Ивабрадин как субстрат-маркер активности изофермента CYP3A4 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Толкачев, Борис Евгеньевич

• Толкачев, Борис Евгеньевич
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Толкачев, Борис Евгеньевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Оценка активности ферментов метаболизма как основа персонализированного подхода к назначению ЛС

1.2. Методы оценки активности ферментов метаболизма ЛС

1.3. Роль изофермента СУРЗА4 в метаболизме лекарственных веществ, механизмы регуляции активности и клиническая значимость её оценки

1.4. Характеристика отдельных субстратов-маркёров активности

СУРЗА4

1.5.Клинико-фармакологическая характеристика препарата ивабрадин

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 3. РАЗРАБОТКА ВЭЖХ МЕТОДА КОЛИЧЕСТВЕННОГО ОПРЕДЕЛЕНИЯ ИВАБРАДИНА И ЕГО ГЧ-ДЕМЕТИЛИРОВАННОГО МЕТАБОЛИТА В ПЛАЗМЕ КРОВИ И МОЧЕ

3.1. Подбор условий хроматографирования ивабрадина, его метаболита и домперидона (внутреннего стандарта) в растворах

3.2. Подбор условий твердофазной экстракции исследуемых веществ из биологических проб (донорской плазмы крови и мочи)

3.3. Построение калибровочной зависимости величины аналитического сигнала от концентрации исследуемых веществ в биологических пробах (донорской плазмы крови и мочи) и валида-

ция методики

Глава 4. ОЦЕНКА АКТИВНОСТИ СУРЗА4 У ДОБРОВОЛЬЦЕВ

4.1. Оценка активности СУРЗА4 исходно и после курсового приёма грейпфрутового сока

4.2. Оценка активности изоформы СУРЗА4 исходно и после курсового приёма экстракта зверобоя продырявленного

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

93-104

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

AUC - area under curve, площадь под фармакокинетической кривой

CE - cumulative excretion, кумулятивная экскреция

DP - domperidone, домперидон

IVB - ivabradine, ивабрадин

MR - metabolic ratio, метаболическое отношение

N-IVB - N-desmethylivabradine, N-десметиливабрадин

ВИЧ - вирус иммунодефицита человека

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

ИМТ - индекс массы тела

чсс - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ивабрадин как субстрат-маркер активности изофермента CYP3A4»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень её разработанности

Одним из наиболее перспективных направлений современной клинической фармакологии является разработка и внедрение научно-обоснованных подходов к индивидуализации лекарственной терапии. Данные методы призваны стать мощными инструментами так называемой персонифицированной медицины, главная задача которой состоит в повышении эффективности и безопасности фармакотерапии с учётом факторов, способных оказывать влияние на меж- и внутрииндиви-дуальную вариабельность фармакологического ответа. Особое место среди них занимают различия в скорости биотрансформации лекарственных веществ, которая в большинстве случаев определяется активностью ферментов метаболизма [4]. Изменение последней, в свою очередь, может быть обусловлено такими причинами, как генетический полиморфизм, пол, возраст, лекарственные взаимодействия, сопутствующие заболевания и др. [8].

Установлено, что изофермент CYP3A4 участвует в метаболизме более 50% лекарственных препаратов, многие из которых являются его ингибиторами, либо индукторами [40]. Межлекарственные взаимодействия на уровне этой системы метаболизма часто становятся причиной изменения плазменных концентраций препаратов. Следствием этого может являться как снижение эффективности фармакотерапии, так и повышение риска нежелательных лекарственных реакций. Это приводит к необходимости коррекции режима дозирования [2].

Существуют два принципиальных подхода к определению активности ферментов метаболизма лекарственных веществ: гено- и фенотипирование. Феноти-пирования ферментов метаболизма лекарственных веществ заключается в оценке их активности in vivo с использованием различных маркерных субстратов [12].

На сегодняшний день в научно-исследовательской практике используются большое количество маркёрных субстратов CYP3A4, среди которых распространение получили мидазолам, эритромицин, а также лидокаин (MEGX-тест). Кроме того, было предложено оценивать активность CYP3A4 путём определения эндо-

генных соединений - кортизола и холестерина, а также их метаболитов в моче. Однако ни один из перечисленных методов фенотипирования этого изофермента не может считаться универсальным в силу объективных недостатков, таких как низкая специфичность, инвазивность взятия проб для анализа, высокая вариабельность получаемых результатов [38]. Кроме того, результаты опубликованных к настоящему времени исследования свидетельствуют о том, что для изоформы ЗА4 цитохрома Р450 нехарактерен клинически значимый генетический полиморфизм, что не позволяет решать задачи индивидуализации терапии метаболизиру-емыми ею лекарственными препаратами с помощью фармакогенетического тестирования [35].

По этой причине, проблема поиска новых маркерных субстратов и стратегий оценки активности СУРЗА4 сохраняет свою актуальность.

Все вышесказанное определило цели и задачи данного исследования.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования являлась разработка и внедрение метода фенотипирования СУРЗА4 с использованием ивабрадина в качестве маркерного субстрата для оценки активности данного изофермента на фоне приёма индукторов и ингибиторов. Для реализации поставленной цели были обозначены следующие задачи:

1. Разработать и валидизировать методику количественного определения ива-брадина и его Ы-деметилированного метаболита в биологических пробах с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.

2. Оценить возможность использования ивабрадина для изучения активности изофермента СУРЗА4 в группе условно здоровых добровольцев исходно и после курсового приёма грейпфрутового сока.

3. Оценить возможность использования ивабрадина для изучения активности СУРЗА4 в группе условно здоровых добровольцев исходно и после курсового приёма экстракта зверобоя продырявленного.

4. Оценить возможность изучения активности СУРЗА4 с использованием разработанной методики фенотипирования у пациентов на фоне плановой тера-

Научная новизна

1. Впервые была разработана и внедрена методика количественного ВЭЖХ определения ивабрадина и его Ы-деметилированного метаболита в плазме крови и моче человека с использованием домперидона в качестве внутреннего стандарта.

2. Впервые была изучена возможность использования ивабрадина в качестве маркёрного субстрата для оценки изменения активности СУРЗА4 в группе условно здоровых добровольцев на фоне приёма ингибитора и индуктора данного изофермента (грейпфрутового сока и экстракта зверобоя продырявленного, соответственно).

3. Впервые была изучена возможность применения ивабрадина для феноти-пирования активности изофермента СУРЗА4 у пациентов, принимающих в составе фармакотерапии ингибиторы и индукторы этой системы метаболизма.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведённое исследование позволило обосновать возможность применения оригинального неинвазивного метода оценки активности СУРЗА4, одного из ключевых ферментов метаболизма лекарственных веществ, с использованием ивабрадина в качестве безопасного маркёрного субстрата данного изофермента.

