивидуальный план лечебных мероприятий, адекватный конкретному неопластическому процессу и общему состоянию данной пациентки. Необходимо учитывать морфологическую структуру новообразования^ степень дифференцировки опухоли, подстадию процесса, потенциальную чувствительность данного гистотипа опухоли к химиотерапии или лучевой терапии, наличие или отсутствие факторов, отягощающих прогноз заболевания, возраст пациентки, ее иммунологический статус, наличие или отсутствие хронических заболеваний, являющихся противопоказанием к проведению того или иного воздействия на онкологический процесс. Начальная форма онкологического процесса яичников часто выявляется у пациенток репродуктивного возраста, что способствует расширению показаний к щадящему лечению с сохранением менструальной и детородной функций. Обосновывая возможность проведения подобного лечения, многие авторы приводят факт относительной редкости поражения контрлатерального яичника при злокачественной опухоли 1 стадии. Обоснованием возможности и отчасти необходимости органосохраняющего лечения является репродуктивный возраст пациенток и морфологические особенности опухоли (в молодом возрасте чаще возникают герминогенные образования, среди эпителиальных опухолей у молодых в 2 раза чаще, чем в старшей возрастной группе, встречаются высокодифференцированные формы с относительно благоприятным прогнозом). Исследования, посвященные течению беременности и родов у больных злокачественными опухолями яичников немногочисленны. Данная проблема требует углубленного изучения.

Основными компонентами программы планирования семьи является контрацепция и дородовая диагностика. В литературе имеются многочисленные публикации, посвященные эффективности применения различных видов гормональной, внутриматочной и других видов контрацепции, а также их влиянию на различные системы организма. Внедрение в клиническую практику высокоинформативных неинвазивных визуализирующих методов исследования открывает возможности дородовой диагностики и своевременного выявления патологии беременности, что имеет особенно важное значение у пациенток, перенесших органосохраняющее лечение онкогинекологиче-ской патологии.

Таким образом, разработка комплекса как диагностическихк и лечебно-реабилитационных мероприятий и программы планирования семьи у женщин после органосохраняющего лечения начальных форм РШМ и РЯ является чрезвычайно актуальной, учитывая тенденции развития современной онко-гинекологии.

Цель исследования.

Целью исследования явилась оценка менструальной и репродуктивной функции женщин после органосохраняющего хирургического лечения ранних форм онкогинекологической патологии - рака шейки матки и рака яичника.

Задачи исследования.

1. Провести анализ репродуктивного статуса женщин, перенесших орга-носохраняющее хирургическое лечение ранних стадий злокачественных опухолей шейки матки и яичников.

2. Изучить влияние функционально-щадящего хирургического лечения на менструальную функцию женского организма, выявить особенности течения беременности, родов, послеродового периода у данной группы онкогинекологических больных.

3. Оценить информативность современных неинвазивных методов исследования в оценке гемодинамики и маточно-плацентарного кровотока во время беременности у женщин с онкогинекологическими операциями в анамнезе.

4. Выявить особенности функционирования системы гемостаза в процессе реализации репродуктивной функции у онкогинекологических больных.

5. Оценить онкологический прогноз после реализации репродуктивной функции у пациенток, перенесших органосохраняющее хирургическое лечение по поводу онкогинекологической патологии.

Научная новизна исследования.

В работе дан анализ большого клинического материала, касающегося изучения менструальной функции, особенностей течения беременностей и родов у пациенток, перенесших органосохраняющее лечение, в зависимости от локализации злокачественного процесса.

Наряду с оценкой зависимости уровня фертильности онкогинекологических пациенток от проведенного лечения, определено прогностическое влияние беременности и родов на прогноз течения основного заболевания.

Практическая значимость работы.

В работе на основании многолетнего опыта органосохраняющего хирургического лечения, накопленного в гинекологическом отделении Онкологического Клинического диспансера №1 ДЗ г. Москвы, на основании анализа состояния репродуктивной функции женщин, перенесших функционально-щадащие операции сформулированы научно обоснованные практические рекомендации по реабилитации данной категории больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Щадящий характер хирургического лечения позволяет сохранить специфические функции женского организма, как менструальную, так и генеративную, о чем свидетельствует достаточной высокий уровень фертильности у данной категории больных.

2. Правильная организация мониторинга (адекватное использование комплекса диагностических методик и лабораторных методов) позволяет в полной мере реализовать репродуктивную функцию онкогинекологи-ческих больных репродуктивного возраста, перенесших органосохра-няющее хирургическое лечение.

3. Беременность и роды у женщин, перенесших органосохраняющее хирургическое лечение по поводу ранних форм онкогинекологической патологии не оказывают отрицательного влияния на прогноз основного заболевания.

Апробация работы.

Диссертация апробирована на конференции кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова.

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования и основные рекомендации используются в практической работе гинекологического отделения ОКД №1 Департамента здравоохранения г. Москвы, в отделении гинекологии ГКБ №67, в родильных домах № 4, № 67.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 106 страницах печатного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и списка литературы. В работе содержится 22 таблицы. Список литературы включает 31 отечественный и 169 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Булгакова, Светлана Владимировна

выводы.

1. Щадящий характер хирургического лечения позволяет сохранить специфические функции женского организма, как менструальную, так и генеративную.

