Динамика молекулярно-генетических преобразований метастатического рака молочной железы до и в процессе лечения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Важенина, Алена Александровна

• Важенина, Алена Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Важенина, Алена Александровна

Введение.

Глава I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Рецепторы стероидных гормонов и их роль, в развитии РМЖ, клинико-прогностическое значение.

1.2. Экспрессия HER-2/neu в клетках рака молочной железы.

1.3. Роль ростовых факторов в канцерогенезе РМЖ

1.4. Маркер пролиферативной активности Ki-67 при раке молочной железы.

1.5. Клеточное строение и морфогенез РМЖ.

Глава II МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследуемой группы пациентов.

2.2. Молекулярно-генетическое исследование.

2.3. Иммуносорбентное исследование в модификации ELISA.

Глава III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ

ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Морфологические, клинические и прогностические характеристики метастатическогорака молочной железы в обследованной группе пациентов.

3.2. Иммуногистохимическое определение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в клетках рака молочной железы. по парафинированным образцам тканей и по плазме крови.

3.4. Изучение уровня метаболитов эстрогена и их соотношения.

Обсуждение

Выводы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Динамика молекулярно-генетических преобразований метастатического рака молочной железы до и в процессе лечения»

Актуальность, темы. Рак молочной железы (РМЖ) является серьезной медицинской и социальной проблемой в большинстве развитых стран мира. Несмотря на значительные достижения последней четверти века в понимании биологии и клиники заболевания, а также кардинальных изменений в подходе к лечению, проблема продолжает оставаться высоко актуальной (Барышников А.Ю., 2003).

В Тюменской области в 2008 году в структуре злокачественных заболеваний опухоли молочной железы находились на втором месте (11,4%), уступая лишь опухолям трахеи, бронхов, легкого (15,06%); По распространенности в женской популяции первое место уверенно за опухолями молочной; железы (20,3%). При этом, заболеваемость по сравнению с 2004 годом выросла на 5,21% (с 46,65%- до 51,86% соответственно). Удельный вес больных с 1-2 стадиями процесса остался на прежнем уровне (67,19%> в 2004г, против 67,99% - в 2008 г). Также на прежнем уровне осталась смертность от РМЖ (20,98% - в 2004 г., против 20,06 в 2008 г.).

Недостаточная активность программ раннего, выявления рака молочной железы и малая информированность населения приводят к тому, что в России часто заболевание диагностируется, когда процесс приобретает местно-распространенный или метастатический характер. К сожалению, на сегодняшний день метастатический рак молочной железьъ (мРМЖ) по-прежнему остается неизлечимым^ заболеванием. Средняя продолжительность жизни с момента выявления метастазов составляет 23,5 года, 25-35% пациенток живут более 5 лет и только 10% — свыше 10 лет.

Поэтому основной задачей лечения диссеминированных форм рака молочной железы являются продление жизни и максимально длительное сохранение ее качества. Современные подходы к лечению позволили значительно продвинуться в сторону реализации этих целей. Высокая степень жизнеспособности опухолевых клеток при попадании их в другие органы и> ткани является одной из причин невысокой» эффективности лечения; что обосновывает необходимость дальнейшего изучения биологии опухоли с целью индивидуализации лечебной тактики (Spector N.L., 2009).

Достижения последних лет в области молекулярной биологии позволили узнать некоторые особенности фенотипа опухоли, механизмы канцерогенеза: индукцию опухолью сигналов роста, высокий уровень репликационного потенциала; резистентность к рост-ингибиторным сигналам, уклонение от апоптоза, ангиогенез, тканевую инвазию' и метастазирование. Изучены прогностические факторы рака молочной железы, которые способствуют опухолевой дифференцировке (HER-2/neu), апоптозу (р53, BCL-2, В АХ, mTOR и др.), показатели пролиферативной активности (Ki-67), ангиогенеза (VEGF); (Tindon А.К., 1990; Mita A.C., 2008).