Результаты исследования и перспективы внедрения предложенного метода фенотипирования СУРЗА4 включены в материал лекций и практических занятий для студентов, слушателей факультета постдипломного образования и факультета усовершенствоания врачей ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздрава России.

Методология исследования

Планирование научной работы основывалось на общих гносеологических принципах, подразумевающих проведение двух ключевых этапов исследования -теоретического и эмпирического. Теоретический этап исследования состоял в поиске и анализе литературных данных, подтверждающих гипотезу относительно возможности использования ивабрадина в качестве маркёрного субстрата СУРЗА4. Целью эмпирического этапа исследования было экспериментальное

подтверждение вышеобозначенной гипотезы. Планирование и проведение экспериментальной части исследования было основано на принципах биоэтики, ОЬР и ОСР. Выводы сделаны на основании результатов, полученных в ходе наблюдений и экспериментов и статистически обработанных методами непараметрической статистики.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработана и валидизирована ВЭЖХ методика количественного определения ивабрадина и Ы-десметиливабрадина в плазме крови и моче человека с использованием домперидона в качестве «внутреннего стандарта».

2. Определение метаболического отношения Ы-десметиливабрадин/ивабра-дин в плазме крови или моче после однократного перорального приёма ивабрадина в дозе 10 мг позволило выявить ингибирование и индукцию СУРЗА4 у добровольцев, вызванную грейпфрутовым соком и экстрактом зверобоя продырявленного, соответственно.

3. Определение метаболического отношения Ы-десметиливабрадин/ивабра-дин в моче после однократного перорального приёма ивабрадина в дозе 10 мг позволяет оценить изменение активности СУРЗА4 у пациентов, получающих в составе плановой терапии кларитромицин или карбамазепин.

4. Ивабрадин может быть использован как безопасный субстрат-маркёр для оценки активности изофермента СУРЗА4 на фоне приёма индукторов и ингибиторов.

Степень достоверности и апробация результатов

Достоверность полученных в данной работе результатов обусловлена однородностью выборки участников исследования, использованием валидизированной методики количественного анализа биологических проб, применением адекватных непараметрических методов медико-биологической статистики, согласованностью с результатами опубликованных ранее исследований, теоретическим обоснованием полученных экспериментальных данных.

По теме диссертации опубликовано 7 работ, из них 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Основные результаты работы доложены и обсуждены

на 70-й открытой научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные проблемы экспериментальной и клинической медицины», (Волгоград, апрель 2012 г.), 1У-ом съезде фармакологов России «Инновации в современной фармакологии» (Казань, сентябрь 2012 г.), IV-ом Всероссийском научно-практическом семинаре для молодых ученых с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств», (Волгоград, октябрь 2012 г.).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Современные принципы рациональной фармакотерапии базируются на доказательном подходе к назначению лекарственных средств. В соответствии с ним, при выборе схемы лечения врач должен в первую очередь ориентироваться на препараты, эффективность и безопасность которых была подтверждена в высококачественных клинических исследованиях [13].

Как известно, важнейшим критерием успеха фармакотерапии считается достижение приемлемой эффективности при минимальной выраженности нежелательных побочных реакций. В реальной клинической практике применение лекарственных средств зачастую осложняется гетерогенностью пациентов, чьи индивидуальные особенности приводят к значительной вариабельности клинико-фармакологического ответа на приём препарата в одних и тех же дозах [11]. По этой причине благоприятный исход во многих клинических ситуациях зависит от возможности врача провести обоснованную индивидуализацию фармакотерапии с учётом особенностей конкретного пациента [4].

1.1. Оценка активности ферментов метаболизма как основа персонализированного подхода к назначению ЛС.

Эмпирический способ назначения лекарственных препаратов до недавнего времени был единственно доступным в связи с невозможностью прогнозирования и оценки клинической значимости существующих индивидуальных различий [3].

Постепенное внедрение в клиническую практику персонализированного подхода к назначению и дозированию ЛС стало возможным благодаря подробному изучению механизмов, лежащих в основе наблюдаемой вариабельности. Особое место среди них занимают различия в скорости биотрансформации лекарственных веществ [21]. В связи с этим изучению молекулярно-генетических и биохимических аспектов этого фармакокинетического процесса в последние годы уделяется повышенное внимание.

Одной из ключевых детерминант скорости метаболизма ЛС является активность участвующих в нём ферментов, которая зависит от целого ряда факторов,

В результате влияния данных факторов активность ферментов метаболизма может как снижаться, так и повышаться. Следствием этого является изменение фармакокинетики препаратов-субстратов той или иной системы метаболизма, что, в свою очередь, может повлиять на индивидуальный клинико-фармакологический ответ и потребовать проведения коррекции режима дозирования [93, 106].

Таблица №1.1. Фармакокинетическое и клиническое значение изменения активности ферментов метаболизма [14].

Тип изменения активности Снижение Повышение

Возможный механизм Уменьшение синтеза фермента Увеличение синтеза (экспрессии гена)

Прямая инактивация Активация молекулы фермента

Влияние на клиренс ЛС-субстрата Снижен Увеличен

Влияние на плазменную концентрацию ЛС-субстрата Увеличена Снижена

Основное клиническое значение Токсичность ЛС-субстрата Снижение эффективности ЛС-субстрата

Мониторинг активности ферментных систем в процессе лечения становится особенно актуален в ситуациях полипрагмазии, сопряжённой с повышенным риском межлекарственных взаимодействий, позволяя более объективно прогнозировать возникновение нежелательных лекарственных реакций, а также контролировать эффективность фармакотерапии [56, 57].

1.2. Методььоценки активности ферментов метаболизма JIC

Существуют два принципиальных подхода к определению активности ферментов метаболизма, а также транспортёров лекарственных веществ: генотипиро-вание и фенотипирование, которые в ряде случаев могут дополнять друг друга [43,94, 116].

Генотипирование является методологической основой фармакогенетики -относительно нового раздела клинической фармакологии, изучающего влияние наследственных факторов на фармакологический ответ [7, 32]. Для многих изо-форм цитохрома Р450 и некоторых других ферментов удалось выявить чёткую взаимосвязь активности аллельного варианта фермента с наблюдаемым изменением скорости метаболизма того или иного препарата, что стало основой для разработки и внедрения в клиническую практику диагностических алгоритмов, позволяющих проводить выбор наиболее оптимальных схем фармакотерапии. Примером может служить генотипирование тиопурин-8-трансферазы при назначении азатиоприна, CYP2C9 и VKORC1 при терапии варфарином и др. [34, 64].

