Отдаленные результаты транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий у пациентов с неоперабельной формой хронической тромбоэмболической легочной гипертензии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Карабашева Мадина Борисовна

• Карабашева Мадина Борисовна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Карабашева Мадина Борисовна

ВВЕДЕНИЕ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

НАУЧНАЯ НОВИЗНА:

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Эпидемиология. Патогенез

1.1.1. Механизмы развития ХТЭЛГ

1.1.2. Эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов малого круга кровообращения при ХТЭЛГ

1.1.3. Молекулярные механизмы развития ХТЭЛГ. Точки воздействия патогенетической терапии

1.2. диагностика ХТЭЛГ

1.3. ИНВАЗИВНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХТЭЛГ

1.3.1. Современные подходы к выполнению ТЛА

1.3.2. Показания и противопоказания к ТЛА

1.4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. СТРУКТУРА ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.1. Общие характеристики включенных пациентов

2.1.1.2. Клиническая характеристика группы контроля (только ЛАГ-специфическая терапия) .40 2.2 МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Лабораторные анализы

2.2.3. Инструментальные методы исследования

2.3. Статистический анализ

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Общие результаты транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий у больных хронической тромбоэмболической легочной гипертензией

3.1.1. Отдаленные результаты лечения ХТЭЛГ транслюминальной баллонной ангиопластикой легочных артерий

3.2. Результаты лечения ХТЭЛГ только ЛАГ-специфическими препаратами

3.3. Сравнение трех методов лечения неоперабельной ХТЭЛГ

3.4. Результаты ТЛА у больных с разным типом поражения легочных артерий

3.5. Ремоделирование правых отделов сердца в отдаленные сроки после ТЛА

3.5.1. Динамика Эхо-Кг показателей после процедура ТЛА

3.5.2. Динамика ЭКГ-показателей после процедура ТЛА

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЕ

Клинический случай №1

Клинический случай №2

список ЛИТЕРАТУРЫ

Список сокращений

АСТ - активированное время свертывания

ВОЗ - всемирная организация здравоохранения

ДЗЛА - давление заклинивая легочной артерии

ДПЖ - давление в правом желудочке

ДПП - давление в правом предсердии

ИВЛ - искусственная вентиляция легких

ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия

ИЭ - индекс эксцентричности

КПОС - катетеризация правых отделов сердца

ЛАГ - легочная артериальная гипертензия

ЛГ - легочная гипертензия

ЛЖ - левый желудочек

ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

МНО - международное нормализованное отношение

МРТ - магнитно-резонансная томография

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

ОФП - острая фармакологическая проба

ПЖ - правый желудочек

ПП - правое предсердие

ППТ - площадь поверхности тела

СВ - сердечный выброс

СДЛА - систолическое давление в легочной артерии

СИ - сердечный индекс

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

СРАР - Continuous positive airway pressure

срДЛА - среднее давление в легочной артерии

Т6МХ - тест шестиминутной ходьбы

ТЛА - транслюминальная баллонная ангиопластика легочных артерий

ТР - трикуспидальная регургитация ТЭЭ - тромбэндартерэктомия ФК - функциональный класс

ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКМО - экстракорпоральная мембранная оксигенация

Эхо-Кг - эхокардиография

BNP - натрийуретический мозговой пептид

MTGFR - Methylenetetrahydrofolate reductase

NO - оксид азота

PEPSI - Pulmonary Edema Predictive Scoring Index

PFG - Pulmonary flow grade

S ПП - площадь правого предсердия

SaO2- - насыщение артериальной крови кислородом

SvO2 - насыщение смешанной венозной крови кислородом

TIMI - Thrombolysis In Myocardial Infarction

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Отдаленные результаты транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий у пациентов с неоперабельной формой хронической тромбоэмболической легочной гипертензии»

Введение

Актуальность проблемы. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) относится к прекапиллярной форме легочной гипертензии (ЛГ), которая в большинстве случаев является поздним осложнением перенесенной ранее острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [1]. Нарушения гемодинамики вызванные обструкцией ветвей легочной артерии тромботическими массами и вторичные изменения легочного микроциркуляторного русла приводят к повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА), что приводит к гипертрофии, а затем дилатации правых отделов сердца с развитием на начальных стадиях только правожелудочковой сердечной недостаточности, а при запущенном течении к бивентрикулярной сердечной недостаточности, которая и определяет неблагоприятный прогноз у этой категории больных [1].