Внедрены в практику новые эффективные цитостатики и разработаны новые; режимы терапии. Все это дало возможность прогнозирования течения болезни и выбора: обоснованной, индивидуализированной терапии рака молочной железы. Если еще 15 лет назад средняя продолжительность жизни при МРМЖ составляла 12-24 мес, то к 2005 г. она увеличилась до 24-32 мес. Широкий выбор цитостатиков и режимов химиотерапии позволил эффективно проводить не только I, но и II, III и т.д. линии лечения, что значительно увеличило период до появления симптомов заболевания, приводящих к ухудшению качества жизни (Гарин A.M., 2000; 2007).

К настоящему моменту сообщается более чем о ста факторах прогноза, дающих представление о биологическом поведении опухоли. Для предсказания.клинического течения опухолевого процесса, ответа на лечение и исхода РМЖ большое значение придается* маркерам, определяемыми иммуногистохимическими и иммуносорбентными методами (Сабиров А.Х., 2010).

Одними из первых, вошедших в практику клеточных маркеров, были рецепторы эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП), роль которых в генезе гормонозависимых опухолей доказана большим количеством исследований (Семиглазов В.Ф. и соавт., 1992). Определение РЭ и РП в ткани опухоли сейчас рассматривается как обязательное условие для успешного гормонального лечения РМЖ (АПгес! Б.С. е1 а1., 1998; Бернштейн Л.М., 2000; Семиглазов В.Ф., 2001).

Степень эффективности гормональной терапии также существенно зависит от наличия РЭ и РП в опухоли: ее эффективность составляет около 10 % при РЭ-отрицательных опухолях, примерно 50% при РЭ-положительных опухолях и около 75% при опухолях, содержащих одновременно РЭ и РП. Тем не менее, известны случаи резистентности к гормональной терапии больных с РЭ- и РП-положительными опухолями, поэтому гормонально-рецепторный статус опухоли оказывается не всегда достаточным показателем гормональной чувствительности РМЖ (Летягин В.П., 2004).

Не вызывает сомнения тот факт, что эстрадиол индуцирует синтез факторов роста, рецепторы которых, например, рецептор эпидермального фактора роста, имеют сходство с некоторыми онкобелками. В их число входит мембранный гликопротеид НЕЯ-2/пеи, являющийся членом семейства тирозинкиназных рецепторов и одним из самых перспективных маркеров для предсказания возникновения рецидивов заболевания, появления метастазов, резистентности к химио- и гормонотерапии РМЖ.

Важная роль в канцерогенезе РМЖ принадлежит и другим ростовым факторам, таким как БОРЫ - эпидермальный фактор роста, УЕОРЯ - сосудистый эндотелиальный фактор роста и мутационному статусу.

Ведущим фактором в механизме злокачественной трансформации клеток, в биологическом поведении уже возникших опухолей является усиление пролиферативной активности опухолевых клеток. Для выявления особенностей пролиферации ' клеток злокачественных опухолей человека — широко используется анализ экспрессии антигена Ki-67, который экспрессируется практически во всех фазах митотического цикла и отражает величину пролиферативного пула опухоли (Пожарисский К.М., Леенман Е.Е., 2000).

Рак молочной железы характеризуется диссеминацией раковых клеток гематогенным путем уже на ранних стадиях заболевания. Поэтому помимо местного лечения (хирургическая операция и лучевая терапия), больным проводится системная химиотерапия и/или эндокринная терапия в адъювантном режиме. За последние 40 лет реальная польза от системного адъювантного лечения в плане улучшения показателей выживания без признаков заболевания и общего выживания была подтверждена, многочисленными рандомизированными испытаниями (Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group /EBCTCG).

Выбор препаратов для I линии химиотерапии мРМЖ является сложной задачей. Он зависит от множества факторов, к наиболее важным из которых следует отнести Her-2-статус опухоли, общее состояние больной (статус по ECOG), распространенность процесса. Не решенной до конца является и проблема выбора между монотерапией и комбинацией цитостатиков. Так, ряд исследователей демонстрируют -преимущества комбинаций химиопрепаратов, в то время как другие показывают увеличение общей выживаемости при последовательном назначении химиопрепаратов в монотерапии.

