Капецитабин в комбинированном лечении метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Москвина, Екатерина Анатольевна

• Москвина, Екатерина Анатольевна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Москвина, Екатерина Анатольевна

Оглавление

Список сокращений-------3

ГЛАВА I Введение -----------— 4

Актуальность проблемы-----4

Цель исследования-----------б

Задачи исследования--6

Научно-практическая значимость исследования --7

Объем и структура диссертации -— 7

Опубликованные научные работы -----—- 7

ГЛАВА II Обзор литературы ---— 8

2.1. Лучевая терапия на весь головной мозг--8

2.2. Химиотерапия------15

2.3. Хирургическое лечение --—— 26

2.4. Стереотаксическая радиотерапия —--30

ГЛАВА III Материалы и методы---35

3.1. Обследование пациентов------37

3.2. Обработка полученных данных — ------39

3.3. Меч оды комбинированного лечения больных РМЖ с метастазами в головном мозге 41

• 3.3.1. Ранняя химиолучевая терапия-------41

• 3.3.2. Отсроченная химиолучевая терапия---41

• 3.3.3. Группа контроля---44

3.4. Общая характеристика больных---— 44

А. Клинико-анамнестические особенности больных --45

Б. Особенности поражения головного мозга --47

ГЛАВА IV Результаты исследования ---50

4.1. Сравнение режимов ранней и отсроченной химиолучевой терапии --51

• 4.1.1. Характеристика больных в группах сравнения --51

• 4.1.2. Оценка эффективности лечения в группах сравнения --57

• 4.1.3. Анализ выживаемости больных в сравниваемых группах--60

А. Медиана времени без прогрессирования в сравниваемых группах — 60

Б. Продолжительность жизни больных в сравниваемых группах --64

• 4.1.4. Побочные эффекты исследуемых режимов лечения --65

4.2. Послеоперационная химиолучевая терапия —--75

• 4.2.1. Характеристика больных — --------75

• 4.2.2. Оценка результаюв лечения------77

• 4.2.3. Побочные эффекты лечения---79

4.3. Капецитабин при прогрессировании после ранее проведенной ЛТВГМ --80

• 4.3.1. Характеристика больных --80

• 4.3.2. Оценка результатов лечения --82

• 4.3.3. Побочные эффекты лечения --84

4.4. Химиолучевая терапия у больных с Нег2/пеи позитивным РМЖ --86

• 4.4.1. Характеристика больных -------86

• 4.4.2. Оценка эффективности лечения --87

• 4.4.3. Побочные эффекты лечения --89

ГЛАВА V Обсуждение полученных результатов---91

Выводы--------------97

Список литературы----------99

Приложение-------115

Список сокращений

лтвгм лучевая терапия на весь головной мозг

нд нет данных

РМЖ рак молочной железы

СР стереотаксическая радиотерапия

цнс центральная нервная система

кт компьютерная томография

МРТ магнитно-резонансная томография

ЭКГ электрокардиограмма

РМЭ радикальная мастэктомия

РЭ рецепторы эстрогенов

РП рецепторы прогестерона

НЕЯ2 рецептор эпидермального фактора роста.

ээг электроэнцефалография

ди доверительный интервал

ГЛАВА I Введение

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Капецитабин в комбинированном лечении метастатического поражения головного мозга у больных раком молочной железы»

Актуальность проблемы

В структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями в Российской Федерации у женщин РМЖ находится на первом месте и его доля в 2012 г. составила 20,7%, а распространенность рака молочной железы в России составила 380,5 на 100 000 населения [1,9]. В структуре смертности от злокачественных новообразований у женщин РМЖ также находится на первом месте и его доля в 2012 г. составила 17,1 %.

Среди злокачественных новообразований РМЖ является вторым по частоте возникновения метастазов в головном мозге (после рака легкого), эта частота составляет 10-20% [44,72,48,101]. Однако данные аутопсии свидетельствуют о большей частоте развития метастазов РМЖ в головном мозге - до 30% [122]. Медиана времени до возникновения метастазов РМЖ в головном мозге от установки диагноза составляет 2-3 года [46]. У 70-80% пациенток с метастазами РМЖ в головном мозге выявляется от 1 до 3 очагов [44]. Чаще метастазы выявляются в больших полушариях головного мозга, реже в мозжечке и еще реже в стволе головного мозга [126]. Супратенториальные очаги выявляются чаще, чем инфратенгориальные.

В последние годы отмечено увеличение частоты метастазов РМЖ в головном мозге, во-первых, за счет улучшения диагностики, а во-вторых, за счет увеличения продолжительности жизни больных с диссеминированным процессом на фоне длительного использования высокоэффективных методов комбинированного лечения первичного очага и экстракраниальных метастазов [72,122]. Частота встречаемости метастатического поражения головного мозга при РМЖ намного превышает частоту встречаемости первичных опухолей головного мозга [4].

В ряде исследований были определены различные факторы прогноза, ассоциированные с повышенной частотой метастазирования РМЖ в головной

мозг - это молодой возраст, число пораженных регионарных лимфоузлов, другие зоны метастазирования (в первую очередь легкие), гиперэкспрессия Her 2/ neu, общее состояние средней тяжести [62,85,52]. Tham с соавт. к указанным факторам прогноза добавил негативный статус по РЭ, нестабильность генома и полиморфизм гена р53 в первичной опухоли [119].

Лечение метастатического поражения головного мозга при раке молочной железы - сложная проблема, которая требует комплексного подхода, включающего химиотерапию, лучевую терапию, в некоторых случаях хирургический метод. Продолжительность жизни пациенток с метастазами РМЖ в головном мозге остается низкой. У пациентов с метастазами РМЖ в головном мозге при проведении современных методов лечения продолжительность жизни достигает в среднем 10 месяцев [47,71,79,80,118] в сравнении с 1-2,5 месяцами при проведении симптоматической терапии кортикостероидами.

Появление новых лекарственных препаратов открывает перспективы улучшения эффективности лечения. Разработка новых методов лекарственного и комбинированного лечения является актуальной задачей. В данное время капецитабин активно изучается при метастазах РМЖ в головном мозге, так как препарат является высокоэффективным при РМЖ. При использовании в качестве монотерапии капецитабин был оценен в 4 независимых исследованиях у 500 пациентов, получавших ранее таксаны [27,26,103,60]. Большая часть этих больных ранее получали и антрациклины. Была достигнута общая эффективность от 15% до 28% при длительности эффекта от 3 до 4,6 месяцев. В данное время капецитабин рекомендован в комбинации с доцетакселом в качестве стандарта 2 линии химиотерапии рака молочной железы при резистентности к антрациклинам [92].

Пероральный прием препарата позволяет удобно совмещать его с лучевой терапией. Стандартного высокоэффективного режима химиолучевой терапии на сегодняшний день не разработано, в связи с тем, что у большинства больных существуют экстракраниальные проявления болезни на момент поражения ЦНС.

Таким образом, необходим универсальный препарат, являющийся и радиосенсибилизатором и высокоэффективным в отношении экстракраниальных метастазов. Фармакокинетика капецитабина имитирует фармакокинетику длительных инфузий 5-фторурацила, который является известным радиосенсибилизатором, что позволило успешно применять капецитабин в предоперационной химиолучевой терапии местнораспространенного рака прямой кишки [123]. Капецитабин представляет собой радиомодификатор, используется в качестве эффективной терапии РМЖ, имеет удобную таблетированную форму, поэтому представляется наиболее перспективным препаратом для сочетания, как с лучевой терапией, так и с хирургическим лечением при метастатическом поражении головного мозга у больных РМЖ, что и явилось темой данной диссертационной работы.

Цель исследования

Основной целью исследования является улучшение результатов лечения больных РМЖ с метастазами в головном мозге.

Задачи исследования

1. Оценить и сравнить непосредственную эффективность, отдаленные результаты и побочные эффекты лечения режимов ранней и отсроченной химиолучевой терапии у больных РМЖ с метастазами в головном мозге.

