Оценка эффективности длительной терапии бозентаном, силденафилом и их комбинации у больных с идиопатической легочной гипертензией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Парамонов, Виталий Михайлович

• Парамонов, Виталий Михайлович
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Парамонов, Виталий Михайлович

Список сокращений.........................................................................5-6 стр.

Введение....................................................................................7-11 стр.

Глава 1. Обзор литературы......................................................................12-38

1.1. Идиопатическая легочная гипертензия, место в клинической классификации, этиология и патогенез, эпидемиология, прогноз..........................................12

1.2. Диагностика идиопатической легочной гипертензии...................................18

1.2.1. Диагностический алгоритм. Основные методы неинвазивного обследования больных идиопатической легочной гипертензией..................................18

1.2.2. Инструментальные методы обследования.....................................22

1.2.3. Катетеризация правых отделов сердца.........................................23

1.2.4.Внутрисосудистое ультразвуковое исследование легочной артерии......26

1.2.5. Лабораторная диагностика........................................................27

1.3. Лекарственная терапия идиопатической легочной гипертензии......................28

1.3.1. Антагонисты рецепторов эндотелина...........................................29

1.3.2. Ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5..........................................32

1.3.3. Комбинированная специфическая терапия.......................................34

2. Материалы и методы..................................................................39-50 стр.

2.1. Исследуемые группы/дизайн исследования......................................39

2.2. Инструментальные методы исследования........................................44

2.3. Исследование уровня метаболитов NO, 6-кето-ПГ F1a, Тх B2,NT-proBNP, катехоламинов, ЭТ-1...........................................................................49

2.4. Статистические методы..............................................................50

Глава 3. Собственные результаты..............................................................51

3.1. Результаты длительной терапии бозентаном у больных идиопатической легочной гипертензией...............................................................................51-65 стр.

3.1.1. Влияние длительной терапии бозентаном на клинико-функциональный статус ......................................................................................................51

3.1.2. Динамика показателей трансторакальной эхокардиографии...................57

3.1.3. Динамика показателей рентгенографии органов грудной клетки.........58

3.1.4. Оценка гемодинамических параметров по данным катетеризации правых отделов сердца...................................................................................59

3.1.5. Динамика нейрогуморального статуса..........................................61

3.1.6. Переносимость длительной терапии бозентаном...............................64

3.2. Результаты длительной терапии силденафилом у больных идиопатической легочной гипертензией...............................................................................65-80 стр.

3.2.1.Влияние длительной терапии силденафилом на клинико-функциональный статус ........................................................................................................................65

3.2.2.Динамика показателей трансторакальной эхокардиографии...................71

3.2.3.Динамика показателей рентгенографии органов грудной.....................73

3.2.4. Динамика гемодинамических изменений по данным катетеризации правых отделов сердца....................................................................................74

3.2.5. Динамика нейрогуморального статуса больных................................76

3.2.6. Переносимость длительной терапии силденафилом..........................79

3.3. Сравнительный анализ динамики клинико-функционального статуса пациентов в группах лечения бозентаном или силденафилом............................................80-91 стр.

3.3.1 Сравнительный анализ динамики показателей трансторакальной эхокардиографии у пациентов ИЛГ в группах специфической монотерапии бозентаном или силденафилом в динамике..............................................85

3.3.2. Сравнительный анализ динамики показателей центральной гемодинамики..................................................................................87

3.3.3. Сравнительный анализ динамики показателей нейрогуморального статуса...........................................................................................88

3.3.4. Корреляционный анализ между показателями гемодинамического и нейрогуморального статуса.................................................................91

3.4. Результаты длительной терапии комбинированной терапии силденафилом и бозентаном у больных идиопатической легочной гипертензией..................91-99 стр.

3.4.1. Динамика клинико-функционального статуса....................................91

3.4.2. Динамика показателей трансторакальной эхокардиографии....................95

3.4.3. Динамика показателей рентгенографии органов грудной клетки.............95

3.4.4. Динамика параметров центральной гемодинамики по данным катетеризации правых отделов сердца...............................................................................96

3.4.5. Динамика нейрогуморального статуса............................................97

3.4.6. Переносимость комбинированной специфической терапии..................98

3.5. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование легочных артерий у пациентов с идиопатической легочной гипертензией на фоне специфической терапии

.................................................................................................................................99-103 стр.

3.5.1. Клинический случай...............................................................103-110 стр.

4. Обсуждение..............................................................................111-126 стр.

Выводы...............................................................................................................................127

Практические рекомендации..............................................................................................128

Список литературы........................................................................130-146 стр.

Список сокращений:

6-кето-ПГ F1a- 6-кето-простагландин F 1а

BNP- мозговой натрийуретический пептид

NO/iNO- оксид азота/ ингаляционный NO

ppm (parts per million) - частиц на миллион в газовой смеси

SaO2 - насыщение О2 артериальной крови

SvO2 - насыщение кислородом венозной крови

Snn - объем правого предсердия

АД - артериальное давление

АРЭ - антагонисты рецепторов эндотелина

ВАМ - вазоактивные медиаторы

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПС - врожденный порок сердца

ВСУЗИ - внутрисосудистое ультразвуковое исследование

ГМК- гладкомышечные клетки

Д6МХ - дистанция в тесте 6 минутной ходьбы

ДДЛА - диастолическое давление в легочной артерии

ДЗЛА - давление заклинивания

ДЛАср. - среднее давление в легочной артерии

ДПЖ - давление в правом желудочке

ДПП/ПП Дср. - давление в правом предсердии/ среднее давление в правом предсердии ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия ИФДЭ5 - ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5 КДР - конечно-диастолический размер

КДР ЛЖ - конечно-диастолический размер левого желудочка

КПОС - катетеризация правых отделов сердца

КСР ЛЖ - конечно-систолический размер левого желудочка

КТ - компьютерная томография

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

ЛК - клапан легочной артерии

ЛП - левое предсердие

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

МНО - международное нормализованное отношение

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

ОЛСС - общее легочное сосудистое сопротивление

ОФП - острая фармакологическая проба

ПЖ - правый желудочек

ПЗР ПЖ - переднезадний размер правого желудочка РКИ - рандомизированные клинические исследования СВ - сердечный выброс

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СЗСТ - системные заболевания соединительной ткани

СИ - сердечный индекс

ССД - системная склеродермия

Т6МХ - тест 6 минутной ходьбы

ТК - трикуспидальный клапан

ТхВ2 - тромбоксан В2

ФК - функциональный класс

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭТ-1- эндотелин-1

ЭхоКГ - трансторакальная эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности длительной терапии бозентаном, силденафилом и их комбинации у больных с идиопатической легочной гипертензией»

Актуальность проблемы:

Идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ) - орфанное заболевание сердечно -сосудистой системы, которое характеризуется повышением легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА), прогрессирующим течением с развитием правожелудочковой сердечной недостаточности и преждевременной гибели пациентов [1].

В диагностическом алгоритме обследования пациентов с ИЛГ «золотым стандартом» является катетеризация правых отделов сердца (КПОС). Она важна для проведения дифференциально-диагностического поиска и верификации прекапиллярной легочной гипертензии (ЛГ), выявления предикторов выживаемости больных, определения тактики лечения на основании оценки вазореактивности и комплексного изучения эффективности проводимой терапии [1, 2]. В последнее время возможности инвазивной диагностики расширились за счет внедрения методики внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ), которое позволяет изучить морфо-функциональное состояние сосудистой стенки легочных артерий (ЛА), что ранее in vivo не представлялось возможным. Однако, влияние лекарственной терапии на морфо-функциональное состояние сосудистой стенки до настоящего времени остается не изученным. В литературе имеются лишь единичные работы, посвященные оценке динамики структурных изменений и функционального состояния ЛА при назначении специфической терапии на протяжении не более 6мес.

