Оценка эффективности малых доз гидрокортизона в лечении септического шока тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат медицинских наук Шипилова, Ольга Сергеевна

• Шипилова, Ольга Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шипилова, Ольга Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.».

ГЛАВА I. Применение малых доз I ндрокортизона в лечении септического шока - состояние проблемы и нерешенные вопросы обзор литературы)-. I. Сепсис - состояние проблемы.,„»««««

1, 2. "Ренессанс" кортикостсроидиой терапии сепсиса.,.

I. 3. Физиологические эффекты глюкокортикоидов.„

1. 4. Относительная адреналовал недостаточность при сепснсс.

1.5. Резюме.««*♦**.*.

ГЛАВА 2. Характеристика клинических наблюдений и методов исследования--------—.—.

2. 1. Характеристика клинических наблюдений,,.

2. 2. Программа н методы исследования.

ГЛАВА 3. Функциональное состояние коры надпочечников и реакция на проведение кортикотропинового теста у больных с септическим шоком.„„

3.1. Введение.---—-------------------„--------^„.

3. 2. Результаты исследований и их обсуждение.,,.

3.3. Реноме„

ГЛАВА 4. Эффективность применения малых лоз гидрокортизона в леченнн септического шока—.

4. \. Введение.„»»„».,.»».„„»„,.

4. 2, Результаты исследований н их обсуждение—»»

4. 3. Резюме.ВО

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности малых доз гидрокортизона в лечении септического шока»

Несмотря на достигнутые успехи в понимании патогенеза сепсиса и разработку новых направлений лечения, летальность при тяжелом сепсисе и септическом шоке остается высокой и составляет более 40 % (2, 13,17. 30. 3], 48),

В комплексном лечении тяжелого сепсиса и септического шока в конце 70-х БЬез^геп .МЧ. е( а1 впервые было предложено применение высоких доз метил-предниэолона (130).

В 80-ыс года прошлого столетня было доказано отрицательное влияние кортикостсроидов, используемых в нысоких дозах (преднизолон 30мг/кг массы тела), 14а результаты лечения тяжёлого сепсиса (48,82).

Однако проведенные в 90*ые годы исследования показали, (гто включение гидрокортизона в малых дозах (200-300 мг/сут) на протяжении 5-7 дней и комплексную терапию СШ позволяет ускорить стабилизацию гемодинамики, отменить снмпатомнмстичсскую поддержку н снизить летальность у больных сепсисом с сопутствующей относительной надпочечннковой недостаточностью (38). Кроме того, было установлено, что длительное применение кортнкосте-рондои предотвращает формирование фибропролиферацин легочной ткани в поздней стадии ОРДС (95),

Применение кортикостероидов при сепсисе имеет серьезное патофизиологическое и фармакодинамнческос обоснование. Относительная надпочечннко-ыая недостаточность яапяется нередким явлением у больных с рефрактерным СШ, достигая частоты 50 - 75% (17, 18, 38). Существует ряд доказательств того, что при сепсисе появляется резистентность периферических тканей к корта ко-стероидам (18, 37, 97). У больных с сепсисом возникает снижение связывания кортнзола, уменьшение количества и ухудшение функциональной способности кортнэоловых рецепторов (77), Кроме того, установлено, что умеренные дозы кортнкостсронлов могут восстанавливать чувствительность сосудистых рецепторов к катехоламннам, что в свою очередь способствует снижению интенсивности воспалительной реакции и уменьшению органной дисфункции (31).

В основе действия гидрокортизона при СШ лежит сложный механизм активации ингибитора ядерного фактора (NF-kB) и коррекция относительной иадпочечннковой недостаточности. В свою очередь, торможение активности ядерного фактора (NF-kB) ведет к снижению синтеза оксида азота (мощный эндогенный вазодилататор), а также подавлению образования про вое палнтельн ых иитокинов, циклооксигеназы и молекул адгезии (43, 88,95).

Следует отметить, что имеющиеся данные о клиническом эффекте гидрокортизона не охватывают всего спектра клинических ситуаций н не в полной мере Moiyi быть перенесены на всю гетерогенную популяцию больных с сепсисом. !>то послужило побудительной причиной проведения настоящей работы.

Цель исследования

Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности малых доз гидрокортизона в лечении больных с септическим шоком в зависимости от функционального состояния коры надпочечников (наличия или отсутствия относительной адреналовой недостаточности).

QSHflpH.bie .зддэ^и.и.с^-теддвяцня;

1. Оценить с помощью корч икотропннового теста функциональное состояние коры надпочечников (наличие или отсутствие надпочечинковой недостаточности).

2. С помощью многокомпонентного мониторинга и динамической, интегральной оценки состояния больных по ц/калам APACHE II. SAPS II и SOFA определить клиническую эффективность малых доз коргнкосте-рондов у больных с СШ.

3. Оценить различия эффективности малых доз гидрокортизона у больных с СШ в зависимости от наличия или отсутствия относительной надпочечинковой недостаточности.

4. На основании результатов проведенного исследования определить показания и алгоритм терапии малыми дозами гидрокортизона у больных с СШ. Впервые в отечественной клинический практике изучили: ■ функциональное состояние коры надпочечников на основании результатов кортикотропннового тсста у больных с СШ; влияние малых доз гидрокортизона на летальность, 28-дневную выживаемость, проявление ССВР, тканевую перфузию, уровень гликемии, потребность а катехоламииах, ИВ Л у больных с септическим шоком.

2- Обоснованы и определены основные принципы применения малых доз гидрокортизона у больных с септическим шоком в зависимости от функционального состояния коры надпочечников.

3. На основании проведенного исследовання разработан алгоритм применения малых лоз гидрокортизона у больных с СШ,

Практическая значимость t. Установлено что, проведение кортнкогропннового теста позволяет оценить наличие или отсутствие относительной адреналовой недостаточности у больных СШ. Предложен оптимальный вариант кортнкогропннового теста,

2. Изучено влияние малых доз гидрокортизона на результаты лечения больных с септическим шоком.

Применение малых доз гидрокортизона (200 мг гидрокортнзона/суткн в течение 7 дней) в качестве компонента интенсивной терапии у больных с септическим шоком с относительной надлочечннкавой недостаточностью на фоне вазопрсссорной поддержки снижает риск летального нехола в течение 28 суток госпитального периода, повышает выживаемость в течение 28-дневного периода, снижает интенсивность синдрома системной воспалительной реакции, способствует уменьшению органной дисфункции, улучшает тканевую перфузию, способствует снижению уровня гликемии, снижает потребность в катехоламипах, длительность иску сил иен но» вентиляции легких без увеличения частоты развития нежелательных явлении.

