Оценка фармакокинетического взаимодействия афобазола с препаратом-субстратом изофермента цитохрома Р450 CYP1A2 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Новицкая, Янина Геннадьевна

• Новицкая, Янина Геннадьевна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Новицкая, Янина Геннадьевна

Оглавление

Нормативные ссылки 6

Введение 7

Глава 1. Обзор литературы. Фармакокинетические взаимодействия

лекарственных веществ, метаболизируемых изоферментом цитохрома 14

Р450СУР1А2

1.1. Межлекарственное взаимодействие 14

1.2. Индукция и ингибирование 15

1.2.1. Подходы к отбору маркерных субстратов 19

^22 Методы оценки межлекарственного взаимодействия ^ (фенотипирование и генотипирование)

1.2.3. Фенотипирование по активности изофермента СУР 1А2 24

^ ^ Изоформа СУР1А2, как составная часть суперсемейства ^ цитохрома Р450

^ ^ 1 Метаболизм субстратного маркера СУР1А2 - кофеина ^ (человек и модельные животные). Сходства и отличия

Фармакокинетика субстратного маркера СУР 1 А2-кофеина и

1.4. его метаболитов (человек и модельные животные). Сходства и 35 отличия

^ ^ Межлекарственное взаимодействие субстратного маркера ^ СУР 1А2-кофеина с различными лекарственными веществами

^ ^ Нормативная база по изучению межлекарственных 44 взаимодействий

^ ^ Исследования, требуемые для идентификации изоферментов 4^ цитохрома Р450, участвующих в биотрансформации ЛС

1.7.1. Оценка индукции изоферментов цитохрома Р450 in vitro 48

1.7.2. Оценка ингибирования изоферментов цитохрома Р450 in vitro 48 Глава 2. Материалы и методы исследования 50

2.1. Материалы 50 2.1.1. Объекты исследования 5 0

2.2. Реактивы 53

2.3. Аналитическая аппаратура и средства измерений 53

2.3.1. Основные аналитические приборы 53

2.3.2. Вспомогательные устройства 53

2.4. Экспериментальные животные 54

2.5. Методы 54

2.5.1. Введение препарата 54

2.5.2. Способ отбора крови и мочи 54

2.5.3. Приготовление растворов для анализа 56

2 52 1 Приготовление концентрированных и рабочих стандартных ^ растворов

2 5 3 2 Приготовление подвижной фазы для хроматографического ^ анализа

Методика количественного определения кофеина и его

2.5.4. метаболитов в плазме крови и моче крыс на основе 56 высокоэффективной жидкостной хроматографии

Условия количественного определения кофеина и его ..,

2 5 4 1 х 56 . метаболитов в плазме крови и моче животных

2.5.4.2. Построение калибровочных кривых 58

Метрологическая характеристика методик определения ^

2.5.4.3. кофеина и его основных метаболитов

Обработка биологических проб, экстракция кофеина и его ^ 2.5.5. метаболитов из биологических образцов

Подготовка плазмы крови крыс к хроматографическому ^

2.5.5.1. анали3у

Определение процента извлечения кофеина и его метаболитов ^

2.5.5.2. из ПЛазМы крови

2.5.5.3. Подготовка мочи крыс к хроматографическому анализу 62

Определение процента извлечения кофеина и его метаболитов ^

2.5.5.4. из мочи

2 ^ ^ ^ Испытание на разведение опытных образцов плазмы крови и ^ суточной мочи крыс

2 ^ £ Фармакокинетические параметры, используемые для ^

интерпретации экспериментальных данных

2.5.7. Оценка индуцирующего или ингибирующего эффекта 66

2.5.8. Статистическая обработка полученных результатов 67

Глава 3. Оценка фармакокинетического взаимодействия афобазола с ^д препаратом-субстратом цитохрома СУР1А2 в эксперименте

^ ^ Влияние дозы и режима дозирования афобазода на ^^

фармакокинетику кофеина и его метаболитов у крыс

Оценка метаболических отношений кофеина и его 3.2. метаболитов после различных режимов дозирования 82

афобазола

Глава 4. Оценка влияния афобазола на изменение активности изоформы СУР1А2 после его введения в различных дозах по данным 88 мочевой экскреции

Глава 5. In vivo оценка метаболического отношения маркера CYP1A2 после введения афобазола в сравнении со стандартными индукторами

и ингибиторами цитохромов

Общее заключение 1

Выводы 107

Литература Ю9

Список сокращений и обозначений 129

Нормативные ссылки

В настоящей диссертационной работе использованы ссылки на следующие стандарты и нормативные документы:

Приказ МЗ РФ №708н от 23.08.2010 г. "Об утверждении правил лабораторной практики".

Приложение «Правила лабораторной практики» к Приказу Минздравсоцразвития РФ от 23.08.2010 N 708н "Об утверждении Правил лабораторной практики".

ГОСТ 1770-74. Посуда мерная лабораторная стеклянная. Цилиндры, мензурки, колбы, пробирки. Общие технические условия.

ГОСТ 8.134-98. Государственная система обеспечения единства измерений. Шкала рН водных растворов.

ГОСТ 8.135-2004. Государственная система обеспечения единства измерений. Стандарт-титры для приготовления буферных растворов -рабочих эталонов рН 2-го и 3-го разрядов. Технические и метрологические характеристики. Методы их определения.

ГОСТ 29224-91. Посуда лабораторная стеклянная. Термометры жидкостные стеклянные лабораторные. Принципы устройства, конструирования и применения.

ГОСТ 24104-2001. Весы лабораторные.

Национальный стандарт Российской Федерации. Принципы надлежащей лабораторной практики. ГОСТ Р 53434-2009.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка фармакокинетического взаимодействия афобазола с препаратом-субстратом изофермента цитохрома Р450 CYP1A2»

Актуальность проблемы

Взаимодействие лекарственных средств (J1C) играет важную роль в эффективности и безопасности фармакотерапии и может приводить, как к повышению, так и понижению эффективности лечения, а иногда, к проявлению серьезных нежелательных реакций. В последнее время все большее внимание уделяется изучению взаимодействия лекарственных веществ (JIB) на уровне изменений их биотрансформации. Известно несколько сотен JIC, влияющих на метаболизм других препаратов. При этом JIC способны, как повышать активность ферментов метаболизма JIB (индукция), так и снижать ее (ингибирование) [7, 13, 116, 158].

Влияние новых JIC на изоформы цитохрома Р450 необходимо оценивать уже на доклиническом этапе в экспериментальных исследованиях in vitro и in vivo. Несмотря на технологические преимущества в проведении in vitro исследований, интерпретация полученных параметров остается проблематичной из-за невозможности корректной экстраполяции на целостный организм [161]. Последнее определяет высокую вероятность ложноположительных и ложноотрицательных результатов. Поэтому предпочтительным представляются опыты in vivo с использованием в качестве экспериментальной модели беспородных крыс [104, 112]. В современной терапевтической практике при лечении различных патологий полипрагмазия стала основным подходом, поэтому описание межлекарственных взаимодействий является стандартной процедурой уже на этапе разработки лекарственных средств как за рубежом, так и в Российской Федерации в течение последних 20 лет [24, 38, 125].

В ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН создан оригинальный анксиолитик афобазол (2-(2-морфолиноэтилтио)-5-этоксибензилимидазола дигидрохлорид) [21, 144]. Афобазол находит все

более широкое применение в клинической практике при лечении генерализованных тревожных расстройств в составе поликомпонентной фармакотерапии. Существует вероятность, что наряду с афобазолом могут применяться метаболизируемые изоферментом СУР1А2 препараты, например, атипичные нейролептики (клозапин, оланзапин), фторхинолоны, циметидин, рифампицин, фенобарбитал и другие сильнодействующие ЛС. При этом возможны нежелательные межлекарственные взаимодействия и, как результат - выраженные побочные эффекты.

В связи с этим чрезвычайно важной и актуальной задачей является изучение лекарственных взаимодействий афобазола при комбинированном приеме с препаратами, являющимися типичными субстратами представителей суперсемейства цитохромов СУР1А2.

Диссертация выполнена в соответствии с плановой темой НИР Федерального государственного бюджетного учреждения «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН «Изучение механизмов эндо- и экзогенной регуляции функций ЦНС, разработка новых оригинальных нейропсихотропных средств» (№ госрегистрации 01. 2006 06601).

Цель исследования

Изучение фармакокинетического взаимодействия афобазола при комбинированном введении с препаратом-маркером кофеином, являющимся типичным субстратом изоформы цитохрома СУР1А2.

Задачи исследования

Для достижения цели настоящего исследования были поставлены следующие задачи:

1. Воспроизвести/модифицировать аналитический метод количественного определения кофеина и его метаболитов (параксантина, теобромина, теофиллина и 1,3,7-триметилмочевой кислоты) в плазме крови и моче

крыс с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).

2. На крысах оценить фармакокинетическое взаимодействие афобазола при одинаковой длительности введения (субхроническое) в эффективной, анксиолитической дозе (5 мг/кг) и дозе, превышающую эффективную (25 мг/кг), с препаратом-субстратом цитохрома СУР1А2.

3. Изучить влияние длительности введения афобазола (однократно, в течение 2-х и 4-х суток) в дозе 25 мг/кг на изменение активности изоформы СУР1А2 у крыс.

4. Оценить метаболические отношения (МО) маркера СУР1А2 после введения афобазола в различных дозах по данным мочевой экскреции и провести сравнительный анализ с МО полученными в плазме крови крыс.

5. Показать адекватность и избирательность разработанной методологии на примере определения изменения активности изоформы СУР1А2 после введения стандартных ингибиторов и индукторов данного изофермента в эффективных дозах у крыс.

6. Сделать заключение о возможном комбинированном применении афобазола с препаратами различных фармакологических групп, метаболизируемых СУР1А2.

Научная новизна исследования

Впервые изучена фармакокинетика субстратного маркера СУР1А2 -кофеина и его метаболитов при комбинированном введении с афобазолом.