В настоящее время возможности лечения больных ИЛГ значительно улучшились за счет внедрения в клиническую практику лекарственных препаратов патогенетического действия - антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ) и ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ5) [1, 2]. По данным ряда исследований назначение терапии бозентаном у пациентов с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) различной этиологии приводило к значительному улучшению функционального класса (ФК) и гемодинамических показателей, уменьшению выраженности симптомов и выраженности ремоделирования правого желудочка (ПЖ), повышению качества жизни и замедлению прогрессирования заболевания. У больных ИЛГ клинические эффекты изучались в пилотном исследовании АС-351, а также крупных РКИ BREATHE-1 и EARLY.

В неконтролируемых исследованиях и РКИ SUPER-1 была показана эффективность силденафила при ИЛГ и ряде ассоциированных форм ЛАГ [3-8]. В исследовании SUPER-2 наблюдалось достоверное улучшение функционального статуса, гемодинамических параметров, а также замедление прогрессирования заболевания на фоне терапии силденафилом до 3 лет. В то же время оценке влияния силденафила на процессы ремоделирования сердца при ЛАГ посвящены лишь немногочисленные работы.

В клинической практике для достижения оптимального эффекта рационально использовать лекарственные средства с различными механизмами действия, которые могут влиять на разные звенья патогенеза и таким образом потенцировать эффекты друг друга. С целью оценки эффективности комбинированной терапии ЛАГ проводились единичные непродолжительные исследования (STEP, COMPASS-1), в которых изучали эффективность и безопасность различных комбинаций. Последовательная комбинированная терапия бозентаном и силденафилом может рассматриваться для лечения больных ИЛГ (уровень и класс доказательности 2Б). Но до настоящего времени отдаленные результаты комбинированной терапии бозентаном и силденафилом остаются неопределенными.

При сопоставлении результатов, достигнутых в различных РКИ с применением бозентана или силденафила, прирост дистанции в тесте 6 минутной ходьбы (Д6МХ) был сопоставим. Однако, сравнительных исследований, направленных на выявление препарата первого ряда для лечения больных ИЛГ в зависимости от клинической ситуации, до настоящего времени не проводилось. Единственное РКИ с дизайном head-to-head (AMBITION, A Study of First-Line Ambrisentan and Tadalafil Combination Therapy in Subjects With Pulmonary Arterial Hypertension) для оценки эффективности стартовой специфической комбинированной и монотерапии показало приоритет комбинации амбризентана и тадалафила у больных с ЛАГ ФК II-III с точки зрения достижения оптимального клинического эффекта [9].

Таким образом, представляется актуальным изучить эффективность длительной терапии бозентаном и силденафилом в сравнительном аспекте, оценить влияние различных вариантов специфической монотерапии на клинико-функциональный статус, параметры центральной гемодинамики и нейрогуморальные показатели у больных ИЛГ. С научно-практической точки зрения важно осуществить рациональный выбор препарата первого ряда в зависимости от клинической ситуации, изучить потребность в назначении,

а также эффективность и безопасность комбинированной специфической терапии бозентаном и силденафилом у пациентов с ИЛГ.

Цель исследования:

Изучить клиническую эффективность длительной специфической терапии бозентаном и/или силденафилом и ее влияние на клинико-функциональный, гемодинамический и нейрогуморальный статус больных ИЛГ с ФК II-III (ВОЗ), а также показатели ремоделирования сердца и легочных артерий.

Задачи:

1. Изучить динамику клинико-функционального и нейрогуморального статуса больных ИЛГ в результате длительной (более 12 месяцев) терапии бозентаном или силденафилом;

2. Оценить влияние длительной (более 12 месяцев) терапии бозентаном или силденафилом на показатели центральной гемодинамики по данным катетеризации правых отделов сердца при постоянном назначении (более 12 месяцев) у больных с ИЛГ;

3. Провести комплексный анализ клинических, гемодинамических и лабораторных предикторов длительной эффективности при выборе стартовой терапии бозентаном или силденафилом у больных ИЛГ;

4. Проанализировать частоту назначения комбинированной терапии бозентаном и силденафилом у больных ИЛГ, ее влияние на клинико-функциональный статус, параметры центральной гемодинамики и нейрогуморальные показатели;

5. Оценить влияние длительной терапии бозентаном и/или силденафилом на структурные изменения и функциональное состояние стенок легочных артерий по данным внутрисосудистого ультразвукового исследования у больных ИЛГ.

6. Изучить безопасность длительной терапии бозентаном и/или силденафилом у больных ИЛГ.

Научная новизна:

В результате исследования впервые была проведена комплексная оценка динамики гемодинамического профиля, клинико-функционального и нейрогуморального статуса больных ИЛГ в результате длительной терапии бозентаном и/или силденафилом. Впервые показано, что у больных ИЛГ с ФК II-III (ВОЗ) стартовая терапия АРЭ или

ИФДЭ5 является сопоставимой по эффективности. Впервые в РФ во время Т6МХ проводилось исследование оксигенации артериальной крови и определение индекса десатурации.

Впервые в нашей стране в протокол КПОС была включена оценка изменений характеристик легочного кровотока и структуры стенки легочных артерий до начала лечения и в результате длительной специфической терапии с помощью ВСУЗИ. В ходе исследования не удалось выявить клинические и лабораторные предикторы потенциальной эффективности стартовой терапии бозентаном или силденафилом. Показано, что для достижения наибольшей эффективности комбинированной специфической терапии бозентаном и силденафилом в оценке клинического ухудшения течения ИЛГ, необходимо использовать не только динамику Д6МХ и появление или усугубление явлений хронической сердечной недостаточности, но и проведение эхокардиографии, КПОС и определение уровня NT-proBNP.

Практическая значимость:

В результате проведенной работы показано, что у больных ИЛГ ФК II-III (ВОЗ) следует начинать специфическую монотерапию как бозентаном, так и силденафилом. К 15±3мес. длительная терапия бозентаном приводила к улучшению клинико-функционального статуса, параметров центральной гемодинамики и нейрогуморального профиля.

К 14±2мес. терапия силденафилом приводила к улучшению клинико-функционального статуса, параметров центральной гемодинамики и нейрогуморального профиля.

Оба режима монотерапии имели хороший профиль переносимости, частота побочных явлений не увеличивалась при назначении комбинации препаратов.

В ходе исследования была доказана эффективность и безопасность назначения комбинированной терапии бозентаном и силденафилом в виде низких рисков развития гепатотоксического эффекта, развития тахикардии или гипотонии, а также редких побочных эффектов.

Впервые показано, что длительная терапия бозентаном и/или силденафилом способствует стабилизации патологических изменений сосудистой стенки ЛА по

данным ВСУЗИ, что может свидетельствовать о возможности замедления темпов прогрессирования заболевания.

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Идиопатическая легочная гипертензия: место в клинической классификации, этиология и патогенез, эпидемиология и прогноз

Идиопатическая легочная гипертензия относится к группе орфанных заболеваний, характеризуется прогрессирующим повышением ЛСС и ДЛА, что приводит к дилатации правых отделов сердца, развитию декомпенсации ПЖ и преждевременной гибели пациентов [1, 2].

С 1951 г. термин «первичная легочная гипертензия» (ПЛГ) указывал на наличие ЛГ неизвестной этиологии [10]. В дальнейшем, в группе ПЛГ различались семейные и спорадические случаи заболевания, которые противопоставлялись группе вторичных форм ЛГ вследствие патологии легких, левых отделов сердца, перенесенной тромбоэмболии легочной артерии [10, 11].

В 1998 г. во Франции (г. Эвиан) на II Всемирном симпозиуме были выделены 5 категорий ЛГ в зависимости от патогенетических особенностей, клинической картины и тактики лечения [12]. В 2003 г. на III Всемирном симпозиуме (г. Венеция, Италия) термин ПЛГ был заменен на ИЛГ. Группа 1: ЛАГ значительно расширилась, в том числе семейные формы ИЛГ были включены в рубрику «семейная ЛАГ» [13].