С начала 60-х годов ХХ в. и по сегодняшний день «золотым стандартом» лечения хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (ХТЭЛГ) остается операция двусторонней тромбэндартерэктомии (ТЭЭ). По данным международного регистра только 64% пациентов с ХТЭЛГ признаются операбельными, оставшиеся 36% по решению междисциплинарной комиссии имеют неоперабельную форму [2]. В настоящее время, для пациентов с неоперабельной формой ХТЭЛГ, существует доказанная эффективная медикаментозная терапия. Препарат выбора - риоцигуат улучшает гемодинамические параметры, оказывает положительное влияние на функциональный статус больных, однако все же не воздействует на первопричину [3].

Высокий уровень смертности больных с ХТЭЛГ признанных неоперабельными и активные разработки в сфере рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения, привели к появлению нового, альтернативного метода лечения - транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий (ТЛА) [4]. Современная методика проведения ТЛА была разработана в

Японии и в 2013 году была предложена как новый метод лечения неоперабельной формы ХТЭЛГ. В 2015 году Европейским обществом кардиологов и Европейским респираторным обществом, ТЛА при дистальном типе поражения вошла в структуру алгоритма лечения ХТЭЛГ с классом рекомендаций IIb. Существуют единичные исследования, сравнивающие различные методы лечения ХТЭЛГ: лекарственную терапию, ТЛА и ТЭЭ. По результатам исследований, пациенты у которых была выбрана инвазивная стратегия лечения (ТЭЭ, ТЛА), несмотря на изначально худшие показатели гемодинамики, показали значительно более высокую 5-летнюю выживаемость, чем больные, получающие медикаментозную терапию (98% против 64% соответственно) [5].

На сегодняшний день опубликовано небольшое количество зарубежных исследований посвященных отдаленным результатам ТЛА и все они достаточно впечатляющие, однако говорить о положительном влиянии данного метода лечения ХТЭЛГ на прогноз все еще рано.

Цель исследования: Изучить отдаленные результаты транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий у пациентов с неоперабельной формой ХТЭЛГ.

Задачи исследования:

1. Оценить изменения функционального статуса и гемодинамических параметров у пациентов с неоперабельной формой ХТЭЛГ через 18 мес. после транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий;

2. Оценить изменения правых камер сердца у пациентов с неоперабельной формой ХТЭЛГ после транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий в отдаленном периоде (через 18 мес.);

3. Провести сравнительный анализ отдаленных результатов трех методов лечения больных с неоперабельной формой ХТЭЛГ: транслюминальная баллонная ангиопластика легочных артерий, ЛАГ-специфическая терапия и комбинированное лечение (транслюминальная

баллонная ангиопластика легочных артерий плюс ЛАГ-специфическая терапия);

4. Изучить зависимость эффективности транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий от типа и характера поражения легочных артерий;

5. Выявить клинические и гемодинамические предикторы эффективности транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий.

Научная новизна:

1. Впервые в нашей стране изучены отдаленные результаты транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий у больных с неоперабельной формой ХТЭЛГ.

2. Впервые проведено сравнение медикаментозного, эндоваскулярного и комбинированного методов лечения данной группы больных.

3. Впервые изучено влияние характера поражения легочных артерий на эффективность ТЛА в отдаленном периоде.

Практическая значимость:

1. Изучение отдаленных результатов транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий у больных с неоперабельной формой ХТЭЛГ позволит определить стойкость достигнутых в непосредственном после вмешательства периоде результатов.

2. Сравнение медикаментозного, комбинированного и эндоваскулярного методов лечения данной группы больных позволит выяснить, какой из подходов является наиболее эффективным для достижения полного контроля над заболеванием.

3. Детальное изучение восстановленных методом ТЛА легочных артерий в отдаленном периоде укажет, существует ли необходимость повторных вмешательств на том же участке легочной артерии и, позволит выяснить, какой из типов поражения наиболее «выгоден» с технической точки зрения для получения лучшего гемодинамического и функционального ответа.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Транслюминальная баллонная ангиопластика легочных артерий эффективный метод лечения неоперабельной формы ХТЭЛГ демонстрирующий хороший гемодинамический и функциональный ответ. Отдаленные результаты ТЛА определяют стойкость достигнутых непосредственных гемодинамических и функциональных результатов;

2. Основной целью изучения отдаленных результатов является определение возможности ТЛА контролировать течение заболевания, влиять на прогноз;

3. Проведение ТЛА позволяет не выполнять повторные вмешательства на прооперированных участках легочной артерии;

4. Комбинированные лечение (ТЛА в сочетании с ЛАГ-специфической терапией) максимально эффективно воздействует на патогенетические звенья заболевания, что позволяет в большей степени контролировать течение ХТЭЛГ.