2. Беременность и роды не оказывают отрицательного влияния на течение основного онкологического процесса. Так, частота рецидивов после ор-ганосохраняющего хирургического лечения начальных форм злокачественной патологии шейки матки и яичников в проведенном исследовании не превышает таковых в популяции.

3. В группе пациенток перенесших функционально-щадящее лечение патологии шейки матки, по сравнению с группой женщин без онкопато-логии увеличивается частота невынашивания и недонашивания беременности.

4. Функционально-щадящее хирургическое лечение онкологической патологии шейки матки не является противопоказанием для ведения родов через естественные родовые пути.

5. Частота самопроизвольного прерывания беременности в группе пациенток, перенесших хиругическое лечение по поводу злокачественных опухолей яичников, как и частота преждевременных родов, не превышает таковые у женщин с неотягощенным онкогинекологическим анамнезом. ,

6. Незначительные изменения в системе свертывания крови в процессе беременности и послеродовом периоде свидетельствуют о малом влиянии пролеченной ранней онкопатологии шейки матки на систему гемостаза.

7. При получении данных о развивающейся гиперкоагуляции, не соответствующей гестационному сроку, помимо обычной профилактики тром-боэмболических осложнений, больным с тромбофилией должна проводиться медикаментозная антитромботическая терапия антикоагулянтами и атиагрегантами. В процессе терапии основными критериями купирования тромбофилического состояния являются изменения концентраций маркеров тромбинемии и фибринообразования.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Женщины, перенесшие функционально-щадящее лечение патологии шейки матки должны быть отнесены в группу риска по развитию осложнений беременности и родов.

2. После хирургического лечения ранней онкологической патологии шейки матки возможны нормальные самостоятельные роды. Наличие в анамнезе органосохраняющего хирургического вмешательства не должно являться противопоказанием для ведения родов через естественные родовые пути.

3. Наиболее опасным по возможному прогрессированию злокачественного процесса яичников (возникновение рецидивов и метастазов) является двухлетний срок. Целесообразно наступление беременности не ранее этого срока. В последующем необходим адекватный мониторинг данной категории женщин для своевременного выявления прогрессирования и начала его лечения.

4. Анализ состояния системы гемостаза в процессе беременности должен включать оценку как результатов общеоценочных тестов — АЧТВ, уровень фибриногена, тромбоэластограмма, агрегационная активность тромбоцитов, - так и молекулярных маркеров тромбофилического состояния.

5. Показатели общеоценочных тестов используются для оценки риска геморрагических осложнений, молекулярные маркеры тромбофи-лии - комплексы тромбин-антитромбин (ТАТ), фрагменты ¥1+2 протромбина, продукты деградации фибрина/фибриногена (ПДФ, в частности Б-димер) - для оценки риска тромботических осложнений.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Булгакова, Светлана Владимировна, 0 год

1. Акушерство и гинекология. Под редакцией Савельевой Г.М., Сичина-ва Л.Г. Москва, 1998. С.8.

2. Антошечкина M.A. Репродуктивная функция после органосохраняю-щего лечения начальных форм рака женских половых органов. Дис. КМН. 1994г.

3. Беликова JI.A., Иванов А.Е, Мешалкина Т.Б. Криотерапия дисплазии плоского эпителия шейки матки. Сборник научных работ юбилейной онкологической конференции. Москва, 1996. С. 124-125.

4. Белков A.C. Криотерапия начальных форм рака шейки матки. Диссертация на соискание ученой степени КМН. Москва, 1985. стр. 97.

5. Бодяжина В.И., Жмакин К.Н., Кватер Е.И., Малиновский М.С. Гинекология. Москва, 1957. С.29-31.

6. Бохман Я.В. Клиника и лечение рака шейки матки . Кишинев, 1976,

7. Бохман Я.В., Зельдович Д.Р., Соколовский P.M. Диагностика и лечение микроинвазивного рака шейки матки. Акуш. и гинек., 1979, №12, с.21-24.

8. Виды-Вирски Ф., Ю.Шамборски, К.Шаманьска. Рак шейки матки. Варшава, 1962. С.-112.

9. Винокур M.JI. Лейкоплакия шейки матки как предраковое состояние. -Дис.канд.мед.наук, Москва, 1967.

10. Ю.Винокур МЛ.// в кн.: Ранняя диагностика, лечение предопухолевых и опухолевых заболеваний шейки матки и диспансеризация женского населения. Л., 1985. - С. 69 - 70.

11. Гинекология. Под редакцией В.Е.Радзинского. Москва, 2003. С.37-38.

12. Гош Т.Е., Винокур М.Л. Морфологические критерии начальных форм инвазивного рака шейки матки\1а стадии. Архив патол., 1978, т.40, №6, с.51-57.

13. Гош Т.Е., Винокур М.Л., Баталова В.И.,Дорфман Р.К. и.др.// в сб.: выявление, диагностика и лечение рака шейки матки. 1982. С. 7 — 10.

14. Губарев А.П. Медицинская гинекология или гинекология практического врача. Москва, 1922г. Стр. 205.

15. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Злокачественные заболевания в России и странах СНГ в 2000г. Российский онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина. Москва 2000г. Стр.163

16. Краевская И.С., Винокур M.JI. Лечение начальных форм рака шейки матки. Вопр.онкол., 1974, т.ХХ, №12, с.55-59.