В 2013г. в Российских рекомендациях по диагностике и лечению ЛГ группа 1 ЛАГ включила помимо ИЛГ наследуемые формы; ЛАГ, индуцированную приемом лекарств и токсинов, ассоциированную с СЗСТ, ВИЧ-инфекцией, портальной гипертензией, ВПС, персистирующую ЛАГ новорожденных [1].

В современной клинической классификации ЛАГ (группа 1) эксперты Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского респираторного общества (ERS) в 2015г. выделили следующие формы [2]:

1.1. Идиопатическая

1.2. Наследуемая

1.2. 1 BMPR2 1.2.2. Другие

1.3.Индуцированная приемом лекарств и токсинов

1.4.Ассоциированная:

1.4.1. СЗСТ

1.4.2. ВИЧ инфекция

1.4.3. Портальная гипертензия

1.4.4. ВПС (системно-легочные шунты)

1.4.5. Шистосомоз

Критериями диагноза ЛАГ в настоящее время являются: повышение среднего давления в легочной артерии (ДЛА ср.) более 25 мм рт.ст., нормальные значения давления заклинивания в легочной артерии (ДЗЛА) не более 15 мм рт.ст., ЛСС более 3 ед. Вуда (все параметры измеряются в покое по данным КПОС), при отсутствии других заболеваний и состояний, которые могут вызывать повышение ДЛА в малом круге кровообращения [1, 2, 14, 15]. Диагноз «ИЛГ» устанавливается при выявлении ЛАГ и исключении всех ассоциированных форм и факторов риска заболевания.

Этиология и патогенез

До настоящего времени этиология ИЛГ остается неизвестной. Продолжаются интенсивные экспериментальные и клинические исследования с целью изучения этиологии и патогенеза заболевания [1, 2].

Основной причиной возникновения ИЛГ считается теория эндотелиальной дисфункции: повреждение и дисфункция эндотелия ЛА приводит к развитию вазоконстрикции и ремоделированию сосудистого русла [2, 16, 17]. В патогенезе выделено 4 основных патофизиологических феномена: вазоконстрикция, редукция легочного сосудистого русла, снижение эластичности легочных сосудов, их облитерация вследствие тромбоза in situ и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) [1, 18]. До настоящего времени точно не установлены факторы, приводящие к запуску патологических изменений в легочных сосудах. Известно, что эти процессы вызываются дисбалансом выработки вазоактивных медиаторов и дисфункцией калиевых каналов ГМК. Нарушение работы потенциал-зависимых калиевых каналов могут вызывать вазоконстрикцию и пролиферацию ГМК вследствие повышения концентрации внутриклеточного кальция [19]. Дисфункция эндотелия, в свою очередь, приводит к повышенной выработке вазоактивных медиаторов (ВАМ) (тромбоксан А2 и эндотелин-1), обладающих вазоконстрикторным и митогенным действием, а также дефицитом

выработки оксида азота (N0) и простациклина, обладающих вазодилатирующим и антипролиферативным эффектами [2-4]. В ряде исследований у пациентов с ИЛГ отмечен дефицит простациклина и повышенная концентрация тромбоксана [1, 16, 20]. У больных ИЛГ отмечалось снижение экспрессии простациклинсинтазы и NО-синтазы по сравнению с группой контроля [17, 21].

В работе Наконечникова С.Н. и соавт. было отмечено, что у больных ИЛГ уровни тромбоксана В2 (ТхВ2) и эндотелина-1 (ЭТ-1) значительно превышали контрольные значения, а уровни метаболитов простациклина-6-кето-П^1а и N0 достоверно не различались по отношению с группой здоровых добровольцев [18]. В работе Чазовой И.Е. и соавт. проводилось исследование транслегочных концентрации ВАМ у больных ИЛГ. Было выявлено, что максимальная концентрация ЭТ-1 и ТхВ2 отмечалась в крови забранной из полости левого желудочка (ЛЖ), по сравнению с уровнями в крови из ПЖ, что указывает на возможную продукцию ВАМ в легких [22]. Группа ИЛГ в отличие от других форм ЛАГ характеризовалась значительным повышением уровней ТхВ2, ЭТ-1 при отсутствии значимых отклонений со стороны вазодилататоров [23].

ЭТ-1 — эндогенный пептид, обладающий мощным вазоконстриктивным эффектом, способностью вызывать пролиферацию эндотелиальных и ГМК за счет продукции факторов роста, цитокинов и биологически активных веществ, что, в дальнейшем, приводит к ремоделированию ЛА [2, 24, 25]. Наибольшая концентрация ЭТ-1 отмечена в легочной ткани, бронхоальвеолярном аппарате и легочных сосудах [26, 27]. Выработка ЭТ-1 повышается в условиях гипоксии, индуцируется цитокинами, адреналином, ангиотензином II, вазопрессином [28, 29]. ЭТ-1 освобождается преимущественно в направлении ГМК, что определяет его тканевые эффекты [30, 31].

Одним из факторов, приводящих к развитию и прогрессированию ЛГ, является дефицит эндогенного N0, влияющего на сосудистый тонус, активность тромбоцитов и лейкоцитов, пролиферацию ГМК, иммунный и воспалительный ответы [32-34].

В экспериментальных работах на животных была доказана роль N0 в регуляции сосудистого тонуса, так при применении ингибиторов N0 возникала стойкая вазоконстрикция легочных сосудов [35]. При ЛГ было выявлено нарушение продукции эндотелиального N0 за счет нарушения функции эндотелия, что приводит к

хроническому вазоспазму, клеточной пролиферации, внутрисосуцистому тромбообразованию [36].

При реализации всех вышеперечисленных факторов развивается «порочный круг», дальнейшее повреждение эндотелия, ремоцелирование и обструкция легочных сосудов и прогрессивное нарастание ЛСС и ДЛА, приводящее к декомпенсации ПЖ [1, 2, 10, 12, 37, 38]. Функциональное состояние ПЖ определяет прогноз больных ИЛГ [10, 39-41]. В настоящее время продолжается поиск причин, по которым у ряда больных ИЛГ сохраняется длительная компенсация, а у других больных происходит быстрое развитие правожелудочковой сердечной недостаточности.

Эпидемиология.

ИЛГ относится к группе орфанных заболеваний с распространенностью до 6 случаев на миллион населения в популяции. В развитых странах заболеваемость составляет 1-2 случая на миллион населения в год [1, 2]. Случаи заболеваемости отмечаются в любом возрасте и не зависят от пола и расовой принадлежности. Наиболее часто дебют заболевания отмечается в 20-30 лет у женщин, в 30-40 лет у мужчин [1, 2, 10].

По данным американского регистра №Н (США), в который было включено 187 больных за период 1981-1985гг. средний возраст составил 36.4±15лет года, соотношение мужчин и женщин составило 1:1.7 [42]. А по данным китайского регистра средний возраст составил 35.9±12.2 лет [43]. Если в 80-е годы прошлого века средний возраст пациентов на момент включения в регистр первичной ЛГ (регистр №Н) составлял 36 лет, то последние зарубежные регистры продемонстрировали увеличение среднего возраста до 50 лет в регистре Великобритании и Ирландии и даже до 65 лет в регистре СОМРЕЯЛ [2].

В регистре Израиля возраст больных ИЛГ составлял в среднем 43 года, во Франции -47 лет. Преобладание женщин среди пациентов с ИЛГ показано в различных регистрах: во Франции соотношение женщины/мужчины составило 4:1, в Израиле - 3.4:1, в США -1.7:1 [44-46].

По данным Российского регистра средний возраст больных ИЛГ на момент установления диагноза составил 40.0±12.7 лет. Среди больных преобладали женщины (83%).