Установлено, что после введения афобазола в течение 4-х суток (по 3 раза в сутки через каждые 3 ч) в эффективной, анксиолитической дозе 5 мг/кг ни ингибирующий, ни индуцирующий эффекты на изоформу СУР1А2 не выявлены. Пятикратное увеличение дозы афобазола до 25 мг/кг при курсовом введении препарата позволило выявить умеренный индуцирующий эффект

через 2 суток, который усиливался через 4 дня.

По результатам мочевой экскреции установлено, что афобазол в эффективной, анксиолитической дозе 5 мг/кг и в дозе 10 мг/кг после 4-х дневного введения (3 раза в сутки) не вызывал изменения активности изоформы CYP1A2. В то время как увеличение дозы афобазола до 25 мг/кг после многократного введения препарата позволило выявить умеренный индуцирующий эффект. Дальнейшее ее увеличение до 50 мг/кг практически не изменило степень выраженности этого эффекта, что может быть объяснено насыщением активных центров изофермента молекулами афобазола.

Сравнение величин МО (метаболит/кофеин), полученных в плазме крови и суточной моче крыс показало, что усиление индуцирующего эффекта происходит только при значительном увеличении дозы афобазола. Различия в значениях МО в плазме крови и моче можно объяснить различными уровнями концентрации теобромина, параксантина и кофеина в рассматриваемых биожидкостях.

Апробирована методология изучения влияния JIC на изоформу CYP1A2 цитохрома Р450 in vivo с использованием стандартных модификаторов и субстрата-маркера.

Установлено, что активность изоформы CYP1A2 у крыс можно оценивать по одному из метаболитов препарата-маркера (параксантину или теобромину).

Практическая значимость исследования

Афобазол в эффективной, анксиолитической дозе (5 мг/кг) у крыс, соответствующей терапевтической у человека, не вызывает ни ингибирующего, ни индуцирующего эффектов на изоформу CYP1A2. Таким образом, терапевтическая доза афобазола у человека (10 мг) также не будет вызывать изменений активности данной изоформы.

Полученные данные могут составить основу рекомендаций по комбинированному применению афобазола с рядом ЛС с целью повышения эффективности и безопасности проводимой фармакотерапии.

Апробированную методологию оценки изменения активности СУР1А2 с применением стандартных индуктора и ингибитора можно использовать при разработке новых ЛС.

Личный вклад автора

Автором самостоятельно воспроизведена и модифицирована методика количественного определения кофеина и его метаболитов в биоматериале, проведены исследования по изучению влияния афобазола на фармакокинетику кофеина и его метаболитов, обработаны результаты, сформулированы выводы. При непосредственном участии автора подготовлены публикации по результатам работы.

Положения, выносимые на защиту

1. Афобазол в эффективной дозе 5 мг/кг после субхронического введения не вызывает изменения активности изоформы СУР1А2.

2. Однократное введение афобазола в дозе 25 мг/кг не изменяет активность изоформы СУР1А2. Субхроническое введение афобазола в этой дозе в течение 2-х суток вызывает умеренный индуцирующий эффект. При увеличении длительности введения афобазола до 4 суток его индуцирующий эффект усиливается.

3. Афобазол в дозе 5 мг/кг и 10 мг/кг после 4-х дневного введения не вызывает изменения активности изоформы СУР1А2. Увеличение дозы афобазола до 25 мг/кг вызвало индуцирующий эффект. Дальнейшее увеличение дозы препарата до 50 мг/кг практически не изменило степень выраженности этого эффекта.

4. Сравнительный анализ величин МО метаболитов кофеина

(теобромина и параксантина) в плазме крови и суточной моче крыс показал, что с увеличением дозы афобазола индуцирующий эффект усиливается. Оценку активности изоформы СУР1А2 можно проводить по данным полученным в плазме крови или суточной моче крыс.

5. Апробирована методология изучения влияния лекарственного средства афобазола на изоформу цитохрома Р450 СУР1А2 в эксперименте.

6. Афобазол в терапевтической дозе 10 мг (3 раза в день) не вызывает изменения активности изоформы СУР1А2, поэтому его можно применять в сочетании с препаратами, метаболизируемыми данным изоферментом.

Апробация работы

Основные результаты работы представлены на XIX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2012 г.); IV съезде фармакологов России «Инновация в современной фармакологии» (Казань, 2012 г.); Евразийском конгрессе «Медицина, фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2013 г.); IX Международной заочной научно-практической конференции «Научная дискуссия: Вопросы медицины» (Москва, 2013 г.); Первой Всероссийской научно-практической конференции молодых ученых «Проблема разработки новых лекарственных средств» (Москва, 2013 г.); конференции лаборатории фармакокинетики ФГБУ «НИИ фармакологии имени В.В. Закусова» РАМН (Москва, 2013 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 3 статьи (в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ) и 1 статья и 4 тезиса в материалах российских и международных конференций.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 130 страницах компьютерного текста. Состоит

из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения и выводов. Содержит 15 таблиц и 12 рисунков. Список литературы включает 173 источника, из них 28 отечественных.

Глава 1. Обзор литературы

Фармакокииетические взаимодействия лкекарственных веществ, метаболизируемых изоферментом цитохрома Р450 CYP1A2

Настоящая диссертационная работа посвящена изучению фармакокинетического взаимодействия афобазола с препаратом-субстратом изофермента CYP1A2 - кофеином. Поэтому целесообразно проанализировать литературные источники о лекарственных взаимодействиях изофермента CYP1A2, индукции и ингибировании данного фермента, биотрансформации и фармакокинетики маркерного препарата-субстрата кофеина у различных видов животных и человека. Анализ литературных источников позволит сделать заключение о возможности использования в качестве биологической модели крыс для изучения влияния новых фармакологических средств на активность изоформы цитохрома Р450 CYP1A2 с использованием стандартных модификаторов и субстратов-маркеров.

1.1. Межлекарственное взаимодействие

Термин «межлекарственное взаимодействие» означает изменение фармакологического эффекта одного или нескольких JIC после сочетанного или последовательного их применении. Эффективность и безопасность лечения, в ряде случаев определяется взаимодействием JIC, при этом возможны серьезные нежелательные реакции вплоть до летального исхода. Для проведения грамотной фармакотерапии требуется знать основные механизмы лекарственного взаимодействия, учитывать факторы риска, вызывающие эти взаимодействия. Более того, необходима отлаженная система информирования врачей и пациентов о клинически значимых межлекарственных взаимодействиях, которая позволит повысить эффективность и безопасность проводимой фармакотерапии [7, 12, 116, 158].

Межлекарственное взаимодействие, улучшающее эффективность и безопасность фармакотерапии, лежит в основе рационального,

индивидуального, комбинированного назначения ЛС, в тоже время такого рода взаимодействие может приводить и к снижению эффективности фармакотерапии, что указывает на нерациональное применение комбинаций лекарств.

Различают два типа межлекарственного взаимодействия ЛС: фармакокинетическое и фармакодинамическое.

Фармакокинетическое взаимодействие представляет собой воздействие одного Л С на фармакокинетические процессы другого(их) ЛС. В результате такого взаимодействия изменяется концентрация ЛС в плазме крови и, следовательно, его взаимодействие со специфическими молекулами-мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами и др.). Межлекарственное взаимодействие может проявиться во время одной или нескольких фармакокинетических фаз: всасывания, распределения, биотрансформации и элиминации. Однако большинство публикаций, касающихся фармакокинетического взаимодействия ЛС, посвящены вопросам изменения активности ферментов метаболизма ЛС.

Фармакодинамическое взаимодействие представлет собое воздействие одного ЛС на процесс возникновения и реализации фармакологического эффекта другого, при этом концентрации взаимодействующих препаратов в биожидкости могут и не изменяться. Чаще всего при фармакодинамическом взаимодействии одно ЛС вмешивается в механизм действия другого. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС клинически проявляется в антагонизме или синергизме препаратов [6, 12, 13].

1.2. Индукция и ингибирование

Соединения различных химических классов, в том числе лекарства, могут оказывать влияние на активность ферментов биотрансформации ЛС, при этом возможна либо индукция (повышение активности), либо ингибирование (снижение активности) ферментов. Индукция и

ингибирование ферментов биотрансформации ЛС имеют безусловное значение для фармакотерапии, составляя основу фармакокинетического взаимодействия [7, 13, 116, 158].

Индукция ферментов метаболизма выражается в абсолютном увеличении количества энзимов и их активности в результате воздействия на них определенного реагента, в частности ЛС. Процесс индукции вызывает ускорение реакций биотрансформации и обычно приводит к снижению фармакологической активности, а значит эффективности препаратов, применяемых совместно с индуктором. Различные субстраты вызывают индукцию ферментов биотрансформации ЛС, отличающихся между собой молекулярной массой, субстратной специфичностью, иммунохимическими и спектральными характеристиками. Более того, у разных людей интенсивность индукции ферментов может существенно отличаться [13, 116].

Описаны следующие механизмы индукции:

- Фенобарбиталовый. Данный механизм, наиболее характерен для, так называемой, «аутоиндукции». Аутоиндукция представляет собой адаптивный механизм, инактивации ксенобиотиков. Среди Л С типичными аутоиндукторами являются производные барбитуровой кислоты, в частности, среди которых особенно выделяется фенобарбитал. Отсюда название механизма индукции.

- Рифампицин-дексаметазоновый. Активность изоферментов цитохрома Р450 1А1, ЗА4, 2В6 возрастает при взаимодействии молекулы индуктора со специфическими рецепторами, принадлежащими к классу белков -регуляторов транскрипции: прегнан-Х-рецептор (РХЕ.), АЬ-рецептор, САЕ.-рецептор.

- Этаноловый. Стабилизация молекулы фермента биотрансформации ЛС вследствие образования комплекса с некоторыми ксенобиотиками (этанол, ацетон) [11].