Фенотипирования ферментов метаболизма или транспортёров лекарственных веществ заключается в оценке их активности in vivo с использованием различных маркёрных субстратов и в общем случае включает следующие этапы:

1) введение в организм лекарственного вещества-субстрата изучаемой системы биотрансформации;

2) определение концентраций неизменённого лекарственного вещества и его метаболита в биологических пробах;

3) расчёт метаболического отношения и интерпретация полученных данных. Первый этап не требуется при использования эндогенных субстратов (кортизол, холестерин) в качестве маркёров активности [65, 107].

Функциональный фенотип отражает совокупный эффект всех возможных факторов, влияющих на активность фермента, и тем самым является более объективным её показателем. Фенотипирование может быть использовано как для оценки исходной активности ферментов метаболизма, без вмешательства внешних факторов, так и на фоне их присутствия. На основании правильно интерпре-

тированных результатов фенотипирования может быть принято решение о коррекции схемы дозирования лекарственных препаратов, либо об их замене [106]. Помимо использования в клинической практике, данный подход находит применение фармацевтическими компаниями в ходе доклинических исследований новых лекарственных препаратов для изучения их влияния на активность ферментов метаболизма in vivo и прогнозирования серьёзных межлекарственных взаимодействий [18, 36, 89].

При разработке и внедрении метода фенотипирования той или иной системы метаболизма необходимо соблюдение ряда валидационных критериев, подтверждающих возможность использования выбранного маркёрного субстрата и клиническую значимость получаемых результатов [50].

К основным валидационным критериям относятся [38, 108]:

1) изменение фармакокинетических показателей, используемых для фенотипирования, при приёме пациентом индукторов/ингибиторов;

2) обнаружение различий в активности фермента у здоровых лиц и пациентов с заболеваниями печени (если изучаемая изоформа экспрессируется преимущественно в гепатоцитах);

3) способность отражать генетический полиморфизм изучаемых изоформ, если таковой имеется;

4) субстратная специфичность изучаемой изоформы по отношению к выбранному маркёру, доказанная in vitro;

5) высокий вклад изучаемого этапа биотрансформации в общий метаболизм маркёрного субстрата;

6) воспроизводимость метода (низкий коэффициент вариации при проведении повторных измерений);

7) корреляция с результатами фенотипирования, получаемыми при использовании других валидизированных методов.

Кроме того, желательным является наличие у разрабатываемого метода ряда дополнительных характеристик. Так, потенциальный маркёрный субстрата должен быть обязательно зарегистрирован в качестве терапевтического средства.

Информация о препарате, включая обобщённые результаты доклинических исследований, должна быть доступна лечащему врачу. Существенным преимуществом является низкая инвазивность методов — пероральное назначение маркёр-ного субстрата предпочтительнее, чем внутривенное. Получаемые результаты не должны зависеть от других факторов, не имеющих отношение к активности фермента (рН мочи, функция почек и т.д.) [50, 107].

В целом, более простая с организационной и технической точки зрения схема проведения фенотипирования снижает риск ошибки связанной с неправильным взятием образцов для анализа и повышает комплаентность пациентов [38].

Проведение фенотипирования возможно лишь при условии наличия чувствительной аналитической методики определения интересующих исследователя веществ. Учитывая крайне низкую концентрацию искомых веществ в биопробах, а также высокий риск интерференции с одновременно назначаемыми препаратами, зарубежные исследователи рассматривают хроматографию с масс-спектрометрической детекцией в качестве наиболее подходящей методики количественного анализа биологических проб при проведении фенотипирования [52, 72]. Вместе с тем, высокая стоимость оборудования и необходимость специальной подготовки персонала не позволяют рассматривать данный аналитический метод в качестве рутинного.

Следует подчеркнуть, что маркёрного субтрата, который бы полностью соответствовал сформулированным валидационным критериям, в настоящее время не существует. Каждому из них присущи достоинства и недостатки, не позволяющие считать ни один из них универсальным.

Появление методов функционального фенотипирования изначально позволило предположить, что полученные с его помощью данные об активности ферментов биотрансформации могут быть автоматически экстраполированы на фар-макокинетику метаболизируемых ими субстратов. Однако впоследствии это предположение было экспериментально опровергнуто. Кроме того, во многих случаях не обнаруживается корреляции между результатами фенотипирования, полученными с использованием разных маркёрных субстратов. Так, фармакоки-

нетика тизанидина, субстрата СУР1А2, более чувствительна к изменению активности СУР1А2, нежели валидизированная кофеиновая проба. Объяснением этому стало то, что тизанидин подвергается интенсивному пресистемному метаболизму (эффекту первого прохождения). Только с учётом этого может быть предсказано влияние ингибирования СУР1А2 на фармакокинетику препарата. При фенотипи-ровании СУРЗА4 отмечается низкая корреляция между результатами эритромицинового дыхательного теста и клиренсом мидазолама, а также между экскрецией с мочой 6-гидроксикортизола и дапсона [25, 38, 62]. Метаболические отношения концентраций декстрометорфана и 3-метоксиморфинана в моче (проба для оценки активности СУРЗА4) слабо коррелируют с отношением 10-гидроксимидазолам/мидазолам в плазме крови, клиренсом мидазолама, а также с определяемым по моче метаболическим отношением концентрации 6-гидроксикортизола и кортизола [19, 39, 45, 48].

Очевидно, что метаболизм неселективных маркёрных субстратов в значительно меньшей степени зависим от изменения активности конкретного изофер-мента. Следовательно, результаты проведённого с их использованием функционального фенотипирования с трудом могут быть экстраполированы на высокоселективные субстраты. Данные факты ограничивают прогностическую ценность фенотипирования, но в то же время становятся предпосылками для более детального изучения факторов, определяющих фармакокинетические параметры лекарственных препаратов [43, 115].

Основными причинами, снижающими диагностическую значимость того или иного маркёрного субстрата, могут являться [12, 50]:

• перекрёстная специфичность проб (биотрансформация маркёрного субстрата одновременно несколькими изоферментами);

• значительный вклад экстрагепатических путей метаболизма (в кишечнике, почках и т.д.);

• участие в распределении и метаболизме препарата Р-гликопротеина и других транспортёров.

Кроме того, один и тот же изофермент может метаболизировать химически несходные по строению субстраты различными путями. Так, у носителей некоторых аллелей изоформы СУР2С9 метаболизм толбутамида может быть снижен, в то время как скорость гидроксилирования диклофенака, тоже субстрата СУР2С9, не изменяется. Механизм наблюдаемого эффекта объясняется связыванием препаратов с различными субдоменами активного центра фермента [38, 104].

1.3. Роль изофермента СУРЗА4 в метаболизме лекарственных веществ, механизмы регуляции активности и клиническая значимость её оценки.