Согласно рекомендациям NCCN 2005 ' г. в качестве полихимиотерапии мРМЖ могут использоваться следующие препараты: доксорубицин, эпирубицин, липосомальный доксорубицин, капецитабин, винорелбин, гемцитабин, таксаны паклитаксел и доцетаксел, а также новая форма альбуминсвязанного паклитаксела абраксан, В качестве первой линии, кроме того могут использоваться таргетные препараты: трастузумаб (Герцептин), бевацизумаб (Авастин), Лапатиниб (Тайверб). Согласно рекомендациям Европейской организации по исследованию и лечению рака для принятия решения о выборе I линии химиотерапии МРМЖ необходимыми являются сведения об использовании антрациклинов в адъювантном режиме (Жукова Л.Г. Личиницер М.Р., 2007).

Наряду с этим остается неизвестным, какие механизмы оказывают влияние на метастазирование раннего рака молочной железы. Изучение биологических особенностей метастатического рака молочной железы, несомненно, откроет новые возможности для повышения эффективности лечения, что позволит обеспечить лучший контроль над заболеванием и на ранних этапах предотвратить или замедлить дальнейшее метастазирование (Заридзе Д.Г., 2009).

Цель исследования

Определение молекулярно-генетических характеристик метастатического РМЖ и оптимизация схемы индивидуального лечения больных.

Разработка на основании молекулярно-генетического анализа оптимальной схемы лечения мРМЖ путем внедрения препарата на основе производного Индол-3-карбинола.

Задачи исследования

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить молекулярно-генетический статус больных метастатическим РМЖ по плазме крови до и в процессе лечения.

2. Определить концентрацию метаболитов эстрогенов (2-гидрокиэстрон, 16а-гидроксиэстрон), и их соотношение, сывороточный уровень ЕОРЯ и ЬУЕОРКз.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Больные метастатическим,, РМЖ имеют выраженные молекулярно-генетические нарушения. Наиболее часто встречаются мутации генов р53 в 6, 7 экзонах, к-гаэ, с-кк.

2. У всех больных мРМЖ уровень ЕОБЯ и УЕОРЯб превышает дискретные пороговые значения. В связи с этим всем больным мРМЖ показано назначение Авастина (Бевацизумаба) в стандартных схемах лечения.

3. Добавление в лечение препарата ингибитора эстрогена Индинола улучшает молекулярно-генетический и гормональный статус больных мРМЖ, увеличивает время до прогрессирования и общую выживаемость.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное изучение клинико-лабораторных характеристик метастического рака молочной железы: содержания и уровня экспрессии рецепторов эстрогенов, прогестерона, онкобелка НЕЫ-2, антигена Кл-67, уровня ЕОРЛ, ИУБОРКб.

Определена важная роль ЕОРЛ и ЬУЕОРЯз в канцерогенезе метастатического РМЖ. Внедрен и апробирован в стандартную лечения препарат ИНДИНОЛ.

Практическая значимость работы

Предложена программа комплексного лабораторного иммуносорбентного и молекулярно-генетического исследования рака молочной железы, включающая определение содержания и уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов, прогестерона, онкобелка НЕ11-2 и антигена Кл-67, определения уровня ЕОБЯ, УБвРЯ и мутационного статуса для формирования прогноза клинического течения рака молочной железы, оценки эффективности проводимого спецлечения и коррекции проводимой терапии.

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования доложены и обсуждены: на Международном симпозиуме онкологов УРФО «Здоровье семьи - 2006» (Амстердам-Страсбург, 2006); Всероссийской конференции «Новые отечественные противоопухолевые препараты» (Москва, 2007); Межрегиональной конференции ЯНАО «Актуальные вопросы хирургии и онкологии» (Салехард, 2008); Межрегиональной конференции онкологов УРФО «Рак молочной железы» (Екатеринбург, 2008); Межрегиональной научно-практической конференции онкологов Тюменской области (Тюмень, 2010); Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Наноонкология - 2010» (Тюмень, 2010); на Межрегиональной конференции с международным участием, на секции «онкология» «ЯНАО - 65 лет, концепция развития здравоохранения округа» (Салехард, 2010); на совместной научной конференции кафедр онкологии с курсом лучевой диагностики и лучевой терапии, факультетской хирургии, кафедры госпитальной хирургии, клинической фармакологии и сотрудников отделений химиотерапии и хирургии молочных желёз Тюменского ООД (Тюмень, 2010).