3, Рациональная терапия малыми л очам н гидрокортизона не только позволит снизить летальность, связанную с септическим шоком, но и расходы, связанные с продлением госпитализации при неэффективной терапии.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты диссертационного исследования внедрены и клиническую практику отделений реанимации и интенсивной терапии ГКБ№ 1 им. Н.И. Пи-рогова, Iii Б № 7, ГКБ № 70. Материалы диссертации используются в лекциях и семинарских занятиях курса анестезиологии, реаниматологии и антимикробной химиотерапии ФУ В при кафедре факультетской хирургии РГМУ, а также при обучении аспирантов и клинических ординаторов,

Апробация диссертации

Основные положения диссертации доложены на:

1) IV и V Всеармейской международной конференции "Современные проблемы терапии хирургических инфекций" (г Москва, 2004г. 2005г.};

2) III Всероссийской научно-нракгической конференции РАСХИ: "Инфекция в хирургии, травматологии и ортопедии" {г. Калуга, 2004г.);

3) IV Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ (г. Москва, 2005г.);

4) V Всероссийской научно-практической конференции РАСХИ: "Актуальные проблемы хирургических инфекций" (г. Москва, 2006г.);

5) Объединённой научно-практической конференции сотрудников кафедры факультетской хирургии с курсом анестезиологии, реаниматологии и антимикробной химиотерапии и курсом сердечно-сосудистой хирургии и хирургической флебологии РГМУ. хирургических, анестезиологического и реанимационного отделений Городской клинической больницы №1 им. Пирогова 28.06.2006 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 5 работ,

И Структура диссертации Диссертация состоит из введении. 4х глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на I N страницах машинописного текста, содержит 14 таблиц, 5 рисунков, 3 приложения,

1 алгоритм, Библиографический указатель включает \2 отечественных и N9 иностранных источников.

Приношу искреннюю признательность и благодарность своим учителям -Виктору Сергеевичу Савельеву. Борису Романовичу Гельфанду за помощь и консультации при выполнении настоящей работы.

Глубоко благодарна сотрудникам кафедры и отделений реанимации и интенсивной терапии ГКБ № 1, ГКБ № 70, а также ГКБ 7 г. Москвы за товарищескую помощь и поддержку.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Шипилова, Ольга Сергеевна

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Несмотря на достигнутые успехи в понимании патогенеза сепсиса и разработку новых направлений печения, летальность при тяжелом сепсисе и септическом шоке остается высокой и составляет более 40 %.

Изучение механизмов множественных ответов при стрессе в течение последних 20 лет привело к тому, что применение различных лекарственных препаратов, блокирующих питокиновый каскад, сопровождалось снижением летальности.

Было отмечено, что тяжелый сепсис и септический шок могут привести к развитию относительной надпочечниковой недостаточности, являющейся результатом циркуляции нровоспалительных цнтокннов, синтезируемых в процессе системного воспаления.

Проведенные рандомизированные контролируемые исследования доказывают, что при сепсисе появляется резистентность периферических тканей к кортикостерондам. У больных с сепсисом возникает снижение связывания кор-тизола, уменьшение количества и ухудшение функциональной способности глюкокортикондных рецепторов,

Кортикостероиды обладают мощным противовоспалительным эффектом и стали первыми противовоспалительными препаратами, которые были применены у пациентов с сепсисом. Однако, назначение больших доз кортикостероидов (2 - В г метилпреднизолона в день) в виде кратковременного курса не сопровождалось положительным эффектом. По данным мста-анализа, использование высоких доз кортикостероидов у пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком увеличивает риск вторичных инфекций, повышает смертность.

Результаты этих исследований возобновили интерес к использованию низких доз кортикостероидов (200 - 300мг гидрокортизона в сутки) у пациентов с септическим шоком. Низкие дозы кортикостероидов могут восстанавливать чувствительность сосудистых рецепторов к катехоламннам, что в свою очередь способствует стабилизации гемодинамики. Это было отмечено у больных с СШ с относительной адреналовой недостаточностью. Низкие дозы кортнкостерондов влияют также на иммунный статус, способствуя снижению интенсивности воспаления н уменьшению органной днсфункннн. Введение низких доз по сравнению с высокими дозами кортнкостероидов помогает корригировать относительную адрсналовую недостаточность бет неблагоприятной иммуносу-прессин.

Необходимость дальнейшего изучения эффективности малых доз гидрокортизона в качестве заместительной терапии у больных с септическим шоком послужила побудительной причиной настоящей работы.

Нелью настоящего исследования являлась оценка эффективности малых доз гидрокортизона в комплексном лечении больных с септическим шоком в зависимости от функционального состояния коры надпочечников (наличие или отсутствие относительной алреналовой недостаточности)

Материалом работы служили результаты обследования 100 больных в возрасте старше 18 лет с различными хирургическими и терапевтическими заболеваниями. осложнившимися развитием тяжелого сепсиса и септического шока.

Основанием для отбора больных было возникновение у них явлений септического шока. Диагноз септического шока устанавливали на основании данных клиническою, лабораторного к инструментального обследования в соответствии с критериями диагностики и классификации сепсиса Согласительной конференции Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины - ACCP/SCCM (1992), которые представлены в практических рекомендациях Российской Ассоциации Специалистов по Хирургическим Инфекциям.

Интенсивную терапию СШ проводили в соответствии с современными принципами по протоколу, сформулированному в практическом руководстве РАСХИ (2004г.) при поступлении больного в ОРИТ, В течение первых 6 часов проведения интенсивной терапии СШ ей целями являлись достижение всех следующих показателей: стабилизация гемодннамнческих показателей, поддержание нормальной органной перфузии (ЦВД 8 - 12 см вод.ст., АД сред, более 65 мм рт.ст.);

2) насыщение гемоглобина центральной венозной (верхняя полая вена) или смешанной венозной крови кислородом (SvO¡) не «снес 70%);

3) восстановление адекватного темпа мочевыделения (более 50 мд/ч).

Если в течение первых 6 часов проведение интенсивной терапии СШ не удавалось повысить SvQi до 70% и ЦВД до 8-12 мм вод .ст., проводили трансфузию эрнтроиитарной массы до достижения гематокрита более 30% и/или ин-фузию дофамина (лобутамина) (до 20мкт/кг/мнн).

Эффективная интенсивная терапия сепсиса возможна только прн условии полноценной хирургической санации очага инфекции и адекватной антимикробной терапии. Вместе с тем поддержание жизни больного, предотвращение и устранение органной дисфункции невозможны без проведения целенаправленной интенсивной терапии.

Всем больным проводили комплексную, интенсивную терапию, направленную на оптимизацию транспорта кислорода в условиях его повышенного потребления, характерного для тяжёлого сепсиса и септического шока. Это направление лечения реализовали с помощью гемолннамической и респираторной поддержки. Важную роль играли другие аспекты интенсивной терапии СШ: нммунозамсстнтельная терапия, коррекция нарушений гемокоагуляции, профилактика тромбоза глубоких вен и тромбоэмболических осложнений, нут-рнтивная поддержка, профилактика стресс-язв и возникновения желудочно-кишечных кровотечений, контроль гликемии, различные способы экстракорпоральной детоксикации (вено-венозная гемофильтрапия, ннтермиттируюший гемодиализ, филы рационный плазмоферез), кортнкостерондная терапия.

Протокол применения стероидов заключался во внутривенном введении гидрокортизона в суточной дозе 200мг (дозу 50мг вводили внутривенно, бо-люсно каждые 6 часов). Продолжительность терапии составила 7 дней. Кортн-костеронды применяли у 50 больных.

В соответствии с целью к задачами работы программа обследования больных с септическим шоком включала:

1) клинико-лабораторную оценку синдрома системной воспалительной реакции;

2) лабораторный мониторинг: исследование уровня лактата артериальной крови, биохимический профиль, показатели кислотно-основного состояния артериальной и венозной крови и его газового со

3} оценку тяжести состояния больных, вероятного исхода заболевания в динамике с помощью шкал интегральной оценки АР АС НЕ И, 5АР5 II, определение органной дисфункции по шкале ЯОРА;

4) проведение кортикотронннового теста с целью оценки функционального состояния коры надпочечников (наличия или отсутствия относительной адреналовой недостаточности).