Внедрение результатов в практику. Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела гипертонии и лаборатории рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения в амбулаторных условиях при научно-диспансерном отделе НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России.

Степень достоверности и апробация работы. Достоверность результатов диссертации основана на использовании современных клинических, лабораторных и инструментальных методов, применении стандартных статистических тестов, включении достаточного количества пациентов. Апробация диссертации состоялась на межотделенческои научной конференции НИИ клиническои кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Национальный медицинскии исследовательскии центр кардиологии» Минздрава России 15 октября 2019 года (протокол № 4/19). Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в журналах входящих в перечень Высшеи аттестационнои

комиссии при Министерстве образования и науки РФ. Материалы работы были представлены на отечественных и международных конгрессах.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендации 2-х клинических случаев в разделе примечание, списка литературы включающего 84 публикации отечественных и зарубежных авторов. Диссертация изложена на 107 страницах машинописного текста, иллюстрирована 24 таблицами и 16 рисунками.

Личныи вклад автора: Автором проведен отбор больных согласно критериям включения и исключения. Проведен сбор анамнестических, клинических, лабораторных данных, анализ результатов всех инвазивных исследований включая анализ данных катетеризации правых камер сердца, изображений полученных при проведении МСКТ-ангиопульмонографии и инвазивной ангиопульмонографии и их сопоставление на каждом этапе вмешательства и в отдаленном после вмешательства периоде. Автором создана база данных для статистической обработки материала, проведен анализ и научная интерпретация полученных данных, подготовлены и опубликованы печатные работы в журналах, рекомендованных перечнем Высшеи аттестационнои комиссии при Министерстве образования и науки РФ и в зарубежном журнале.

Глава I. Обзор литературы

1.1. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия. Эпидемиология. Патогенез

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) -прекапиллярная форма легочной гипертензии (ЛГ), которая согласно современной классификации наряду с другими обструкциями легочной артерии (опухоли, сосудистые аномалии, эмболы) относится к IV группе легочной гипертензии [1].

Точных эпидемиологических данных о ХТЭЛГ, как в России, так и в мире в общем, в настоящее время нет. Среди всех других форм ЛГ, пациенты с ХТЭЛГ встречаются в 1,5-3% [1].

Уникальность ХТЭЛГ в том, что она является потенциально излечимой формой ЛГ, при своевременном и успешно проведенном хирургическом лечении - тромбэндартерэктомии и легочной артерии (ТЭЭ).

Принято считать, что ХТЭЛГ представляет собой позднее осложнение острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). По данным международного исследования у 75% пациентов с ХТЭЛГ имел место в анамнезе как минимум один эпизод зарегистрированной ТЭЛА [6]. В 56% случаев причиной острой ТЭЛА послужил тромбоз глубоких вен нижних конечностей [7].

В 50% случаев после перенесенной острой ТЭЛА, на фоне адекватной антикоагулянтной терапии, полного лизирования тромботических масс не происходит, это подтверждается данными сцинтиграфии легких демонстрирующей наличие стойких дефектов перфузии [8]. Однако, лишь у 0,1-9,1% пациентов в течение первых двух лет после эпизода перенесенной острой ТЭЛА развивается ХТЭЛГ [9-12].

Нарушения гемодинамики вызванные обструкцией ветвей легочной артерии тромботическими массами и вторичные изменения легочного

микроциркуляторного русла приводят к повышению легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА), что в свою очередь способствует развитию тяжелой дисфункции правых отделов сердца с формированием на начальных этапах изолированной правожелудочковой сердечной недостаточности, а при запущенном течении заболевания бивентрикулярной сердечной недостаточности, которая и определяет крайне неблагоприятный прогноз этой категории больных [13].