2. Сравнить непосредственную эффективность и отдаленные результаты лечения режимов ранней и отсроченной химиолучевой терапии с группой исторического контроля.

3. Оценить эффективность, отдаленные результаты лечения и побочные эффекты, режима послеоперационной химиолучевой терапии.

4. Оценить эффективность, отдаленные результаты лечения, побочные эффекты, при назначении капецитабина больным, прогрессирующим после ранее проведенной ЛТВГМ

5. Оценить эффективность, отдаленные результаты лечения и побочные эффекты режима химиолучевой терапии с включением капецитабина в комбинации с трастузумабом или лапатинибом у больных при Нег2пеи позитивном РМЖ с метастазами в головном мозге.

Научно-практическая значимость исследования

Впервые на большой когорте больных РМЖ с метастазами в головном мозге изучены непосредственная эффективность, отдаленные результаты и переносимость комбинированных схем лечения с включением капецитабина, лучевой терапии и хирургического лечения. Полученные данные сопоставлены с группой исторического контроля и данными литературы. Результаты исследования позволяют определить место капецитабина в лечении метастатического поражения головного мозга у больных РМЖ - ранняя или отсроченная химиолучевая терапия, эффективность и переносимость в комбинации с ЛТВГМ после хирургического лечения и эффективность и переносимость капецитабина при прогрессировании после ранее проведенной ЛТВГМ. Оптимальный режим лечения рекомендован для широкого клинического применения.

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 115 страницах машинописного текста, содержит введение, 5 глав, выводы, приложения, указатель литературы, включающий 9 отечественных и 124 зарубежных источника. Работа иллюстрирована 32 таблицами и 11 рисунками.

Опубликованные научные работы

Результаты полностью или частично отражены в опубликованных работах. По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ (3 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ). Результаты исследования доложены на научной конференции Российского общества клинической онкологии «Как лечить опухоли головного мозга» в Нижнем Новгороде 21.05.2012.

ГЛАВА II Обзор литературы

Среди злокачественных новообразований РМЖ является вторым по частоте возникновения метастазов в головном мозге (после рака легкого), эта частота составляет 10-20% [44,48,72,101]. Частота метастазирования РМЖ в головной мозг зависит от рецепторного статуса опухоли. При РМЖ с негативным статусом по трем рецепторам (НЕГ1-2, РЭ, РП) или РМЖ с гиперэкспрессией НЕЯ-2пеи вероятность метастазирования в головной мозг выше. В решении проблемы лечения метастатического поражения головного мозга наиболее важно использование мультидисциплинарного подхода с привлечением различных специалистов (нейрохирургов, химиотерапевтов, радиологов, онкологов). Необходимо учитывать соматическое состояние больных, количество и размеры метастатических узлов в головном мозге, наличие и контроль экстракраниального опухолевого процесса. Учитывая все факторы, возможен выбор рационального лечения.

ЛТВГМ обычно применяется у больных с множественными метастазами в головном мозге. Стереотаксическая радиохирургия - при наличии 1-4 метастатических узлов в головном мозге, при размерах образований до 3,0-3,5 см. Хирургическое лечение применяется при солитарных или единичных метастазах в головном мозге, в случае контроля экстракраниальных проявлений опухолевого процесса и наличия неврологической симптоматики; при множественном поражении - в случае жизнеугрожающего состояния, возникшее вследствие масс-эффекта, кровоизлияния или гидроцефалии, либо когда одно из образований определяет клиническую картину и тяжесть состояния пациента, а также имеются резервы дальнейшего консервативного лечения пациента после удаления одного из очагов.

2.1. Лучевая терапия на весь головной мозг

Большой опыт накоплен по применению ЛТВГМ при метастатическом поражении головного мозга при РМЖ. Она позволяет отсрочить развитие

неврологического дефицита и снизить зависимость от стероидных гормонов [1,4]. Чаще всего ЛТВГМ проводится разовыми дозами 3 Гр. по 10 фракций, суммарно 30 Гр. за 2 недели, что сейчас является стандартом лечения [1,6,8].

Для РМЖ, который высокочувствителен к лучевой терапии, при ожидаемой продолжительности жизни более шести месяцев предпочтительна разовая очаговая доза менее 3 Гр., так как это уменьшает вероятность развития поздних лучевых осложнений, прежде всего деменции, частота развития которой составляет 1,9-5,1% [43]. Другими поздними осложнениями лучевой терапии на весь головной мозг являются атаксия и недержание мочи. Острыми побочными эффектами лучевой терапии на весь головной мозг являются алопеция, ожоги кожи, общая или умеренная слабость, тошнота, реже рвота и преходящее ухудшение слуха. У 75% - 85% пациентов с метастазами РМЖ в головном мозге после облучения всего головного мозга улучшается общее состояние, уменьшается или стабилизируется неврологическая симптоматика, причем наилучший эффект отмечается в отношении головной боли и судорожного синдрома [30,31,55]. Двигательные нарушения хуже поддаются лечению, и лишь у 30-40%) больных достигается полная регрессия неврологических симптомов.

В таблице 1 приведены результаты четырех исследований по применению ЛТВГМ у больных раком молочной железы. В этих исследования медиана продолжительности жизни составила от 4,2 до 6,5 месяцев.

Таблица 1

Продолжительность жизни и факторы прогноза больных РМЖ с метастазами в головном мозге после ЛТВГМ

Автор № больных Лечение Продолжительность жизни (медиана) Факторы прогноза Замечания

8иг^ с соавт. [118] 157 ЛТВГМ 5,4 месяца Общее состояние по ЕССЮ, количество метастазов в головном мозге

Ма1итюис1-АЬтес! с соавт. [79] 116 ЛТВГМ 4,2 месяца Стагус Карновского Пациенты пол>чили только ЛТВГМ

ЬеМгзсЬ с соавт. [73] 162 ЛТВГМ 6,5 месяцев Сгатус Карновского, размер первичной опухоли, доза, единичный метастаз ЛТВГМ, 30 Гр. за 15 фракций

РокэШеп с соавт. [57] 99 ЛГВГМ 5 месяцев Экстракраниальные проявления болезни Медиана времени появления мешстазов в головном моз! е от даты установки диагноза составила 33 месяца

В целях возможного повышения эффективности лучевой терапии на весь головной мозг проводились исследования с применением радиосенсибилизаторов. В рандомизированном исследовании КТ-016 в качестве радиосенсибилизатора при лучевой терапии метастазов РМЖ в головном мозге изучался препарат эфапроксирал, который представляет собой аллостерический модификатор гемоглобина и способствует обогащению гемоглобина кислородом. Предполагалось, что таким образом можно будет повысить эффективность лучевой терапии в отношении метастазов в головном мозге, одним из объяснений

резистентности которых к лучевой терапии являлась гипоксия. Однако увеличения медианы продолжительности жизни в этом исследовании не было получено, в контрольной группе она составила 7,5 месяцев, а в исследовательской 8,5 месяцев, что оказалось статистически не значимо [117].

Mehta с соавт. изучали эффективность и переносимость применения мотексафина гадолиния у больных с метастатическим поражением головного мозга, в том числе у больных раком молочной железы [83]. Мотексафин гадолиния обладает свойствами порфиринов и способен накапливаться в опухолевых клетках. Механизм его действия обусловлен активацией окислительно-восстановительных процессов в опухолевой клетке, что запускает ее апоптоз. При этом в экспериментах in vitro был получен синергизм действия мотексафина гадолиния с лучевой терапией, что и обусловило попытку его применения у онкологических больных с метастатическим поражением головного мозга. В исследовании, включавшем 401 больного, у 117 пациенток был РМЖ. Рандомизация проводилась в группу ЛТВГМ и группу комбинированной терапии ЛТВГМ + мотексафин гадолиний. В группе комбинированной терапии медиана времени до прогрессирования в головном мозге, и медиана продолжительности жизни составили 5,2 мес. и 9,5 мес., а в группе одной ЛТВГМ 4,9 мес. и 8,3 мес. соответственно. Отдаленные результаты были немного лучше в группе комбинированной терапии, но статистически значимых различий не было получено.