Прогноз

Уже в 80-90 годах ХХ века было известно о неблагоприятном прогнозе больных с ПЛГ [42-50]. По данным американского регистра №Н (США), выживаемость больных ИЛГ в течение 1 года, 3 и 5 лет составляла 68%, 48% и 34% соответственно с медианой выживаемости - 2.8 года [50]. К самым частым причинам смерти больных ИЛГ относились: декомпенсация правожелудочковой сердечной недостаточности (63%), пневмонии (7%), внезапная сердечно-сосудистая смерть 7%. Стоит отметить, что длительность заболевания может превышать 10 лет, а в литературе описаны единичные случаи полного выздоровления больных ИЛГ [10].

Внедрение в клиническую практику препаратов, влияющих на патогенетические механизмы ИЛГ, способствовало улучшению выживаемости больных. 5-летняя выживаемость достигла 65% [42, 45, 49, 50].

Оценка выживаемости больных на фоне применения различных специфических препаратов оценивается в сравнении с историческими кривыми, полученными в американском регистре №Н (США). Выявлены критерии, указывающие на неблагоприятный прогноз больных ИЛГ: уровень ДЛАср.>85мм рт.ст., уровень среднего давления в полости правого предсердия (ПП Дср.) >20мм рт.ст. и показатель сердечного индекса (СИ)< 2.0 л/мин/м2 [51].

С середины 90-х годов ХХ века после появления специфических препаратов и внедрения их в клиническую практику изменилась структура летальности. Так, по данным наблюдения за больными ИЛГ в НИИ клинической кардиологии РКНПК им. А.Л. Мясникова в период 1991-2000гг. причиной смерти была прогрессирующая сердечная недостаточность (27.3%), внезапная сердечно-сосудистая смерть отмечалась у 72.7%, у части больных не исключался гипертонический криз по малому кругу кровообращения. За период 2001-2010 гг. умерло 30.2% больных с ИЛГ. Причинами смерти явились: декомпенсация сердечной недостаточности (65.5%), гипертонический криз по малому кругу (20.7%), пневмония (6.9%), внезапная смерть отмечалась у 6.9% больных [23].

Прогноз больных ИЛГ зависит от ФК на момент установления диагноза. Так, у пациентов, относящихся к ФК Ш-^ (ВОЗ) (71%) медиана выживаемости составила 7.3 года, когда среди больных ФК 1-11 выживаемость была достоверно лучше и составила

6.2 года 90% [23]. Эти данные сопоставимы с данными регистра NIH в подгруппах, разделенных по ФК, выживаемость составила 6 и 3 года; 1.8 лет и 6 месяцев для ФК I, II, III и IV соответственно [42]. ФК на момент установления диагноза ИЛГ остается одним из основных факторов, определяющих перспективы лечения [52, 53].

Наличие резерва вазореактивности по данным острой фармакологической пробы (ОФП) указывает на более благоприятный прогноз больных ИЛГ. Еще в 90-е годы 20-го века было показано, что при достижении критериев положительной острой фармакологической пробы (ОФП+) и назначении антагонистов кальция в высоких дозах выживаемость достигала 5-10 лет [10, 42]. Из 64 больных с ИЛГ у 17 (26.6%) была выявлена ОФП+. Этим больным проводилась терапия высокими дозы антагонистов кальция (172±41 мг. нифедипина или 720±280 мг. дилтиазема). Через 5 лет 94% больных ИЛГ с ОФП+ (16 из 17) остались в живых против 55% (26 из 47) при ОФП- (p<0.01) [54].

Диагностика

С каждым годом улучшаются возможности скрининга, направленного на выявление ИЛГ, но, несмотря на это, верифицировать диагноз зачастую удается лишь на поздних стадиях заболевания, когда патологические процессы в ЛА носят уже необратимые изменения.

В 80-90 годы ХХ века среднее время от дебюта заболевания до постановки диагноза составляло около 2 лет [42]. В крупном регистре REVEAL, направленном на оценку влияния ранней диагностики и раннего начала специфической терапии на прогноз и исходы заболевания у пациентов с ИЛГ, 21% больных отмечали наличие симптомов в течение 2 лет до постановки диагноза [53]. По данным французского регистра из-за поздней диагностики 80% больных относились к ФК III-IV [45]. По отечественным данным время от проявления симптомов до верификации диагноза ИЛГ составляет около 2 лет. Эти данные сопоставимы с данными зарубежных регистров: 2.03года (США), 2.19года (Китай), 2.25года (Франция) [42, 45, 46]. Учитывая то, что от времени постановки диагноза и начала адекватного лечения сильно зависит прогноз выживаемости пациентов, вопрос ранней диагностики крайне актуален не только в нашей стране, но и в других странах [1, 2, 10, 47, 52, 53].

1.2.1. Диагностический алгоритм. Основные методы неинвазивного обследования больных ИЛГ

Для верификации диагноза ИЛГ необходимо провести комплекс инструментальных и клинических методов обследования с целью определения функционального и гемодинамического статуса больных, а также исключения других причин ЛАГ [1, 2, 10, 47, 48].

В соответствии с Российскими рекомендациями по диагностике и лечению ЛГ (2013 г.) для ранней диагностики может применяться диагностический алгоритм, состоящий из четырех этапов (Таб. 1) [1].

Клинические симптомы

Основной причиной поздней диагностики ИЛГ является неспецифичность клинических симптомов [2, 10, 47, 55]. В дебюте заболевание протекает бессимптомно, первыми симптомами наиболее часто являются одышка на высоте физических нагрузок и повышенная утомляемость. По мере прогрессирования ИЛГ возникают боли в грудной клетке, эпизоды синкопе и пресинкопе, учащенное сердцебиение и перебои в работе сердца, кашель, кровохарканье, признаки правожелудочковой сердечной недостаточности [1, 9, 11]. В регистре №Н (США) были описаны следующие симптомы, характерные для дебюта заболевания: одышка (60%), утомляемость (19%), боли в груди (7%), синкопе (8%), головокружения (5%), сердцебиения (5%), отеки нижних конечностей (3%) [42].

Анамнестические данные

Среди наиболее частых факторов, связанных с дебютом заболевания отмечаются: грипп и острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), другие инфекции верхних дыхательных путей или пневмонии; роды, аборты, стрессовые ситуации, повышенные инсоляции, чрезмерные физические нагрузки и др. В ряде случаев провоцирующие факторы отсутствовали [10, 53].

Данные физикального осмотра

По данным физикального осмотра приблизительно у 75% больных ИЛГ отмечается наличие акроцианоза, обнаруживается изменение фаланг пальцев по типу «барабанных

палочек» и ногтей по типу «часовых стекол», признаки сердечной недостаточности по большому кругу кровообращения [10, 23].

Таблица 1. Диагностический алгоритм ЛГ

1. Подозрение на наличие ЛГ Клинические симптомы Физикальное обследование Процедуры скрининга Случайные находки

2. Верификация диагноза ЛГ

• ЭКГ

• Рентгенография органов грудной клетки

• Трансторакальная эхокардиография

• Катетеризация правых отделов сердца, тесты на вазореактивность

3. Установление клинического класса ЛГ

• Функциональные легочные тесты, анализ газового состава крови

• Вентиляционно-перфузионная сцинтиграфия легких

• Компьютерная томография

• Ангиопульмонография

4. Оценка ЛАГ

• Тип ЛАГ: анализы крови, иммунология, тесты на ВИЧ, УЗИ внутренних органов

• Функциональный статус:

- Тест 6 минутной ходьбы

- Кардиопульмональный тест (пиковое потребление кислорода, анаэробный порог)

При аускультации сердца патогмоничным признаком ЛГ является акцент II тона над ЛА. Примерно у 60% больных выслушивается систолический шум в проекции мечевидного отростка с поведением на верхушку сердца, у 15%- шум Грэхема Стилла [10, 47].

В новом диагностическом алгоритме при наличии симптомов или признаков, вызывающих подозрение на наличие ЛГ, требуется обязательное проведение трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) (рис. 1).