Условно можно выделить две фазы биотрансформации лекарственных веществ, конечной целью которых является увеличение гидрофильности исходных молекул и, соответственно, ускорение их элиминации. Ключевой группой ферментов фазы I метаболизма ЛС является система цитохрома Р450, насчитывающая несколько семейств ферментов и десятки изоформ [4, 27]. С точки зрения биохимической функции, ферменты системы цитохрома Р450 являются моноок-сигеназами, катализирующими гидроксилирование, окисление, 14- и О-деалкилирование и ряд других типов превращений субстратов [86, 87].

Установлено, что среди них изоформа СУРЗА4 имеет наибольшее клиническое значение, поскольку, являясь наиболее распространённой в кишечнике и печени, она принимает участие в метаболизме порядка 50% применяемых в настоящее время лекарственных средств. Помимо инактивакции ксенобиотиков, данная изоформа участвует в метаболизме стероидных гормонов, холестерина и некоторых других липидов [4, 78].

Вариабельность активности СУРЗА4 является одним из ключевых факторов риска изменения фармакокинетики препаратов-субстратов [49, 113]. В связи с этим важным представляется рассмотрение механизмов регуляции экспрессии и функционирования данного изофермента, а также ятрогенных причин изменения его активности.

Учитывая крайне широкую субстратную специфичность, одной из наиболее частых причин изменения активности СУРЗА4 являются межлекарственные взаимодействия. Как и большинство других систем транспорта и метаболизма, фер-

мент СУРЗА4 подвержен индукции и ингибированию [84]. Следствием этих феноменов являются фармакокинетические взаимодействия, которые во многих случаях приводят к возникновению нежелательных лекарственных реакций, и потому имеют большое клиническое значение [49, 97]. Перечень наиболее часто встречающихся индукторов и ингибиторов СУРЗА4 представлен в таблице 1.1. Важно отметить, что восприимчивость СУРЗА4 к воздействию индукторов и ингибиторов также характеризуется значительной межиндивидуальной вариабельностью [29, 70].

Таблица №1.2. Распространённые субстраты, ингибиторы и индукторы

СУРЗА4.

Субстраты Ингибиторы Индукторы

Антагонисты кальция: • дилтиазем; • фелодипин; • нифедипин; • верапамил. Антагонисты кальция: • дилтиазем; • верапамил. Рифамицины: • рифабутин; • рифампицин; • рифапентин

Иммуносупрессанты: • циклоспорин; • такролимус. Противогрибковые препараты класса азолов: • итраконазол; • кетоконазол. Противосудорожные препараты: • карбамазепин; • фенобарбитал; • фенитоин.

Бензодиазепины: • алпрозалам • мидазолам • триазолам Макролиды: • кларитромицин; • эритромицин; • тролеандомицин. Анти-ВИЧ препараты: • эфавиренз; • невирапин.

Статины: • аторвастатин • ловастатин Анти-ВИЧ препараты: • делавирдин; • индинавир • ритонавир Другие: зверобоя продырявленного травы экстракт

Макролиды: • кларитромицин • эритромицин Другие: • грейпфрутовый сок • мифепристон

Анти-ВИЧ препараты: • индинавир • ритонавир

• нелфинавир

Препараты других групп: • лозартан • силденафил

Ингибирование СУРЗА4.

Многие лекарственные препараты, часто применяющиеся в клинической практике, являются ингибиторами изофермента СУРЗА4.

Совместное с ними назначение ЛС-субстратов данной системы метаболизма может стать причиной значимого и потенциально опасного снижения их печёночного клиренса и повышения плазменной концентрации [2, 4].

В конечном счёте, величина и клиническая значимость такого межлекарственного взаимодействия будут зависеть как от свойств субстрата, так и от активности, а также продолжительности приёма ингибитора.

Для субстратов (таких, как мидазолам и др.), которые обычно подвержены интенсивному пресистемному метаболизму при пероральной приеме, ингибирование СУРЗА4 приводит к существенному увеличению биодоступности и резкому повышению их плазменной концентрации [20, 22].

Помимо лекарственных препаратов, снижать активность СУРЗА4 способны ряд биологически активных добавок и компонентов пищи. Грейпфрутовый сок является одним из нескольких нутриентов растительного происхождения, способных клинически значимо ингибировать СУРЗА4 у человека [10, 15]. Данный эффект главным образом обусловлен содержанием в соке грейпфрута активного

Дигидроксибергамоттин является необратимым ингибитором, действие которого направлено преимущественно на CYP3A4, локализованный в энтероцитах тонкого кишечника. При исследовании фармакокинетики таких субстратов CYP3A4, как мидазолам и фелодипин, было показано, что ингибирование данного изофермента в кишечнике наступает уже после однократного приема грейпфру-тового сока [68, 73, 100]. Возвращение исходного уровня активности CYP3A4 после прекращения приёма сока зависит от скорости синтеза фермента de novo, поскольку грейпфрутовый сок является необратимым ингибитором фермента [58, 80].

Лекарственные взаимодействия, возникающие при совместном приеме грейпфрутового сока, характерны только для препаратов-субстратов CYP3A4, назначаемых перорально и подвергающихся в норме интенсивному пресистемно-му метаболизму (ивабрадин, аторвастатин, симвастатин, многие антагонисты кальция, бензодиазепиновые транквилизаторы и т.д.) [82, 91-92].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Толкачев, Борис Евгеньевич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева Л.А., Каркищенко В.Н. Фарма-кокинетика. - Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. - 383 с.

2. Кукес В.Г., Сычёв Д.А., Аль-Ахмад Фейсал, Дмитриев В.А. Влияние индивидуальных особенностей пациентов на риск развития нежелательных лекарственных реакций // Вестник Росздравнадзора. - 2011. - №6. - С. 59-63.

3. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Игнатьев И.В. Клиническая фармакогенетика и практические здравоохранение: перспективы интеграции // Биомедицина. -2006.-№5.-С. 2-15.

4. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Раменская Г.В. и др. Оценка активности изофер-мента цитохрома Р450 ЗА4 (CYP3A4) как реальная возможность персонали-зации фармакотерапии // Врач. - 2008. - №3. - С. 13-18.

5. Ларина С.Н., Чебышев Н.В., Ших Е.В., Каркищенко В.Н. Модулирование действия ядерных рецепторов и регуляция биотрансформации лекарств // Биомедицина. - 2009. - №2. - С. 70-80.

6. Ларина С.Н., Игнатьев И.В., Чебышев Н.В., Кукес В.Г. Роль ядерных рецепторов в регуляции биотрансформации ксенобиотиков // Биомедицина. -2010.-№1.-С. 5-16.