Knisely с соавт. оценивали эффективность антиангиогенного препарата талидомида в качестве радиосенсибилизатора при ЛТВГМ у больных с метастатическим поражением головного мозга различными солидными опухолями [68]. Из 183 больных у 31 был РМЖ. Медиана времени до прогрессирования и медиана продолжительности жизни в группах ЛТВГМ и комбинированной терапии ЛТВГМ + талидомид оказались совершенно одинаковыми - 3 мес. и 3,9 мес. соответственно.

Cassier с соавт. представили данные исследования 2 фазы по оценке эффективности и переносимости ЛТВГМ в комбинации с винорелбином и цисплатином у больных РМЖ с метастатическим поражением головного мозга. В

исследование было включено 25 пациенток, ранее не получавших лечение [33].

2 2 Винорелбин вводился в дозе 6 мг/м в/в струйно в 1 день и затем 6 мг/м /день в/в

непрерывная инфузия в течение 5 дней каждые 3 недели. Цисплатин вводился в

дозе 20 мг/м в 1-5-й дни. Всего проводилось 4 курса химиотерапии, а 1 курс

начинался одновременно с курсом ЛТВГМ. Системный объективный эффект был

достигнут у 44% пациенток, а объективный эффект в головном мозге составил

76%. Выживаемость без прогрессирования экстракраниально составила 3,7

месяца, а в головном мозге - 5,2 месяца. Медиана продолжительности жизни

достигла 6,5 месяцев. Таким образом, локальный контроль метастазов в головном

мозге достиг достаточно высокого уровня, однако это не отразилось па

увеличении медианы продолжительности жизни.

В исследовании 1-2 фазы, проведенном Hedde с соавт., изучалась ЛТВГМ в комбинации с топотеканом у больных с метастазами солидных опухолей в головном мозге [65]. Из 80 пациентов, включенных в исследование, у 10% был РМЖ. Объективный эффект в головном мозге в общей группе составил 72%), а медиана продолжительности жизни достигла 6 месяцев.

Высокоэффективным препаратом при метастатическом поражении головного мозга солидными опухолями различных локализаций, а также первичных опухолей головного мозга, является темозоломид - метилирующий агент, хорошо проникающий через гематоэнцефалический барьер. Темозоломид также показал хорошие результаты при одновременном применении с ЛТВГМ. При метастазах рака молочной железы в головном мозге было проведено несколько исследований комбинированного применения темозоломида с ЛТВГМ, в том числе рандомизированное. Результаты представлены в таблице 2.

Таблица 2

Исследования по комбинированному применению темозоломида и Л'ГВГМ при метастазах РМЖ в головном мозге

Автор Общее количество пациентов/паци енты с РМЖ Фаза Лечение Медиана продолжитель нос ги жизни Локальный контроль в головном мозге

Addeo с соавт., 2006 [17] 60/21 (35%) 2 ЛТВГМ+темозоло мид 13 Медиана ВДП 9 мес, ОЭ 45%

Addeo с соавт., 2007 [16] 29/13 (45%) 2 ЛТВГМ+темозоло мид 8,8 Медиана ВДП 8.9 мес, ОЭ 48.1%

Verger с соавт., 2005 [125] 82/13 (15,9%) 2 Л'ГВГМ ЛТВГМ+темозоло мид 3,1 4,5 (НЗ) ВДП при 3 мес 54% ВДП при 3 мес 72% (р=0,03)

Antonadou с соавт., 2002 [20] 48/5 (10,4%) 2 Л'ГВГМ ЛТВГМ+темозоло мид 7 8,6 (НЗ) ОЭ 67% ОЭ 96% (р—0,017)

Montella с соавт., 2008 [87] 19 2 ЛТВГМ+темозоло мид+ консолидация (темозоломид+ винорелбин) нд ОЭ 52% 1-годичная выживаемое 1ь 59%о

Addeo et al представили результаты лечения двух групп пациентов с метастазами солидных опухолей (в том числе рака молочной железы в головном мозге). В исследовании, включавшем 60 пациентов, темозоломид принимался

•л

одновременно с лучевой терапией в дозе 75 мг/м в день, а затем проводилось до 6 циклов химиотерапии темозоломидом в дозе 150 мг/м , 1-5-й дни каждые 4 недели. Медиана продолжительности жизни составила 13 месяцев, причем в основном за счет больных немелкоклеточным раком легкого и РМЖ. Эти результаты подтолкнули авторов к проведению другого исследования, в которое включались только больные немелкоклеточным раком легкого и РМЖ, было

набрано 29 пациентов, медиана продолжительности жизни составила 8,8 месяцев.

-у

Однако следует отметить, что режим приема темозоломида был другим - 50 мг/м" в день одновременно с лучевой терапией и затем 50 мг/м в день 1-21-й дни каждые 4 недели до 12 циклов. Медиана времени без прогрессирования в головном мозге, также как и частота объективного эффекта в головном мозге в этих двух исследованиях оказалась одинаковой.

В рандомизированном исследовании 2 фазы, проведенном Antonadou et al, у 5 из 52 пациентов были метастазы рака молочной железы в головном мозге и во всей группе пациентов комбинированная терапия темозоломидом и лучевой терапией на весь головной мозг позволила достичь уровня объективного эффекта в 96% против 67%о только для лучевой терапии, р=0,017. Медиана продолжительности жизни статистически значимо в обеих группах не различалась.

В другом рандомизированном исследовании, проведенном Verger et al, из 82 пациентов было 13 больных РМЖ. В одной группе проводилась только ЛТВГМ, во второй - ЛТВГМ с темозоломидом. Медиана продолжительности жизни статистически достоверно не различалась, но достоверно улучшился локальный контроль метастазов в головном мозге при комбинированной терапии с темозоломидом.

Хорошие результаты были получены в исследовании Montella с соавт., включавшем 19 больных РМЖ с метастазами в головном мозге, где проводилась химиолучевая терапия с темозоломидом в дозе 75 мг/м2 в течение двухнедельного курса ЛТВГМ по 3 Гр. до СОД 30 Гр. Затем после четырехнедельного перерыва

О w

продолжалась химиотерапии темозоломидом 75 мг/м 1-21-й дни + пероральныи винорелбин 70 мг/м2, 1,3,5-й дни с интервалом в 1 неделю, всего проводилось 12 циклов химиотерапии каждые 4 недели. Объективный эффект составил 52%о, причем у 2 пациенток был полный эффект. Контроль роста опухоли составил 73%, а одногодичная выживаемость - 59%о.

Таким образом, темозоломид улучшает результаты ЛТВГМ со стороны локального контроля метастазов РМЖ в головном мозге, однако низкая эффективность при экстракрапиальных метастазах, ограничивает его применение [121].

Насхлеташвили Д.Р. изучал эффективность химиолучевой терапии в сравнении с химиотерапией и ЛТВГМ у больных РМЖ с метастазами в головном мозге [7]. Химиотерапия включала стандартные режимы CAF, FEC и CMF, которые использовались и при химиолучевой терапии. Частота объективных эффектов в группе химиолучевой терапии была достоверно выше, чем в группе химиотерапии - 82,3% против 52,9% (р=0,02), в отношении ЛТВГМ статистически достоверного увеличения частоты объективного эффекта получено не было - объективный эффект в группе ЛТВГМ составил 71,8%.

Если рассматривать все исследования по химиолучевой терапии метастазов РМЖ в головном мозге, то медиана продолжительности жизни не превышала 13 месяцев, при этом контроль экстракраниальных метастазов был всегда хуже, чем интракраниальных. Таким образом, крайне важно, чтобы применяемый при химиолучевой терапии препарат являлся бы не только радиосенсибилизатором, но и высокоэффективным в отношении экстракраниальных метастазов. При этом остается актуальным вопрос о последовательности применения химиотерапии и лучевой терапии при метастатическом поражении головного мозга.