Ингибирование ферментов метаболизма JIC представляет собой угнетение активности ферментов метаболизма под действием ксенобиотиков. При снижении активности ферментов метаболизма J1C, повышается концентрация их субстратов в крови и это может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Ингибирование изоформами цитохрома Р450 метаболизма JIB при сочетанном применении второго препарата, является одной из главных причин взаимодействия JIC в организме человека и может привести к серьезным побочным эффектам [13, 84, 116].

Одним из направлений предсказания возможности ингибирования JIC, является использование данных, полученных in vitro. За последние 20 лет методы in vitro получили бурное развитие, поскольку процедуры проводятся быстро и просто [24, 116, 161].

К настоящему моменту описаны механизмы ингибирования ферментов биотрансформации, которые сводятся к следующему:

- Связывание с регуляторной областью гена фермента биотрансформации JIC. Так происходит ингибирование ферментов биотрансформации под действием большого количества JTC (циметидин, флуоксетин ципрофлоксацин, эритромицин и т.д.).

- Конкурентное метаболическое взаимодействие. Некоторые препараты с высоким аффинитетом к определенным изоферментам цитохрома Р450 (верапамил, нифедипин, исрадипин) ингибируют биотрансформацию препаратов с более низкой величиной данного параметра.

- Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р450. Угнетение взаимодействия цитохрома Р450 с НАДФ-Н-цитохром Р450 редуктазой (фумакумарины сока грейпфрута и лайма) [14].

Для каждого фермента существуют «классические» (стандартные)

ингибиторы и индукторы. В частности для СУР1А2 выявлены следующие стандартные ингибиторы и индукторы. Поскольку предметом обсуждения в настоящей работе является возможное воздействие афобазола на активность изоформы СУР1А2 в таблице 1.1 представлены типичные субстратные маркеры, ингибиторы и индукторы этой изоформы [160].

Таблица 1.1 Ингибиторы и индукторы СУР1А2

Фермент Субстраты Ингибиторы Индукторы

СУР1А2 Ацетаминофен Амиодарон Вещества,

Кофеин Циметидин содержащиеся в

Кларитромицин Ципрофлоксацин поджаренной на углях говядине

Эстрадиол Эритромицин Компоненты

Галоперидол Флуоксамин сигаретного дыма

Лидокаин Тиклопидин Омепразол

Метадон Фенитоин

Оланзапин Фенобарбитал

Пропранолол Рифампин

Ритонавир

Такрин

Теофиллин

Трициклические

антидепрессанты

Верапамил

(Я)-Варфарин

1.2.1. Подходы к отбору маркерных субстратов

Эксперименты in vitro, проводимые для определения, способности препарата ингибировать конкретный изофермент цитохрома Р450, включают инкубацию препарата с маркерными субстратами для изоферментов цитохрома Р450.

Для выбора маркерного субстрата in vitro используют два научных критерия:

- селективность (субстрат подвергается биотрансформации преимущественно под воздействием одного фермента объединенных микросом человеческой печени или рекомбинантными ферментами Р450);

- простая схема метаболических реакций (в идеальном случае отсутствие последовательной биотрансформации).

Нельзя забывать и о практических критериях, т.е. коммерческой доступности субстрата и его метаболита(ов); наличия методики количественного определения в биожидкостях с высокой селективностью, чувствительностью, экспрессностью и простотой выполнения; и приемлемое время инкубации.

Предпочтительные субстраты, представленные в таблице 1.2, соответствуют большинству критериев, перечисленных выше, и считаются научным сообществом приемлемыми [24].

Таблица 1.2 Предпочтительные и приемлемые специфические субстраты для экспериментов in vitro [24].

Изофермент цитохрома Р450 Предпочтительный индуктор Концентрации индуктора (мкМ) Кратность индукции Приемлемый индуктор Концентрации индуктора (мкМ) Кратность индукци

CYP1A2 Омепразол Р-нафтофлавон 3-метилхолантрен 25-100 33-50 1,2 14-24 4-23 6-26 Лансопразол 10 10

CYP2A6 дексаметазон 50 9,4 Пиразол 1000 7,7

CYP2B6 фенобарбитал 500-1000 5-10 Фенитоин 50 5-10

CYP2C8 рифампин 10 2-4 Фенобарбитал 500 2-3

CYP2C9 рифампин 10 3,7 Фенобарбитал 100 2,6

CYP2C19 рифампин 10 20 - - -

CYP2D6 Не идентифицировано - - - - -

CYP2E1 Не идентифицировано - - - - -

CYP3A4 рифампин 10-50 4-31 ФенобарбиталФен итоинаксол 1000-2000 50 4 3-31 12,5 5,2

1.2.2. Методы оценки межлекарственного взаимодействия (фенотипирование и генотипирование)

Фенотип - совокупность характеристик, присущих индивиду на определенной стадии развития. Фенотип формируется на основе генотипа, опосредованного рядом факторов внешней среды.

Генотип - совокупность всех наследственных свойств особи, локализованных в ее хромосомах; наследственная основа организма, составленная совокупностью генов (геномом) и цитоплазматических и пластидных (плазмоном) их носителей. Генотип - сложно взаимодействующая система наследственных задатков, носитель наследственной информации, передаваемой из поколения в поколение, контролирующий развитие, строение и жизнедеятельность организма [168].

Фенотипирование. Активность ферментов биотрансформации определяют, изучая фармакокинетику его специфического субстрата: измеряют концентрации препарата-маркера и его метаболита(ов) в биологических образцах (плазма крови, слюна, моча). На основании полученных данных рассчитывают так называемое метаболическое отношение (МО). МО - это отношение концентрации или площади под фармакокинетической кривой (AUC) метаболита к концентрации или AUC неизмененного JIC. Известно, что параметры фармакокинетики JIC значительно отличаются как на межиндивидуальном, так и на внутрииндивидуальном уровне. Следовательно, различия

фармакокинетических параметров в основном связаны с разной скоростью биотрансформации. Фенотипирование пациентов по активности CYP1A2 используется для оптимизации и индивидуализации дозирования JIC, метаболизирующихся преимущественно этой изоформой [26].

Определение активности изоформ цитохрома Р450, в частности CYP1A2, используется также в ситуациях, обусловленных генетическим

полиморфизмом [8, 17].

Стандартные методы фенотипирования по активности изоформы СУР1А2 основываются на определении концентрации кофеина и его метаболитов в плазме и сыворотке крови, слюне и моче [58, 66, 78, 145].

Для этих же целей разработан кофеиновый дыхательный тест с использованием стабильного изотопа углерода (С13), включенного в метальный радикал 3-го положения З-Ы-деметилированного кофеина. Для идентификации изотопа С13 в выдыхаемом пациентом воздухе применяется метод газовой хроматографии в сочетании с тандемной масс-спектрометрией. Данный метод обладает высокой чувствительностью и специфичностью, но его доступность ограничивается высокой стоимостью оборудования и меченого кофеина, а так же дефицитностью изотопного сырья [128].

Генотипирование. Известно 53 гена изофермента цитохрома Р450 и 24 псевдогена (дефектные гены, экспрессия которых не приводит к образованию функционирующего белка). Вариабельность скорости биотрансформации ЛС во многом зависит от наследуемых изменений в генах, кодирующих ферменты биотрансформации. Аллельные варианты могут приводить к изменению биотрансформации ЛС и, как следствие, их фармакокинетики. В результате меняется фармакологический ответ. Суть генетического полиморфизма заключается в том, что в популяции существует несколько различных аллельных вариантов одного и того же гена. Благодаря разработке метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) стало возможным выявлять такие маркеры у пациентов. Данный метод называется генотипированием ферментов биотрансформации ЛС. Генотипирование позволяет прогнозировать фармакологический ответ на введение ЛС, а значит, повысить эффективность и безопасность применения ЛС, т.к. обнаружение того или иного аллельного варианта гена у пациента требует коррекции терапии (доза, кратность введения, путь введения, замена ЛС) [11, 97].

Каждый из перечисленных выше методов имеет свои преимущества и недостатки (табл. 1.3).

Таблица 1.3. Преимущества и недостатки методов оценки межлекарственного взаимодействия, на примере антиретровирусной терапии.

Метод Преимущества Недостатки

Проще стандартизировать.

Примерно в 2 раза дешевле Не выявляет резистентные

фенотипирования. штаммы, составляющие <20% от

популяции.

Высокая чувствительность при

наличии нескольких популяций Сложная интерпретация

вируса (формирующаяся результатов.

Генотипирование резистентность). Требует наличия вирусной

нагрузки 200-1000 копия/мл [60].

Антиретровирусная терапия

назначенная на основании Сложности интерпретации в

генотипирования обычно более отношении новых препаратов.

эффективна [40; 162]. Вероятность значительных

Возможность уточнения результатов отличий от фенотипических

методом виртуального свойств вируса.

фенотипирования.

Фенотипирование Простая интерпретация результатов. Возможность оценки взаимодействия нескольких мутаций. Позволяет вывить резистентность к новым препаратам. Результаты носят количественный характер - возможность прогнозирования эффективных доз антиретровирусной терапии. Высокая стоимость. Высокая длительность выполнения. Не может выявлять резистентность к комбинациям. Не выявляет резистентные штаммы, составляющие <20% от популяции. Требует наличия вирусной нагрузки 200-1000 копия/мл [60].

1.2.3. Фенотипирование по активности изофермента CYP1A2

В настоящее время для оценки генетических, этнических и различий в метаболизме JIC in vivo для разных изоформ цитохрома Р450 широко используются различные субстратные маркеры. Кофеин - субстратный маркер для фенотипирования CYP1A2 (CYP специфичной изоформы), а также в смешанном методе фенотипирования при одновременном применении нескольких видов изоформ CYP-специфических маркеров субстратов [61, 82, 153, 155, 170].