7. Ляхович В.В., Вавилин В.А., Гришанова А.Ю., Макарова С.И., Коваленко С.П. Фармакогенетика и современная медицина // Вестник РАМН. - 2004. -№10.-С. 40-45.

8. Сизова О. С., Ших Е. В., Потекаев Н. Н. Фармакологическая регуляция активности CYP3A4 гепатопротекторами как перспективный путь уменьшения гепатотоксичности противогрибковых препаратов при лечении онихо-микозов // Биомедицина. - 2010. - №2. - С. 4-15.

9. Смирнов В.В., Савченко А.Ю., Раменская Г.В. Разработка методики количественного определения эндогенного кортизола и 6-Р-гидроксикортизола в моче с целью определения активности изофермента CYP ЗА4 // Биомедицина.-2010.-№ 4. - С. 56-60.

10. Сычев Д.А., Аникин Г.С., Александрова Е.К., Шадрина М.В., Смирнов В.В., Раменская Г.В., Кукес В.Г. Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств с фруктовыми соками. Клиническое значение // Клиническая фармакология и фармакоэкономика. - 2008. - № 2. - т. 1. - С. 57-67.

11. Сычев Д.А., Гасанов Н.А., Ташенова А.И. Перспективы фармакогенетиче-ских исследований системы биотрансформации и транспортеров для индивидуализации фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний // Биомедицина. - 2006. - №5. - С. 24-25.

12. Сычев Д.А., Кукес В.Г., Каркищенко Н.Н. Проект рекомендаций по изучению биотрансформации и транспортеров новых лекарственных средств: дизайн исследований, анализ данных и внесение информации в инструкции по применению // Биомедицина. - 2008. - №2. - С. 5-19.

13. Сычев Д.А., Сулейманов С.Ш., Кукес В.Г. Персонализированная медицина как путь к рациональному применению лекарственных средств: предпосылки, реалии, проблемы и перспективы для отечественной системы здравоохранения // Здравоохранение Дальнего Востока. - 2010. - №1. - С. 2-7.

14. Филиппенко Н.Г., Поветкин С.В., Маль Г.С., Григорьева Т.М., Лунева Ю.В., Степченко А.А., Корнилов А.А., Валюкевич В.Н. От прикладных фармако-кинетических исследований - к внедернию персонализированной фармакотерапии в реальную клиническую практику // Биомедицина. - 2010. - №3. -С. 158-160.

15. Ameer В., Weintraub R.A. Drug interactions with grapefruit juice // Clin Phar-macokinet. - 1997. - №33. - P. 103-121.

16. Bailey D.G., Malcolm J., Arnold O., Spence J.D. Grapefruit juice-drug interactions // Br J Clin Pharmacol. - 1998. - №46. - P. 101-10.

17. Bargetzi M.J., Aoyama Т., Gonzalez F.J., Meyer U.A. Lidocaine metabolism in human liver microsomes by cytochrome P450IIIA4 // Clin Pharmacol Ther. -1989.-№46.-P. 521-527.

18. Bjornsson T.D., Callaghan J.T., Einolf H.J. et al. The conduct of in vitro and in

19. Borges S., Li L., Hamman M.A., Jones D.R., Hall S.D. & Gorski J.C. Dextromethorphan to dextrorphan urinary metabolic ratio does not reflect dextromethorphan oral clearance // Drug Metab. Dispos. - 2005. - №33. - P. 1052-1055.

20. Bornemann L.D., Min B.H., Crews T., Rees M.M., Blumenthal H.P., Colburn W.A., Patel I.H. Dose dependent pharmacokinetics of midazolam // European Journal of Clinical Pharmacology. - 1985. - №29. - P. 91-95.

21. Brockmoeller J., Roots I. Assessment of liver metabolic function // Clin Pharma-cokinet. - 1994. - №27. - P. 216-248.

22. Bruce M.A., Hall S.D., Haehner-Daniels B.D. & Gorski J.C. In vivo effect of clarithromycin on multiple cytochrome P450s // Drug Metab. Dispos. - 2001. -№29.-P. 1023-1028.

23. Chaobal H.N., Kharasch E.D. Single-point sampling for assessment of constitutive, induced, and inhibited cytochrome P450 3ADactivity with alfentanil or midazolam // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - №78. - P. 529-539.

24. Chen X.W., Serag E.S., Sneed K.B., Liang J., Chew H., Pan S.Y., Zhou S.F. Clinical herbal interactions with conventional drugs: from molecules to maladies // Curr Med Chem. - 2011. - №31 (18). - P. 4836-50.

25. Chen Y.C., Gotzkowsky S.K., Nafziger A.N., Kulawy R.W. et al. Poor correlation between 6-beta-hydroxycortisol: Cortisol molar ratios and midazolam clearance as measure of hepatic CYP3 A activity // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2006. -№62.-P. 187-195.

26. Dai D., Tang J., Rose R., Hodgson E., Bienstock R.J., Mohrenweiser H.W. et al. Identification of variants of CYP3A4 and characterization of their abilities to metabolize testosterone and chlorpyrifos // J Pharmacol Exp Ther. - 2001. - №299. -P. 825-31.

27. de Wildt S.N:, Kearns G.L., Leeder J.S., Van den Anker J.N. Cytochrome P450 3A: ontogeny and drug disposition // Clinical Pharmacokinetics. - 1999. - №37.

28. Diczfalusy U., Nylen H., Elander P., Bertilsson L. 4(3-Hydroxycholesterol, an endogenous marker of CYP3A4/5 activity in humans // Br J Clin Pharmacol. -2011.-№71 (2).-P. 183-9.

29. Dome J.L., Walton K., Renwick A.G. Human variability in CYP3A4 metabolism and CYP3A4-related uncertainty factors for risk assessment // Food Chem Toxicol. - 2003. - №41 (2). - P. 201-24.

30. Eap C.B., Buclin T., Cucchia G., Zullino D., Hustert E. et al. Oral administration of a low dose of midazolam (75 microg) as an in vivo probe for CYP3A activity // Eur. J. Clin Pharmacol. - 2004. - №60. - P. 237-246.

31. Edwards D.J., Bellevue F.H., Woster P.M. Identification of 6',7'-dihydroxybergamottin, a cytochrome P450 inhibitor, in grapefruit juice // Drug. Metab. Dispos. - 1996. - №24. - P. 1287-90.

32. Eichelbaum M., Ingelman-Sundberg M., Evans W.E. Pharmacogenomics and individualized drug therapy // Annu Rev Med. - 2006. - №57. - P. 119-137.

33. Evans W.E., Relling M.V. Moving towards individualized medicine with pharmacogenomics // Nature. - 2004. - №429. - P. 464-8.