17. Кэмпбелл С. (перевод с англ под редакцией В.Н.Серова). Акушерство от десяти учителей. Москва, 2004. С. 157, 335, 336, 337

18. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике. Москва, 2001. Стр. 278.

19. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. -М.:Аэрограф-медиа, 2001. 112с.:ил. С.13, 14, 15, 17, 35, 36.

20. МКБ-0. Международная классификация онкологических болезней. Второе издание. Всемирная организация здравоохранения. 1995. Orp.xxvii, xxviii (цитата).

21. Нисвандер К, Эванс А. Акушерство. Справочник Калифорнийского университета. М., 1999. Стр.348.

22. Новикова Е.Г. Органосохраняющее лечение больных начальными формами рака шейки матки. Автореферат на соискание ДМН, Москва, 1989г. Стр.21.

23. Новикова Е.Г., Чисов В.И., Чулкова О.В., Ронина Е.А., Антипов В.А. «Органосохраняющее лечение в онкогинекологии» МНИОИ им.ПА Герцена, Москва 2000г. Стр 23-30, 41.

24. Справочник по акушерству и гинекологии. Под редакцией Г.М.Савельевой. Москва, 1992. С.29-30.

25. Стентон Гланц. Медико-биологическая статистика. Перевод с англ Ю.А.Данилова. Практика. Москва 1999. Стр.64, 380.

26. Стижаков А.Н., Давыдов А.И, Белоцерковцева Л.Д. Избранные лекции по акушерству и гинекологии. Ростов-на-Доную. 2000. Стр.183.

27. Чабров A.M., Пронин В.Н., Красновская Э.И., Оцеп Н.М., Вахтурова З.М., Пухликов А.В., Гайдучек И.Г. «Амрутация шейки матки при начальных формах рака». Сборник научных работ юбилейной онкологический конференции. Москва, 1996г. стр. 122-124.

28. Чернуха Е.А. Родовой блок. Москва 1999г. Стр.270,482

29. ЗО.Чисов В.И., Старинский В.В., Ременник JI.B. Злокачественные заболевания в России в 1997г, заболеваемость и смертность. Москва 1999г

30. Шуваева Н.И. и др. Критерии, определяющие лечебную тактику при предраке и начальных формах рака шейки матки. Тез. Докл. II Всероссийского съезда онкологов, Омск,■■.1980, с.98-99;

31. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 1995. Atlanta: ACS, 1995

32. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion: Committee on Gynecologic Practice. Washington, DC: ACOG, 1993.

33. Anderson ES, Thorup K, Larsen G. Results of cryosurgery for cervical intraepithelial neoplasia. Gynecol Oncol 1988:30:21-25.

34. Anderson FF. Treatment and follow up of noninvasive cancer of the uterine cervix: report on 205 cases (1948-57). J Obstet Gynecol Br Common w 1965;72:172-177.

35. Anderson MC, Hartley RB. Cervical gland crypt involvement by intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 1980;55:546-550.

36. Armstrong BK, Munoz N, Bosch FX. Epidemiology of cancer of the cervix. In: Coppleson M, ed. Gynecologic oncology. Edinburgh: Churchill Livingstone, 1992

37. Baggish MS, Dorsey JH, Adelson M. A ten-year experience treating cervical intraepithelial neoplasia with CO2 laser. Am J Obstet Gynecol 1989; 161:60-68.

38. Baggish MS. A comparison between laser excisional conization and laser vaporization for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 1986:155:39-44.

39. Benedet JL, Miller DM, Nickerson KG, Anderson GH. Efficacy of Cryosurgical treatment of cervical intraepithelial neoplasia at one, five and ten years. Am J Obstet Gynecol 1987;157:268-273.

40. Bigrigg MA, Codling BW, Pearson P, et al. Colposcopic diagnosis and treatment of cervical dysplasia at a single clinic visit: experience of low-voltage diathermy loop in 1000 patients. Lancet 1990;336:229-231.

41. Bjerre B, Eliasson G, Linell F, et al. Conization as only treatment of carcinoma in situ of the uterine cervix Am J Obstet Gynecol 1976;15:143-151.

42. Bjerre B, Eliasson G, Linell F, Soderberg H, Sjoberg NO. Conization as only treatment of carcinoma-in-situ of the uterine cervix. AmJ Obstet Gynecol 1976; 15:143-151.

43. Bostofte E, Berget A, Larsen JF, Hjortkjaer Pederson P, Rank F. Conization by carbon dioxide laser or cold knife in the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Acta Obstet Gynecol Scand 1986:65:199-202.

44. Boyle D.C and Smith J.R. Infection and cervical intraepithelial neoplasia Int J Gynecol Cancer 1999. 9: 177-186.

45. Bretelle F, Cravello L, Yang L, Benmoura D, Roger V, Blanc B. Conization with positive margins: what strategy should be adopted? Ann Chir. 2000 Jun;125(5):444-9.

46. Brinton L.A. Oral contraceptives and cervical neoplasia Contraception 1991.43:581-595.

47. Brinton LA, Schairer C, Haenszel W, Stolley P, Lehman HF, Levine R, et al. Cigarette smoking and invasive cervical cancer. JAMA 1986;255:3265-3269.