При фенотипировании по активности изофермента CYP1A2 определяют концентрации кофеина и одного или нескольких его метаболитов в биологических жидкостях. Участники эксперимента принимают кофеин либо в низких (80-250 мг), либо в средних дозах (300-400 мг) в виде черного кофе, в растворе или в таблетках [150]. Для расчета фармакокинетических параметров кофеина чаще всего применяется однокамерная модель с всасыванием или модельно-независимый метод статистических моментов [26, 58, 73, 131, 143, 145]. Рассчитывают основные фармакокинетические параметры кофеина и его метаболитов: площадь под фармакокинетической кривой, максимальную концентрацию и время ее достижения [173], константу скорости абсорбции [44, 94], период полувыведения [94, 145, 165], кажущийся клиренс [94, 26, 145], кажущийся объем распределения [58, 155], константу скорости элиминации [94] и относительную биодоступность [28, 44].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Новицкая, Янина Геннадьевна, 2014 год

Литература

1. Агафонов, A.A. Программа M-ind системы параметров фармакокинетики модельно-независимым методом статистических моментов/ A.A. Агафонов, В.К. Пиотровский// Хим.-фарм. журн. 1991. Т.25, № 10. С. 1619.

2. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия/ Ю.Б. Белоусов, B.C. Моисеев, В. К. Лепахин - М.: Универсум паблишинг, 1997.-531 с.

3. Белоусов, Ю.Б. Основы клинической фармакологии и рациональной фармакотерапии./ Под общ. Ред. Ю.Б. Белоусова, М.В. Леоновой. - М.: Бионика, 2002. - 368 с.

4. Валидация аналитических методик для производителей лекарств. Типовое руководство предприятия по производству лекарственных средств / Под ред. В.В. Береговых. - М.: Литтерра, 2008. - 132с.

5. Грибакина, О.Г. Оценка фармакокинетического взаимодействия афобазола с препаратом-субстратом цитохрома CYP2C9 в эксперименте in vivo. Экспериментальная и клиническая фармакология/ О.Г. Грибакина, Г.Б. Колыванов, A.A. Литвин, В.П. Жердев, С.Б. Середенин// Экспер. и клин, фармакол. 2013. Т.76, № З.С. 35-37.

6. Денисов, И.Н. Клинические рекомендации - фармакологический справочник/ И.Н. Денисов, Ю.Л. Шевченко. - М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. -1184 с.

7. Жердев, В. П. Взаимодействие лекарственных средств в зависимости от направлений и интенсивности их биотрансформации/ В. П. Жердев, А. О. Виглинская, Г. Б Колыванов, А. А. Литвин// Тезисы 5-й Международной конференции «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва. - 2010. - С. 15.

8. Игнатьев, И.В. Сравнительный анализ распределения частот генотипов полиморфного маркера С3434Т гена MDRI, кодирующего

транспортер лекарственных средств гликопротеин-Р/ И. В. Игнатьев, И.Э.

109

Коман, Д.А. Сычев, РЕ. Казаков, И.Н. Фалынскова, В.Г. Кукес// Материалы 5-й Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», Москва. - 2005.- С. 82-83.

9. Каркищенко, H.H. Фармакокинетика/ H.H. Каркищенко, В.В. Хоронько, С.А. Сергеева, В.Н. Каркищенко - Ростов на Дону: Феникс, 2001. -384с.

10. Катцунг, Г. Б. Базисная и клиническая фармакология/ Г. Б. Катцунг- Санкт-Петербург: Невский Диалект, 1998. - Т.1. С. 68-73.

И. Кукес, В.Г. Клиническая фармакокинетика: теоретические, прикладные и аналитические аспекты: руководство/ Под ред. В.Г. Кукеса - М: ГЭОТАР-МЕД, 2009. - 432 с.

12. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология: учебник для вузов/ Под ред. В.Г. Кукеса.- 4-е издание, перераб. и доп.- М: ГЭОТАР-МЕД, 2008. -1056 с.

13. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств. Научные основы персонализированной медицины: руководство для врачей/ В.Г. Кукес, C.B. Грачев, Д.А. Сычев, Г Б. Раменская. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 304 с.

14. Кукес, В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты/ В.Г. Кукес. - М.: Реафарм, 2004. - 144 с.

15. Лакин, K.M. Биотрансформация лекарственных веществ/ K.M. Лакин, Ю.Ф. Крылов - М.: Медицина, 1981. - 342 с.

16. Миронов, А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств/ А.Н. Миронов. - Тула: ЗАО «Гриф и К», 2012. - 944 с.

17. Мирошниченко, И.И. Генетический полиморфизм и фармакокинетика лекарственных средств/ И.И. Мирошниченко, С.Н. Птицина //Клиническая фармакокинетика. 2005. Т.З, №2. - С. 35- 39.

18. Новицкая, Я.Г. Количественный анализ кофеина и его метаболитов в плазме крови крыс с применением ВЭЖХ, как метод

определения метаболических отношений/ Я.Г. Новицкая, A.A. Литвин, В.П. Жердев, Е.В. Блынская, С.Э. Кондаков// Вест. Моск. Ун-та. Сер. 2. Химия. 2013. Т.54,№1. С. 56-60.

19. Новицкая, Я.Г. Оценка фармакокинетического взаимодействия афобазола с препаратом-субстратом изоформы CYP1A2 в эксперименте/ Я.Г. Новицкая, A.A. Литвин, А.О. Виглинская, В.П. Жердев// Экспер. и клин, фармакол. 2013.Т.76, №6. С.30-33.

20. Сергиенко, В.И. Математическая статистика в клинических исследованиях/ В.И. Сергиенко, И.Б. Бондарева - М.:ГЭОТАР-МЕД, 2001. -256 с.

21. Середенин, С.Б. Фармакогенетическая концепция анксиолитического эффекта/ С.Б. Середенин, ТА. Воронина, ГГ. Незнамов// Вестник РАМН. 1998. №11. С.3-9.

22. Середенин, С.Б. Фармакокинетика афобазола у крыс/ С.Б. Середенин, А.О. Виглинская, Г.Б. Колыванов, A.A. Литвин, О.Ю.Кравцова, В.П. Жердев// Экспер. и клин, фармакол. 2007.Т.70,№2. С.59-64.

23. Соловьева, И.К. Анксиолитики: вчера, сегодня, завтра/ И.К. Соловьева//Российский медицинский журнал. 2006. Т.14,№5. С. 385-388.

24. Сычев, Д.А. Рекомендации для фармацевтических компаний по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению: Методические рекомендации. - М.: 2009. - 32 с.

25. Сычев, Д. А. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств с фруктовыми соками. Клиническое значение/ Д.А. Сычев, Г.С. Аникин, Е.К. Александрова, М.В. Щадрина, В.В. Смирнов, Г.В. Рамен екая, В.Г. Кукес// Клиническая фармакология и фармакоэкономика. 2008.Т. 1,№2. С. 57-67.

26. Филимонова, A.A. Фенотипическое исследование активности

изоферментов цитохрома Р450 у больных шизофренией с использованием

111

кофеина в качестве тест-субстрата: дис. канд. мед. наук: 14.00.25/ Филимонова Антонина Андреевна - Казань, 2009.

27. Филимонова, А. А. Определение активности изоферментов системы цитохрома Р450 1А2, 2Е1, ЗА4 с использованием кофеина в качестве тест-субстрата/ А.А. Филимонова, JI.E. Зиганшина, А.А. Чичиров// Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения. 2007. №4 С. 43-44.

28. Хабриев, Р.У. Лекарственные средства (справочное издание)/ Р.У. Хабриев, А.Г. Чучалин, Л.Е. Зиганшина - М.: «ГЭОТАР-МЕДИА», 2005. -563 с.

29. Amchin, J. Effect of venlafaxine on CYPlA2-dependent pharmacokinetics and metabolism of caffeine/ J. Amchin, W. Zarycranski, K.P. Taylor, D. Albano, P.W. Klockowski// J Clin Pharmacol. 1999. Vol.39,№3. P. 252259.

30. Arnaud, M.J. Caffeine metabolism in human subjects. In: Proceedings of the ninth international colloquium on science and technology of coffee/ M J. Arnaud, C.Welsch// Ninth International Colloquium on Science and Technology of Coffee. London: Association Scientifique Internationale du Cafe, London. - 1980. P. 385-395.

31. Arnaud, M.J. Caffeine/ M J. Arnaud, R. Macrae, R.K. Robinson,M J. Sadler. - London: Academic. 1993. Vol.4. P. 566-571.

32. Arnaud, M.J. Comparative metabolic disposition of [l-Mel4C] caffeine in rats, mice, and Chinese hamsters/ M.J. Arnaud// Drug Metab Dispos. 1985. Vol. 13, №4. P. 471-478.

33. Arnaud, M.J. Identification, kinetic and quantitative study of [2-14C] and [l-Me-14C] caffeine metabolites in rat's urine by chromatographic separations/M.J.Arnaud// BiochemMed. 1976.Vol.16,№1. P. 67-76.

34. Arnaud, M.J. Metabolism of caffeine and other components of coffee/ M.J. Arnaud. - New York; Raven, 1993. P. 43-95.

35. Arnaud, M.J. The pharmacology of caffeine/ M.J.Arnaud// Prog Drug

112

Res. 1987. Vol.31. P. 273-313.

36. Arold, G. No relevant interaction with alprazolam, caffeine, tolbutamide, and digoxin by treatment with a low-hyperforin St John's wort extract/ G.Arold, F. Donath, A. Maurer,K. Diefenbach, S. Bauer, H.H. Henneicke-von Zepelin, M. Friede, I. Roots// Planta Med. 2005. Vol.71,№4. P. 331-337.

37. Backman, J.T. Rofecoxib is a potent inhibitor of cytochrome P450 1A2: studies with tizanidine and caffeine in healthy subjects/ J.T. Backman, M.J. Karjalainen, M. Neuvonen, J. Laitila, PJ. Neuvonen// Br J Clin Pharmacol. 2006. Vol.62,№3. P. 345-357.