Заключение диссертации по теме «Онкология», Важенина, Алена Александровна

выводы

1. Больные метастатическим РМЖ имеют выраженные молекулярно-генетические изменения: в большинстве наблюдений встречаются мутации р53 в 6,7 экзонах, к-гаэ, с-кк, E-cadherin. У всех больных выявлено превышение нормальных значений ЕОРЯ и УЕОРЯб, а также нарушение гормонального статуса в виде гиперэстрогенемии и преобладании 16а (ОНЕ-1).

2. На фоне проводимого комплексного лечения в группах больных наблюдалась положительная динамика изменения молекулярно-генетического статуса: уменьшилось число мутаций у больных с заранее благоприятным фенотипом, или оставалось на прежнем уровне у больных с неблагоприятными фенотипическими признаками. Уровень БОРИ, и УБОРЫв на фоне применения Авастина (Бевацизумаба) достоверно снижался.

3. У группы больных, получавших дополнительно к химиотерапевтическому лечению Индинол, наблюдается достоверное улучшение молекулярно-генетического статуса (число мутаций сократилось).

4. У данной группы больных продолжительность безрецидивного периода дольше на 5,1 месяцев по сравнению с группой, не получавших Индинол.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для определения прогноза клинического течения рака молочной железы наряду с комплексным иммуногистохимическим определением уровня экспрессии рецепторов стероидных гормонов: эстрогенов, прогестерона в сочетании с выявлением уровня экспрессии онкобелка НЕК-2 и антигена Кл-67 в клетках первичной опухоли, необходимо определение молекулярно-генетического статуса больных РМЖ по парафинированным образцам и по плазме крови.

2. До начала лечения метастатического РМЖ, целесообразно определение молекулярно-генетического статуса больных, с целью определения эффективности проводимого специального лечения, полноты излеченности больных РМЖ, коррекции проводимого спецлечения.

3. В схемах лечения метастатического РМЖ необходимо использовать таргетный, молекулярно-нацеленный препарат, ингибитор УЕОРЯ Бевацизумаб (Авастин). Патогенетически обоснованно добавление в стандартные схемы лечения мРМЖ ингибитора эстрогенов - препарата на основе индол-3-карбинолов - Индинол.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Важенина, Алена Александровна, 2011 год

1. Аничков Н.М. Биологические и клиникоморфологические аспекты учения о метастазировании злокачественных опухолей.// Мед. акад. журнал, 2003. №1.- С. 3-13.

2. Барышников А.Ю. Взаимоотношение опухоли и иммунной системы организма. //Практическая онкология, 2003. -№3. -С. 127-131.

3. Борисов В.И. Современные достижения в лечении рака молочной железы. //Маммология, 2006. -№1.- С. 46-53.

4. Берштейн JI.M. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000.- 199 с.

5. Берштейн Л.М. Онкоэндокринология: Традиции, современность и перспективы. СПб.: Наука, 2004.-343 с.

6. Б. Глик, Дж. Пастернак Молекулярная биотехнология. Принципы и применение. М.: МИР, 2002. 583 с.

7. Гарин A.M. Принципы и возможности современной эндокринотерапии опухолей. М., 2000 — 207 с.

8. Гарин A.M. Молекулярные мишени современной лекарственной терапии опухолей /XI Российский онкологический конгресс. Москва, 2007.- С. 10-12.

9. Гершанович M.JI. Ингибиторы ароматазы в лечении метастатических форм РМЖ./ Материалы I Международной конференции «Проблемы диагностики и лечения рака молочной железы». СПб., 2004-С. 49-57.

10. Гершанович М.Л., Бланк М.А. Лекарственная терапия опухолей. С.-Петербург: NIKA, 2009.- С. 208-245.

11. Ганцев Ш.Х. Онкология. М.: МИА, 2004. 516 с.