48. Brinton LA. Current epidemiologic studies: emerging hypothesis. Banbury Report 1986; 21:17-28.

49. Brinton LA. Epidemiology of cervical cancer overview. In The Epidemiology of Human Papillomavirus and Cervical Cancer. Edited by N Munoz, F Bosch, KV Shah, A Meheus. Lyon: IARC, 1992, pp 3-23

50. Brinton LA. Epidemiology of cervical cancer: overview. IARC Sci Publ 1992; 119:3.

51. Brock KE, Berry G, Brinton LA, Kerr C, MacLennan R, Mock PA, et al. Sexual, reproductive and contraceptive risk factors for carcinoma-in-situ of the uterine cervix in Sydney. MedJAustm9-150:125-130.

52. Buller RE, Jones HW 3rd. Pregnancy following cervical conization. Am J Obstet Gynecol 1982 Mar 1;142(5):506-12.

53. Burke L. The use of the carbon dioxide laser in the therapy of cervical intraepithelial neoplasia. Am J Obstet Gynecol 1982:144:377-340.

54. Centers for Disease Control. Sexually transmitted disease guidelines. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1993;42:90-100.

55. Chanen W, Rome RM. Electrocoagulation diathermy for cervical dysplasia and carcinoma-in-situ: a 15-year survey. Obstet Gynecol 1983;61:673-679.

56. Chretian F.C., Gernigon C., David C. et al. The ultrastructure of human cervical mucus scanning electron microscopy //Fertil. Steril. 1973. -Vol.54. - P.746.

57. Clark EA, Hatcher J, McKeown-Eyssen GE, Lickrish GM. Cervical dysplasia: association with sexual behavior, smoking and oral contraceptive use? Am J Obstet Gynecol 1985:151:612-616.

58. Coppleson M, Reid BL. Aetiology of squamous carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 1968:32:432-436.63 .Coppleson M, Reid BL. Interpretation of changes of the uterine cervix. Lancet 1969;2: 216-217.

59. Coppleson M., Pixley E., Reid B. A scientific and practical approach to the cervix disease //1st ed. Springfield III, Charles C. Thomas. 1971.

60. Creasman WT, Fetter BF, Clarke-Pearson DL, Kaufman L, Parker RT. Management of stage IA carcinoma of the cervix. Am J Obstet Gynecol 1985; 153:164-172.

61. Creasman WT, Hinshaw WM, Clarke-Pearson DL. Cryosurgery in the management of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1984;63:145-149.

62. Creasman WT, Weed JC, Curry SL, Johnston WW, Parker RT. Efficacy of cryosurgeryl treatment of severe cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol 1973;41:501-505.

63. Daling JR, Sherman KJ, Wiess NS. Risk factors for condyloma acuminatum in women. Sex Transm Dis 1986:13:16-18.

64. Demeter A, Sziller I, Csapo Z, Szantho A, Papp Z. Outcome of pregnancies after cold-knife conization of the uterine cervix during pregnancy. Eur J Gynaecol Oncol. 2002;23(3):207-10.

65. Demopoulos RI, Horowitz LF, Vamvakas EC. Endocervical gland involvement by cervical intraepithelial neoplasia grade 3. Cancer 1991;68:1932-1936.

66. Dorsey JH; Diggs ES. Microsurgical conization of the cervix by carbon dioxide laser. Obstet Gynecol 1979;54:565-570.

67. Edebiri AA. Cervical intraepilhelial neoplasia: the role of age at first intercourse in its etiology. JRepwdMed 1990;35:225-259.

68. Feldman D., Romney S.L., Edgcomb J. et al. Ultrastructure of normal,metaplastic and abnormal human uterine cervix: Use of montages to study the topographic relationship of epithelial cells //Am.J.Obstet Gynaecol. -1984.-Vol.150.-P.573.

69. FIGO Cancer Committee. Staging announcement. Gynecol Oncol 1986;25:383-385.

70. Giacalone PL, Laffargue F, Aligier N, Roger P, Combecal J, Daures JP. Randomized study comparing two techniques of conization: cold knife versus loop excision. Gynecol Oncol. 1999 Dec;75(3):356-60.

71. Gissman L. Papillomaviruses and their association with cancer in animals and in man. Cancer Surv 1984;3:161-181.

72. Gold M, Dunton CJ, Murray J, Macones G, Hanau C, Carlson JA Jr. Loop electrocautery excisional procedure: therapeutic effectiveness as an ablation and a conization equivalent. Gynecol Oncol 1996;61:241-244.

73. Grio R, Rizzitiello A, Colla F, Leotta E. Therapy for cervical intraepithelial neoplasia and fertility. Minerva Ginecol. 2002 Aug;54(4):325-31.

74. Gross G, Ikenberg H, Gissman L, Hagedorn M. Papillomavirus infection of the anogenital region: correlation between histology, clinical picture and virus type. JInvest Dermatol 1985;85:147-152.

75. Hatch KD. Handbook of colposcopy: diagnosis and treatment of lower genital tract neoplasia and HPV infections. Boston: Little, Brown, 1989:7. ■ 19. .