Основным критерием оценки результатов была летальность в течение 28 дней госпитального периода.

1ШЕ?.ЯЦенивали следующц£.[цмавгсс/1И; динамика проявлений синдрома системной воспалительной реакции (уровень лейкоцитов периферической крови, ЧССТ температура тела);

• состояние тканевой перфузии (изменение уровня лактата артериальной крови);

• изменение уровня глюкозы крови;

• длительность катехоламнновой поддержки;

• применяемые дозы катехоламннов;

• длительность ИВЛ;

• нежелательные явления во время лечения у больных с СШ (суперин-фекцня, гастроннтестннальные кровотечения, жизненноопасные нарушения ритма, инфаркт миокарда, ишемия головного мозга или инсульт).

Пациенты были рандом нзированы методом случайных чисел ка две группы, однородных по клнннко-лабораторным показателям и тяжести состояния. Первуто группу составили 50 больных, которым проводили терапию малыми лозами гидрокортизона {стероидная группаV Во вторую группу включены 50 больных, которым гидрокортизон не применяли (плацебо-группа). Дизайн исследования был одобрен этическим комитетом РГМУ.

До рандомизации всем больным проводили кортикотропнновый тест, который заключался во внутримышечном введении 1мг кортикотропнна.

Пробы венозной крови забирали до введения препарата, а также через 30 и 60 минут после введения АКТГ. Кортикоидная реакция на тест с кортикотро-пнном была определена как разница между между исходным и стимулированным уровнем кортнзола крови.

Определение уровня кортнзола проводили методом иммунофлюоресцен-цин на твёрдой фазе,

Повышение концентрации кортнзола выше 250 »моль/л после введения АКТГ свидетельствовало о нормальной функции коры надпочечников н отсутствии адреналовой недостаточности. Повышение концентрации кортнзола в венозной крови менее чем на 250 нмоль/л после введения АКТГ расценивали как проявление относительной адреналовой недостаточности.

Статистическую обработку материала проводили методом вариационной статистики с помощью компьютерных программ: "STATISTICА 5", "BIOSTAT*

Достоверность данных оценивали по критериям достоверности (z, I - критерию Стьюдснта), Различия значений считали достоверными при уровне вероятности более 95% (р < 0,05).

В проведенном нами исследовании у больных с септическим шоком относительная адреналоная недостаточность выявлена в 62 % случаев.

Таким образом, проведенное исследование показало, что использование кортикотропннового теста у больных с септическим шоком помогает идентифицировать наличие нли отсутствие относительной адреналовой недостаточности.

На основании полученных данных мы пришли к выводу, что целесообразно оценивать функциональное состояние коры надпочечников с целью дна! ностики относительной адреналовой недостаточности у больных с септическим шоком через 30 мин после проведения кортнкотронинового теста. Изменение концентрации кортизола через 60 мин после проведения кортикотропннового тсста не имеет статистической достоверности.

Заместительная терапия гидрокортизоном в дозе 200 мг/суткн, проводимая в течение 7 дней, значительно снизила легальность в период 28 суток госпитального периода у больных с септическим шоком с относительной надпочеч-никовой недостаточностью (плацебо-группа - 70%; стероидная группа - 43% (z = 2,28; р - 0.05)). У пациентов без относительной адреналовой недостаточности терапия малыми дозами гидрокортизона не влияет на летальность в течение 28 дней госпитального периода (плацебо-группа - 35%; стероидная группа - 56% (г=0,97; р ■ 03)).

На фоне применения малых доз гидрокортизона отмечается положительная динамика в состоянии больных, регрессия органной дисфункции, снижается вероятность летального исхода у пациентов с СШ с относительной адреналовой недостаточностью, о чем свидетельствую! изменения в интегральных системах: APACHE II, SAPS И. SOFA. Малые дозы гидрокортизона не оказывают влияния на органную дисфункцию и вероятность летального исхода у больных без относительной адреналовой недостаточности,

Проведенное исследование показало, что у больных с относительной адреналовой недостаточностью различия выживаемости в плацебо-группе и а стероидной группе статистически значимы (z *= 2,82; р = 0.003). Использование малых доз гидрокортизона в комплексной, интенсивной терапии септического шока повышает выживаемость больных с относительной адреналовой недостаточностью.

Отмечается достоверная регрессия синдрома системной воспалительной реакции у больных с относительной надпочечинковой недостаточностью, о чем свидетельствует снижение ЧСС. количества лейкоцитов периферической крови, температу ры на фоне применения малых доз гидрокортизона.

Развита« оргаио-системных повреждений при тяжелом сепсисе и септическом шоке, прежде всего, связано с неконтролируемым распространением из первичного очага инфекционного воспаления провоспалнтельных медиаторов, с последующей активацией под их влиянием макрофагов, нейтрофнлов. лимфоцитов и ряда других клеток, с вторичным выделением аналогичных эндогенных субстанций с повреждением эндотелия и снижением органной перфузии н доставки кислорода. Определение уровня лактата артериальной крови представляет важный метод мониторинга пациентов с тканевой гипоксией. Увеличение концентрации лактата крови свидетельствует о нарушении равновесия между системным обеспечение кислородом и потребностью в нем. Поэтому концентрация лактата в крови является информативным клиническим показателем адекватности тканевого кровоснабжения и оксигенацин.

Терапия малыми дозами гидрокортизона у больных с септическим шоком с относительной адреналовой недостаточностью улучшает тканевую перфузию, о чем свидетельствует достоверное снижение уровня лактата артериальной крови, В плацебо-группе при поступлении лактат - 4,7 ± 1,0 ммоль/л, в стероидной группе при поступлении лактат - 4,8 £ 0,8 ммоль/д (р > 0,05). В плацебо-труппе на 5-е сутки - 4,2 ±1,4 ммоль/л; в стероидной группе - 3,0 ± 1,5 ммоль/л (I = 5,72; р= 0.000).

Диабетолодобные нарушения обмена углеводов при септическом шоке саязаны с комплексом факторов, включающих действие гормонов (кортизола, катсхоламкнов, глюка] она), вызывающих резистентность к инсулину в печени и на периферии, а также за счет стимуляции глюкоиеогенеза. Кортнзол активирует глюконеогенсз из аминокислот, блокирует секрецию инсулина ИЗ бета - клеток поджелудочной железы, снижает чувствительность клеток печени и периферических тканей (в частности мышц) к инсулину. Гипсргликемня, вызванная резистентностью к инсулину тканей печенн и мыши, рассматривается как адаптационный ответ, направленный на увеличение доставки глюкозы к головному мозгу, эритроцитам и для зажинления ран. Основными компонентами для образования глюкозы служат лактат и аминокислоты (протеолнз собствснной мышечной тканн), Протеолнз является одним из факторов, способствующий образованию лактата. Гормонально-метаболические расстройства регуляции при септическом шоке обуславливают значительную активацию катаболизма И утрагу способностей тканей утилизировать основные знергитнчс-скне субстраты - глюкозу и жирные кислоты.

Высокий уровень гликемии не всегда является адаптационным механизмом и ее нужно корригировать для избежания развития специфических осложнений.