2.2. Химиотерапия

Интактный гемагоэнцефалический барьер препятствует проникновению большинства химиопрепаратов в головной мозг, исключение составляют маленькие липидофильные молекулы [25]. Кроме того, в эндотелии капилляров головного мозга определяется высокая концентрация Р-гликопротеина, который способствует активному выведению антрациклинов, таксанов и винкаалкалоидов [40,50,131]. Таким образом, такиё препараты, как доксорубицин, циклофосфамид, 5-фторурацил, паклитаксел, доцетаксел, винорелбин, которые высокоэффективны

при раке молочной железы, плохо проникают через гематоэнцефалический барьер в физиологических условиях (таблица 3).

Таблица 3

Способность отдельных цитостатиков проникать через

гематоэнцефалический барьер

Цитостатпки Проникает через гематоэнцеф алический барьер Комментарии

'Гемозоломид [24,96] Да Соотношение спинномозговая жидкость / плазма -0.33

Тамоксифен [76] Да Концентрация в 46 раз выше в ткани головного мозга, чем в сыворотке

Идарубицин [28] Да На основании 5 пациентов (4 - глиома, 1 - рак молочной железы)

Липосомальный доксорубицин [109] Да При испытаниях на крысах достигалась 14-кратная концентрация в опухолях головного мозга и 10-30- кратная концентрация в спинномозговой жидкости в сравнении со свободным доксорубицином

Метотрексат Да В высоких концентрациях с лейковорином

5-фторурацил [64] Да, частично Последовательные внутривенные струйные введения способствуют достижению максимальных концентраций в плазме 300-1,000 цМ в сравнении с 0.01 цМ в спинномозговой жидкости, концентрации остаются стабильными в течение 12 часов после введения

Карбоплатин [41,108] Да, частично У одной больной раком яичников концентрация достигла 2% от максимальной в плазме; лабораторные данные испытаний на мышах свидетельствуют о 2-3-х кратном превышении концентрации карбоплатина в ткани головного мозга в сравнении с цисплатином

Цисплатин [89,114,116] Да, частично Концентрация в спинномозговой жидкости достиг ает 2.5%-3.5% от концентрации в плазме; однако по данным аутопсий цисплатин может накапливаться в значительном количестве в метастазах

Циклофосфамид [131] Нет

Доксорубицин [49,109] Пет

Даунорубицин [49] Нет

Паклитаксел [75,106] Нет

Доцетаксел [81,106] Нет

Продолжение таблицы 3

Винорелбии [106] Her

Этопозид [991 Нет

Фулвестрант [67] Нет

Трастузумаб [97] Нет

Капецитабин 11еизвестно

Кабазитаксел Да

Однако гематоэнцефалический барьер часто нарушен при метастазах в головном мозге, и опухолевые сосуды становятся относительно проницаемыми, что видно при контрастировании водорастворимыми веществами головного мозга при исследовании (КТ или МРТ). Таким образом, многие препараты, которые не способны проникать через интактный гематоэнцефалический барьер, могут достигать терапевтической концентрации в метастазах в головном мозге. Были описаны хорошие эффекты со стороны метастазов РМЖ в головном мозге для различных препаратов, молекулы которых в физиологических условиях не способны проникнуть через гематоэнцефалический барьер.

Исследования по оценке эффективности химиотерапии при метастазах рака молочной железы в головном мозге немногочисленны. Это связано с тем, что большинство клинических исследований при диссеминированном раке молочной железы исключали пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Крупное исследование было проведено Rosner et al [105]. 100 женщин с метастазами РМЖ в головном мозге, получали лечение комбинированными режимами химиотерапии - циклофосфамид + 5-фторурацил или циклофосфамид + 5-фторурацил + метотрексат и винкристин. Несмотря на то, что все эти цитостатики практически не проникают через гематоэнцефалический барьер, при обоих режимах химиотерапии был достигнут 50% объективный эффект в головном мозге с медианой продолжительности эффекта в 7 месяцев. В исследовании Boogerd et al [29] 22 пациентки получили лечение по схеме

циклофосфамид + метотрексат + 5-фторурацил и циклофосфамид + доксорубицин + 5-фторурацил. Был получен 59% объективный эффект в головном мозге с медианой улучшения неврологической функции в 30 недель.

Среди антрациклинов через гематоэнцефалический барьер проникают липосомальный доксорубицин [109] и идарубицин [28]. Липосомальный доксорубицин был изучен в рамках 2 фазы исследования у 15 пациентов с рецидивирующей высокодифференцированной глиобластомой [53]. Объективных эффектов не было получено, однако у 50% пациентов отмечалась стабилизация болезни продолжительностью более 3 месяцев. Са^Па с соавт. представил результаты комбинированного применения липосомалыюго доксорубицина с темозоломидом у пациентов с метастатическим поражением головного мозга различными солидными опухолями - из 19 пациентов у 8 был РМЖ с предшествующей ЛТВГМ [32]. У 3 пациенток был получен полный эффект, у 2 -частичный. Объективный эффект во всей группе пациентов составил 36,8%, время до прогрессировать! составило 5,5 мес., а медиана продолжительности жизни 10 мес. Таким образом, темозоломид который в монотерапии имеет низкую эффективность при РМЖ, в комбинации с липосомальным доксорубицином позволил достичь хороших результатов. Идарубуцин оказался эффективным при диссеминированном раке молочной железы, однако лечение было сопряжено с высоким риском сердечных осложнений [35,74,102]. Сообщений об эффектах в головном мозге от применения этого препарата при раке молочной железы не было.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Москвина, Екатерина Анатольевна, 2015 год

Список литературы

1. Давыдов, М. И. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2012 г. / М. И. Давыдов, Е. М Аксель // М., 2014. - С. 11,52,137.

2. Жабина, P.M. Роль лучевой терапии в комбинированном лечении опухолей

головного мозга различного генеза: автореф. дис. ... докт. мед. наук: 14.00.19 / Жабина Разифа Мидхатовна. - СПб., 2006. - 314 с.

3. Ильялов, СЛ. Стереотаксическая радиохирургия внутримозговых метастазов

рака с применением установки "гамма нож": автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.28 / Ильялов Сергей Рустамович. - М., 2008. - 75 с.

4. Карахан, В.Б. Роль хирургии в комбинированном и комплексном лечении метастазов в головном мозге / В.Б. Карахан, Р.Г. Фу, В.А. Алешин и др. // Мат. X Российского онкологического конгресса. - 2006. - С. 129-131.

5. Лазарь, Д.А. Современное состояние проблемы лучевой терапии при злокачественных опухолях головного мозга / Д.А. Лазарь // Атомна медицина. Украшськи медичний часопис. - 2003. - № 2. - С. 3-5

6. Михина, З.Г1. Лучевая терапия в комбинированном и комплексном лечении метастазов в головной мозг: основные этапы, перспективы / З.П. Михина, С.И. Ткачев, О.П. Трофимова и др. // Материалы X Российского онкологического конгресса. - 2006. - С. 120-124.

7. Насхлеташвили, Д.Р. Современные возможности консервативного лечения

больных с метастазами рака молочной железы и мелкоклеточного рака легкого в головной мозг: автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 /

Насхлеташвили Давид Романович. - М., 2002. - 36 с.

8. Труфанов, Г.Е. Лучевая терапия / Г.Е. Труфанов, М.А. Асатурян, Г.М. Жаринов. - М.: Гэотар-Медиа, 2007. - Т. 2. - 152 с.

9. Чиееов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 2009 году / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, Г.В. Петрова // Стат. сборник. - М., 2011. - 260 с.

10. Armstrong, J.G. Postoperative radiation for lung cancer metastatic to the brain / J.G. Armstrong, M. Wronski, J.H. Galicich et al. // J. Clin. Oncol. - 1994. - Vol.

12.-P. 2340-2344.

11. DeAngelis, L.M. The role of postoperative radiotherapy after resection of single brain metastases / L.M. DeAngelis, L.R. Mandell, H.T. Thaler et al. // Neurosurgery. - 1989. - Vol. 24. - P. 798-805.