76. Hausen H.Zur. Human papillomavirus and their possible role in squamous cell carcinomas Curr Top Microbiol Immunol 1977. 78: 1-30.

77. Hellberg D, Nisson S, Haley NJ, Hoffman D, Wynder E. Smoking and cervical intraepithelial neoplasia: nicotine and cotinine in serum and cervicalmucus in smokers and nonsmokers. Am J Obstet Gynecol 1988; 158:910913.

78. Henson D, Tarone R, An epidemiologic study of cancer of the cervix, vagina and vulva based on the Third National Cancer Survey in the United States. Am J Obstet Gynecol 1977'; 129:525-532.

79. Hildesheim A, Schiffman MH, Gravitt PE, Glass AG, Greer CE, Zhang T, et al. Persistence of type-specific human papillomavirus infection among cytologically normal women. JlnfectDis 1994;169:235-240.

80. Howe DT, Vincenti AC. Is large loop excision of the transformation zone (LLETZ) more accurate than colposcopically directed punch biopsy in the diagnosis of cervical intraepithelial neoplasia? Br J Obstet Gynaecol 1991;98:588-591.

81. International Agency for Research on Cancer Working Group. Human Papillomaviruses. I ARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol. 64. Lyon: IARC, 1995.

82. International Agency for Research on Cancer. IARC monograph on the evaluation of carcinogenic risks to humans, vol. 64: human papillo-mavirmes, Lyon, France: IARC Scientific Publications, 1995.

83. Jemal A, Thomas A, Murray T, et al. Cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2002;52:23-47

84. Jonathan S. Berek, Neville F. Hacher. Practical Gynecologic Oncology, third edition. Lippincott Willeans and Wilkins 2000. p.274,276,277,308.

85. Jones HW. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Clin Obstet Gynecol 1990;33:826-836.

86. Jordan JA, Mylotte MJ, Williams DR. The treatment of cervical intraepithelial neoplasia by laser vaporization. BrJ Obstet Gynaecol 1985;92:394-398.

87. Jordan JA. Symposium on cervical neoplasia. 1. Excisional methods. Col-posc Gynecol Laser Surg 1984;1:271-276.

88. Kalitsaris A, Paschopoulos M, Paraskevaidis E, Dalkalitsis N, Tsanadis G, Adonakis G, Lolis D. Fertility and pregnancy after conization. Ann Ostet

89. Ginecol Med Perinat 1991 Jul-Aug;112(4):257-61.

90. Kaufman RH, Irwin JF. The cryosurgical therapy of cervical intraepithelial neoplasia III. continuing follow-up. Am J Obstet Gynecol 1978; 131:381388.

91. Kjaer S.K. Risk factors for cervical neoplasia in Denmark APMIS 1998. 116(Suppl 80): 5-42.

92. Kolstad P, Klem V. Long-term follow-up of 1,121 cases of carcinoma in situ. Obstet Gynecol 1979;48:125-129.

93. Kolstad P, Stafl A. Atlas of colposcopy. Baltimore: University Park Press, 1982.

94. Koplan JP. The National Breast and Cervical Cancer Early Detection Program: At-a-Glance 1999. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention, 1999.

95. Koss LG, Stewart FW, Foote FW, Jordan MJ, Bader GM, Day E. Some histological aspects of behavior of epidermoid carcinoma in situ and related lesions of the uterine cervix. Cancer 1963;16:1160-1211.

96. Koss LG. Dyplasia: a real concept or a misnomer? Obstet Gynecol 1978:51:374-379.

97. Krantz K. The anatomy of the human cervix, gross and microscopic //In: Blandau R.I., Moghissi K. (eds). The biology of the cervix /Chicago, University of Chicago Press. 1973. - P.57-69.

98. Kurman RJ, Henson DE, Herbst AL, Noller KL, Schiffman MH, for the National Cancer Institute Workshop. Interim guidelines for management of abnormal cervicalcytology. JAMA 1994-271:1866-1869.

99. Langley FA, Crompton AC. Epithelial abnormalities of the cervixuteri. Recent Results Cancer Res 1973;2-5,141-143.

100. Larsson G, Gullberg BO, Grundsell H. A comparison of complications of laser and cold-knife conization. Obstet Gynecol 1983;62:213-217.

101. LaVecchia C, Franceschi S, De Carli A, Fasoli M, Gentile A, Togni G. Cigarette smoking and the risk of cervical neoplasia. Am J Epidemiol 1986; J 23:22-29.

102. Lorincz A, Reid R. Association of human papillomavirus with gynecologic cancer. Cm Opin Oncol 19$9;1:123-132.

103. Lorincz AT, Temple GF, Kurman RJ, Jensen AB, Lancaster WD. Oncogenic associa tion of specific human papillomavirus types with cervical neoplasia. J Natl Cancer Inst 1987;79:671-677.

104. Luesley DM, Cullimore J, Redman CW, Lawton FG, Emens JM, Rol-lason TP, et al. Loop diathermy excision of the cervical transformation zone in patients with abnormal I cervical smears. BMJ 1990:300:1690-1693.

105. Luesley DM, McCann A, Terry PB, et al. Complications of cone biopsy related to the dimensions of the cone and the influence of prior colposcopy assessment. Br J Obstet Gynecol 1985;92:158-162.