Введение малых доз гидрокортизона у больных с относительной адрена-ловой недостаточностью способствует снижению уровня гнпергликемнн. В плацебо-группе при поступлении глюкоза крови - 12,1 ± 5,9 ммоль/л, в стероидной группе глюкоза - 10,6 ± 4,3 ммоль/л (р > 0.05). В плацебо-группе на 5-е сутки глюкоза крови - 11,2 ± 4,7 ммоль/л, в стероидной группе глюкоза - 7,3 ±

2.7 ммоль/л (t = 2,22; р - 0.03).

Малые лозы гидрокортизона способны восстанавливать чувствительность сосудистых рецепторов к катехоламннам, Полученные нами результаты доказывают, что заместительная терапия гидрокортизоном способствует укорочению периода применения катсхоламнноа для гсмолннамнчесхой коррекции у больных с септическим шоком с относительной надпочечниковой недостаточностью: плацебо-группа - 4,7 ± 1,7 суток, стероидная группа - 3,4 ± 1,8 суток (t = 2,92; р = 0.005), Не отмечается достоверных различий в продолжительности иазопрессорной поддержки у больных без относительной адреиаловой недостаточности.

Отмечается достоверное снижение дозы катехоламинов и стабилизация гемодинамики у больных с относительной надпочечниковой недостаточностью на фоне терапии малыми лозами гидрокортизона. С целью гсмодинамнческой коррекции дофамин в плацебо-группе применяли при поступлении в дозе 6,1 i

1.8 мкг/кг/мнн, в стероидной группе инфузию дофамина при поступлении проводили в дозе 6,3 ±1,2 мкг/кг/мнн (р > 0.05). На 5-е сутки в плацебо-группе -8,3 ± 2,1 мкг/кг/мнн, в стероидной группе - 4,8 ± 1,8 мкг/кг/мнн

1 = 3,7; р = 0.000).

В проведенном исследовании отмечается увеличение доты адрсномн-мстиков в плацебо-группе и стероидной группе у больных с септическим шоком без относительной адреналовой недостаточности, данные достоверно изменяются (р < 0.05) при сравнении дозы дофамина при поступлении и на 5-е сутки комплексной терапии СШ. Для стабилизации гемодннамнческнх показателей в плацебо-группе при поступлении дофамин применяли в дозе 6,2 ± 1,6 мкг/кг/мин, в стероидной группе - 5,7 ± 1,9 мкг/кг/мнн (р > 0.05). lia 5-е сутки в плацебо-группе - 10,7 ± 5,1 мкг/кг/мин. в стероидной группе - 8,2 ± 3,4 мкг/кг/мин (t = 2,51; р = 0.02).

Высокий уровень циркулирующего кортнзола значительно увеличивает глюкокортикондную резистентность. Парадоксальные отношения между увеличенным уровнем циркулирующего кортнзола н снижением кортнзолового эффекта предполагает уменьшение чувствительности глюкокортикоидных рецепторов.

На фоне применения кортнкостероидной терапии у пациентов с относительной надпочечинковоЙ недостаточностью отмечено достоверное снижение периода продолжительности ИВ Л: плацебо-группа - 4,8 ± 1,8 суток; стероидная труппа - 3,3 ± 2,0 суток (р = 0.003),

На основании полученных результатов не выявлено достоверных различий по количеству нежелательных явлений (суперинфекция, гастроиптестннальные кровотечения, жизнен неопасные нарушения ритма, инфаркт миокарда, ншемня головного мозга или инсульт) у больных с септическим шоком в плацебо-группе н группе больных, которым применяли малые лозы гидрокортизона. Это позволило нам сделать вывод о безопасности применения малых доз гидрокортизона у больных с СШ.

Наше исследование подтверждает мнение о том, что в настоящее время нет убедительных доказательств положительного влияния заместительной терапии гидрокортизоном на лечение больных с септическим шоком, не имеющих признаков относительной алренаповой недостаточности. Поэтому нсобходнмо проводить кортикотро липовый тест перед началом введения кортнкосте-роидов. Для окончательного решении вопроса целесообразности применения стероидов у больных безотносительной надпочечннковой недостаточности необходимы дальнейшие исследования.

Таким образом, результаты проведенного нами исследования подтвердили положение, что у значительной части больных с септическим шоком развивается относительная надпочечниковая недостаточность, требующая соответствующей заместительной терапии.

В заключении следует сказать, что данная работа только показывает направление движения в поиске новых направлений в лечении сепсиса и септического шока. Необходимы дальнейшие исследования, однако уже ясно, что стероиды играют важную роль в развитии сепсиса и септического шока.

Предметом научных дискуссий остаются следующие вопросы:

1) Какая оптимальная суточная доха гидрокортизона должна использоваться для реверсии СШ?

2) Какова необходимая продолжительность кортикостероидной терапии?

3) Каким должен быть режим отмены стероидов, чтобы избежать синдрома - рикошета?

4) Какой способ введения кортнкостероидов (инфузионный или болюсный) предпочгнтелеи у больных с СШ?

5) Необходимо ли дополнительное введение минералокортикоидов у бальных с септическим шоком?

6) Нужно ли проводить кортнкостеронднын тест перед началом введения кортикостероидов? В настоящее время нет убедительных доказательств того, что введение стероидов приносит пользу больным, не имеющим признаков относительной адренлловон недостаточности.

7) Какие глюкокортнкоиды предпочтительно применять для коррекции относительной адреналовой недостаточности у больных с СШ? то щшш

1. Для оценки функционального состояния коры надпочечников целесообразно проведение корт икоуроии нового теста с определением разницы между исходным уровнем кортизона и концентрацией кортнзола через 30 мин после введения АКТТ\ Увеличение уровня коргизола менее чем на 250 нмоль/л свидетельствует о наличии относительной алреналовой недостаточности.

2. По данным кортнкотропн нового теста относительная надлочечниковая недостаточность выявлена у 62% больных с СШ,

3. Терапия малыми дозами гидрокортизона у больных с относительной надночечинковой недостаточностью приводит к регрессу проявлений синдрома системного воспаления, органной дисфункции и снижению прогнозируемой вероятности летального исхода.

4. На фоне применения кортнкостерсидов у больных с относительной налпочечниковой недостаточностью отмечается улучшение тканевой перфузии, нормализация уровня гликемии, снижение потребности в катехоламннах и продолжительности ИВЛ без увеличения частоты развития нежелательных явлений.

5. Применение малых доз гидрокортизона в комплексной интенсивной терапии СШ снижает летальность больных с относительной алреналовой недостаточностью.

6- Показанием к назначению малых доз гидрокоргнзона больным с СШ является относительная налпочечннковая недостаточность, практические еекоиендыди

1. У больных с септическим шоком для оценки функционального состояния коры надпочечников целесообразно проведение кортнкотропниового теста.

2. Методика проведения кортнкотропн нового теста заключается в определении уровня кортнзола плазмы до и через 30 мни после внутримышечного введения 1 мг АКТГ. Увеличение уровня кортнзола менее чем на 250 нмоль/л свидетельствует о наличии относительной адрсналовой недостаточности.