12. Давыдов М.И., Демидов Л.В., Поляков Б.И. Основы современной онкологии. М.: ЕШО, 2002. 240 с.-10813. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2002г./ Под ред. Давыдова М.И., Аксель Е.М. М. 2004.-279 с.

13. Заридзе Д.Г. Профилактика рака. М.: ИМА-Пресс. 2009. 222с.

14. Жукова Л.Г. Личиницер М.Р. Лапатиниб ингибитор тирозинкиназ EGFR и HER2: новые перспективы лечения больных с HER2 положительным раком молочной железы (по материалам ASCO, 2007) //Фарматека, 2007. -№18. - С. 38-41.

15. Киселев В.И., Лященко A.A. Молекулярные механизмы регуляции гиперпластических процессов. М.: Димитрейд График Групп, 2005.-348 с.

16. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Общие принципы профилактики метастатической болезни и сенсибилизации опухолей. М.: Димитрейд Гафик Групп, 2007. 128 с.

17. Коган Е.А. Молекулярно-генетические основы канцерогенеза. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002.-Т. 12. -№3.-С 32-36.

18. Коган Е.А. Опухолевый рост. Патология./ Под ред. М.А. Пальцева, B.C. Паукова. М.: ГОЭТАР-МЕДИА, 2008. Т.1 - С. 221-226.

19. Копнин Б.П. Мишени действия онкогенов и опухолевых супрессоров: ключ к пониманию базовых механизмов канцерогенеза. // Биохимия, 2000. Т.65. - вып.1 - С. 5-33.

20. Копнин Б.П. Нестабильность генома и онкогенез. // Молекулярная биология, 2007. Т. 41. - № 2. С. 369-380.

21. Крутовских В.А. Роль нарушений межклеточных щелевых контактов в генезе рака и других патологических состояний. // Архив патологи, 2000. -Т.62. вып.1. - С. 3-7.

22. Летягин В.Я. Опухоли молочной железы. Клиника, диагностика, лечение. Прогноз. М., 2000. 244 с.-10924. Лихтенштейн A.B. Генодиагностика рака: проблемы, достижения и перспективы. // Российский биотерапевтический журнал, 2007. Т.6. № 1.-С. 5.

23. Мушкамбаров А.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология. М.:МИА, 2003.-544 с.

24. Новик A.B., Моисеенко В.М. Теоретические предпосылки адъювантной терапии злокачественных опухолей.// Практическая онкология. 2007. - Том 8. № 3 . - С. 109-117.

25. Новик A.A., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза. М.: ГОЭТАР-МЕД, 2004. 224 с.

26. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимических методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний//Архив патологии. 2000.- Вып. 5.- С. 3-11.

27. Практическая онкология: избранные лекции./ Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. М., 200. 736 с.

28. Практическая онкология: избранные лекции./ Под ред. С.А Тюляндина, В.М. Мосеенко. СПб.: Центр ТОММ, 2004. 784 с.

29. Полак Дж., Ван норден С. Введение в иммуногистохимию: современные методы и проблемы./Пер. с англ. М.: Мир, 1987. -74 с.

30. Сабиров А.Х. Гистологические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические маркеры рака молочной железы, их прогностическая значимость: Дис. . док. мед. наук. Тюмень, 2010.-199 с.

31. Семиглазов В.Ф., Нургазиев.К.Ш., Арзуманов Л.С. Опухоли молочной железы (лечение и профилактика). Алматы, 2001. 344 с. 346 с.

32. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Нургазиев.К.Ш. Обоснование стандартов лечения рака молочной железы. Алматы, 2007. -364 с.- 11035. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неинвазивные и инвазивные опухоли молочной железы. СПб., 2006.- 349 с.

33. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Клетсель А.Е. Неоадъювантное и адъювантное лечение рака молочной железы. Москва, 2008.-288 с.

34. Семиглазов В.Ф., Веснин А.Г., Моисеенко В.М. Минимальный рак молочной железы.- СПб.: Гиппократ, 1992, 240 с.