38. Bailie, G.R. Med facts. Pocket guide of drug interactions Second Ed./ G.R. Bailie, C.A. Johnson, N.A. Mason, W.I. St Peter. Med facts. - Bone: Care International, 2004. - 69 p.

39. Baldwin, S.J. Ketoconazole and sulphaphenazole as the respective selective inhibitors of P4503A and 2C9/ S.J. Baldwin, J.C. Bloomer, G.J. Smith, A.D. Ayrton, S.E. Clarke, R.J. Chenery// Xenobiotica. 1995. Vol.25,№3. P. 261270.

40. Baxter, J.D. A randomized study of antiretroviral management based on plasma genotypic antiretroviral resistance testing in patients failing therapy CPCRA 046 Study Team for the Terry Beirn Community Programs for Clinical Research on AIDS/ J.D. Baxter, D.L. Mayers, D.N. Wentworth// AIDS. 2000. Vol.14,№9. P. 83-93.

41. Begas, E. In vivo evaluation of CYP1A2, CYP2A6, NAT-2 and xanthine oxidase activities in a Greek population sample by the RP-HPLC monitoring of caffeine metabolic ratios/ E. Begas, E. Kouvaras, A. Tsakalof, S. Papakosta, E.K. Asprodini//Biomed Chromatogr. 2007. Vol.21,№2. P. 190-200.

42. Berthou, F. Evidence for the involvement of several cytochromes P-450 in the first steps of caffeine metabolism by human liver microsomes/ F. Berthou, J.P. Flinois, D. Ratanasavanh, P. Beaune, C. Riche, A. Guillouzo// Drug Metab Dispos. 1991. Vol.l9,№3. P. 561-567.

43. Berthou, F. Interspecies variations in caffeine metabolism related to

113

cytochrome P4501A enzymes/ F. Berthou, B. Guillois, C. Riche, Y. Dreano, E. Jacqz-Aigrain, P. Beaune// Xenobiotica. 1992. Vol.22,№6. P. 671-680.

44. Bertilsson, L. Br. Clozapine disposition covaries with CYP1A2 activity determined by a caffeine test/ L. Bertilsson, J. A. Carrillo// J. Clin. Pharmacol. 1994. Vol.38,№5. P. 471-473.

45. Bienvenu, T, Pons G, Rey E, Thiroux G, Olive G: Caffeine metabolism in liver slices during postnatal development in rats/ T. Bienvenu, G. Pons, E. Rey, G. Thiroux, G. Olive// Drug Metab Dispos. 1993. Vol.21,№1. P. 178-181.

46. Bienvenu, T. Effect of growth hormone on caffeine metabolism in hypophysectomized rats/ T. Bienvenu, G. Pons, E. Rey, M.O. Richard, P. d'Athis, M.J. Arnaud, G. Olive// Drug Metab Dispos. 1990. Vol.l8,№3. P. 327-330.

47. Bonati, M. Caffeine disposition after oral doses/ M. Bonati, R. Latini, F. Galletti, J.F. Young, G. Tognoni, S. Garattini// Clin Pharmacol Ther. 1982. Vol.32,№ l.P. 98-106.

48. Bonati, M. Interspecies comparison of in vivo caffeine pharmacokinetics in man, monkey, rabbit, rat, and mouse/ M. Bonati, R. Latini, G. Tognoni, J.F. Young, S. Garattini// Drug Metab Rev. 1985. Vol.15,№7. P. 13551383.

49. Bortolotti, A. Pharmacokinetics of paraxanthine, one of the primary metabolites of caffeine, in the rat/ A. Bortolotti, L. Jiritano, M. Bonati// Drug Metab Dispos. 1985. Vol.13, №2. P. 227-231.

50. Brazier, J.L. Inhibition by idrocilamide of the disposition of caffeine/ J.L. Brazier, J. Descotes, N. Lery, M. Ollagnier, J.C. Evreux// Eur J Clin Pharmacol. 1980. Vol.l7,№l. P. 37^3.

51. Breimer, D.D. Interindividual variations in drug disposition. Clinical implications and methods of investigation/ D.D. Breimer// Clin Pharmacokinet, 1983. Vol.8,№5. P. 371-377.

52. Brosen, K. Fluvoxamine is a potent inhibitor of cytochrome P4501A2/

K. Brosen, E. Skjelbo, B.B. Rasmussen, H.E. Poulsen, S. Loft// Biochem

114

Pharmacol. 1993. Vol.45,№6. P. 1211-1214.

53. Bui, P.H. The mibefradil derivative NNC55-0396, a specific T-type calcium channel antagonist, exhibits less CYP3A4 inhibition than mibefradil/ PH. Bui, A. Quesada, A. Handforth //Drug Metab. Dispos.2008. Vol.36,№7. P.1291-1299.

54. Busto, U. Clinical pharmacokinetics of non-opiate abused drugs/ U. Busto, R. Bendayan, E.M. Sellers// Clin Pharmacokinet. 1989. Vol.16,№1. P. 1-26.

55. Buters, J.T. Role of CYP1A2 in caffeine pharmacokinetics and metabolism: studies using mice deficient in CYP1A2/ J.T. Buters, B.K. Tang, T. Pineau, H.V. Gelboin, S. Kimura, FJ. Gonzalez// Pharmacogenetics. 1996. Vol.6, №4. P. 291-296.

56. Butler, M.A. Human cytochrome P-450PA (P-450IA2), the phenacetin O-deethylase, is primarily responsible for the hepatic 3-demethylation of caffeine and N-oxidation of carcinogenic arylamines/ M.A. Butler, M. Iwasaki, F.P. Guengerich, F.F. Kadlubar// Proc Natl Acad Sci USA. 1989. Vol. 86,№20. P. 76967700.

57. Campbell, M.E. Biotransformation of caffeine, paraxanthine, theophylline, and theobromine by polycyclic aromatic hydrocarbon-inducible cytochrome(s) P-450 in human liver microsomes/ M.E. Campbell, D.M. Grant, T. Inaba, W. Kalow// Drug Metab Dispos. 1987. Vol. 15,№2. P. 237-249.

58. Carrillo, J.A. Evaluation of Caffeine as an In Vivo Probe for CYP1A2 Using Measurements in Plasma, Saliva, and Urine/ J.A. Carrillo, M. Christensen et al.// Ther Drug Monit. 2000. Vol.22,№4. P. 409-417.

59. Carrillo, J.A. Clinically significant pharmacokinetic interactions between dietary caffeine and medication/ J.A. Carrillo, J. Benitez// Clin Pharmacokinet. 2000. Vol.39,№2. P. 127-153.

60. Carter M. Resistance tests/ M.Carter, G. Hughson// 2012. Режим доступа: http: //www.aidsmap.com/Resistance-tests/page/1044559/

61. Chainuvati, S. Combined phenotypic assessment of cytochrome p450

1A2, 2C9, 2C19, 2D6, and 3A,N-acetyltransferase-2, and xanthine oxidase

115

activities with the "Cooperstown 5 +1 cocktail"/ S. Chainuvati, A.N. Nafziger, J.S. Leeder, A. Gaedigk, G.L. Kearns, E. Sellers, Y. Zhang et al// Clin Pharmacol Ther. 2003. Vol.74,№5 P. 437^147.

62. Chang, G.W. The physiological roles of cytochrome P450 isoenzymes/ G.W. Chang, P.C.A. Kam// Anaesthesia. 1999. Vol.54,№l. P. 42-50.

63. Chen, Y. Effect of sodium tanshinone II A sulfonate on the activity of CYP1A2 in healthy volunteers/ Y.Chen, J.H. Tu, YJ. He, W. Zhang, G.Wang, Z.R. Tan, G. Zhou, L.Fan, H.H. ZhouII Xenobiotica. 2009. Vol.39,№7. P. 508-513.

64. Chou, T.M.Caffeine and coffee: effects on health and cardiovascular disease/ T.M. Chou, N.L. Benowitz //Comp Biochem Physiol. 1994. Vol. 109,№2. P. 173-189.

65. Choudhary, D. Comparative expression profiling of 40 mouse cytochrome P450 genes in embryonic and adult tissues/ D.Choudhary, I. Jansson, J.B. Schenkman, M. Sarfarazi, I. Stoilov// Arch Biochem Biophys. 2003. Vol.414,№1. P. 91-100.

66. Christensen, L.M. Low daily 10-mg and 20 mg doses of fluvoxamine inhibit the metabolism of both caffeine (cytochrome P450 1A2) and omeprazole (cytochrome P450 2C19)/ L.M. Christensen, G. Tybring, K. Mihara et al.// Clin Pharmacol Ther. 2002. Vol.71 ,№3. P. 141 -152.

67. Chung, W.G. Involvement of CYP3A1, 2B, and [2E1] in C-8 hydroxylation and CYP1A2 and flavin-containing monooxygenase in N-demethylation of caffeine; identified by using inducer treated rat liver microsomes that are characterized with testosterone metabolic patterns/ W.G. Chung, H.K. Roch, H.M. Kim, Y.N. Cha// Chem Biol Int. 1998. Vol.113,№1. P. 1-14.

68. Chung, W.G. Oxidation of caffeine to theobromine and theophylline is catalyzed primarily by flavincontaining monooxygenase in liver microsomes/ W.G. Chang, Y.N. ChaII Biochem Biophys Res Commun. 1997. Vol.235,№3. P. 685688.

69. Cysneiros, R.M. Pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions

between Zolpidem and caffeine/ R.M. Cysneiros, D. Farkas, J.S. HarmatzII Clin

116

Pharmacol Ther. 2007. Vol.82,№1. P. 54-62.

70. Dahl, M.L. Cytochrome P450 phenotyping/genotyping in patients receiving antipsychotics useful aid to prescribing/ M.L. Dahl// Clin Pharmacokinet. 2002. Vol.41,№5. P. 453-470

71. Darwish, M. Interaction profile of armodafinil with medications metabolized by P enzymes 1A2, 3A4 and 2C19 in healthy subjects/ M.Darwish, M. Kirby, PJr. Robertson, E.T. Hellriegel//1 Clin Pharmacokinet. 2008. Vol.47,№1. P. 61-74.