3. После лабораторного подтверждения наличия относительной адрсналовой недостаточности следует начинать терапию гидрокортизоном в суточной дозе 200 мг (по 50 мг внутривенно болюсно каждые 6 часов) в течение 7 дней,

4. Целесообразно придерживаться следующего алгоритма терапии малыми дозами гидрокортизона у больных с септическим шоком:

Алгоритм терапии малыми лозами гилрокортнюна у больных с СШ

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шипилова, Ольга Сергеевна, 2007 год

1. Гсльфанд Б.Р., Бурневич С.З., Брюхов А.Н., Бражник Т.Б. Селективная де-контаминацня желудочно-кишечного тракта в интенсивной терапии у больных хирургического профиля // Хирургия (Consilium modicum), 2002.1. I-C.J4-H.

2. Кассиль В J1., Выжиги на М.А., Лескнн ПС Искусственная и вспомогательная вентиляция легких. / Медицина. 2004, - с.480,

3. Мороз В,В,. Лукач BJ L, Шифман Е.М, и др. Сепсис. Клииико патофизиологические аспекты интенсивной терапии. - Петрозаводск. - 2004. - 4 с.

4. Руководство rio хирургическим инфекциям / Под ред. И.А. Ерюхина, Б.Р. Гсдьфанда, С,А, Шляпников. Спб.: "Питер", 2003. - 285 с.

5. Савельев B.C. 50 лекций по хирургии. Media Medica., 2003, С.317-320.

6. Савельев B.C., Гедьфаид Б.Р. Инфекция в абдоминальной хирургии: настоящее и будущее проблемы // Вестник хирургии. (990. № 6 - С. 3 - 7

7. Савельев B.C., Гологорский В.Л., Гельфанд Б.Р, Гемодинамика и транспорт кислорода при септическом шоке//Сов, медицина. 1982, 12-С,46-51,

8. Angus D.C., Unde-Zwirblc W.T., Lidicker J. el al. Epidimiology of sever sepsis in the undated states: analysis of incidence, outcome and associated costs of care.// Crit. Care Med. 2001.- Vol. 29. - p.1303-1310.

9. Annane D. Time for a consensus definition of corticosteroid insufficiency in critically ill patients, Cril. Care Med., 2003, v. 31, p. 1868-1869.

10. Annane D., Bellissant E., Bollaer P.E. el al. Corticosteroids for treating severe sepsis and septic shock. Cochrane Database Syst. Rev., 2004; I: CD002234,

11. Annane D,, Bellissant E„ Sebille V, Impaired pressor sensitivity to noradrenaline in septic shock patient with and without impaired adrenal function reserve. Br. J, Clin. Phamacol., 1998, v.46, p.589-597.

12. Annane D., Sebille V,, Charpentier C. el al. Effect of treatment with low doses of hydrocortisone and fludrocortisone on mortality in patients with septic shock, -JAMA, 2002, v.288, p.862-871.

13. Annane D., Sebille V., Troche G, et al, A 3-leveI prognostic classification in septic shock based on Cortisol levels and Cortisol response to corticotropin. -JAMA, 2000, v.283,p 1038-1045.

14. Aril W., Allolio B. Adrenal insufficiency, Lancet, 2003, v,361, pЛ 881-1893.

15. Auphan N., Didanato J.P., Rosette C- et al. Immunosuppression by glucocorticoids: inhibition of NF-kB activity through induction of IkB syntesis. -Science, 1995, v.270, p,286-290.

16. Balk R.A. Steroids and multiple system organ failure: case against steroid use. Multiple system organ failure. Mosby Yearbook. SL Louis, M.O., 1992, p.352-356.

17. Balk R.A, Steroids for septic shock. Back from the dead7 Chest, 2003, v. 123, p.490S - 499S.

18. Barnes PJ„ Adeock L Anti-inflammatory action of steroids: molecular mechanisms, Trends Pharmacol, Sci,, 1993, v,I4, p.436-441.

19. Beishuizen A., Thijs L.S,, Vermes L Patterns of corticosieroid-binding globulin and free Cortisol index during septic shock and multitrauma. Inten. Care Med. 2001, v,27, p. 1584-¡591.

20. Beishuizen A. Vermes L, Hylkema B.S, ct al, Relative eosinophils and functional adrenal insufficiency in critically ill patients. Lancet, 1999, v. 353, p. 1675-1676,

21. Bennet I.L., Finland J„ Hamburger M. et al, The effectiveness of hydrocortisone in the management of severe infections: a double-blind study. JAMA., 1963, v.J 83, p.462-465.

22. Bernard G,R„ Luce J.M., Sprong C,L, et al. High-dose corticosteroids in patients with the adult respiratory distress syndrome. N. Engl. J. Med. 1987, v.317tp. \565-1570.

23. Besedovsky H.O., Rey A. Immuno-ncuro-endocrin interaction: facts and hypotheses. Endocr, Rev,, 1996, v. 17, p.64-102.

24. Blaisdell F. W- Controversy in shock research. The role of steroids in scptic shock, Crit. Shock., 1981, v.S, p.673-682,

25. Bollaert P., Fieux F,, Charpentier C. et al. Baseline Cortisol levels, Cortisolresponse io corticotropin and prognosis in late scplic shock. Shock, 2003, v.19, p.13-15.

26. Bollaert P.E., Chapentier C., Levy B. et al. Reversal of late septic shock withsupraphysioiogic doses of hydrocortisone- Crit, Care Med,, 1998, v,26, p.645-650.

27. Bone R.C. The sepsis syndrome, Definition and general approach to management.- Clin. Chest Med., 1996, v.17. p.l 75-181.

28. Bone R.C,, Fisher C.J., Clemmer T,P, ct at. A controlled clinical trial of high-dosemethy ¡prednisolone in the treatment of severe sepsis and scptic shock. N. Engl. J, Med,. 1987, v.317.p.653-65S.

29. Bone R.C., Fisher CJ., Clemmet T.P, et al. Early methylprednisolone treatmentfor sepsis syndrome and the adult respiratory distress syndrome, Chest, 198?, v.92, p.1032-1036.

30. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F,B. Definition for sepsis and organ failure andguidelines for the use of innovative therapies in sepsis: the ACCP/SCCM consensus conference committee. Chest, 1992, v. 101, p. 1644-1655.

31. Bouachour G., Tirot P., Gouello J.P-, ei al. Adrenocortical function during septicshock. Intensive Care Med., 1995, v. 21, p.57-62.

32. Bricgcl J., Jochum M„ Gippner-Steppert C, et al, Immunomodulation in septicshock: Hydrocortisone differentially regulates cytokine responses. J. Am. Soc. Nephrol, 2001, v, 12 (Suppl 17): S70-S74.

33. Briegel J,, Forst H., Malier M. et al, Sress doses of hydrocortisone reversehyperdynamic septic shock: a prospective, randomized, double-blind, singlecenter study, Crit. Care Med., (999, v.27, p,723-732,

34. Briegel J., Forst H., Hellinger H, et al. Contribution of Cortisol deficiency toseptic shock. Lancet, 1991, v.338, p. 507-508.

35. Brigman K,L„ Bowers R.E., Mckeen C,R, Methylprednisolone prevention ofincreased lung vascular permeability following endotoxemia in sheep. J. Clin, Invest., 1981, v.67, p. 1103-1110.

36. Carlet J. From mega to more reasonable doses of corticosteroids: a decade torecreate hope, Crit. Care Med., 1999, v.27, p.672-674.