12. Hagen, N.A. The role of radiation therapy after resection of single brain metastasis from melanoma / N.A. Hagen, C. Cirrincione, H.T. Thaler et al. // Neurology. - 1990.-Vol. 40.-P. 158-160.

13. Smalley, S.R. Adjuvant radiation therapy after surgical resection of solitary brain metastasis: association with patterns of failure and survival / S.R. Smalley, M.F. Schray, E.R. Laws et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1987. - Vol.

13.-P. 1611-1616.

14. Skibber, J.M. Cranial irradiation after surgical excision of brain metastases in melanoma patients / J.M. Skibber, S. Soong, L. Austin et al. // Ann. Surg. Oncol. - 1996.-Vol. 3.-P. 118-123.

15.Abrey, L.E. A phase II trial of temozolomide for patients with recurrent or progressive brain metastases / L.E. Abrey, J.D. Olson, J.J. Raizer et al // J. Neurooncol.-2001.-Vol. 53.-P. 259-265.

16. Addeo, R. Low protracted dose of temozolomide (TMZ) and concurrent radiotherapy for brain metastasis of solid tumors / R. Addeo, V. Faiola, G. Cennamo et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, Suppl. Abstr. 12525.

17. Addeo, R. Temozolomide (TMZ) and radiation (XRT) for brain metastasis of

solid tumors / R. Addeo, L. Montella, R. Guarrasi et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. -Vol. 24, Suppl.-P. 1543.

18. Amendola, B.E. Gamma knife radiosurgery in the treatment of patients with single and multiple brain metastases from carcinoma of the breast / B.E. Amendola, A.L. Wolf, S.R. Coy et al. // Cancer. - 2000. - Vol. 6. - P. 88-92.

19. Andrews, D.W. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: Phase III results of the RTOG 9508 randomized trial / D.W. Andrews, C.B. Scott, P.W. Sperduto et al. // Lancet. - 2004. - Vol. 363. - P. 1665-1672.

20. Antonadou, D. Phase II randomized trial of temozolomide and concurrent radiotherapy in patients with brain metastases / D. Antonadou, M. Paraskevaidis, G. Sarris et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 3644-3650.

21.Aoyama, II. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases a randomized controlled trial / H. Aoyama, H. Shirato, M. Tago et al. // JAMA. - 2006. - Vol. 295.-P. 2483-2491.

22. Arena, F.P. Efficacy of temozolomide in heavily pre-treated patients with stage IV breast cancer with or without brain metastasis / F.P. Arena, A. Kurzyna-Solinas, S. Treanor et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 22, Abstr. 215.-P. 54.

23. Bachelot, T. Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study / T. Bachelot, G. Romieu, M. Campone et al. // Lancet Oncol.-2013.-Vol. 14,N l.-P. 64-71.

24. Baker, S.D. Absorption, metabolism, and excretion of 14C-temozolomide following oral administration to patients with advanced cancer / S.D. Baker, M. Wirth, P. Statkevich et al. // Clin. Cancer. Res. - 1999. - Vol. 5. - P. 309-317.

25. Batchelor, T.T. Pharmacologic considerations in chemotherapy for brain tumors / T.T. Batchelor, M.P. Gatineau, J.G. Supko; eds. B.A. Chabner, D.L. Longo //

Cancer Chemotherapy and Biotherapy. Principles and Practice. - Philadelphia: PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 657-677.

26. Blum, J.L. A multicenter phase 11 trial of Xeloda in taxane-refractory metastatic breast cancer/J.L. Blum et al. // Cancer. - 2001. - Vol. 92. - P. 1759-1768.

27. Blum, J.L. Capecitabine (Xeloda) in 162 patients with paclitaxel-pretreated mbc: updated results and analysis of dose modification / J.L. Blum et al. // J. Clin. Oncol. - 1999. - Vol. 17. - P. 485-487.

28. Boogerd, W. Penetration of idarubicin into malignant brain tumor tissue / W. Boogerd, I.S. Tjahja, M.M. van de Sandt et al. // J. Neurooncol. - 1999. - Vol. 44.-P. 65-69.

29. Boogerd, W. Response of brain metastases from breast cancer to systemic chemotherapy / W. Boogerd, O. Dalesio, E.M. Bais et al. // Cancer. - 1992. -Vol. 69. - P. 972-980.

30. Borgelt, B. The palliation of brain metastases: Final results of the first two studies by the Radiation Therapy Oncology Group / B. Borgelt, R. Gelber, S. Kramer et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1980. - Vol. 6. - P. 1-9.

31. Cairncross, J.G. Radiation therapy for brain metastases / J.G. Cairncross, J-H. Kim, J.B. Posner // Ann. Neurol. - 1980. - Vol. 7. - P. 529-541.

32. Caraglia, M. Phase Ilstudy of temozolomide plus pegylated liposomal doxorubicin in the treatment of brain metastases from solid tumours / M. Caraglia, R. Addeo, R. Costanzo et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 2006. -Vol. 57.-P. 34-39.

33. Cassier, P.A. A phase 2 trial of whole-brain radiotherapy combined with intravenous chemotherapy in patients with brain metastases from breast cancer / P.A. Cassier, I. Ray-Coquard, M.P. Sunyach et al. // Cancer. - 2008. - Vol. 113, N9.-P. 2532-2538.

34. Chargari, C. Concurrent capecitabine and whole-brain radiotherapy for treatment of brain metastases in breast cancer patients / C. Chargari, Y.M. Kirova, V. Diéras et al. // J. Neurooncol. - 2009. - Vol. 93, N 3. - P. 379-384.

35. Chevallier, B. Phase II study of oral idarubicin in elderly patients with advanced breast cancer / B. Chevallier, A. Monnier, R. Metz et al. // Am. J. Clin. Oncol. -1990.-Vol. 13.-P. 436-439.

36. Chougule, P.B. Randomized treatment of brain metastases with gamma knife radiosurgery, whole brain radiotherapy or both / P.B. Chougule, M. BurtonWilliams, M. Saris // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2000. - Vol. 48. - P. 114-132.

37. Christodoulou, C. Temozolomide (TMZ) combined with cisplatin (CDDP) in patients with brain metastases from solid tumors: A Hellenic Cooperative Oncology Group (HeCOG) phase II study / C. Christodoulou, D. Bafaloukos, H. Linardou et al. //J. Neurooncol. - 2005. - Vol. 71.-P. 61-65.

38. Church, D.N. Extended survival in women with brain metastases from I IER2 overexpressing breast cancer / D.N. Church, R. Modgil, S. Guglani et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 31, N 3. - P. 250-254.

39. Cocconi, G. Combination therapy with platinum and etoposide of brain metastases from breast carcinoma / G. Cocconi, R. Lottici, G. Bisagni et al. // Cancer Invest. - 1990. - Vol. 8. - P. 327-334.

40. Cordon-Cardo, C. Multidrug-resistance gene (P-glycoprotein) is expressed by endothelial cells at blood-brain barrier sites / C. Cordon-Cardo, J.P. O'Brien, D. Casals et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1989. - Vol. 86, N 2. - P. 695698.

41.Cormio, G. Complete remission of brain metastases from ovarian carcinoma with carboplatin / G. Cormio, A. Gabriele, A. Maneo et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1998. - Vol. 78. - P. 91-93.

42. Danova, M. Multicenter phase II study of temozolomide therapy for brain metastases in patients with malignant melanoma, breast cancer, or non-small cell lung cancer: Final results. 2008 ASCO Annual Meeting Proceedings / M. Danova, E. Bajetta, L. Crino et al. // J. Clin. Oncol. - 2008. - Vol. 26, Abstr. 2031.

43. DeAngelis, L.M. Radiation-induced dementia in patients cured of brain metastases / L.M. DeAngelis, J.Y. Delattre, J.B. Posner // Neurolog. - 1989. -Vol. 39.-P. 789-796.

44. Delattre, J.Y. Distribution of brain metastases / J.Y. Delattre, G. Krol, H.T. Thaler et al. // Arch. Neurol. - 1988. - Vol. 45. - P. 741-744.