35. Семиглазов В.Ф. Современные подходы к гормонотерапии рака молочной железы как отражение патогенеза заболевания//Вопросы онкологии.- 2001.- Т.47.- С.195-199.

36. Трапезников H.H., Соловьев Ю.Н., Шингарова Г.Х. Методологические вопросы изучения онкогенеза. М., 1988. 207 с.

37. Упоров A.B., Семиглазов В.Ф., Пожарисский K.M. Иммуногистохимическое изучение клеток рака молочной железы с использованием различных маркеров пролиферации//Архив патологии.-2000.-Вып. 2. С. 26-30.

38. Хансон К.П. Ген erbB2 (HER2/neu): от открытия до клинического использования // Вопросы онкологии.- 2002.- Т.48.- №2.- С. 137-145.

39. Херрингттон С., Макги Дж. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. М.: «Мир». 1999. 560 с.

40. Шайн A.A. Общая онкология. Тюмень: «Поиск», 2003. Т.1.310 с.

41. Шайн A.A. Рак органов пищеварения. М.: «Скорпион». 2000.386 с.

42. Шайн A.A. Онкология. Тюмень: «Академия», 2004. -544 с.

43. Шашова Е.Е. Ферменты метаболизма эстрогенов и их рецепторы при раке молочной железы: Автореф. дис. . канд.мед.наук. Томск, ТНЦ ГУ НИИ онкологии, 2007.- 22 с.

44. Широкий В.П. Сывороточный HER-2/neu у больных первичным раком молочной железы: Дисс. .канд. мед. наук. М.: РОНЦ, 2007.- 101 с.

45. Цырлина Е.В., Бернштейн J1.M. Рецепторы гормонов как основное звено гормонотерапии опухолей/ Гормонзависимые опухоли: Материалы IX Всероссийской конференции. /Под ред. чл-корр. РАМН К.П. Хансона, акад. РАМН В.И.Чиссова. СПб., 2002. - С.82-86.

46. Э. Чу, В.Де Вита-младший. Химиотерапия злокачественных новообразований/Пер. с англ. М.: «Практика», 2008 447 с.

47. Aggarwal В.В., Ichikawa Н. Molecular targets and anticancer potential of indol-3-carbinol and its derivatives. //Cell cycle.- 2004. -№4.- P. 1201-1215.

48. Blackwell K., Kaplan E., Franco S. et al. A phase II, open-label, multicenter study of GW572016 in patients with trastuzumab-refractory metastatic breast cancer.// Y. Clin. Oncol.- 2004.- 22(14 Suppl.).

49. Brueggemeier R.W. Overview of the pharmacology of the aromatase inactivator exemestane. // Breast Cancer Res. Treat.- 2002 Vol. 74.-P. 177-185.

50. Burstein H., Keshaviah A. et al. Trastuzumab and vinorelbin or taxane chemotherapy for HER2 metastatic breast cancer: The TRAVOTA study. //ASCO.- 2006.- abstr. 650.

51. Cobleigh M. et al. Health related quality life (HRQL) of patients with HER-2 overexpressing metastatic breast cancer (MBC) treated with herceptin (trastuzumab) as a single agent. //Proc. ASCO.- 1999, -v. 18.- P. 1613

52. Cuzick J., Powles T., Veronesi V. et al. Overview of the main out-xomes in breast-cancer prevention trials.// Lancet 2003- Vol. 361- P. 296-300.

53. Davidson N. Controversies in adjuvant therapy for endocrine therapy-responsive breast cancer. // ASCO education book 0rlando.-2002.-P. 156-160.

54. De Laurentiis M., Arpiño G. et al. HER2 as a predictive marker of resistance to endocrine treatment for advanced breast cancer: a metanalysis of published studies. //Breast Cancer Res Treat.- 2002.-76 (Suppl. 1): S. 68.

55. Dileo A., Gomez H., Aziz Z. et al. Lapatinib with paclitaxel compared to paclitaxel as a first-line treatment for patients with metastatic breast cancer. A phase III randomized, double-blind study of 580 patients. //ASCO.- 2007.- abstr. 1011.