Подозрение на наличие ЛГ Симптомы, признаки, анамнез

Вероятность ЛГ по данным эхокардиографии

Исключение редких причин ЛГ

Группа 2 или 3: диагноз подтвержден? 1

да да 1 \

Нет признаков тяжелой

_дисфункции ПЖ_

_4_

нет

В/п сцинтиграфия легких

Лечение основного забо-_левания и оценка_

Соответствующие дефекты перфузии?^

Признаки тяжелой дисфункции ПЖ

1

да

Направление в экспертный центр

нет!

Направление в экспертный центр

ХТЭЛГ-вероятный диагноз /

КТ, КПОС+ангиопульмонография, ТЭЭ

Катетеризация правых отделов сердца (КПОС) •ДЛАср. > 25MM.Hg •ДЗЛА <15 мм.Hg •ЛСС > 3 ЕД.по Вуду

Группа 1

ЛАГ- вероятный диагноз Специфические лабораторные тесты

Группа 5

Рисунок 1. Диагностический алгоритм при легочной гипертензии

При низкой вероятности ЛГ необходимо исключать другие причины симптоматики (Табл. 2). В случае средней и высокой вероятности наличия ЛГ, в первую очередь, необходимо исключить наиболее частые причины развития заболевания, такие как патология левых отделов сердца или легких. С этой целью тщательно изучается история заболевания, оцениваются факторы риска развития ЛГ, клинические признаки болезни.

В плане дальнейшего обследования необходимо проведение: электрокардиографии (ЭКГ), рентгенографии органов грудной клетки, легочных функциональных тестов, оценки газового состава артериальной крови, компьютерной томографии (КТ) легких высокого разрешения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Парамонов, Виталий Михайлович, 2016 год

Список литературы:

1. Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., др. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив 2014; 9: 4-23.

2. Galie N, Humbert M, Vachiery JL, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Eur Respir J. 2015; 46 (4): 903-75.

3. Pfizer Inc. FDA Approves Pfizer's Revatio as Treatment for Pulmonary Arterial Hypertension. http://www.pfizer.com/pfizer/are/news_releases. June 23, 2005.

4. Michelakis E.D., Tymchak W., Noga M., et al. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2003; 108: 2066-2069.

5. Lee A.J., Chiao T.B., Tsang M.P. Sildenafil for pulmonary hypertension. Ann Pharmacother. 2005 May; 39(5): 869-84.

6. Alp S, Skrygan M, Schmidt WE, Bastian A. Sildenafil improves hemodynamic parameters in COPD--an investigation of six patients. Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19 (6): 386-90.

7. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis MA. Sildenafil in pulmonary hypertension. N Engl J Med 2000; 343: 1342.

8. Chockalingam A., Gnanavelu G.,, Venkatesan S., et al. Efficacy and optimal dose of sildenafil in primary pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2005; 99 (1): 91-5.

9. Said K. AMBITION: An important piece in the therapeutic puzzle of pulmonary arterial hypertension. Glob Cardiol Sci Pract. 2015 Nov 13; 2015 (4): 48.

10. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия. М: Нолидж 1991.

11. Hatano S., Strasser T. World Health Organization 1975. Primary pulmonary hypertension. Geneva: WHO; 1975.

12. Rich S. Primary pulmonary hypertension: executive summary. Evian, France: World Health Organization, 1998.

13. Simonneau G., Galie N., Rubin L.J. et al. Clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (Suppl 12): 5S-12S.

14. Hoeper M., Bogaard H.J., Condliffe R. et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension.J Am Coll of Cardiol 2013; 62 (Suppl 25): 42-50.

15. Simonneau G., Gatzoulis M.A., Adatia I. et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62 (Suppl 25): D34-41

16. Мартынюк Т.В., Чазова И.Е., Масенко В.П., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией. Кардиология 1997; 10: 25-29.

17. Tuder R.M., Archer S.L., Dorfmuller P. et al. Relevant issues in the pathology and pathobiology of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62 (SupplD): 4-12.

18. Наконечников С.Н., Зыков К.А., Мартынюк Т.В., др. Профиль провоспалительных маркеров у пациентов с различными формами легочной гипертензии. Системные гипертензии 2010; 3: 61-67.

19. Yuan J.X., Aldinger A. M., Juhaznova M. et al. Dysfunctional voltage-gated K+-channels in pulmonary artery smooth muscle cells of patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 1998; 98: 1400-1406.

20. Наконечников С.Н. Воспалительные механизмы в патогенезе различных форм легочной гипертензии. Автореф. дис. докт. мед. наук- М., 2011.

21. Giaid A., Yanagisawa M., Langleben D. et al. Expression of endothelin-1 in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med 1993; 28: 1732-1739.

22. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Масенко В.П. Роль легких в метаболизме некоторых маркеров повреждения эндотелия в норме и при первичной легочной гипертензии. Кардиология 2000; 8: 13-15.

23. Мартынюк Т.В. Идиопатическая легочная гипертензия: клинико-патофизиологические особенности и возможности патогенетически обоснованной терапии. Автореф. дисс. докт. мед. наук-М., 2013.

24. Cloze l M. Pathophysiological role of endothelin revealed by the first orally active endothelin receptor antagonist. Nature 1993; 365: 759-761.

25. Yamamoto K., Ikeda U., Mito H. et al. Endothelin production in pulmonary circulation of patients with mitral stenosis. Circulation 1994; 89: 3093-3098.

26. Galie N., Manes A., Branzi A. The endothelin system in pulmonary arterial hypertension. Cardiovasc Res2004; 61: 227-237.

27. Michael J.R., Markewitz B.A. Endothelins and the lung. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: 555-584.

28. Chen Y.F., Li H., Elton T.S. The role of atrial natriuretic peptide and endothelin in hypoxia induced pulmonary hypertension. Chin J Physiol 1994; 37: 165183.

29. Luscher T.F., Wenzel R.R. Endothelin and endothelin antagonists: pharmacology and clinical implications. Agents Actions Suppl 1995; 45: 237-253.

30. Channick R.N., Sitbon O., Barst R.J. et al. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 62S-67S.

31. Stewart D.J. Endothelin in cardiopulmonary disease: factor paracrine vs neurohormonal. Eur Heart J 1993; 14 (SupplI): 48-54.

32. Abman S.H., Chatfield B.A., Hall S.L., McMurtry I.F. Role of endothelium-derived relaxing factor during transition of pulmonary circulation at birth. Am J Physiol 1990; 259: H1921-H1927.

33. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A./Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology. Pharmacol Rev1991; 43: 109-143.

34. Vargas H.M., Cuevas J.M., Ignarro L.J., et al. Comparison of the inhibitory potency of NG methyl, NG nitro, and NG-amino-L-arginine on EDRF function in the rat: evidence for continuous basal EDRF release. J Pharmacol Exp Ther 1991; 257: 1208-1215.

35. Cooper C.J., Landzberg M.J., Anderson T.J., et al. Role of nitric oxide in the local regulation of pulmonary vascular resistance in humans. Circulation 1996; 93: 266271.

36. Morrell N.W., Adnot S., Archer S.L., et al. Cellular and molecular basis of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54: S20-31.

37. Dorfmuller P., Perros F., Balabanian K., Humbert M. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2003; 22: 358-363.

38. Rabinovitch M. Insights into the pathogenesis of primary pulmonary hypertension from animal models. In: Primary pulmonary hypertension. Edit. by Rubin L.J., Rich S. - New York-Basel-Hong Kong 1997.

39. Raymond R.J., Hinderliter A.L., Willis P.W. et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2002; 39: 1214-1219.

40. Rubin L.J. Pathology and pathophysiology of primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75: 51A-54A.

41. Tuder R.M., Abman S.H., Braun T. et al. Development and pathology of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54 (Suppl 1): S3-S9.