45. DiLuna, M.L. Prognostic factors for survival after stereotactic radiosurgery vary with the number of cerebral metastases / M.L. DiLuna, J.T. King, J.P. Knisely et al. // Cancer. - 2007. - Vol. 109. - P. 135-145.

46. DiStefano, A. The natural history of breast cancer patients with brain metastases / A. DiStefano, H.Y. Yap, G.N. Hortobagyi et al. // Cancer. - 1979. - Vol. 44. -P. 1913-1918.

47. DiStefano, A. The natural history of breast cancer patients with brain metastases / A. DiStefano, H.Y. Yap, G.N. Hortobagyi et al. // Cancer. - 1979. - Vol. 44. -P. 1913-1918.

48. DiStefano, A. The natural history of breast cancer patients with brain metastases / A. DiStefano, Y. Yong Yap, G.N. Hortobagyi et al. // Cancer. - 1979. - Vol. 44. - P. 1913-1918.

49. Doroshow JH: Anthracyclines and anthracenediones, in Chabner BA, Longo DL (eds): Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. Philadelphia, PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001, pp 511-512 -Dosoretz, D.E. Management of solitary metastasis to the brain: the role of elective brain irradiation following complete surgical resection / D.E. Dosoretz, P.H. Blitzer,

A.H. Russell et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1980. - Vol. 6. - P. 1727-1730.

50. Doroshow, J.H. Anthracyclines and anthracenediones / J.H. Doroshow; eds.

B.A. Chabner, D.L Longo // Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. - Philadelphia: PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001. - P. 511-512.

51.Ekenel, M. Capecitabine therapy of central nervous system metastases from breast cancer / M. Elcenel, A.M. Hormigo, S. Peak et al. // J. Neurooncol. - 2007. -Vol. 85, N2.-P. 223-227.

52. Evans, A.J. Brain metastases from breast cancer: Identification of a high-risk group / A.J. Evans, J.J. James, E.J. Cornford et al. // Clin. Oncol. (R Coll Radiol). - 2004. - Vol. 16, N 5. - P. 345-349.

53. Fabel, K. Long-term stabilization in patients with malignant glioma after treatment with liposomal doxorubicin / K. Fabel, J. Dietrich, P. Hau et al. // Cancer.-2001.-Vol. 92.-P. 1936-1942.

54. Firlik, K.S. Stereotactic radiosurgery for brain metastases from breast cancer / K.S. Firlik, D. Kondziolka, J.C. Flickinger et al. // Ann. Surg. Oncol. - 2000. -Vol. 7.-P. 333-338.

55. Fokstuen T, Wilking N, Rutqvist LE, et al: Radiation therapy in the management of brain metastases from breast cancer. Breast Cancer Res Treat 62:211-216, 2000

56. Fokstuen T, Wilking N, Rutqvist LE, et al: Radiation therapy in the management of brain metastases from breast cancer. Breast Cancer Res Treat 62:21 1-216, 2000

57. Fokstuen, T. Radiation therapy in the management of brain metastases from breast cancer / T. Fokstuen, N. Wilking, L.E. Rutqvist et al. // Breast. Cancer Res. Treat. - 2000. - Vol. 62. - P. 211 -216.

58. Franciosi, V. Front-line chemotherapy with cisplatin and etoposide for patients with brain metastases from breast carcinoma, nonsmall cell lung carcinoma, or malignant melanoma / V. Franciosi, G. Cocconi, M. Michiara et al. // Cancer. -1999.-Vol. 85.-P. 1599-1605.

59. Friedman, H.S. Phase II trial of temozolomide for patients with progressive brain metastases / FI.S. Friedman, B. Evans, D. Reardon et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 22. - P. 102. - Abstr. 408.

60. Fumoleau, P. et al. Capeeitabine (XELODA) in patients with advanced breast cancer (ABC) previously treated with antracyclines and taxanes: results of a large phase II study / P. Fumoleau et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 62a. - Abstr. 247.

61.Gabos, Z. Prognostic significance of HER-2/neu over-expression on the incidence of brain metastasis in newly diagnosed breast cancer / Z. Gabos, R. Sinha, J. Hanson et al. // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24, Suppl. 18.

62. Gonzalez-Angulo, A.M.. Central nervous system metastases in patients with high-risk breast carcinoma after multimodality treatment / A.M. Gonzalez-Angulo, M. Cristofanilli, E.A. Strom et al. // Cancer. - 2004. - Vol. 101. - P. 1760-1766.

63. Gorbunova, V.A. Gemcitabine plus cisplatin in patients with heavily pretreated advanced breast cancer with brain metastases / V.A. Gorbunova, M.B. Bychkov, D.R. Naskhletashvili et al. // J. Clin. Oncol. - 2010. - Vol. 28. - P. 7.

64. Grem, J.L. Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice/ Grem, J.L., Chabner BA, Longo DL (eds): Philadelphia: PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001.-P. 197-198.

65. Hedde, J.-P. A phase I/IT trial of topotecan and radiation therapy for CNS-metastases of patients with solid tumors / J.-P. Hedde, Y. Ko, U. Metzler et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. - 2003. - Vol. 22. - Abstr. 444.

66. Hoffken, K. Bendamustine as salvage treatment in patients with advanced progressive breast cancer: A phase II study / K. Hoffken, K. Merkle, M. Schonfelder et al. // J. Cancer Res. Clin Oncol. - 1998. - Vol. 124. - P. 627-632.

67. Howell, A. ICI 182,780 (Faslodex): Development of a novel, "pure" antiestrogen / A. Howell, C.K. Osborne, C. Morris et al. // Cancer. - 2000. - Vol. 89.-P. 817-825.

68. Knisely, J.P. A phase III study of conventional radiation therapy plus thalidomide versus conventional radiation therapy for multiple brain metastases

(RTOG 0118)/ J.P. Knisely, B. Berkey, A. Chakravarti et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2008. - Vol. 71, N 1. - P. 79-86.

69. Kondziolka, D. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients multiple brain metastases / D. Kondziolka, A. Patel, L.D. Lunsford et al. // Int. J. Radiat. Oncol Biol. Phys. - 1999. - Vol. 45. -P. 427-434.

70. Kurt M, Aksoy S, Hayran M, et al. A retrospective review of breast cancer patients with central nervous system metastases treated with capecitabine III J. Clin. Oncol. - 2007. - Vol. 25, Suppl.18. - Abstr. 1098.

71. Lagerwaard, F.J. Identification of prognostic factors in patients with brain metastases: A review of 1292 patients / F.J. Lagerwaard, P.C. Levendag, P.J. Nowak // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 1999. - Vol.43. - P. 795-803.

72. Lee, Y.T. Breast carcinoma: pattern of metastasis at autopsy / Y.T. Lee // J. Surg. Oncol. - 1983.-Vol. 23.-P. 175-180.

73. Lentzsch, S. Brain metastases in breast cancer: prognostic factors and management / S. Lentzsch, P. Reichardt, F. Weber et al. // Eur. J. Cancer. -1999.-Vol. 35.-P. 580-585.

74. Leonard, R.C. Idarubicin and cyclophosphamide: An active oral chemotherapy regimen for advanced breast cancer / R.C. Leonard, D.A. Cameron, A. Anderson et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol.-2000. - Vol. 33.-P. 61-66.

75. Lesser, G.J. The distribution of systemically administered [3FI] paclitaxel in rats: A quantitative autoradiographic study / G.J. Lesser, S.A. Grossman, S. Eller et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1995. - Vol. 37.-P. 173-178.

76. Lien, E.A. Distribution of tamoxifen and metabolites into brain tissue and brain metastases in breast cancer patients / E.A. Lien, K. Wester, P.E. Lonning et al. // Br. J. Cancer. - 1991. - Vol. 63. - P. 641-645.

77. Lin, N.U. Multicenter Phase II Study of Lapatinib in Patients with Brain Metastases from HER2-Positive Breast Cancer / N.U. Lin, V. Diéras, D. Paul et al. // Clin. Cancer. Res. - 2009. - Vol. 15. - P. 1452-1459.