106. Luesly DM, McCann A, Terry PB, Wade-Evans T, Nicholson HD, Mylotte MJ, et al. Complications of cone biopsy related to the dimensions of the cone and the influence of prior colposcopic assessment. BrJ Obstet Gynaecol 1985;92:158-162.

107. Martin-Hirsch PL, Paraskevaidis E, Kitchener H. Surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Cochrane Review Abstracts, 2002.

108. Mathevet P, Dargent D, Roy M, Beau S. A randomized prospective study comparing three techniques of conization: cold knife, laser, and LEER Gynecol Oncol 1994;59:175-179.

109. Meland MR, Flehinger BJ. Early incidence ratés of precancerous cervical lesions in women using contraceptives. Gynecol Oncol 1973;1:290-294.

110. Mestwerdt G. Die Friihdiagnose des Kollumkarzinoms. Zentralbl Gynakol 1947;69:198-202.

111. Mikuta JJ, Giuntoli RL, Rubin EL, Mangan CE. The problem of radical hysterictomy. Am J Obstet Gynecol\977; 128:119-125/

112. Minucci D, Cinel A, Insacco E. Diathermic loop treatment for CIN and HPV lesions: a follow-up of 130 cases. Eur J Gynecol Oncol Xll 1991;5:385-393.

113. Morrison E.A., G.Y. Ho, S.H. Vermund, G.I. Goldberg, A.S. Kadish, K.F. Kelley, and R.D. Burk. Human papillomavirus infection and other risk factors for cervical neoplasia: case-control study Int J Cancer 1991. 49: 613.

114. Mor-Yosef S, Lopes A, Pearson S, et al. Loop diathermy cone biopsy: instruments and methods Obstet Gynecol 1990;75:884-886.

115. Mor-Yosef S, Lopes A, Pearson S, Monaghan JM. Loop diathermy cone biopsy: instruments and methods. Obstet Gynecol 1990;75;884-886.

116. Munoz MM, Bosch FX, Shah KV, Meheus A. The epidemiology ofHPV and cervical cancer. International Agency for Research on Cancer. New York: Oxford University Press, 1992.

117. Munoz MM, Bosch FX, Shah V, Meheus A, eds. The epidemiology of cervical cancer and human papillomavirus. IARC Scientific Publications no. 119. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1992.

118. Munoz N Bosch FX. Epidemiology of cervical cancer. IARC Sci Publ 1989; 94:9.

119. Murdoch JB, Grimshaw RN, Monaghan JM. Loop diathermy excision of the abnormal cervical transformation zone. Int J Gynecol Cancer 1991;1:105-111.

120. Myllynen L, Karjalainen O. Pregnancy outcome after combined amputation and conization of the uterine cervix. Ann Chir Gynaecol 1984;73(6):345-9.

121. National Cancer Institute Workshop. The 1988 Bethesda system for reporting cervical/vaginal cytological diagnoses. JAMA 1989;262:931-934.

122. National Cancer Institute Workshop. The Bethesda System for reporting cervical/vaginal cytologic diagnoses: revised after second National Cancer Institutes Workshop (April 29-30,1991). Acta Cytol 1993;37:315-124.

123. National Cancer Institute Workshop. The Bethesda system for reporting cervical/vaginal cytological diagnoses. JAMA 1989; 262:931-934.

124. National Institutes of Health. Cervical cancer: NIH consensus statement. Bethesda, MD: National Institutes of Health, 1996 April 1-3; 14:1-38

125. Nieminen P, Kallio M, Hakama M. The effect of mass screening on incidence and mortality of squamous and adenocarcinoma of cervix uteri. Obstet Gynecol 1995;85: 1017-1021

126. Novak's Gynecology. 13th ed./editor, Jonathan S. Berek. WP 100 N9351, 2002. P.472.

127. Olsen O.A., Gj0en K., Sauer T., 0rstavik, O. Naess, K. Kierulf, G. Sponland, and P. Magnus. Human papillomavirus and cervical intraepithelial neoplasia grade II-III: a population-based case-control study Int J Cancer 1995. 61: 312-315

128. Orr JW, Shingleton HM, Hatch KD, Mann WJ, Austin JM, Soong S. Correlation of perioperative morbidity and conization to radical hysterectomy interval. Obstet Gynecol 1982;59:726-731.

129. Ostergard DR. Cryosurgical treatment of cervical intraepithelial neoplasia. Obstet Gynecol/1980;56:231-233.

130. Ostor AG. Pandora's box or Ariadne's thread? Definition and prognostic significance of microinvasion in the uterine cervix: squamous lesions. In: Pathology annual, part II. Melbourne: Department of Pathology, 1995:103-136.

131. Ostor AG. Studies on 200 cases of early squamous cell carcinoma of the cervix. Int J Gynecol Pathol 1993; 12:193-207.

132. Parkin D.M., Pisani P., and Ferlay J.,Estimates of the worldwide incidence of 25 major cancers in 1990 Int J Cancer 1999. 80: 827-841.

133. Pettersson F. Annual report on the results of treatment in gynecological cancer. Radiumhemmet, Stockholm, Sweden: International Federation of Gynecology and Obstetrics (F.I.G.O.), 1994:132-168

134. Pixley E. Morphology of the fetal and prepubertal cervicovaginal epithelium. In: Jordan JA, Singer A, eds. The cervix. Philadelphia: WB Saunders, 1976:75-87.