34. Flockhart D.A., O'Kane D., Williams M.S. et al. Pharmacogenetic testing of CYP2C9 and VKORC1 alleles for warfarin // Genet Med. - 2008. - №10. - P. 139-150.

35. Floyd M.D., Gervasini G., Masica A.L., Mayo G., George A.L. Jr., Bhat K. et al. Genotype-phenotype associations for common CYP3A4 and CYP3A5 variants in the basal and induced metabolism of midazolam in European- and African-American men and women // Pharmacogenetics. - 2003. - №13. - P. 595-606.

36. Fowler S., Zhang H. In vitro evaluation of reversible and irreversible cytochrome P450 inhibition: current status on methodologies and their utility for predicting drug-drug interactions // AAPS J. - 2008. - №10. - P. 410-424.

37. Frye R.F., Zgheib N.K., Matzke G.R., Chaves-Gnecco D., Rabinovitz M., Shaikh O.S., Branch R.A. Liver disease selectively modulates cytochrome P450-mediated metabolism // Clin Pharmacol Ther. - 2006. - №80 (3). - P. 235-45.

38. Fuhr U., Jetter A., Kirchheiner J. Appropriate phenotyping procedures for drug metabolizing enzymes and transporters in humans and their simultaneous use in the «cocktail» approach // Clin Pharmacol Ther. - 2007. - №81 (2). - P. 270-283.

39. Funck-Brentano C., Thomas G., Jacqz-Aigrain E., Poirier J.M., Simon T., Bere-ziat G. et al. Polymorphism of dextromethorphan metabolism: relationships between phenotype, genotype and response to the administration of encainide in humans // J Pharmacol Exp Ther. - 1992. - №263. - P. 780-786.

40. Galetin A., Ito K., Hallifax D. et al. CYP3A4 substrate selection and substitution in the prediction of potential drug-drug interactions // J Pharmacol Exp Ther. -2005.-№314.-P. 180-90.

41. Galteau M.M., Shamsa F. Urinary 6-beta-hydroxyCortisol: a validated test for evaluating drug induction or drug inhibition mediated through CYP3A in humans and in animals // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - №59. - P. 713-733.

42. Ged C., Rouillon J.M., Pichard L., Combalbert J., Bressot N., Bories P. et al. The increase in urinary excretion of 6-beta-hydroxycortisol as a marker of human hepatic cytochrome P450IIIA induction // Br J Clin Pharmacol. - 1989. - №28 (4). -P. 373-87.

43. Gonzalez F.J., Idle J.R. Pharmacogenetic phenotyping and genotyping. Present status and future potential // Clin Pharmacokinet. - 1994. - №26. - P. 59-70.

44. Goodwin B., Hodgson E., Liddle C. The orphan human pregnane X receptor mediates the transcriptional activation of CYP3A4 by rifampicin through a distal enhancer module // Mol Pharmacol. - 1999. - №56. - P. 1329-1339.

45. Gorski J.C., Haehner B.D., Cutler D., Affrime M.B., Hall S.D. Lack of correlation between intravenous midazolam and oral dextromethorphan CYP3A pheno-types // Clin Pharmacol Ther. - 1998. - №63. - P. 150.

46. Gorski J.C., Hall F.D., Jones D.R., Vanderbranden M., Wrighton S.A. Midazolam metabolism to 4-OH midazolam and l'OH-midazolam by human cytochrome P450 3A // Clin Pharmacol Ther. - 1993. - №53. - P. 188.

47. Guideline on bioanalytical method validation // EMA. - 2011. - P. 22.

48. Ivabradine: scientific discussion // EMA. - 2005

49. Guengerich F.P. Cytochrome P-450 3A4: regulation and role in drug metabolism // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 1999. - №39. - P. 1-17.

50. Guidance for industry: In vivo drug metabolism/drug interaction studies — Study design, data analysis, and recommendations for dosing and labeling // US FDA, Center for Drug Evaluation and Research. - 1999.

51. Hartter S., Kohler D., Fuchs K., Sieghart W., Hiemke C. Dextrorphan N-demethylation, a marker reaction for CYP3A activity? // Eur J Clin Pharmacol. -1997.-№52.-P. A133.

52. He P., Court M.H., Greenblatt D.J. & Von Moltke L.L. Genotype-phenotype associations of cytochrome P450 3A4 and 3A5 polymorphism with midazolam clearance in vivo // Clin. Pharmacol. Ther. - 2005. - №77. - P. 373-387.

53. Henderson L., Yue Q.Y., Bergquist C., Gerden B., Arlett P. St John's wort (Hypericum perforatum): drug interactions and clinical outcomes // Br J Clin Pharmacol. - 2002. - №54. - P. 349-56.

54. Hewitt N.J., Lecluyse E.L., & Ferguson S.S. Induction of hepatic cytochrome P450 enzymes: methods, mechanisms, recommendations, and in vitro-in vivo correlations // Xenobiotica. - 2007. - №37. - P. 1196-1224.

55. Hirth J., Watkins P.B., Strawderman M., Schott A., Bruno R., Baker L.H. The effect of an individual's cytochrome CYP3A4 activity on docetaxel clearance // Clin Cancer Res. - 2000. - №6. - P. 1255-8.

56. Hisaka A., Ohno Y., Yamamoto T., Suzuki H. Prediction of pharmacokinetic drug-drug interaction caused by changes in cytochrome P450 activity using in vivo information // Pharmacol Ther. - 2010. - №125 (2). - P. 230-48.

57. Ingelman-Sundberg M. et al. Influence of cytochrome P450 polymorphisms on drug therapies: pharmacogenetic, pharmacoepigenetic and clinical aspects // Clin Pharmacol Ther. - 2007. - №116 (3). - P. 496-526.

58. Kane G.C., Lipsky J.J. Drug-grapefruit juice interactions // Mayo Clin Proc. -2000. - №75 (9). - P. 933-42.

59. Kharasch E.D., Jubert C., Senn T., Bowdle T.A. and Thummel K.T. Intraindivid-ual variability in male hepatic CYP3A4 activity assessed by alfentanil and mid-

azolam clearance // J. Clin. Pharmacol. - 1999. - №39. - P. 664-669.

60. Kim J.S., Nafziger A.N., Tsunoda S.M., Choo E.E. et al. Limited sampling strategy to predict AUC of the CYP3A phenotyping probe midazolam in adults: application to various assay techniques // J Clin Pharmacol. - 2002. - №42. - P. 376-82.

61. Kim R.B., Wandel C., Leake B., Cvetkovic M., Fromm M.F., Dempsey P.J. et al. Interrelationship between substrates and inhibitors of human CYP3A and P-glycoprotein // Pharm Res. - 1999. - №16. - P. 408-14.