42. Rich S., Dantzker D.R., Ayres S.M. et al. Primary pulmonary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med 1987; 107: 216-223.

43. Jing Z.C., Xu X-Q., Han Z.Y. et al. Registry and survival study in Chinese patients with idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension. Chest 2007; 132: 373-379.

44. Peacock A.J., Murphy N.F., Mc Murray J.J., et al. An epidemiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 30:104-109.

45. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A. et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 10231030.

46. Yigla M., Kramer M.R., Bendayan D. et al. Unexplained severe pulmonary hypertension in the elderly: report on 14 patients. Isr Med Assoc J 2004; 6: 78-81.

47. McLaughlin V.V., Archer S., Badesch D.B. et al. ACCF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonary Hypertension: A Report of the American College of Cardiology Foundation Task Force of Expert Consensus Documents and the American Heart Association Developed in Collaboration With the American College of Chest Physicians; American Thoracic Society and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol 2009; 53; 1573-1619.

48. Gibbs J.S. Consensus statement on the management of pulmonary hypertension in clinical practice in the UK and Ireland. Thorax 2008; 63 (Suppl II): 1-41.

49. Benza R.L., Miller D.P., Gomberg-Maitland M. et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation 2010; 122: 164-172.

50. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M. et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-349.

51. D'Alonzo GE, Barst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT, et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991 Sep 1; 115 (5): 343-9.

52. Humbert M., Sitbon O., Yaici A. et al. Survival in incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2010; 36: 549555.

53. Frost A.E., Badesch D.B., Barst R.J. et al. The changing picture of patients with pulmonary arterial hypertension in the United States: how REVEAL differs from historic and non-US Contemporary Registries. Chest. 2011; 139: 128-137.

54. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1992 Jul 9; 327 (2): 76-81.

55. McGoon M., Gutterman D., Steen V., Barst R. et al. Screening, early detection and diagnosis of pulmonary arterial hypertension. Chest 2004; 126: 14S-34S.

56. Ahearn G.C., Tapson V.F., Rebeiz A. et al. Electrocardiography to define clinical status in primary pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension secondary to collagen vascular disease. Chest 2002; 122: 524-527.

57. Henkens I., Van Wolferen S., Gan C. et al. Relationship of resting heart rate to prognosis in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol 2009;103: 1451-1456.

58. Bossone E., Duong-Wagner T.H., Paciocco G. et al. Echocardiographic features of primary pulmonary hypertension. J Am Soc Echoicardiogr 1999; 12: 655-662.

59. Андреева Ю.А., Саидова М.А., Мартынюк Т.В. др. Тканевая миокардиальная допплерэхокардиография в оценке функции правого желудочка у больных с легочной гипертензией различной этиологии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2010; 2: 27-36. 64.

60. Torbicki A. Cardiac magnetic resonance in pulmonary arterial hypertension: a step in the right direction. Eur Heart J 2007; 28: 1187-1189.

61. Ройтберг Г.Е., Стурынский А.В. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система. Москва, 2003 г.

62. Morales-Blanhir J, Santos S, de Jover L, Sala E, Paré C, Roca J, Rodriguez-Roisin R, Barberà JA. Clinical value of vasodilator test with inhaled nitric oxide for predicting long-term response to oral vasodilators in pulmonary hypertension. Respir Med. 2004; 98: 225-34.

63. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, et al. Complications of right heart catheterization procedures in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J Am Coll Cardiol. 2006; 48: 2546 -52.

64. Данилов Н.М. Катетеризация правых отделов сердца. Легочная гипертензия. Под ред. И.Е. Чазовой и Т.В. Мартынюк: Практика, 2015. С. 309-322.

65. Deano RC, Glassner-Kolmin C. et al. Referral of patients with pulmonary hypertension diagnoses to tertiary pulmonary hypertension centers: the multicenter RePHerral study. JAMA Intern Med. 2013 May 27; 173 (10): 887-93.

66. T. Cieszynski. Intracardiac method for the investigation of structure of the heart with the aid of ultrasonics. Arch Immunol Ther Exp. 1960; 8: 551-7.

67. Bom N, Lancée CT, Van Egmond FC. An ultrasonic intracardiac scanner. Ultrasonics. 1972 Mar; 10 (2) :72-6.

68. Crowley RJ, Hamm MA, Joshi SH, Lennox CD, Roberts GT. Ultrasound guided therapeutic catheters: recent developments and clinical results. Int J Card Imaging. 1991; 6 (3-4): 145-56.

69. Gussenhoven EJ, Essed CE, Lancée CT, et al. Arterial wall characteristics determined by intravascular ultrasound imaging: an in vitro study. J Am Coll Cardiol. 1989 Oct; 14 (4): 947-52.

70. Hodgson JM, Graham SP, Sheehan H, et al. Percutaneous intracoronary ultrasound imaging: initial applications in patients. Echocardiography. 1990 Jul; 7 (4): 403-13.

71. Mallery JA, Tobis JM, Griffith J, et al. Assessment of normal and atherosclerotic arterial wall thickness with an intravascular ultrasound imaging catheter. Am Heart J. 1990 Jun; 119 (6): 1392-400.

72. Yock P.G. Johnson E.I., Linker D.T. Intravascular ultrasound: development and clinical potential. Am. J. Card. Imaging. - 1988. - Vol. 2. - P. 185-193.

73. Померанцев Е.В., Воронин В.А., Давыдов С.А. и соавт. Первый опыт клинического применения внутрисосудистого ультразвукового сканирования в общей ангиографии. Терапевтический архив . - 1992. - №12. - с. 10-17.

74. Бабунашвили А.М., Иванов В.А., Бирюков С.А., Эндопротезирование (стентирование) венечных артерий сердца. - М.: Изд-во АСВ, 2001. - 704 с.

75. Иваницкий А.В., Алекян Б.Г., Крюков В.А, и соавт., Значение внутрисосудистого ультразвукового исследования в оценке состояния просвета и стенки сосудов при интервенционных радиологических процедурах. Вестн. рентгенол. - 1996. - №5. - с. 26-34.

76. Domingo E, Aguilar R, López-Meseguer M etal. New concepts in the invasive and non invasive evaluation of remodelling of the right ventricle and pulmonary vasculature in pulmonary arterial hypertension. Open Respir Med J. 2009 Mar 12; 3: 317.

77. Lau EM, Iyer N, Ilsar R. Etal.Abnormal pulmonary artery stiffness in pulmonary arterial hypertension: in vivo study with intravascular ultrasound. 2012; 7 (3): e33331.

78. Rodés-Cabau J, Domingo E, Román A Et al. Intravascular ultrasound of the elastic pulmonary arteries: a new approach for the evaluation of primary pulmonary hypertension. Heart. 2003 Mar; 89 (3): 311-5.

79. Erwan Bressollette, MD, Jocelyn Dupuis, MD, PhD, Raoul Bonan Et al. Intravascular Ultrasound Assessment of Pulmonary Vascular Disease in Patients With Pulmonary Hypertension. Chest Volume 120, Issue 3, September 2001, Pages 809-815.

80. Domingo E, Grignola JC, Aguilar R Et al. In vivo assessment of pulmonary arterial wall fibrosis by intravascular optical coherence tomography in pulmonary arterial hypertension: a new prognostic marker of adverse clinical follow-up. Open Respir Med J. 2013 Apr 5; 7: 26-32.

81. Weinberg CE, Hertzberg JR, Shandas R. Use of intravascular ultrasound to measure local compliance of the pediatric pulmonary artery: in vitro studies. J Am Soc Echocardiogr. 2002 Dec; 15 (12): 1507-14.

82. Соболев А.В., Серов Р.А., Иваницкий А.В., Крюков В.А., Лепихова И.И., Горбачевский С.В., Ваулина Т.Н., Горчакова ИА. Внутрисосуцистое ультразвуковое исследование легочных артерий. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия. 1998.-N 4.-С. 35-42.