37. ChawEa K.t Kupfer Y„ Goldman 1. et al. Hydrocortisone reverses refractory septicshock. Abstr. Crit. Care Med., 1999, v.27: A33.

38. Chrousos G-P. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis and immune-mediatedinflammation.-N, Engl. J. Med, 1995, v.332,p.l35M362.

39. Collins S.t Caron M.G. Lefltowitz R J. ß-Adrenergic receptors in hamster smoothmuscle cells are transcriptional Iv regulated by glucocorticoids. J. Biol. Chem. 198®, v.263, p,9G67-9070,

40. Cooper M.S., Stewart P.M. Corticosteroid insufficiency in acutely ill patients. N.

41. Engt. J. Med., 2003, v.348, p,727-734.

42. Cronin L. Cook D.J., Cartel J., et al. Corticosteroid treatment for sepsis: a criticalappraisal and meta-analysis of the literature. Crit. Care Med., 1995, v.23, p. 1430-1439.

43. Crowley S., Hindmarsh P.C., Holownta P. ct al. The use oflow doses of ACTH inthe investigation of adrenal function in man, J, Endocrinol,, 1991, v. 130, p.475-479.

44. Demling R.H., Smit M-, Gunther R. et al. Endotoxin-irvduced lung injury inunancsthetized sheep: effect of methylpicdnisolonc, -Crit, Shock, 1981, v,8, p.351-360.

45. Dickstein G. The assessment of the hypo- thalamo-pituitary-adrcnal axis inpituitary disease. Are there short cuts? J. Endocrin. Invevest., 2003, v. 26, p.25-30,

46. Dickstcin G. Shcchncr C, Nicholson W.E. el al. Adrenocorticotropin stimulationtest; effect of basal Cortisol level, time of day and suggested new sensitive low dose test, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999, v.72, p.773-778,

47. Dorin R.I., Quails C. R-. Crapo L.M. Diagnosis of adrenal insufficiency. Ann.1.tern. Med., 2003, v. 39, p. 194-204.

48. Drucker D., Mclaughlin J. Adrenocortical dysfunction in acute medical ilHness,

49. CriL Care Med., 1986, v,14, p,789-791.

50. Fahey J.V., Guyre P.M, Mechanisms of anti-inflammatory action of glucocorticoids, Adv, tnflamm. Res,, 1981, v.2tp,21-51.

51. Finlay W.E., Mekee J. Serum Cortisol levels in severely stressed patients,1.ncet, 1982, p.1414-1415.

52. Fourrier F., Bricard H„ Cohen Y, Corticotherapie au cours du choc septique et dusynfrome de detresse respiratoire de l'adulte. Reanim. Urg,, 2000. v. 9, p.597-603.

53. Gagnon S.( Boota A.M., Fischl M.A. Corticosteroids as adjunctive therapy forsevere Pneumocystis carinii pneumonia AIDS: a double-blind, placebo-controlled trial. N. Engl. J. Med., 1990, v.323, p. 1444-1450.

54. Gaillard R.C., TumiII D., Sappino P, et at. Tumor necrosis factor alpha inhibitsthe hormonal response of the pituitary gland to hypothalamic releasing factors. Endocrinology, 1990, v.l27,p.i0M06.

55. Gump F.E. Whole body metabolism, Handbook of shock and trauma, Eds. A.M.1.fer, W.L Shumen. New York, 1983.

56. Hamrahian A.H., Oscni T.S., Arafah B.M, Measurements of scrum free Cortisol incritically ill patients. N. Engl. J. Med. 2004, v, 350, p.1629-1638.

57. Hirtshaw L.B., Archer L.T„ Betler-Todd B,K. et al. Survival of primates in1100 septic shock following steroid'antibimic therapy. J. Surg. Res., 1980, v. 28, p. 151-170.

58. Hinshaw L.B., Archer L.T., Beller-Todd B.K. et al. Survival of primates in lelalseptic shock following delayed treatment with steroid. Cine. Shock. 1981, v.8, p.291-300.

59. Hinshaw L,B„ Seller B.K., Chang A.C. el at. Corticosteroid treatment of adrenaleetomi-zed dogs challenmnged with lethal E. colL Ctrc. Shock, 1985, v, 16, p.265-277.

60. Hollenbach S.J., DcGuman L.R., Bellamy R.F. Early administration of methyl prednisolone promotes survivait rats with intra-abdominal sepsis. Circ, Shock, I986.v.20,p,l6l-Ï68.

61. Jantz M,A„ Sahn S.A. Corticosteroids in acute respiratory failure. Crit. Care

62. Med., 1999, v. 160, p. 1079-1100,

63. Jumey T.N., Cockrell J.L. et al. Spectrum of serum Cortisol response to ACTH in

64. U patients: correlation with degree of illness and mortality. Chest, 1992, p.292-295.

65. Jumey T.N., Cockrell J,L., Lindherg J.S. Spectrum of scrum Cortisol response to

66. ACTG in ICU patients. Correlation with degree of illness and mortality. Chest, 1987, v.92, p.292-295.

67. Kass E.H. High-dose corticosteroids for septic shock. -N. Engl- J. Med. 1984,vjll.pl 178-1179.

68. Kch D. Boehnke T„ Weber-Carstens S. et al. Immunologic and hemodynamiceffects of "low-dose" hydrocortisone in septic shock: a double-blind, randomized, placebo controlled, crossover study. Am, J, Respir, Crit. Care Med., 2003, v. 167, p.512-520.

69. Kch D. Charles L., Sprung J.D. et al. Use of corticosteroid therapy in patient withsepsis and septic shock: an evidence-based review, Crit. Care Med., 2004, v,32 (Suppl.), S 527-S 533.

70. Keri G., Parameswaran V., Trunkey D. et al. Effects of septic shock plasma onadrenocortical cell function. Life Sei. 1981, v.28, p. 1917-1923,

71. Kilger E. Weis F., Briegel J. et al. Stress doses of hydrocortisone reduce severesystemic inflammatory response syndrome and improve early outcome in a risk group of patients after cardiac surgery, Crit, Care Med,, 2003, v.31, p. 10681074.

72. Knighton J.D., Woodock T.E.T Hough M. Adrenal failure in the critically ill. Br.

73. J. Anaesth., 1999, v.82.p.l52-153.

74. Koo DJ.r Jackman D„ Chaudry I.H. et al. Adrenal insufficiency during the latestage of polymicrobial sepsis. Crit- Care Med-, 2001, v.29, p,6l 8-622.

75. Kruse J.A., Carlson R.W, Lactate metabolism. CrtL Can; Clin., 1987, v3, p,725-746.

76. Kruse J.A., Zaidi A. J„ Carlson R.W, Significance of blood lactate levels incritically ill patients with liver disease. Am. J. Med. 1987, v.83, p.77-82.

77. Lefering R., Ncugebauer E.A. Steroid controversy in sepsis and septic shock; ametaanalysis. -Crit- Care Mcd„ 1995, v.23. p. 1294-1303.

78. Long W.M.T Pons G.M., Sprung C.L. Metabolic and hormonal resposes to injury sepsis in the critically ill. In: Endocrine Aspects of Acute, Illness. Eds, G.W. Geethoed, B. Chernow. Churchill Livinystone, N. Y. ect. 1985, p. 1-26.