72. Davies, B. Physiological parameters in laboratory animals and humans/B.Davies, T.Morris//Pharm Res. 1993. Vol.10,№7. P. 1093-1095.

73. Denaro, C.P. The effect of liver disease on urine caffeine metabolite ratios/ C.P. Denaro, M. Wilson// Clin. Pharmacol. Ther. 1996. Vol.59,№6. P. 624635.

74. Dobrinas, M. Pharmacogenetics of CYP1A2 activity and inducibility in smokers and exsmokers/ M. Dobrinas, J. Cornuz, C.B. Eap// Pharmacogenet Genomics. 2013. Vol.23,№5. P. 286-292.

75. Donovan, J.L. A primer on Caffeine Pharmacology and Its Drug Interactions in Clinical Psychopharmacolog/ J.L. Donovan// Psychopharmacol bulletin. 2001. Vol.35,№3. P. 30-48.

76. Doude van Troostwijk, L.J. CYP1A2 activity is an important determinant of clozapine dosage in schizophrenic patients/ L.J. Doude van Troostwijk, R.P. Koopmans, H.D. Vermeulen, H.J. Guchelaar// Eur J Pharm Sci. 2003a. Vol.20,№ 4-5. P. 451^57.

77. Edwards, R.J. Contribution of CYP1A1 and CYP1A2 to the activation of heterocyclic amines in monkeys and human/ R.J. Edwards, B.P. Murray, S. Murray, T. Schulz, D. Neubert, T.W. Gant, S.S. Thorgeirsson, A.R. Boobis, D.S. Davies// Carcinogenesis. 1994. Vol. 15,№5. P. 829-836.

78. Faber, M.S. Assessment of CYP1A2 activity in clinical practice: why, how, and when?/ M.S. Faber, A. Jetter, U. Fuhr// Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2005. Vol.97,№3. P. 125-134.

79. Fontana, RJ. Caffeine based measures of CYP1A2 activity correlate with oral clearance of tacrine in patients with Alzheimer's disease/ R.J. Fontana, T.M. deVries, T.F. Woolf, M.J. Knapp, A.S. Brown, L.S. Kaminsky, B.K. Tang, N.K. Foster, R.R. Brown, P.B. Watkins// Br J Clin Pharmacol. 1998. Vol.46,№3. P. 221-228.

80. Fredholm, B.B. Methylxanthines/ B.B. Fredholm. - Berlin: Springer, 2011.-566 p.

81. Fredholm, B.B. Actions of caffeine in the brain with special reference to factors that contribute to its widespread use/ B.B. Fredholm, K. Battig, J. Holmen, A. Nehling, E.E. Zwartau// Pharmacol Rev. 1999. Vol.51,№1. P. 83-133.

82. Frye, R.F. Validation of the five-drug "Pittsburgh cocktail" approach for assessment of selective regulation of drugmetabolizing enzymes/ R.F. Frye, G.R. Matzke, A. Adedoyin, J.A. Porter, R.A. BranchII Clin Pharmacol Ther. 1997. Vol.62,№ 3 P. 365-376.

83. Fuhr, U. Biotransformation of caffeine and theophylline in mammalian cell lines genetically engineered for expression of single cytochrome P450 isoforms/ U. Fuhr, J. Doehmer, N. Battula, C. Wolfel, C. Kudla, Y. Keita, A.H. Staib// Biochem Pharmacol. 1992. Vol.43,№2. P. 225-235.

84. Fuhr, U. Inhibitory potency of quinolone antibacterial agents against cytochrome P450IA2 activity in vivo and in vitrol U.Fuhr, E.M. Anders, G. Mahr, F. Sorgel, A.H. Staib// Antimicrob Agents Chemother. 1992. Vol.36,№5. P. 942948.

85. Gao, B. Organic anion-transporting polypeptides mediate transport of opioid peptides across blood-brain barrier/ B.Gao, B.Hagenbuch, G.A. Kullak-Ublick, D. Benke, A. Aguzzi, P.F. Meier// Pharmacol Exp Ther. 2000. Vol.294,№l. P. 73-79.

86. Graham, R.A. In vivo and in vitro induction of cytochrome P450 enzymes in beagle dogs/ R.A. Graham, A. Downey, D. Mudra, L. Krueger, K. Carroll, C. Chengelis, A. Madan, A. Parkinson// Drug Metab. Dispos. 2002. Vol. 30,№6. P. 1206-1213.

87. Gram, L.F. Moclobemide, a substrate of CYP2C19 and an inhibitor of CYP2C19, CYP2D6, and CYP1A2: a panel study/ L.F. Gram, T.W. Guentert, S. Grange// Clin. Pharmacol Ther. 1995. Vol.57,№6. P. 670-677.

88. Granfors, M.T. Ciprofloxacin greatly increases concentrations and hypotensive effect of tizanidine by inhibiting its cytochrome P450 1A2- mediated presystemic metabolism/ M.T. Granfors, J.T. Backman, M. Neuvonen, P.J. Neuvonen// Clin Pharmacol Ther. 2004. Vol.76,№6. P. 598-606.

89. Grant, D.M. Biotransformation of caffeine by microsomes from human. Liver kinetics and inhibition studies/ D.M. Grant, M.E. Campbell, B.K. Tang, W. Kalow W// Biochem Pharmacol. 1987. Vol.36,№8. P. 1251-1260.

90. Gu, L. Biotransformation of caffeine, paraxanthine, theobromine and theophylline by cDNA-expressed human CYP1A2 and CYP2E1/ L.Gu, F.Z.Gonzalez, W. Kalow, B.K.Tang// Biotransformation of caffeine, paraxanthine, theobromine and theophylline by cDNA-expressed human CYP1A2 and CYP2E1. 1992. Pharmacogenetics.Vol.2,№2. P. 73-77.

91. Guengerich, F.P. Enzymes Systems That Metabolise Drugs And Other Xenobiotics/ F.P. Guegerich// Vanderbilt University School of Medicine, USA. 2001. P. 33-65.

92. Guengerich, F.P.Comparison of levels of several human microsomal cytochrome P-450 enzymes and epoxide hydrolase in normal and disease states using immunochemical analysis of surgical liver samples/ F.P. Guengerich, C.G. Turvy// J Pharmacol Exp Ther. 1991. Vol.256,№3. P. 1189-1194.

93. Guo, L.Q. Inhibitory potential of herbal medicines on human cytochrome P450-mediated oxidation: properties of umbelliferous or citrus crude drugs and their relative prescriptions/ L.Q. Guo, M. Taniguchi, Q. Y.Chen, K. Baba, Y.Yamazoe// Jpn. J. Pharmacol. 2001. Vol.85,№4. P. 399-408.

94. Haughey, D.B. Liquid chromatographic determination of caffeine in biologic fluids/ D.B. Haughey// J. Chromatogr. 1982. Vol.229,№2. P. 387-395.

95. Huang, S.M. Application of pharmacogenomics in clinical

pharmacology/ S.-M. Huang, F. Goodsaid, A. Rahman et al.// Toxicol Mech

119

Methods. 2006. Vol. 16,№2-3. P. 89-99.

96. Ingelmann-Sundberg, M. Human drug metabolizing cytochrome P450 enzymes.'properties and polymorphisms/ M. Ingelman-Sundberg// Naunyn-Schmiedeberg's. Arch Pharmacol. 2004. Vol.369,№1. P. 89-104.

97. Issa, A.M. Ethical perspectives on pharmacogenomic profiling In the drug development process/ A.M. Issa// Nat.Rev.Drug Discov. 2002. Vol.1,№4. P.300-308.

98. James, J.F. Caffeine and Health/ J.F. James. - London: Academic Press, London, 1994. - 432 p.

99. Jeppesen, U. A fluvoxamine-caffeine interaction study/ U. Jeppesen, S. Loft, H.E. Poulsen, K. Brosen// Pharmacogenetics. 1996. Vol.6,№3. P. 213-222.

100. Kalow, W. The use of caffeine for enzyme assays: a critical appraisal/ W. Kalow, B.K. Tang// Clin Pharmacol Ther. 1993. Vol.53,№5. P. 503-514.

101. Kaplan, G.B. Dose-dependent pharmacokinetics and psychomotor effects of caffeine in humans/ G.B. Kaplan, D.J. Greenblatt, B.L. Ehrenberg, J.E. Goddard, M.M. Cotreau, J.S. Harmatz, R.I. Shader// Clin Pharmacol. 1997. Vol37,№8. P. 693-703.

102. Kinzig-Schippers, M. Interaction of Pefloxacin and enoxacin with the human cytochrome P450 enzyme CYP1A2/ M. Kinzig-Schippers, U. Fuhr, M. Zaigler, J. Dammeyer, G. Rüsing, A. Labedzki, J. Bulitta, F. Sörgel// Clin Pharmacol Ther. 1999. Vol.65,№3. P. 262-274.

103. Ko, J.W. Evaluation of omeprazole and lansoprazole as inhibitors of cytochrome P450 isoforms/ J.W. Ko, N. Sukova, D. Thacker// Drug Metab. Dispos. 1997. Vol.25,№7. P. 853-862.

104. Kobayashi, K. Substrate specificity for rat cytochrome P450 (CYP) isoforms: screening with cDNA-expressed systems of the rat/ K. Kobayashi, K. Urashima, N. Shimada, K. Chiba// Biochem Pharmacol. 2002. Vol.63,№5. P. 889896.

105. Kot, M. Caffeine as a marker substrate for testing cytochrome P450

activity in human and rat/ M. Kot, WA. Daniel// Pharmacol Rep, 2008. Vol.60,№6. P.789-797.

106. Kot, M. Effect of cytochrome P450(CYP) inducers on caffeine metabolism in the rat/ M.Kot, WA.Daniel// Pharmacol Rep. 2007. Vol.59,№3. P. 296-305.