83. Grignola JC, Domingo E, Aguilar R et al. Acute absolute vasodilatation is associated with a lower vascular wall stiffness in pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol. 2013 Apr 5; 164 (2): 227-31.

84. Данилов Н.М, Мартынюк Т.В., Белятко Е.А., Матчин Ю.Г.,Чазова И.Е. Острые фармакологические пробы при легочной гипертензии: оценка эффективности ингаляционного илопроста. Consilium medicum: 2013.-N 10.-С.86-90. Библ. 24 назв.

85. Lau E.M., Iyer N, Ilsar R, Bailey BP et al. Abnormal pulmonary artery stiffness in pulmonary arterial hypertension: in vivo study with intravascular ultrasound. PLoS One. 2012; 7 (3): e33331.

86. Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, Szewczyk G, Florczyk M, Pruszczyk P, Szturmowicz M. Serum N-terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hypertension. Chest. 2006 May; 129 (5): 1313-21.

87. Andreassen AK, Wergeland R, Simonsen S, Geiran O, Guevara C, Ueland T. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as an indicator of disease severity in a heterogeneous group of patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Am J Cardiol. 2006 Aug 15; 98 (4): 525-9. Epub 2006 Jun 28.

88. Nagaya N, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Nakanishi N, Yamagishi M, Kunieda T, Miyatake K. Serum uric acid levels correlate with the severity and the mortality of primary pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 1999 Aug; 160 (2): 487-92.

89. McLaughlin VV, Presberg KW, Doyle RL, Abman SH, McCrory DC, Fortin T, Ahearn G; American College of Chest Physicians. Prognosis of pulmonary arterial hypertension: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2004 Jul; 126 (1 Suppl): 78S-92S.

90. Sitbon O., Humbert M., Jais X. et al. Long-term response to calcium channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circulation 2005; 111: 3105-3111.

91. Galie N., Corris P.A., Frost A. et al. Updated treatment algorithm of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D60-72.

92. Dupuis J., Hoeper M.M. Endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2008; 31: 407-415.

93. Russell F.D., Davenport A.P. Characterization of endothelin receptors in the human pulmonary vasculature using bosentan. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl3): S346-S351.

94. Torres F. Endothelin receptor antagonists in pulmonary hypertension. Respir Care 2006; 8: 77-82.

95. Clozel M, Gray GA. Are there different ETB receptors mediating constriction and relaxation? J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl 3): S262-S264.

96. Stewart D.J., Levy R.D., Cernacek P. et al. Increased plasma endothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disease? Ann Intern Med 1991; 114: 464-469.

97. Dupuis J., Cernacek P., Tardif J.C. et al. Reduced pulmonary clearance of endothelin-1 in pulmonary hypertension. Am Heart J 1998; 135: 614-620.24.

98. Opitz C.F., Ewert R., Kirch W.,Pittrow D. Inhibition of endothelin receptors in the treatment of pulmonary arterial hypertension: does selectivity matter. Eur Heart J 2008; 29: 1936-1948.

99. Clozel M., Gray G.A. Are there different ETB receptors mediating constriction and relaxation? J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl 3): S262-S264.

100. Российские рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии, 2007.

101. Ito H., Hirata Y., Hiroe M. et al. Endothelin-1 induces hypertrophy with enhanced expression of muscle-specific genes in cultured neonatal rat cardiomyocytes. Circ Res 1991; 69: 209-215.

102. Davie N., Haleen S.J., Upton P.D. et al. ET(A) and ET(B) receptors modulate the proliferation of human pulmonary artery smooth muscle cells. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 398-405.

103. Kahaleh M.B. Endothelin, an endothelial-dependent vasoconstrictor in scleroderma. Enhanced production and profibrotic action. Arthritis Rheum 1991; 34: 978-983.

104. Рациональная фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний под ред. Е.И.Чазова, Ю.А.Карпова. 2014.

105. Oudiz R., Torres F., Frost A. etal. ARIES-1: a placebo-controlled, efficacy and safety study of ambrisentan in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest 2006; 130: 121S.

106. Dimopoulos K., Inuzuka R., Goletto S. et al. Improved survival among patients with Eisenmenger syndrome receiving advanced therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation 2010; 121: 20-25.

107. Channick R.N., Simonneau G., Sitbon O. et al. Effects of the dual endothelin-receptor antagonist bosentan in patients with pulmonary artery hypertension: A randomized placebo-controlled study. Lancet 2001; 358: 1119-1123.

108. Galie N., Rubin L.J., Jansa P. et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a doubleblind, randomized, controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093-2100.

109. Мартынюк Т.В., Архипова О.А., Кобаль Е.А., др. Применение неселективного антагониста рецепторов эндотелина бозентана у больных идиопатической легочной гипертензией: первый российский опыт и взгляд в будущее. Системные гипертензии 2011; № 4: 51-57.

110. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A. et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation 2010; 122: 156-163.

111. Авдеев С.Н. Царева Н.А. Неклюдова Г.В. Чучалин А.Г. Первый клинический опыт применения антагониста рецепторов эндотелина бозентана у пациентов с легочной артериальной гипертензией: результаты годичного исследования. Терапевтический архив. 2013.-N 3.-С.38-43.

112. Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению легочной гипертензии. Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2007; 6 (2) приложение 2: 503-522.

113. Corbin J.D., Francis S.H. Pharmacology of phosphodiesterase-5 inhibitors. Int J Clin Pract 2002; 56: 453-459.

114. Gresser U., Gleiter C.H. Erectile dysfunction: Comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil, and tadalafil: Review of the literature. Eur J Med Res 2002; 7: 435-446.

115. Galie N., Ghofrani H.A., Torbicki A., et al. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 2005; 353 (20): 2148-2157.

116. Gresser U., Gleiter C.H. Erectile dysfunction: Comparison of efficacy and side effects of the PDE-5 inhibitors sildenafil, vardenafil, and tadalafil: Review of the literature. Eur J Med Res 2002; 7: 435-446.

117. Michelakis E.D., Tymchak W., Noga M., et al. Long-term treatment with oral sildenafil is safe and improves functional capacity and hemodynamics in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation 2003; 108: 2066-2069.

118. Lee A.J., Chiao T.B., Tsang M.P. Sildenafil for pulmonary hypertension. Ann Pharmacother. 2005 May; 39 (5): 869-84.

119. Alp S, Skrygan M, Schmidt WE, Bastian A. Sildenafil improves hemodynamic parameters in COPD--an investigation of six patients. Pulm Pharmacol Ther. 2006; 19 (6): 386-90.

120. Prasad S, Wilkinson J, Gatzoulis MA. Sildenafil in pulmonary hypertension. NEngl J Med 2000; 343: 1342.

121. Chockalingam A., Gnanavelu G., Venkatesan S., et al. Efficacy and optimal dose of sildenafil in primary pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2005; 99 (1):91-5.

122. Rubin L.J., Fleming T., Galiè N., et al. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension. CHEST 2011; 140 (5): 1274-1283.

123. Eddahibi S., Morrell N., d'Ortho M.P. et al. Pathobiology of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2002; 20: 1559-1572.

124. Humbert M., Morrell N.W., Archer S.L. et al. Cellular and molecular pathobiology of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43 (Suppl 12): S13-S14.

125. Budhiraja R., Tuder R.M., Hassoun P.M. Endothelial dysfunction in pulmonary hypertension. Circulation 2004; 109:159-165.

126. Ghofrani H.A., Galiè, N., Grimminger F. et al. Riociguat for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension. N Engl J Med 2013; 369: 330-340.

127. Humbert M., Barst R.J., Robbins I.M. et al. Combination of bosentan with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004; 24: 353-359.

128. McLaughlin V.V., Oudiz R.J., Frost A. et al. Randomized study of adding inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 1257-1263.