79. Luce J.M., Montgomery A.B., Marks J.D. et al. Ineffectiveness of high-dosemethylprednisoloiie in preventing parenchymal lung injury and improving mortally in patients with septic shock. Am. Rev, Respir. Dis., 1988, v.138, p.62-68,

80. Mangtik S., Flores E., Lubarsky L. et al. Glucocorticoid insufficiency in patientswho present to the hospital with severe sepsis: A prospective clinical trial. Crit. Care Med., 2003, v. 31, p. 1668-1675.

81. Marie P.E., Zaloga G.P. Adrenal insufficiency in the critically ill: a new look atan old problem- Chest, 2002, v.l 22. p.1784-17%.

82. Marie P.E., Zaloga G.P. Adrenal insufficiency during septic shock. Crit Care

83. Med., 2003, v J K p. 141 -145.

84. Matot I,, Spring CX. Corticosteroids in septic shock: resurrection of the last rites?- Crit. Care Med., 1998, v.26, p,627-629.

85. Matsumura M., Kalishita H,, Suzuki M. et al. Dexamethasone suppresses NOgene expression by inhibiting NF-kB in vascular smooth muscle «Iis. Life Sei., 2001, v.69, p. 1067-1077.

86. Mitthay M.A. Conference summary: acute tung injury Chest, 1999, y.l 16 ,1. Suppl.: SI I9-S126.

87. Maycnknecht J., Diederich S., Bahr V. et al. Comparison of low and high dosecorticotrophm stimulation test in patients with pituitary' disease. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, v.83, p. 1558-1562.

88. Mckec J,, Finlay W.E. Cortisol replacement in severely stressed patients.1.ncet I, 1983, p.484,

89. Meduri G.U. Levels of evidence few the pharmacologic effectiveness of prolongedmethylprednisolone treatment in unresolving ARDS. Chest, 1999, v.l 16 (Suppl. 1), p.l 16-118.

90. Meduri G.U., Chinn AJ„ Leeper K.V. et at. Corticosteroid rescue treatment ofprogressive fibroproliferation in late ARDS: patterns of response and predictor of outcome, Chest* 1994, v.105, p. 1516-1527.

91. Meduri G.U., Head Icy A,S„ Golden E. el al. Effect of prolonged methylprednisolone therapy in unresolving ARDS: randomized controlled trial. -JAMA, 1998. v.280, p.159-165.

92. Meduri G.U., Kanangat S-, Bronze M. el al. Effects of methylprednisolone onintracellular bacterial growth. Clin, Diagn, Lab. Immunol,, 2001, v,8, p.l 1561163.

93. Meduri G.U., To!ley E.A., Chrousos G.P, et al, Prolonged methylprednisolonetreatment suppresses systemic inflammation in patients with unresolving acute respiratory distress syndrome. Crit. Can; Med., 2002, v. 165, p.983-991.

94. Meduri G.U., Kanangat S. Glucocorticoid treatment of sepsis and acut respiratorydistress syndrome; time for a critical reappraisal. CrtL Care Med., 1998, v.26, p.63 0-633.

95. Molijn G.J., Spek J J. et al. Differencial adaptation of glucocorticoid sensitivity ofpcrpheral blood mononuclear leukocytes in patients with sepsis or septic shock, -J. Clin. Endocrinol. Metab., 1995, v.80, p. 1799-1803.

96. Montaner J.S,, Lawson L.M., Levitt N. et al. Corticosteroids prevent early deterioration in patient with moderately severe Pneumocystis carinii pneumonia and the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Ann, Intern. Med., 1990, v,ll3. pA4-20,

97. Moran J.L., Chapman M.J. Fathanaigh M.S. et at. Hypocortisolaemia and adrenocortical responsiveness at onset of septic shock. Intensive Care Med., 1994, v,20, p.489-495.

98. Mostafa S.M., Masterson G„ Diver MJ, Adrenocortical function and steroid therapy in critical illness, Br, J. Anaesth., 1999, v.82, p.476-478.

99. Munck A„ Naray-Fejes A. Glucocorticoids and stress: permissive and suppressive actions. Ann. NY Acad, Sci.T 1994, v,746, p.l 15-130,

100. Oelkefs W. Adrenal insufficiency, N, Engl, J, Med, 1996, v,335, p, 1206-1212.

101. Oelkers W„ Dicderich S., Bahr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addisons disease; rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity and aldosterone, J. Clin. Endocrinol. Metab., 1992, v.75, p.259-264,

102. Oppert M,, Reinicke A,, Graf K.J, et al. Plasma Cortisol levels before and during low-dose" hydrocortisone therapy and their relationship to hemodinamic improvement in patients with septic shock. Intensive Care Med., 2000, v.26, p. 1747-1755.

103. Oppert M., Sehindler R, Husurtg C. et al. Low-dose hydrocortisone improves shock reversal and reduced cytokine level in early hyperdinamic sepsis shock. -CriL Care Med,, 2005, v,33, p.2457-2464.

104. Orlowski J., Lingrel J-8. Thyroid and glucocorticoid hormones regulate the expression of multiple Na,K- ATFase genes in cultured neonatal rat cardiac myocytes. J. Biol. Chem. 1990, v.265, p.3462-3470.

105. Pcrrot D., Bonneton A., Dechaud H. et al Hypcrcortisolism in septic shock is not suppressive by dexamediasone infusion, Crit. Care Med., 1993, v. 21, p.396-401.

106. Pilkis S.J., Granner D.K. Molecular physiology of the regulation of hepatic gluconeogenesis and glycolysis. Annu. Rev. Physiol., 1992, v.54, p.885-909.

107. Putierman C. Corticosteroids in sepsis and septic shock: has the jury reached a vcardict? Isr. J. Med. Sci. 1989, v.25, p,3 32-33®,

108. Rackow E,S., AstLz M.E. Weil M,H. Cellular oxygen metabolism during sepsis and shock. JAMA, 1988, v.259, p. 1989-1999.

109. Rao P.S., Cavanagh D, Endotoxin shock in the subhuman primate. Some effects of methy¡prednisolone administration. Arch, Surg., 1971, v.102, p.486-492.

110. Rasmuson S., Ols&on T-, Hagg E, A low dose ACTH test to assess the function of the hypoihaJamic-pituitary-adrena! axis. Clin. Endocrinol. (Oxf,), 1996, v, 44, p.151-156.

111. Reincke M., Allolio B., Wurth G. et al. The hypolhatamic-piiuitary-adrenal axis in critical illness; response to dexamcthasonc and corticotrophin-realising hormone. -J, Clin. Endocrinol. Metab,. 1993, v,77, p, 151-156.

112. Rhind S.M., Reid H.W., McMillen SJL Effects of pulsed or continuous infusion of Cortisol on immune function in sheep. Domcst. Anium. Endocrinol-, 1999. v. 16, p. 19,

113. Rivers E.P., Nguyen B., Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N. Engl. J, Mcd„ 2001, v.34 5, p,l36®-1377.

114. Rivers E.P., Gaspari M„ Saad G.A.t et al. Adrenal insufficiency in high-risk surgical ICU patients, Chest, 2001, v. 119, p.S89-896.

115. Rolih C.A., Ober K,P, The endocrine response to critical illness. Med. Clin. North. Am., 1995, v.79, p.211-224.

116. Rothwell P.M., Udwadia Z.F., Lawlev P.G. Cortisol response to corticotrophin and survival in septic shock. Lancet, 1991, v,337, p.582-583,

117. Rydvall A., Brandstrom A.K., Banga R. et al. Plasma Cortisol is often decreased in patients treated in an intensive care unit. Intensive Care Med., 2000, v,26f p.545-551.