56. Dixon JM. Exemestane and aromatase inhibitors in the management of advanced breast cancer.// Expert Opin. Pharmacother.- 2004- Vol. 5 P. 307-316.

57. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Tamoxifen for early breast cancer: an overview of the randomized trials. // Lancet. 1998-Vol. 351.-P. 1451-1467.

58. Ferrara N., Gerber H. The biology of VEGF and its receptors. //Nat. Med.- 2003.- V. 9. P. 669-76.

59. Funes H. The role of bevacizumab in breast cancer. 18 Yntern. Congress on Anti Cancer Treatment. Paris, 2007, EL-23. P. 123-129

60. Geyer C., Forster Y., Lindguist D. et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. // N. Engl. Y. Med. -2006.- V. 355. -P. 2733-43

61. Harmey Y., Bouchier-Hayes D. Vascular endothelial growth factor, a survival factor to tumour cells: implications for anti-angiogenic therapy. //Bioessays.- 2002.- V.24.- P. 80-83.

62. Hart Y.R. Metastasis. Oxford of textbook of oncology. 2nd ed. Oxford University Press, 2002, -P. 102-113

63. Herbst R., Shin D., Monoclonal antibodies to target epidermal growth factor receptor-positive tumor. //Cancer.- 2002.-V. 94. P. 1593-1611

64. Lipton A., Ali S.M. et al. Elevated HER2/neu level predicts decreased response to hormone therapy in metastatic breast cancer.// J. Clin. Oncol.- 2002.- V. 20. -P. 1467-72.

65. Paepke S., Apffelstaedt I., Semiglazov V. et al. Neoadjuvant treatment of postmenopausal breast cancer patients with letrozole (FEMARA): a randomized multicenter study versus tamoxifen//Proc. EBCC-II.-Brussels-2000.-P. 179.

66. Piccart M.J., Awada A., Hamilton' A. Integration of new therapies into management of metastatic breast cancer// ASCO 1999 Educational book. Atlanta, 1999. P.526-539.

67. Rueckert S., Ruehe I, Kahlert S. et al. Моноклональные антитела в лечении рака молочной железы: трастузумаб.// Фармакотерапия, 2006, №2. -С. 14-24

68. Schaller G., Bangemann Y., Weber A. et al. Efficacy and safety of trastuzumab plus capecitabine in German multicentre phase II study of pre-treated metastatic breast cancer. //ASCO.- 2005.- abstr. 717.

69. Sherrill B., Allshouse A., Amonkar M. et.al. A quality-adjusted time without symptoms or toxity (Q-TWIST) analysis comparing lapatinib plus capecitabine compared to capecitabine for metastatic breast cancer. //ASCO.-2007.- abstr. 1026.

70. Slamon D., Godolpbin W., Yones L. et al. Studies of the HER2/neu proto-oncogene in human brest and ovarian cancer. //Science.- 1989.- V. 244. -P. 797-712/

71. Slamon D., Godolpbin W., Yones L. et al. Studies of the HER2/neu proto-oncogene in human brest and ovarian cancer. //Science.- 1989.-V. 244. -P.797-712.

72. Symon Z., Peyser A., Tzemach D. Selective delivery of doxorubicin to patients with brest carcinoma metastases by stealth liposomes.// Cancer. -1999.-V. 86.-P. 72-78.

73. Tauer K., Schwarzberg L. et al. Randomized phase II trial of two different shedules ct carboplatin and paclitaxel trastuzumab as first-line treatment for metastatic cancer. //ASCO. 2006.- abstr. 10697.

74. Treatment Options in Early and Late-Stage Breast Cancer. 27 th Annual San Antonio// Breast Cancer Symposium. 2004.- P. 47-49.

75. Vogel C., Cobleigh M., Tripathy D. et al. Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. // Y. Clin. Oncol. -2002.-V. 20.-№7. P. 19-726.

76. Wong Z.W., Isaacs C. et al. A phase II trial of Letrozole and trastuzumab for ER and/or PgR HER2 positive metastatic breast cancer.// Breast Cancer Res Treat. 2003. - 82.- S.106, Abs. 444.