107. Kot, M. Relative contribution of rat cytochrome P450 isoforms to the metabolism of caffeine: The pathway and concentration dependence/ M. Kot, W.A. Daniel// Biochem Pharmacol. 2008. Vol75,№7. P. 1538-1549.

108. Kot, M. The relative contribution of human cytochrome P450 isoforms to the four caffeine oxidation pathways: An in vitro comparative study with cDNAexpressed P450sincluding CYP2C isoforms/ M. Kot, W.A. Daniel// Biochem Pharmacol. 2008. Vol76,№4. P. 543-551.

109. Krul, C. Analysis of urinary caffeine metabolites to assess biotransformation enzyme activities by reversed-phase high-performance liquid chromatography/C. Krul, G. Hageman// Journal of Chromatography B. 1988. Vol709,№l. P. 27-34.

110. Landi, M.T. Human cytochrome P4501A/ M.T. Landi, R. Sinha, N.P. Lang, F.F. Kadlubar// IARC Sci Publ. 1999.№148. P. 173-195.

111. Lau, C.E. Oral and IP caffeine pharmacokinetics under a chronic foodlimitation condition/ C.E. Lau, F. Ma, J.L. Falk// Pharmacol Biochem Behav. 1995.Vol.50,№2. P. 245-252.

112. Lee, D.Y. Effects of Enzyme Inducers and Inhibitors on the Pharmacokinetics of Intravenous Omeprazole in Rats/D.Y. Lee, H.S. Shin, S.K. Bae, M.G. Lee// Biopharm Drug Dispos. 2006. Vol.27,№5. P209-218.

113. Lee, G. Drug transporters in the central nervous system: brain barriers and brain parenchyma considerations/ G. Lee, S. Dallas, M. Hong, R. Bendayan// Pharmacol Rev. 2001. Vol.53,№4. P. 569-596.

114. Lelo, A. Comparitive pharmacokinetics of caffeine and its primary

deethylated metabolites paraxanthine, theobromine and theophylline in man/ A.

Lelo, D.J. Birkett, R.A. Robson, J.O. Miners// Br J Clin Pharmacol. 1986. Vol. 22,

121

№2. P. 177-182.

115. Lelo, A. Quantitative assessment of caffeine partial clearances in man/ A. Lelo, J.O.Miners, R.A.Robson, D.J. Birkett// Br J Clin Pharmacol. 1986. Vol.22, №2. P. 183-186.

116. Levy, R.H. Metabolic drug interactions/ R.H. Levy, K.E. Thummel, W.F. Trager. - Philadelphia: Lippincott Williams&Wilkins, 2000. - 793 p.

117. Lewis, D.F.V. Substrate specifity and metabolism in cytochrome P450. Structure, Function and Mechanism/ D.VF. Lewis - Bristol, 1996. - P. 115-167.

118. Lolin, Y.I. Antiepileptic drug pharmacokinetics and neuropharma cokinetics in individual rats by repetitive withdrawal of blood and cerebrospinal fluid: phenytoin/ Y.I. Lolin, N. Ratnaraj, M. Hjelm, P.N. Parsalos// Epilepsy Res. 1994. Vol. 19,№2. P. 99-110.

119. Maish, WA. Influence of grapefruit juice on caffeine pharmacokinetics and pharmacodynamics/ W.A. Maish, E.M. Hampton, T.L. Whitsett, J.D. Shepard, W.R. Lovallo// Pharmacotherapy. 1996. Vol. 16,№6. P. 1046-1052.

120. McCall, A.L. Blood-brain barrier transport of caffeine: dose-related restriction of adenine transport/ A.L.McCall, W.R. Millington, R.J. Wurtman// Life Sci. 1982. Vol.31,№24. P. 2709-2715.

121. McNamara, P.J. Pharmacokinetics of caffeine and its demethylated metabolites in lactating adult rabbits and neonatal offspring. Predictions of breast milk to serum concentration ratios/ P.J. McNamara, D. Burgio, S.D. Yoo// Drug Metab Dispos. 1992. Vol.20,№2. P. 302-308.

122. Miners, J.O. The use of caffeine as a metabolic probe for human drug metabolizing enzymes/ J.O. Miners, D.J.Birkett// Gen Pharmacol. 1996. Vol.27,№2. P. 245-249.

123. Moore, L.B. St. John's wort induces hepatic drug metabolism through activation of the pregnane X receptor/ L.B. Moore, B. Goodwin, S.A. Jones, G.B.Wisely, C.J. Serabjit-Sing, T.M. Willson et al// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol.97,№13. P. 7500-7502.

124. Morita, K. Strain differences in CYP3A-mediated C-8 hydroxylation (1,3,7-trimethyluric acid formation) of caffeine in Wistar and Dark Agouti rats/ K. Morita, Y. Maeda, M. Masuda, A. Kazusaka, S. Imaoka, Y. Funae, S. Fujita// Biochem Pharmacol. 1998. Vol.55,№9. P. 1405-1411.

125. Nagai, N. Drug interaction studies on new drug applications: current situations and regulatory views in Japan/ N.Nagai// Drug Metab Pharmacokinet. 2010.Vol.25,№l. P. 3-15.

126. Offman, E.M. Red wine-cisapride interaction: comparison with grapefruit juice/ E.M. Offman, D.J. Freeman, G.K. Dresser, C. Munoz, J.R. Bend, D.G. Bailey// Clin.Pharmacol.Ther. 2001. Vol.70,№1. P.17-23.

127. Oh, K.S. High-sensitivity liquid chromatography-tandem mass spectrometry for the simultaneous determination of five drugs and their cytochrome P450-specific probe metabolites in human plasma/ K.S. Oh, S.J. Park, D.D. Shinde, J.G. Shin, D.H. Kim// J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. 2012, Vol.895-896. P. 56-64.

128. Parker, A.C. Induction of CYP1A2 activity by carbamazepine in children using the caffeine breath test/ A.C. Parker, P. Pritchard// Br J Clin Pharmacol. 1998. Vol.45,№2. P. 176-178.

129. Pelissier-Alicot, A.L. Time-of-day dependent pharmacodynamic and pharmacokinetic profiles of caffeine in rats/ A.L. Pelissier-Alicot, E. Schreiber-Deturmeny, N. Simon, M. Gantenbein, B. Bruguerolle// Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2002. Vol.365,№4. P.318-325.

130. Perera, V. Measurement of CYP1A2 activity: a focus on caffeine as a probe/ V. Perera, A.S. Gross, A.J. McLanchlan// Curr Drug Metab. 2012. Vol.13, №5. P. 667-678.

131. Perlik, F. Use of the paraxanthine/caffeine ratio in the saliva of patients with liver cirrhosis/ F. Perlik, T. Pucelikova, O. Slanar// Cas. Lek. Cesk. 2001.Vol.140,№ 2 .P. 51-53.

132. Radhofer-Welte, S. Pharmacokinetics and metabolism of the proton

pump inhibitor pantoprazole in man/ S. Radhofer-Welte// Drugs Today. 1999.

123

Vol.35,№ 10. P.765-772.

133. Rasmussen, B.B. Determination of urinary metabolites of caffeine for the assessment of cytochrome P4501A2, xanthine oxidase, and N-acetyltransferase activity in humans/ B.B. Rasmussen, K.Brosen// Ther Drug Monit. 1996. Vol. 18,№3. P. 254-262.

134. Rasmussen, B.B.The differences in the 3-demethylation of caffeine alias CYP1A2 is determined by both genetic and environmental factors/B.B. Rasmussen, T.H. Brix, K.O. Kyvik, K. Brosen //Pharmacogenetics. 2002. Vol.l2,№ 6. P. 473-478.

135. Reagan-Shaw, S. Dose translation from animal to human studies revisited/ S. Reagan-Shaw , M. Nihal, N. Ahmad// FASEB J. 2008. Vol.22,№3. P. 659-661.

136. Rebbek, T.R. Modification of clinical presentation of prostate tumors by novel genetic variant in CYP3A4/ T.R.Rebbek, J.M. Jaffe, A.H.Walker, A.J. Wein, S.B. Malkowicz// J.Nat.Cancer Inst. 1998. Vol.91,№12. P. 1225-1229.

137. Robson, R.A. The effects of quinolones on xanthine pharmacokinetics/ R.A. Robson//Am J Med. 1992. Vol.92,4A. P. 22-25.

138. Rodopoulos, N. Assessment of dimethylxanthine formation from caffeine in healthy adults: comparison between plasma and saliva concentrations and urinary excretion of metabolites/ N. Rodopoulos, A.Norman// Scand J Clin Lab Invest. 1996. Vol.56,№3. P. 259-268.

139. Sakuma, T. Molecular cloning and functional analysis of cynomolgus monkey CYP1A2/ T. Sakuma, M. Hieda, T. Igarashi, S. Ohgiya, R. Nagata, N. Nemoto, T. Kamataki// Biochem Pharmacol. 1998. Vol.56,№1. P. 131-139.

140. Sawynok, J. Caffeine as an analgesic adjuvant: a review of pharmacology and mechanisms of action/ J. Sawynok, T.L. Yaksh// Pharmacol Rev. 1993. Vol.45,№l. P. 43-85.

141. Schmider, J. Simultaneous assessment of CYP3A4 and CYP1A2

activity in vivo with alprazolam and caffeine/ J. Schmider, J. Brockmoller, G.

Arold, S. Bauer, I. Roots// Pharmacogenetics. 1999. Vol.9,№6. P. 725-734.

124

142. Schrader, E. High-performance liquid chromatographic method for simultaneous determination of [1 -methyl- 14C]caffeine and its eight major metabolites in rat urine/ E. Shrader, G. Klaunick, U.Jorritsma, H. Neurath, K.L. Hirsch-Ernst, G.F. Kahl, H. Foth// J Chromatogr B Biomed Sci Appl. 1999.Vol.726, №1-2. P. 195-201.

143. Scott, N. Caffeine clearance and biotransformation in patients with chronic liver disease/ N.Scott// Clin Sci (Lond). 1988. Vol.74,№4. P. 377-384.