135. Popkin DR, Scall V, Ahmed MN. Cryosurgery for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia. AmJ Obstet Gynecol 1978; 130:551-554.

136. Prendiville W, Cullimore J, Norman S. Larege loop excision of the transformation zone (LLETZ). A new method of management for women with cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol. 1989; 96: 1054.

137. Prendiville W, Cullimore J, Norman S. Large loop excision of the transformation zone (LLETZ) a new method of management for women with cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynecol 1989;96:1054-1060.

138. Prendiville W, Cullimore J, Norman S. Large loop excision of the transformation zone (LLETZ): a new method of management for women with cervical intraepithelial neoplasia. Br J Obstet Gynaecol 1989;96:1054-1060.

139. Prendiville W, Cullimore J. Excision of the transformation zone using the low voltage diathermy (LVD) loop: a superior method of treatment. Colposc Gynecol Laser Surg 1987; 122S: 1-15.

140. Pund ER, Nieburgs H, Nettles JB, et al. Preinvasive carcinoma of the cervix uteri: seven cases in which it was detected by examination of routine endocervical smears. Arch Pathol Lab Med 1947; 44:571-577.

141. Pund ER, Nieburgs H, Nettles JB, et al. Preinvasive carcinoma of the cervix uteri: seven cases in which it was detected by examination of routine endocervical smears. Arch Pathol Lab Med 1947;44:571 -577

142. Reagan JW, Hamonic MJ. Dysplasia of the uterine cervix //Ann. N.Y. Acad. Sci. 1956. - Vol.63. - P.662-682.

143. Reagan JW, Hamonic MJ. The cellular pathology in carcinoma-in-situ: cytohistopathologic correlation. Cancer 1956:9:385-402

144. Reagan JW, Patten SE. Analytic study of cellular changes in carci-noma-in-situ, squamous cell cancer and adenocarcinoma of the uterine cervix. Clin Gynecol 1961;4: 1097-1106.

145. Reagan JW, Patten SE. Dysplasia: a basic reaction to injury of the uterine cervix. Ann NYAcadSci 1962 ;97:622-629.

146. Reich O; Lahousen M; Tamussino K; Winter R. Cervical intraepithelial neoplasia III: long-term outcome after cold-knife conization with involved margins. Obstet Gynecol 2002 Febr;99(2): 193-196.

147. Reich O; Pickel H; Lahousen M; Tamussino K; Winter R. Cervical intraepithelial neoplasia III: long-term outcome after cold-knife conization with clear margins. Obstet Gynecol 2001 Mar;97(3):428-30.

148. Richart R.M. The growth characteristics in vitro of normal epithelium. Dysplasia and carcinoma in situ of the uterine cervix //Cancer. -1964.- Vol.24. -P.662.

149. Richart RM, Barron BA. A follow-up of patients with cervical dysplasia. Am J Obstet Gyrteco/1969;105:386-393.

150. Richart RM, Townsend D, Crisp W. An analysis of long term follow-up results in patients with cervical intraepithelial neoplasia treated by cryosurgery. Am J Obstet Gynecoll 1980; 137:823-826.

151. Richart RM. Causes and management of cervical intraepithelial neoplasia. Cancer 1987:60:1951-1959.

152. Richart RM. Cervical intraepithelial neoplasia. Pathology Annu 1973;8:301-328.

153. Richart RM. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia. Clin Obstet Gynecol 1968:10:748-784.

154. Roberts C.J.,.Lower C.R. Where have all the conceptions gone? Lancet 1:498,1975.

155. Roman LD, Felix JC, Muderspach LI, Agahjanian A, Qian D, Morrow CP. Risk of residual invasive disease in women with microinvasive squamous cancer in a conization specimen. Obstet Gynecol 1997;90:759-764. '

156. Rotkin ID. Adolescent coitus and cervical cancer: associations of related events for increased risk. Cancer Res 1967; 27:603.

157. Schauenstein W. Histologische untersuchunges über atypisches plat-tienepithel an der porlio an der innerflache der cervix uteri. Arch Gynakol 1908;85:576.

158. Schiffman M.H., Bauer H.M., Hoover R.N., A.G. Glass, D.M.

159. Cadeil-, B.B. Rush, D R. Scott, M.E. Sherman, R.J. Kurman, and S. Wacholder, et al. Epidemiology evidence showing that human papillomavirus infection causes most cervical intraepithelial neoplasia J Natl Cancer Inst 1993. 85: 958-964.

160. Schiffman MH, Bauer HM, Hoover RN, Glass AG, Cadell DM, Rush BB, et al. Epidemiologic evidence showing that human papillomavirus infection causes most cervical intraepitheHal neoplasia. JNat! Cancer Inst1993;85:958-964.

161. Schiffman MH, Haley NJ, Felton JS, Andrews AW, Kaslow RA, Lancaster WD, et al. Biochemical epidemiology of cervical neoplasia: measuring cigarette smoke constituents in the cervix. Cancer Res 1987;47:3886-38S8.

162. Schiffman MH. Recent progress in defining the epidemiology of human papillomavirus infection and cervical neoplasia. J Natl Cancer Inst 1992;84:394-398.