118. Sakaue M., Hoffman B.B. Glucocorticoids induce transcription and expression of the a-1 adrenergic receptor gene in DPT I MF-2 smooth muscle cells. J. Clin, Invest., 199t, v.88, p. 385-389.

119. Sapolsky R.M„ Romero L.M., Munck A.U. How do glucocorticoids influence stress responses? Integrating permissive, suppressive, stimulatory and preparative actions, Endocr. Rev., 2000, v.21, p.55-89.

120. Schein R,M,, Sprung C.L., Marcial E. Plasma Cortisol levels in patients with septic shock. -Crit Care Med,, 1990, v,l8, p.259-263.

121. Schelling G.T Briegcl J,, Roozendal B. et al. The effect of stress doses of hydrocortisone during septic shock on posttraumatic stress disorder in survivors. Biol. Psychiatry, 2001, v.50, p.978-985.

122. Schumer W. Steroids in the treatment of clinical septic shock, Ann. Surg,, 1976, v.184, p,333-341.

123. Schumer W. Controversy in shock research. Pro: the role of steroids in septic shock. Cire, Shock. 1981, v.8, p.667-671.

124. Shatney C.H. Steroids and multiple system organ failure: case for steroid use. Multiple System Organ Failure. Mosby Yearbook. St. Louis, M.O., 1992, p.345-352.

125. Sheagren J,N. Septic shock and corticosteroids. N. Engl. J. Med., 1981, v.305, p.456-458.

126. Sibbald WJ., Short A,, Cohen M.P. el al. Variation in adrenocortical responsiveness during severe bacterial infections: unrecognized adrenocortical insufficiency in severe bacterial infections. Ann. Surg., 1977, v. 186, p.29-33.

127. Siraux v., De Backer D., Melot C, el al. High vs. Low dose ACTH stimulation tests to assess adrenal function in patient with septic shock. Abstr. Intensive Care Med., 2002, v.28 {Suppl I): S75,

128. Siraux V„ De Backer D., Yalavatti G. et al. Relative adrenal insufficiency in patients wiih septic shock: comparison of low-dose and conventional corticotropin tests. Crit. Care Med,, 2005, v. 33, p.2479-2486.

129. Slutsky A.S„ Drazen J.M. Ventilation with small tidal volumes. N. Engl, J. Med,, 2002, v.347, p.630-631.

130. Soni A., Pepper G.M., Wyrwinski P.M. et al. Adrenal insufficiency occurring during septic shock: incidence, outcome and relationship lo peripheral cytokine levels. Am. J. Med., 1995, v.98, p,266-271.

131. Span L.F., Kermus A,R„ Bartelink A.K. Adrenocortical function: an indicator of severity of disease and survival in critically ill patients. Intensive Care Med., 1992, v. 18, p.93-96.

132. Sprung C.L., Caralis P.V„ Marcial E.N. et al. The effects of high-dose corticosteroids in patients with sepsis shock: a prospective, controlled study. -N. Engl. J. Med., 1984, v,311, p.l 137-1143.

133. Szabo C., Thiemermann C., Wu C,C. et al. Attenuation of the induction of nitric oxide synthase by endogenous glucocorticoids account for endotoxin tolerance in vivo, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, v,9l, p,27l-275.

134. The Veterans Administration Systemic Sepsis Cooperative Study Group, Effect of high-dose glucocorticoid therapy on mortality in patients with clinical sings of systemic sepsis. N. Engl. J. Mod., 1987, v,317, p. 5 59-665,

135. The Acute Respiratory Distress Syndrome Network. Ventilation with lower tidal volumes as compared with traditional tidal volumes for acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome. N, Engl. J. Med,, 2000, v.342, p.1301-1308.

136. Tominaga T-, Fukata J., Hayashi Y. et al. Distribution and characterization of immunoreactive corticostatin in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. -Endocrinology, 1992, v. 130, p. 1593-1598.

137. Toidjman K., Jaffe A., Grazas N. et a! The role of the tow dose (Img) adrenocorticotropin test in the evaluation of patients with pituitary' diseases. J. Clin. Endocrinol. Mctab., 1995. v.80, p.1301-1305.

138. Tunn S., Pappen G., Willnow P. et al. Multicentre evaluation of an enzyme immunoassay for Cortisol determination. i. Clin, Chem, Clin. Biochcm., 1990, v.28, p.929-935.

139. Tumbull A.V., Rivier C.L. Regulation of the hypothalamic-pituitajy- adrenal axis by cytokines: actions and mechanism of action. Physiol. Rev., 1999. v.79, p. I-71.

140. Ullian M.E, The role of corticosteroids in the regulation of vascular tone. Cardiovasc. Res., 1999, v.41, p.55-64.

141. Van den Berghe G., Wouters P., Weckers F. el al. Intensive insulin therapy in the critical ill patients. N. Engl. J Med,, 2001, v.345, p.1359-1367.

142. Van den Berghe G., Wouters P.J., Boniilton R, et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in critically ill: insulin dose versus glycemic control. -Crit. Care Med., 2003. v, 31, p. 359 366.

143. Vincent J.L., Abraham E., Annane D, et al. Reducing mortality in sepsis new directions. -CriL Care Med., 2002; 6 (Suppl. 3): SI-SI 8.

144. Vincent J.L., Zhang H,, Szabo C., Preiser J.C. Effects of nitric oxide in septic shock.-Crit, Care Med., 2000, v. 161, p. 1781-1785.

145. Vocnnan HJ., Strack van ScheifuJefRJ-M, Groeneveld A.B.J. et al.PuIsatile hormone secretion during severe sepsis: accuracy of different blood sampling regimens. Metabolism, 1992, v.82, p.934-940.

146. Walker B.R.* Williams B.C. Corticosteroids and vascular tone: mapping the messenger maze. Clin. Sci. (CoichX 1992, v.82, p.597-605.

147. Wang P., Ba Z.F„ Jarrar D , et al. Mechanism of adrenal insufficiency following trauma and severe hemorrhage: Role of hepatic 11 betahydroxysteroid dehydrogenase. Arch. Surg., 1999, v. 134, p.394-40l.

148. Waxman K-, Nolan L.S., Shoemaker W.S. Sequential cardiorespiratory patterns in septic shock. Crit Care Med., 1982, v.30, p,96-99,

149. Weigelt J.A., Norcross J.E., Borman K-R. et al. Early steroid therapy for respiratory failure. Arch. Surg., 1985, v.l 20, p.536-540.

150. Yildiz O,, Doganay M., Aygen B. et al, Physiological-dose steroid therapy in sepsis. CriL Care Med., 2002, v,6, p.251-259.

151. Zaloga G P. Sepsis-induced adrenal deficiency syndrome. Crit, Care Med., 2001, v.29, p.688-690,

152. Zaloga G.P., Marik P. Hypothalamic-pituitary-adrenal insufficiency. Crit, Care Clin., 2001, vA 7, p.25-41.

153. Ztjlslra J.G,, van der Horst l,C,, Tulleken JA- et al. Corticosteroids for patients with septic shock. JAMA 2003* v.289, p.42.