78. Loesch, D. Phase II multicenter trial of a weekly paclitaxel and carboplatin regimen in patients with advanced breast cancer / D. Loesch, N. Robert, L. Asmar et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20. - P. 3857-3864.

79. Mahmoud-Ahmed, A.S. Results of whole brain radiotherapy in patients with brain metastases from breast cancer: a retrospective study / A.S. Mahmoud-Ahmed, J.H. Suh, S.Y. Lee et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2002. -Vol. 54.-P. 810-817.

80. Markesbery, W.R. Treatment for patients with cerebral metastases / W.R. Markesbery, W.H. Brooks, G.D. Gupta et al. // Arch. Neurol. - 1978. - Vol. 35. -P. 754-756.

81.Marland, M. Kinetics distribution, metabolism and excretion of radiolabeled Taxotere (14C-RP 56976) in mice and dogs / M. Marland, C. Gaillard, G. Sanderink et al. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. - 1993. - Vol. 34. - P. 393-396.

82. McPherson, C.M. Adjuvant whole-brain radiation therapy after surgical resection of single brain metastases / C.M. McPherson, D. Sulci, I. Feiz-Erfan et al. //Neuro Oncol. - 2010. - Vol. 12, N7.-P. 711-719.

83. Mehta, M.P. Survival and neurologic outcomes in a randomized trial of motexafin gadolinium and whole-brain radiation therapy in brain metastases / M.P. Mehta, P. Rodrigus, C.H. Terhaard et al. // J Clin Oncol. - 2003. - Vol. 21, N 13.-P. 2529-2536.

84. Mevlut, K. Retrospective Analysis of Capecitabine Monotherapy in Patients with Metastatic Breast Cancer: A Single Center Experience / K. Mevlut, A. Sercan, H. Mutlu et al. // Int. J. Hematol Oncol. - 2009. - Vol. 19, N 1. - P. 915.

85. Miller, K.D. Occult central nervous system involvement in patients with metastatic breast cancer: Prevalence, predictive factors and impact on overall survival / K.D. Miller, T. Weathers, L.G. Haney et al. // Ann. Oncol. - 2003. -Vol. 14.-P. 1072-1077.

86. Mintz, A.H. A randomized trial to assess the efficacy of surgery in addition to radiotherapy in patients with a single brain metastasis / A.H. Mintz, J. Kestle, M.P. Rathbone et al. // Cancer. - 1996. - Vol. 78. - P. 1470-1476.

87. Montella, L. Metronomic oral Vinorelbine and Temozolomide, after whole brain radiotherapy, for the treatment of breast cancer patients with brain metastasis. A Phase II study / L. Montella, R. Addeo, G. Leo et al. // Eur. J. Cancer. - 2008. -Vol. 6, N 14.-P. 116.

88. Muacevic, A. Stereotactic radiosurgery for multiple brain metastases from breast carcinoma feasibility and outcome of a local treatment concept / A. Muacevic, F.W. Kreth, C. Tonn et al. // Cancer. - 2004. - Vol. 100.-P. 1705-1711.

89. Nakagawa, H. Difference in CDDP penetration into CSF between selective intraarterial chemotherapy in patients with malignant gliomas and intravenous or intracarotid administration in patients with metastatic brain tumor / H. Nakagawa, T. Fujita, S. Kubo et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1996. -Vol. 37.-P. 317-326.

90. Oberhoff, C. Topotecan chemotherapy in patients with breast cancer and brain metastases: Results of a pilot study / C. Oberhoff, D.G. Kieback, R. Wurstlein et al. // Onkologie. - 2001. - Vol. 24. - P. 256-260.

91. Omuro, A.M. Vinorelbine combined with a protracted course of temozolomide for recurrent brain metastases: a phase I trial / A.M. Omuro, J.J. Raizer, A. Demopoulos et al. // J. Neurooncol. - 2006. - Vol. 78, N 3. - P. 277-280.

92.0'Shaughnessy, J. Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: phase III trial results / J. O'Shaughnessy, D. Miles, S. Vukelja et al. // J. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 20, N 12. - P. 2812-2823.

93. Park, I.H. Trastuzumab treatment beyond brain progression in HER2-positive metastatic breast cancer / I.H. Park, J. Ro, K.S. Lee et al. // Ann. Oncol. - 2008. -Vol. 20.-P. 56-62.

94. Patcheil, R.A. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain / R.A. Patchell, P.A. Tibbs, J.W. Walsh et al. // N. Engl. J. Med. - 1990. - Vol. 322. - P. 494-500.

95. Patchell, R.E. Postoperative radiotherapy in the treatment of single metastases to the brain: a randomized trial / R.E. Patchell, P.A. Tibbs, W.F. Regine et al. // JAMA. - 1998. - Vol. 280. - P. 1485-1489.

96. Patel, M. Plasma and cerebrospinal fluid pharmacokinetics of intravenous temozolomide in non-human primates / M. Patel, C. McCully, K. Godwin et al. // J. Neurooncol.-2003.-Vol. 61.-P. 203-207.

97. Pestalozzi, B.C. Trastuzumab in CSF / B.C. Pestalozzi, S. Brignoli // J. Clin. Oncol. - 2000. - Vol. 18. - P. 2350-2351.

98. Pieper, D.R. Role of surgery in the treatment of brain metastases in patients with breast cancer / D.R. Pieper, K.R. Hess, R.E. Sawaya // Ann. Surg. Oncol. - 1997. -Vol. 4.-P. 481-490.

99. Pommier, Y.G. Topoisomerase II inhibitors: Epipodophyllotoxins, acridines, ellipticines, and bisdioxopiperazines / Y.G. Pommier, F. Goldwasser, D. Strumberg; eds. B.A. Chabner, D.L. Longo // Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. - Philadelphia: PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001.-P. 549-573.

100. Pors, H. Longterm remission of multiple brain metastases with tamoxifen / H. Pors, F.E. von Eyben, O.S. Sorensen et al. // J. Neurooncol. - 1991. - Vol. 10. -P. 173-177.

101. Posner, J.B. Back pain and epidural spinal cord compression / J.B. Posner // Med. Clin. North. Am. - 1987. - Vol. 71. - P. 185-205.

102. Possinger, K. Oral administration of idarubicin as first line cytostatic therapy in patients with metastasized breast cancer and favourable prognosis: A trial of the phase II study group of the Association for Medical Oncology of the German Cancer Society / K. Possinger, H. Wagner, P. Worst et al. // Onkologie. - 1991. — Vol. 14.-P. 31-34.

103. Reichardt, P. Capecitabine: The new standard in metastatic breast cancer failing anthracycline and taxane-containing chemotherapy? Mature results of a large multicenter phase II trial / P. Reichardt et al. // Eur. J. Cancer. - 2001. -Vol. 37, Suppl. 6.-P. 191. - Abstr. 699.

104. Rivera, E. Phase I study of capecitabine in combination with temozolomide in the treatment of patients with brain metastases from breast carcinoma / E. Rivera, C. Meyers, M. Groves et al. // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - P. 1348-1354.

105. Rosner, D. Chemotherapy induces regression of brain metastases in breast carcinoma / D. Rosner, T. Nemoto, W.W. Lane // Cancer. - 1986. - Vol. 58. - P. 832-839.

106. Rowinsky, E.K. Antimicrotubule agents / E.K. Rowinsky, R.C. Donehower; eds. B.A. Chabner, D.L. Longo // Cancer Chemotherapy and Biotherapy: Principles and Practice. - Philadelphia: PA, Lippincott Williams & Wilkins, 2001.-P. 329-372.

107. Salvati, M. Prolonged stabilization of multiple and single brain metastases from breast cancer with tamoxifen: Report of three cases / M. Salvati, L. Cervoni, G. Innocenzi et al. // Tumori. - 1993. - Vol. 79. - P. 359-362.