163. Schottlender J., Kermauner F. Zur kenntnis des uterus-karzinomas; monographische Studie über mouphologie; entwicklugh, Wachstum nebst beitragen zur klinik der Erkrankung. Berlin: S. Karger, 1912.

164. Scully RE, Bonfiglio TA, Kurman RJ, Silverberg SG, Wilkinson EJ. In: Histological typing of female genital tract tumours. 2nd ed. New York: Springer-Verlag, 1994. p 39.

165. Shepperd J.H. Staging announcement: FIGO staging of gynecologic cancers: cervical and vulva Int J Gynecol Cancer 1995. 5: 319.

166. Shinglenton H.M., Richard R.M., Wiener J. et al. Human cervical intraepithelial neoplasia. Fine structure of dysplasia and carcinoma in sity //Cancer Res. -1968. Vol.28. - P.695.

167. Simon NL, Gore H, Shingleton HM, Soong SJ, Orr JW, Hatch KD. Study of superficially invasive carcinoma of the cervix. Obstet Gynecol 1986;68:19-24.

168. Slattery ML, Robison LM, Schuman KI, French TK, Abbott TM, Overall JC Jr, et al. Cigarette smoking and exposure to passive smoke are risk factors for cervical cancer. JAMA 1989:261:1593-1598.

169. Solomon D, Daveg D, Karman R, et al. Terminology for reporting Results of Cervical Cytology. JAMA 2002; 87:2114-2119.

170. Stafl A, Mattingly RF. Colposcopic diagnosis of cervical neoplasia. Obstet Gynecol 1973:41:168-176.

171. Syrajanen K, Varyrynen M, Casren O, Yliskoski M, Mantijarvi R,

172. Pyrhonen S, et al. Sexual behavior of women with human papillomavirus (HPV) lesions of the uterine cervix. BrJ VenerDis 1984;60:243-248.

173. Toaff R., Toaff ME. Diagnosis of impending late abortion. Obstet Gynecol. 43:756, 1974.

174. Townsend DE. Cryosurgery for CIN. Obstet Gynecol Surv 1979;34:828-834.

175. Ursin G, Peters RK, Henderson BE, et al. Oral contraceptive use and adenocarcinoma of the cervix. Lancet 1994;344:1390-1393.

176. Van Nagell JR, Greenwell N, Powell DF, Donaldson ES, Hanson MB, Gay EC. Microinvasive carcinoma of the cervix. Am J Obstet Gynecol 1983; 145:981-991.

177. Vessey MP. Epidemiology of cervical cancer: role of hormonal factors, cigarette smoking and occupation. Banbury Report 1986;21:29—43.

178. Walboomer JM, Jacobs MV, Manos MM, et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J Pathol 1999; 189:12-19.

179. Webb MJ, Symmonds RE. Radical hysterectomy: influence of recent conization on morbidity and complications. Obstet Gynecol 1979;53:290-293.

180. Weber T, Obel E. Pregnancy compltcations following conezation of the uterine cervix. Acta Obstet Gynecol Scand 1979;58(3):259-63.

181. Weid GL. Exfoliative cytology. In: Weid GL, ed. Proceedings of the 1st International Congress on Exfoliative Cytology. Philadelphia: JB Lippincott, 1961:283-295.

182. Whelan SL, Parkin DM, Masuyer E. Patterns of cancer on five continents. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer, 1990.

183. Whiteley PF, Olah KS. Treatment of cervical intraepithelial neoplasia: experience with the low-voltage diathermy loop. Am J Obstet Gynecol 1990;162:1272-1277.

184. Wright T, Richart R, Ferenezy A. Electrosurgery for HPV-relateddiseases of the lower genital tract. New York: Arthur Vision, 1992:127.

185. Wright TC, Ferenczy A, Kurman RJ. Carcinoma and other tumors of the cervix. In Blausteine's Pathology of the Female Genital Tract. 4th ed. Edited by RJ Kurman. New York: Springer-Verlag, 1994, p 279.

186. Wright TC, Gagnon S, Richart RN, Ferenczy A. Treatment of cervical iniraepithelial neoplasia using the loop electro surgical excision procedure. Obstet Gynecol 1991:79:173-178.

187. Wright TC, Richart RM, Ferenezy A, Koutos J. Comparison of specimens removed by CO2 laser conization and the loop electro surgical excision procedure. Obstet Gynecol 1992;79:147-153.

188. Wright VC, Davies E, Riopelle MA. Laser surgery for cervical intraepithelial neoplasia: principles and results. Am J Obstet Gynecol 1983;!45:181-184.

189. Wright VC. CO2 laser and cervical intraepithelial neoplasia. Acta Obstet Gynecol Scand Suppl 1984;125:7-36.

190. Wright VC. Laser surgery for cervical intraepithelial neoplasia. Acta Obstet Gynecol Scand 1984;125(Suppl):17.

191. Yoshikawa H., Nagata C., Nöda K., Nozawa S, A. Yajima, S. Sekiya, H. Sugimori, Y. Hirai, K. Kanazawa, M. Sugase, H. Shimizu, and T. Ka-wana. Human papillomavirus infection and other risk factors for cervical neoplasia Br J Cancer 1999. 80: 621-624.