62. Kinirons M, O'Shea D, Kim R. et al: Failure of erythromycin breath test to correlate with midazolam clearance as a probe of cytochrome P4503A // Clin Pharmacol Ther. - 1999. - №66. - P. 224.

63. Groopman J.D., Thummel K.E. et al. Erythromycin breath test doesn't correlate with clearance of midazolam as a probe of CYP3A4 // Clin. Pharmacol. Ther. -2002.-№66. -P. 214-221.

64. Kirchheiner J., Fuhr U., Brockmoller J. Pharmacogenetics-based therapeutic recommendations - ready for clinical practice? // Nat. Rev. Drug. Discov. - 2005. -№4. - P. 639-647.

65. Kivisto K.T., Kroemer H.K. Use of probe drugs as predictors of drug metabolism in humans // J Clin Pharmacol. - 1997. - №37. - P. 40S-8S.

66. Klippert P., Jeanniot J.P., Polve S., Lefevre C., Merdjan H. Determination of ivabradine and its N-demethylated metabolite in human plasma and urine, and in rat and dog plasma by a validated high-performance liquid chromatographic method with fluorescence detection // J Chromatogr B Biomed Sci Appl. - 1998. -№20 (719).-P. 125-33.

67. Krivoruk Y., Kinirons M.T., Wood A.J. Metabolism of cytochrome P4503A substrates in vivo administered by the same route: lack of correlation between alfen-tanil clearance and erythromycin breath test // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 1994. - №56. - P. 608-614.

68. Kupferschmidt H.H., Ha H.R., Ziegler W.H., Meier P.J., Krahenbiihl S. Interaction between grapefruit juice and midazolam in humans // Clin Pharmacol Ther. -

1995 .-№58(1).-P. 20-8.

69. Kurnik D., Wood A.J., Wilkinson G.R. The erythromycin breath test reflects P-glycoprotein function independently of cytochrome P450 3A activity // Clin Pharmacol Ther. - 2006. - №80 (3). - P. 228-234.

70. Lamba J.K., Lin Y.S., Schuetz E.G. et al. Genetic contribution to variable human CYP3A-mediated metabolism // Adv Drug Deliv Rev. - 2002. - №54. - P. 127194.

71. Lamba V. et al. Genetic predictors of interindividual variability in hepatic CYP3A4 expression // J Pharmacol Exp Ther. - 2010. - №332 (3). - P. 10881099.

72. Lepper E.R., Hicks J.K., Verweij J., Zhai S., Figg W.D., Sparreboom A. Determination of midazolam in human plasma by liquid chromatography with mass-spectrometric detection // J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci. -2004.-№806.-P. 305-10.

73. Lown K.S., Bailey D.G., Fontana R.J., Janardan S.K., Adair C.H. et al. Grapefruit juice increases felodipine oral availability in humans by decreasing intestinal CYP3A protein expression // J. Clin. Invest. - 1997. - №99. - P. 2545-53.

74. Ludden T.M. Pharmacokinetic interactions of the macrolide antibiotics // Clin. Pharmacokinet. - 1985. - №10. - P. 63-79

75. Mathijssen R.H., de Jong F.A., van Schaik R.H. et al. Prediction of irinotecan pharmacokinetics by use of cytochrome P450 3A4 phenotyping probes // J Natl Cancer Inst. - 2004. - №967. - P. 1585-92.

76. Mirghani R.A., Ericsson O., Tybring G., Gustafsson L.L. & Bertilsson L. Quinine 3-hydroxylation as a biomarker reaction for the activity of CYP3A4 in man // Eur. J. Clin. Pharmacol. - 2003. - №59. - P. 23-28.

77. Mirghani R.A., Ericsson O., Tybring G., Gustafsson L.L., Bertilsson L. Quinine 3-hydroxylation as a biomarker reaction for the activity of CYP3A4 in man // Eur J Clin Pharmacol. - 2003. - №59. - P. 23-8.

78. Nebert D.W., Russell D.W. Clinical importance of the cytochromes P450 // Lancet. - 2002. - №360. - P. 1155-62.

79. Özdemir V., Kalow W., Tang B.K., Paterson A.D., Walker S.E. et al. Evaluation of the genetic component of variability in CYP3A4 activity: a repeated drug administration method // Pharmacogenetics. - 2000. - №10. - P. 373-388.

80. Paine M.F., Criss A.B., Watkins P.B. Two major grapefruit juice components differ in time to onset of intestinal CYP3A4 inhibition // J Pharmacol Exp Ther. -2005.-№312 (3).-P. 1151-60.

81. Paine M.F., Khalighi M., Fisher J.M., Shen D.D., Kunze K.L., Marsh C.L. et al. Characterization of interintestinal and intraintestinal variations in human CYP3ADdependent metabolism // J Pharmacol Exp Ther. - 1997. - №283. - P. 1552-1562.

82. Paine M.F., Widmer W. W., Hart H.L., Pusek S.N., Beavers K.L., Criss A.B. et al. A furanocoumarin-free grapefruit juice establishes furanocoumarins as the mediators of the grapefruit juice-felodipine interaction // Am J Clin Nutr. - 2006. -№83.-P. 1097-1105.

83. Park B.K. Assessment of urinary 6ß-hydroxyCortisol as an in vivo index of mixed-function oxygenase activity // Br. J. Clin. Pharmacol. - 1981. - №12. - P. 97-102.

84. Pelkonen O., Turpeinen M., Hakkola J., et al. Inhibition and induction of human cytochrome HP450 enzymes: current status // Arch Toxicol. - 2008. - №82. - P. 667-715.

85. Portales A., Terleira A., Calvo A., Martinez I., Resplandy G. Effects of Hypericum perforatum on ivabradine pharmacokinetics in healthy volunteers: an open-label, pharmacokinetic interaction clinical trial // J Clin Pharmacol. - 2006. -№46(10).-P. 1188-94.

86. Quattrochi L.C., Guzelian P.S. CYP3A regulation: From pharmacology to nuclear receptors // Drug Metab Dispos. - 2001. - №29 (5). - P. 615-622.

87. Rendic S., Di Carlo F.J. Human cytochrome P450 enzymes: a status report summarizing their reactions, substrates, inducers, and inhibitors // Drug Metab Rev. -1997.-№29. -P. 413-580.

88. Rivory L.P., Slaviero K.A., Hoskins J.M. et al. The erythromycin breath test for

89. Rodrigues A.D. Use of in vitro human metabolism studies in drug development— an industrial perspective // Biochem. Pharmacol. - 1994. - №48. - P. 2147-56.