129. Benza R.L., Rayburn B.K., Tallaj J.A., et al. Treprostinil-based therapy in the treatment of moderate-to-severe pulmonary arterial hypertension: long-term efficacy and combination with bosentan. Chest 2008; 134: 139-145.

130. Channick R.N., Olschewski H., Seeger W., et al. Safety and efficacy of inhaled treprostinil as add-on therapy to bosentan in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1433-1437.

131. McLaughlin V., Rubin L., Benza R. TRIUMPH-I: efficacy and safety of inhaled treprostinil sodium in patients with pulmonary arterial hypertension (PAH). Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: A965.

132. Simonneau G., Rubin L.J., Galie' N., et al. Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med 2008; 149: 521-530.

133. Mathai S.C., Girgis R.E., Fisher M.R. et al. Addition of sildenafil to bosentan monotherapy in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2007; 29: 469475.

134. Iversen K., Jensen A.S., Jensen T.V. et al. Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial. Eur Heart J 2010; 31: 1124-1131.

135. Galiè N., Rubin L.J., Hoeper M., et al. Treatment of patients with mildly symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan (EARLY study): a doubleblind, randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 2093-2100.

136. Gruenig E., Michelakis E., Vachiery J-L. et al. Acute hemodynamic effects of single-dose sildenafil when added to established bosentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension: results of the COMPASS-1 study. J Clin Pharmacol 2009; 49: 1343-1352.

137. Paul G.A., Gibbs J.S., Boobis A.R. et al. Bosentan decreases the plasma concentration of sildenafil when coprescribed in pulmonary hypertension. Br J Clin Pharmacol 2005; 60: 107-112.

138. Hirashiki A., Kondo T., Murohara T. Combination therapy adding tadalafil to existing ambrisentan in patients with pulmonary arterial hypertension. Hypertension Research 2014; 37: 488-489.

139. Gomberg-Maitland M., McLaughlin V., Gulati M. et al. Efficacy and safety of sildenafil added to treprostinil in pulmonary hypertension. Am J Cardiol 2005; 96: 1334-1336.

140. Ghofrani H.A., Wiedemann R., Rose F. et al. Combination therapy with oral sildenafil and inhaled iloprost for severe pulmonary hypertension. Ann Intern Med 2002; 136: 515-522.

141. Ghofrani H.A., Rose F., Schermuly R.T. et al. Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2003; 42: 158-164.

142. O'Callaghan D.S., Savale L., Jais X. et al. Evidence for the use of combination targeted therapeutic approaches for the management of pulmonary arterial hypertension. Respir Med 2010; 104 (Suppl 1): S74-S80.

143. McGoon M.D., Miller D.P. REVEAL: a contemporary US pulmonary arterial hypertension registry. Eur Respir Rev 2012; 21: 8-18.

144. Kemp K., Savale L., O'Callaghan D.S., et al. Usefulness of first-line combination therapy with epoprostenol and bosentan in pulmonary arterial hypertension: An observational study. J Heart Lung Transplant 2012; 31: 150-158.

145. Galie N., Palazzini M., Manes A. Pulmonary arterial hypertension: from the kingdom of the near-dead to multiple clinical trial meta-analyses. Eur Heart J 2010; 31: 2080-2086.

146. Mintz G.S., Nissen S.E., Anderson W.D., Bailey S.R., Erbel R., Fitzgerald P.J., Pinto F.J., Rosenfield K., Siegel R.J., Tuzcu E.M., Yock P.G. (2001) American College of Cardiology Clinical Expert Consensus Document on Standards for Acquisition, Measurement and Reporting of Intravascular Ultrasound Studies (IVUS). A report of the American College of Cardiology Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. J. Am. Coll. Cardiol., 37(5): 1478-1492.

147. M. Humbert. Dual endothelin receptor antagonism: setting standards in PAH. Eur Respir Rev 2007; 16: 102, 13-18

148. M. Humbert, E.S. Segal, D.G. Kiely , J. Carlsen , B. Schwierin1 and M.M. Hoepere. Results of European post-marketing surveillance of bosentan in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; 30: 338-344.

149. Rubin LJ, Badesch DB, Fleming TR, Galie N et al. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension: the SUPER-2 study. Chest. 2011 Nov; 140 (5): 1274-1283.

150. Парамонов В.М., Мартынюк Т.В., Данилов Н.М., Матчин Ю.Г., Чазова И.Е. Результаты долгосрочной терапии бозентаном у пациентов с идиопатической легочной гипертензией в режиме специфической монотерапии. Евразийский кардиологический журнал. 2016; №2: 48-57.

151. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ et al. Bosentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl. J Med 2002; 346: 896-903.

152. Provencher S, Sitbon O, Humbert M, Cabrol S, Jais X, Simonneau G. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2006 Mar; 27 (5): 589-95.

153. И.Е. Чазова, Т.В. Мартынюк. Легочная артериальная гипертензия: на пути от рациональной диагностики к выбору эффективной лекарственной терапии. Системные гипертензии. 2013; №2: 57-69.

154. Oudiz R., Torres F., Frost A. et al. ARIES-1: a placebo-controlled, efficacy and safety study of ambrisentan in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest 2006; 130: 121S.

155. M. Humbert, E.S. Segal, D.G. Kiely , J. Carlsen, B. Schwierin and M.M. Hoepere Results of European post-marketing surveillance of bosentan in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; 30: 338-344.

156. Парамонов В.М., Дадачева З.Х., Мартынюк Т.В., Матчин Ю.Г., Чазова И.Е. Результаты длительной терапии силденафилом у пациентов с идиопатической легочной гипертензией в режиме специфической монотерапии. Кардиологический вестник. 2016; №3: 28-38.

157. Zeng WJ, Sun YJ, Gu Q et al. Impact of sildenafil on survival of patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. J Clin Pharmacol 2012; 52 (9): 1357-64.

158. Rubin LJ, Badesch DB, Fleming TR, Galiè N et al. Long-term treatment with sildenafil citrate in pulmonary arterial hypertension: the SUPER-2 study. Chest. 2011 Nov; 140 (5): 1274-1283.

159. Yanagisawa R1, Kataoka M, Taguchi H, Kawakami T, Tamura Y, Fukuda K, Yoshino H, Satoh T. Impact of first-line sildenafil monotreatment for pulmonary arterial hypertension. Circ J. 2012; 76(5):1245-1252.

160. www.clinicaltrials.com: NCT02060487.

161. G. Mazzanti, A. Albini,M. Palazzini, E. Monti, C. Bachetti, A. Rinaldi, E. Conficoni, A. Manes, A. Branzi, N. Galie'. A randomized open label study comparing first-line treatment with bosentan or sildenafil in Pulmonary Arterial Hypertension (PAH). Department of Specialized, Diagnostic and Experimental Medicine, BOLOGNA, Italy. 2013: eur heartj. Eht 308.1063

162. M.M. Hoeper, C. Faulenbach, H. Golpon, J. Winkler, T. Welte, J. Niedermeyer Combination therapy with bosentan and sildenafil in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2004; 24: 1007-1010

163. Fabio Dardi, Alessandra Manes, Massimiliano Palazzini, Cristina Bachetti, Gaia Mazzanti, Andrea Rinaldi, Alessandra Albini, Enrico Gotti, Enrico Monti, Maria Letizia Bacchi Reggiani and Nazzareno Galiè. Combining bosentan and sildenafil in pulmonary arterial hypertension patients failing monotherapy: real-world insights. Eur Respir J. 2015 Aug; 46 (2): 414-21.

164. Vallerie McLaughlin, Richard N. Channick, Hossein-Ardeschir, Ghofrani, Jean-Christophe Lemarié, Robert Naeije, Milton Packer, Rogério Souza, Victor F. Tapson, Jonathan Tolson, Hikmet Al Hiti, Gisela Meyer and Marius M. Hoeper. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2015; 46: 405-413.