144. Seredenin, S.B. Genetic differences in response to emotional stress and tranquilizers/ S.B. Seredenin// Psychopharmacol. Biol. Narcol. 2003.Vol.3,№ 1-2. P. 494-509.

145. Setchell, K.D.R. Rapid high-performance liquid chromatography assay for salivary and serum caffeine following an oral load/ K.D.R. Setchell, M.B. Welsh// J Chromatogr. 1987. Vol.385,№1. P. 267-274.

146. Sharer, J.E. Comparisons of phase I and phase II in vitro hepatic enzyme activities of human, dog, rhesus monkey, and cynomolgus monkey/ J.E.Sharer, L.A. Shipley, M.R. Vandenbranden, S.N. Binkley, S.A. Wrighton// Drug Metab. Dispos. 1995. Vol.23,№11. P. 1231-1241.

147. Shimada, T. Interindividual variations in human liver cytochrome P-450 enzymes involved in the oxidation of drugs, carcinogens and toxic chemicals: studies with liver microsomes of 30 Japanese and 30 Caucasians/ T. Shimada, H. Yamazaki, M. Mimura, Y. Inui, F.P. Guengerich// J Pharmacol Exp Ther. 1994. Vol.270,№l. P. 414-423.

148. Shimada, T. Roles of individual human cytochrome P-450 enzymes in the bioactivation of benzo(a)pyrene, 7,8-dihydroxy-7,8-dihydrobenzo(a)pyrene, and other dihydrodiol derivatives of polycyclic aromatic hydrocarbons/ T.Shimada, M.V. Martin, D. Pruess-Schwartz, L.J. Marnett, F.P. Guengerich// Cancer Res. 1989. Vol.49. P. 6304-6312.

149. Simon, W.A. Faster in vitro biotransformation of S-omeprazole by the cytochrome P450 isoenzyme system compared to pantoprazole/ WA.Simon// Pharmacotherapy 2003. Vol.23. P. 1338.

150. Smith, P. Report from the expert working group on the safety aspects of dietary caffeine/P. Smith, A. Smith. - Canberra/ Wellington: ANZFA, 2000. - 92 P-

151. Sperber, A.D. Toxic interaction between fluvoxamine and sustained release theophylline in an 11-year-old boy/ A.D. Sperber// Drug Saf. 1991. Vol.6, №6. P. 460-462.

152. Spigset, O. Lack of correlation between fluvoxamine clearance and CYP1A2 activity as measured by systemic caffeine clearance/ O. Spigset, S. Hagg, E. Soderstrom, R. Dahlqvist// Eur J Clin Pharmacol. 1999. Vol.54,№12. P. 943946.

153. Streetman, D. S. Combined phenotypic assessment of CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, N-acetyltransferase-2, and xanthine oxidase with the "Cooperstown cocktail"/ D.S. Streetman, J.F. Bleakley, J.S. Kim, A.N. Nafziger, J.S. Leeder, A. Gaedigk, R. Gotschall et al// Clin Pharmacol Ther. 2000. Vol.68,№4. P. 375-383.

154. Sugawara, M. Structure-affinity relationship in the interactions of human organic anion transporter 1 with caffeine, theophylline, theobromine and their metabolites/ M.Sugawara, T. Mochizuki, Y. Takekuma, K. MiyazakiII Biochim Biophys Acta. 2005. Vol. 1714,№2. P. 85-92.

155. Tanaka, E. How useful is the "cocktail approach" for evaluating human hepatic drug metabolizing capacity using cytochrome P450 phenotyping probes in vivo?/ E. Tanaka, N. Kurata, H. Yasuhara// J Clin Pharm Ther. 2003 Vol.28,№3. P. 157-165.

156. Tanaka, K. Inverse association between coffee drinking and the risk of hepatocellular carcinoma: a case-control study in Japan/ K. Tanaka, M. Hara// Cancer Sci. 2007. Vol.98,№2. P. 214-218.

157. Teekachunhatean, S. Pharmacokinetics of Caffeine following a Single Administration of Coffee Enema versus Oral Coffee Consumption in Healthy Male Subjects/ S. Teekachunhatean, N. Tosri, N. Rojanasthien, S. Srichairatanakool, C. Sangdee//Epub. 2013. Vol.2013-7p.

158. Testa, B. The Biochemistry of drug metabolism: Principles, Redox Reactions, Hydrolyses/B.Testa, S.D. Kramer. - Weinheim: Wiley-VCH, 2008. -Vol.1-319 p.

159. Testa, B. The Biochemistry of drug metabolism: Conjugations, Consequances of Metabolism, Influencing Factors/B. Testa, S.D. Kramer. -Weinheim: WILEY-VCH, 2010. - Vol.2. - 588 p.

160. The Merck Manual.2012.

161. Tucker, G.T. Optimizing drugdevelopment: Strategies to assess drug metabolism/transporter interaction potential - toward a consensus/ G.T. Tucker, J.B. Houston, S-M Huang // Br J Clin Pharmacol. 2001. Vol.70,№2. P. 107-117.

162. Tural, C. Clinical utility of HIV-1 genotyping and expert advice: the Havana trial/ C. Tural, L. Ruiz, C. Holzter//AIDS. 2002. Vol. 16,№2. P. 209-218.

163. Vaynshteyn, D. Caffeine induces CYP1A2 expression in rat hepatocytes but not in human hepatocytes/ D. Vaynshteyn, H. Jeong// Drug Metab Lett. 2012. Vol.6,№2. P. 116-119.

164. Vickroy, T.W. Caffeine-induced hyperactivity in the horse: comparisons of drug and metabolite concentrations in blood and cerebrospinal fluid/ T.W. Vickroy, S.K. Chang, C.C. ChouIIJ Vet Pharmacol Ther . 2008. Vol.31, №2. P. 156-166.

165. Wahllander, A. J. Assessment of hepatic function. Comparison of caffeine clearance in serum and saliva during the day and at night/ A.J. Wahlander// Hepatology. 1990. Vol. 10,№2. P. 129-137.

166. Walton, K. Uncertainty factors for chemical risk assessment: interspecies differences in the in vivo pharmacokinetics and metabolism of human CYP1A2 substrates/ K. Walton, J.L. Dome, A.G. Renwick// Food Chem Toxicol. 2001. Vol.39,№7. P. 667-680.

167. Wilkinson, J.M. Accumulation of theophylline, theobromine and paraxanthine in the fetal rat brain following a single oral dose of caffeine/ J.M. Wilkinson, I. Pollard// Dev Brain Res. 1993.Vol.75,№2. P. 193-199.

168. Yang, A. Genetics of caffeine consumption and responses to caffeine/ A. Yang, A.A. Palmer, H. de Witt// Psychopharmacology (Berl). 2010. Vol.211, №3. P. 245-257.

169. Yu, K.S. Effect of omeprazole on the pharmacokinetics of moclobemide according to the genetic polymorphism of CYP2C19/ K.S. Yu, D.S. Yim, J.Y. Cho et al.// Clin Pharmacol Ther. 2001. Vol.69,№4. P266-273.

170. Zhu, B. Assessment of cytochrome P450 activity by a five-drug cocktail approach/ B. Zhu, D.S. Ou-Yang, X.P. Chen, S.L. Huang, Z.R.Tan, N. He, H.H. Zhou// Clin Pharmacol Ther. 2001. Vol.70,№5. P. 455-461.

171. Zhu, M. Influence of Sanguisorba officinalis, a mineral-rich plant drug, on the pharmacokinetics of ciprofloxacin in the rat/ M. Zhu, P.Y. Wong, R.C. Li// J.Antimicrob. Chemother. 1999. Vol.44,№1. P. 125-128.

172. Zuber, R. Cytochromes P450 and experimental models of drug metabolism/R. Zuber, E. Anzenbacherova, P. Anzenbacher// J Cell Mol Med. 2002. Vol.6,№2. P. 189-198.

173. Zylber-Katz, E. Relationship between caffeine concentrations in plasma and saliva/ E. Zylber-Katz// Clin Pharmacol Ther. 1984. Vol.36,№1. P.133-137.

Список сокращений и обозначений

АФМУ - 5-ацетиламино-6-формалино-3-метилурацил

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

JIB - лекарственное вещество

JIC - лекарственное средство

МО - метаболическое отношение

ПФ - подвижная фаза

AUC - площадь под фармакокинетической кривой

Стах - максимальная концентрация лекарственного вещества в плазме крови Cmax/AUC - параметр, характеризующий скорость всасывания препарата в системный кровоток

CYP1A2 - CYP-цитохром Р450; 1-семейство; А-подсемейство; 2-изофермент MRT - среднее время пребывания ЛВ в организме

Tmax - время достижения максимальной концентрации препарата в плазме крови после перорального введения

ti/2ei - период, за который выводится половина введенной и всосавшейся дозы ЛВ

tR - время удерживания хроматографического пика

Kei - константа элиминации, параметр, характеризующий скорость выведения препарата из организма

С1 - кажущийся клиренс, параметр, характеризующий скорость «очищения» организма от ЛВ

Vd - кажущийся объем распределения препарата, параметр,

характеризующий степень захвата ЛВ тканями из плазмы крови

1,3,7DAU - 6-Амино-5(1Ч-формилметиламино)-1,3-диметилурацил

137К - 1,3,7-триметилксантин (кофеин)

17К - 1,7-диметилксантин

17У - 1,7-диметилурациловая кислота (1,7-диметилмочевая кислота) 1К- 1-метилксантин

1У- 1-метилурациловая кислота (1-метилмочевая кислота)

129

ХО - ксантиноксидаза

NAT-2 -М-ацетил-трансфераза-2

Mean ( х) - среднее арифметическое;

SD - стандартное отклонение;

S х - стандартная ошибка среднего арифметического;

А х - 95% доверительный интервал результата отдельного определения;

£% - относительная погрешность отдельного определения;

CV% - коэффициент вариации.