108. Siddik, Z.H. Comparative distribution and excretion of carboplatin and cisplatin in mice / Z.H. Siddik, M. Jones, F.E. Boxall et al. // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1988,-Vol. 21.-P. 19-24.

109. Siegal, T. Doxorubicin encapsulated in sterically stabilized liposomes for the treatment of a brain tumor model: Biodistribution and therapeutic efficacy / T. Siegal, A. Horowitz, A. Gabizon // J. Neurosurg. - 1995. - Vol. 83. - P. 10291037.

110. Siena, S. Dose-dense temozolomide regimen for the treatment of brain metastases from melanoma, breast cancer, or lung cancer not amenable to surgery or radiosurgery: a multicenter phase II study / S. Siena, L. Crind, M. Danova et al. // Ann. Oncol. - 2010. - Vol. 21, N 3. - P. 655-661.

111. Siena, S. Multicenter phase II study of temozolomide therapy for brain metastasis in patients with malignant melanoma, breast cancer, and non-small cell lung cancer / S. Siena, G. Landonio, E. Baietta et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol.-2003. Vol. 22.-P. 102,-Abstr. 407.

112. Stemmler, J. Brain metastases (BM) in patients treated with trastuzumab for HER2 overexpressing metastatic breast cancer (MBC): incidence and survival / J. Stemmler, S. Kahlert, W. Siekiera et al. // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings. - 2005. - Vol. 23, Suppl. 16.

113. Stemmler, J. Brain metastases in HER2-overexpressing metastatic breast cancer: comparative analysis of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid / J. Stemmler, M. Schmitt, A. Willems et al. // J. Clin. Oncol. ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). -2006. - Vol. 24, Suppl. 18.

114. Stewart, D.J. Platinum concentrations in human autopsy tumor samples / D.J. Stewart, N. Mikhael, R.C. Nair // Am. J. Clin. Oncol. - 1988. - Vol. 11. - P. 152-158.

115. Stewart, D.J. Response of brain metastases from breast cancer to megestrol acetate: A case report / D.J. Stewart, S. Dahrouge // J. Neurooncol. - 1995. -Vol. 24.-P. 299-301.

116. Stewart, D.L. Human central nervous system distribution of cis-diamminedichloroplatinum and use as a radiosensitizer in malignant brain tumors / D.L. Stewart, M. Leavens, M. Maor et al. // Cancer Res. - 1982. - Vol. 42. - P. 2472-2479.

117. Suh, J.H. Results of the Phase III ENRICH (RT-016) Study of Efaproxiral Administered Concurrent with Whole Brain Radiation Therapy in Women with Brain Metastases from Breast Cancer / J.H. Suh, K. Tankel, H. Marsiglia et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys.-2014.-Vol. 72, N 1, Suppl. - P. 50-51.

118. Sung, S.L. Brain metastases in breast cancer: prognostic factors and management / S.L. Sung, A. Jin-Hee, K.K. Min et al. // Breast Cancer Res. Treatment.-2008.-Vol. 111,N3.-P. 523-530.

119. Tham, Y.L. Primary breast cancer phenotypes associated with propensity for central nervous system metastases / Y.L. Tham, K. Sexton, R. Kramer et al. // Cancer. - 2006. - Vol. 107. - P. 696-704.

120. Trudeau, M.E. Temozolomide in metastatic breast cancer (MBC): A phase II trial of the National Cancer Institute of Canada - Clinical Trials Group (NCIC-CTG) / M.E. Trudeau, M. Crump, D. Charpentier et al. // Ann. Oncol. - 2006. -Vol. 17.-P. 952-956.

121. Trudeau, M.E. Temozolomide in metastatic breast cancer (MBC): A phase II trial of the National Cancer Institute of Canada-Clinical Trials Group (NCIC-CTG) / M.E. Trudeau, B. Walley, L. Yelle et al. // Proc. Am Soc. Clin. Oncol. -2002.-Vol. 21, Abstr. 2031.

122. Tsukada, Y. Central nervous system metastases from breast carcinoma: Autopsy study / Y. Tsukada, A. Fouad, J.W. Pickren // Cancer. - 1983. - Vol. 52.-P. 2349-2354.

123. Vaneja, V. Capecitabine as a Radiosensitizing Agent in Neoadjuvant Treatment of Locally Advanced Resectable Rectal Cancer: Prospective Phase II Trial / Franc Anderluh,l Irena Oblak et al. // Croat Med J. - 2006. - Oct; Vol. 47(5).-P. 693-700.

124. Vecht, C.J. Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or combined with neurosurgery? / C.J. Vecht, H. Haaxma-Reiche, E.M. Noordijk, et al. // Ann. Neurol. - 1993. - Vol. 33. - P. 583-590.

125. Verger, E. Temozolomide and concomitant whole brain radiotherapy in patients with brain metastases: a phase II randomized trial / E. Verger, M. Gil, R. Yaya et al. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. - 2005. - Vol. 61, N 1. - P. 185191.

126. Wadasadawala, T. Brain metastases from breast cancer: management approach / T. Wadasadawala, S. Gupta, V. Bagul et al. // J. Cancer Res. Ther. - 2007. -Vol. 3, N 3. - P. 157-165.

127. Wang, M.L. Capecitabine for 5-fluorouracil-resistant brain metastases from breast cancer / M.L. Wang, W.A. Yung, M.E. Royce et al. // Am. J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 24. - P. 421-424.

128. Wen, P.Y. Management of brain metastases / P.Y. Wen, J.S. Loeffler // Oncology (Huntingt). - 1999.-Vol. 12.-P. 941-954, 957-961.

129. Wronski, M. Surgical treatment of 70 patients with brain metastases from breast carcinoma I M. Wronski, E. Arbit, B. McCormick et al. // Cancer. - 1997. -Vol. 80.-P. 1746-1754.

130. Yau, T. Incidence, pattern and timing of brain metastases among patients with advanced breast cancer treated with trastuzumab / T. Yau, C. Swanton, S. Chua et al. // Acta Oncol. - 2006. - Vol. 45, N 2. - P. 196-201.

131. Yule, S.M. Cyclophosphamide and ifosfamide metabolites in the cerebrospinal fluid of children / S.M. Yule, L. Price, A.D. Pearson et al. // Clin. Cancer. Res. -1997. - Vol. 3, N 11.-P. 1985-1992.

132. Yusuf, R.Z. Paclitaxel resistance: Molecular mechanisms and pharmacologic manipulation / R.Z. Yusuf, Z. Duan, D.E, Lamendola et al. // Curr. Cancer. Drug. Targets.-2003.-Vol. 3.-P. 1-19.

133. Zulkowski, K. Regression of brain metastases from breast carcinoma after chemotherapy with bendamustine / K. Zulkowski, R. Kath, R. Semrau et al. // J. Cancer Res. Clin. Oncol. - 2002. - Vol. 128, N 2. - P. 111-113.

Приложение

1. Оценка общего состояния по шкале ЕСХЮ.

ЕСОв О-нормалъная активность, ЕСОй 1 - есть симптомы заболевания, но ближе к нормальному состоянию, ЕСОв 2 - больше 50 % дневного времени проводит не в постели, но иногда нуждается в отдыхе лежа, ЕСОй 3-нуждается в пребывании в постели более 50 % дневного времени, ЕСОй 4-не способен обслуживать себя, прикован к постели.

2. Оценка непосредственной эффективности по шкале ЯЕСЛБТ 1.0

Полный эффект-исчезновение всех очагов поражения на срок не менее 4 недель; частичный ответ-уменьшение измеряемых очагов на 30 % или более; прогрессирование-увеличение на 20 % наименьшей суммы очагов поражения, зарегистрированной за время наблюдения или появление новых очагов; стабилизация - нет уменьшения, достаточного для оценки как частичного эффекта, или увеличения, которое можно расценить как прогрессирование.

3. Контроль роста опухоли - это сумма подтвержденного объективного эффекта и подтвержденной стабилизации. Подтвержденным эффектом считается эффект, зарегистрированный при двух повторных обследованиях (т.е. после 2 и 4 курсов приема капецитабина).