90. Rogers J.F., Nafziger A.N., Kashuba A.D., Streetman D.S. et al. Single plasma concentrations of 1-hydroxymidazolam or the ratio of 1-hydroxymidazolam/midazolam do not predict midazolam clearance in healthy subjects // J. Clin. Pharmacol. - 2002. - №42. - P. 1079-1082.

91. Schmiedlin-Ren P., Edwards D.J., Fitzsimmons M.E., He K., Lown K.S. et al. Mechanisms öf enhanced oral availability of CYP3A substrates by grapefruit constituents: decreased enterocyte CYP3A4 concentration and mechanism-based inactivation by furanocoumarins // Drug Metab. Dispos. - 1997. - №25. - P. 1228-33.

92. Seden K., Dickinson L., Khoo S., Back D. Grapefruit-drug interactions // Drugs. - 2010. - №70 (18). - P. 2373-407.

93. Spear B.B., Heath-Chiozzi M., Huff J. Clinical application of pharmacogenetics // Trends Mol Med. - 2002. - №7. - P. 201-4.

94. Streetman D.S., Bertino J.S. Jr., Nafziger A.N. Phenotyping of drug-metabolizing enzymes in adults: a review of in-vivo cytochrome P450 phenotyping probes // Pharmacogenetics. - 2000. - №10. - P. 187-216.

95. Tateishi T., Watanabe M., Nakura H., Asoh M., Shirai H., Mizorogi Y., Koba-yashi S., Thummel K.E., Wilkinson G.R. CYP3A activity in European American and Japanese men using midazolam as an in vivo probe // Clinical Pharmacology and Therapeutics. - 2001. - №69. - P. 333-339.

96. Thummel K.E., O'Shea D., Paine M.F., Shen D.D., Kunze, K.L., Perkins J.D., and Wilkinson G.R. Oral first-pass elimination of midazolam involves both gastrointestinal and hepatic CYP3A-mediated metabolism // Clin. Pharmacol. Ther. -1996.-№59.'-P. 491-502.

97. Thummel K.E., Wilkinson G.R. In vitro and in vivo interactions involving human CYP3A // Annu Rev Pharmacol Toxicol. - 1998. - №38. - P. 389-430.

98. Tompkins L.M., Wallace A.D. Mechanisms of cytochrome P450 induction // J Biochem Mol Toxicol.-2007.-№21 (4).-P. 176-181.

99. Tucker G.T., Houston J.B., Huang S.M. Optimizing drug development: strategies to assess drug metabolism/transporter interaction potential-toward a consensus // Clin. Pharmacol. Ther. - 2001. -№70. - P. 103-114.

100. Veronese M.L., Gillen L.P., Burke J.P., Dorval E.P., Hauck W.W. et al. Exposure-dependent inhibition of intestinal and hepatic CYP3A4 in vivo by grapefruit juice // J. Clin. Pharmacol. - 2003. - №43. - P. 831-839.

101. Vlase L., Neag M., Popa A., Muntean D., Bäldea I., Leucuta S.E. Pharmacokinetic interaction between ivabradine and carbamazepine in healthy volunteers // J Clin Pharm Ther. - 2011. - №36 (2). - P. 225-9.

102. Wandel C., Bocker R.H., Bohrer H. et al. Relationship between hepatic cytochrome P450 3A content and activity and the disposition of midazolam administered orally // Drug Metab. Dispos. - 1998. - №26. - P. 110-114.

103. Wang J., Backman J.T., Taavitsainen P. et al. Involvement of CYP1A2 and CYP3A4 in lidocaine N-demethylation and 3- hydroxylation in humans // Drug Metab Dispos. - 2000. - №28. - P. 959-65.

104. Wang R.W., Newton D.J., Liu N., Atkins W.M., Lu A.Y. Human cytochrome P-450 3A4: In vitro drug-drug interaction patterns are substrate-dependent // Drug Metab Dispos. - 2000. - №28. - P. 360-366.

105. Wang, Z., Gorski, J.C., Hamman, M.A., Huang, S.M. et al. The effects of St John's wort (Hypericum perforatum) onDhuman cytochrome P450 activity // Clin. Pharmacol. Ther. - 2001. - №170. - P. 317-326.

106. Wilkinson G.R. Drug metabolism and variability among patients in drug response // N Engl J Med.-2005.-№ 352 (21).-P. 2211-21.

107. Williams J.A., Hurst S.I., Bauman J. et al. Reaction phenotyping in drug discovery: moving forward with confidence? // Curr Drug Metab. - 2003. - №4. - P. 527-34.

108. Williams J.A., Hurst S.I., Bauman J., Jones B.C., Hyland R., Gibbs J.P. et al. Reaction phenotyping in drug discovery: Moving forward with confidence? // Curr

Drug Metab. - 2003. - №4. - P. 527-534.

-534.

109. Williams J.A., Ring B.J., Cantrell V.E., Jones D.R., Eckstein J., Ruterbories K., Hamman M. A., Hall S. D., Wrighton S.A. Comparative metabolic capabilities of CYP3A4, CYP3A5, and CYP3A7 // Drug Metab. Dispos. - 2002. - №30. - P. 883-891.

110. Willson T.M., Kliewer S.A. PXR, CAR and drug metabolism // Nat Rev Drug Discov. - 2002. - №1. - P. 259-66.

111. Xie H.G., Wood A.J., Kim R.B., Stein C.M., Wilkinson G.R. Genetic variability in CYP3A5 and its possible consequences // Pharmacogenomics. - 2004. - №5. -P. 243-272.

112. Yamano K., Yamamoto K., Katashima M., Kotaki H., Takedomi S., Matsuo H., et al. Prediction of midazolam-CYP3A inhibitors interaction in the human liver from in vivo/in vitro absorption, distribution, and metabolism data // Drug Metab Dispos. - 2001. - №29. - P. 443-452.

113. Yang L.Q, Li S.J., Cao Y.F., Man X.B., Yu W.F., Wang H.Y. et al. Different alterations of cytochrome P450 3A4 isoform and its gene expression in livers of patients with chronic liver diseases // World J Gastroenterol. - 2003. - №9. - P. 359-63.

114. Yin O.Q., Lam S.S., Lo C.M. Rapid determination of five probe drugs and their metabolites in human plasma and urine by liquid chromatography/tandem mass spectrometry: application to cytochrome P450 phenotyping studies // Rapid Commun. Mass Spectrom. - 2004. - №18. - P. 2921-2933.

115. Zaigler M., Tantcheva-Poor I., Fuhr U. Problems and perspectives of phenotyping drug-metabolizing enzymes in man // Int J Clin Pharmacol Ther. - 2000. - №37.

116. Zühlsdorf M.T. Relevance of pheno- and genotyping in clinical drug development

-P. 1-9.

// Int J Clin Pharmacol Ther. - 1998. - №11. - P. 607-612.