В большинстве исследований переоценивается встречаемость ХТЭЛГ после перенесенного эпизода острой ТЭЛА. Одной из причин такой переоценки является то, что многие пациенты на момент впервые диагностированного эпизода ТЭЛА уже имели ХТЭЛГ. Также в большинстве исследований ХТЭЛГ была диагностирована спустя несколько месяцев после эпизода острой ТЭЛА, что не характерно для данного заболевания, поскольку, как правило, ХТЭЛГ развивается после так называемого «светлого промежутка» - период бессимптомного течения, чаще всего он длится несколько лет. Так в исследовании Guerm et al [14], где было включено 146 пациентов с диагнозом острой ТЭЛА, за время наблюдения (26 месяцев) у 8 была заподозрена ХТЭЛГ в связи с появлением типичных симптомов и эхокардиографических признаков. После проведения катетеризации правых камер сердца (КПОС) диагноз был подтвержден у 7-ми из 8-ми пациентов, что составило 4,8%. Однако, во время зарегистрированного первого эпизода острой ТЭЛА, только у 2-х пациентов было систолическое давление в легочной артерии (СДЛА) < 50 мм рт.ст., в остальных пяти случаях СДЛА составило от 62 до 102 мм рт.ст., что нехарактерно для первого эпизода ТЭЛА. Это связано с тем, что неадаптированный правый желудочек в силу своих анатомо-физиологичсеких особенностей не может справиться с остро возникшим повышением легочного давления выше 50 мм рт. ст., поэтому, по мнению авторов, вероятно, ХТЭЛГ присутствовала у этих больных и ранее. Таким образом, частота ХТЭЛГ после перенесенного острого эпизода ТЭЛА в исследовании Guerin et а1. была не более 1,5%.

Согласно Европейскому регистру ХТЭЛГ, в среднем от момента появления первых признаков заболевания до постановки диагноза проходит 1 год. В первую очередь это связано с неспецифичностью первых признаков заболевания: развивающаяся у пациента одышка, снижение толерантности к физическим нагрузкам могут быть проявлениями большого количества заболеваний, а отсутствие настороженности врачей первого звена приводят к задержке в постановке правильного диагноза.

Патологические образцы при острой ТЭЛА и при ХТЭЛГ имеют совершенно разную гистологическую картину. При острой ТЭЛА свежие сгустки красного цвета легко отделяются от стенки легочной артерии и состоят в основном из эритроцитов и тромбоцитов в фибриновой сетке. При ХТЭЛГ хронические сгустки желтого цвета, спаяны с сосудистой стенкой, содержат в большом количестве коллаген, эластин, воспалительные клетки, сосуды повторной реканализации и, реже, имеют кальцификацию [15, 16]. Такая разность субстратов объясняет абсолютно разные подходы в лечении этих двух заболеваний.

1.1.1. Механизмы развития ХТЭЛГ

На сегодняшний день существует немалое количество теорий, пытающихся объяснить причину неполного лизирования тромботических масс, однако не одна из них не может полностью раскрыть патогенез данного процесса.

Известно, что при развитии определенных клинических состояний наблюдается повышение активности тромбоцитов, что в свою очередь предрасполагает к патологическому тромбообразованию и формированию ХТЭЛГ. При сравнении 433 пациентов с ХТЭЛГ и 254 пациентов с другими формами ЛГ, наличие внутрисердечных шунтов, инфицированные кардиостимуляторы, спленэктомия, предшествующий тромбоз вен нижних конечностей (особенно рецидивирующее течение), не 0(!) группа крови, наличие волчаночного антикоагулянта/антифосфолипидных антител,

заместительная гормональная терапия щитовидной железы и наличие в анамнезе злокачественных новообразований, а также аутоиммунные заболевания и заболевания крови врожденного и приобретенного характера были обозначены как факторы повышающие риск развития ХТЭЛГ [17, 18, 19]. Также по результатам нескольких исследований было высказано предположение, что при эмболии крупными тромбоэмболами, при рецидивирующей ТЭЛА происходит истощение физиологической фибринолитической системы и ее активности не хватает для полного лизирования сгустков [12, 20]. Такая своего рода неполноценность физиологической фибринолитической системы вызывает подозрение в отношении наличия врожденной склонности к гиперкоагуляционным состояниям вследствие врожденной патологии системы гемостаза. Однако известно, что такие классические тромбофилии, как дефицит протеина С, S и дефицит антитромбина III, а также мутации фактора V и II не встречаются чаще у пациентов с ХТЭЛГ, чем в здоровой популяции [19]. Лишь повышенный уровень антифосфолипидных антител и волчаночного антикоагулянта были зарегистрированы у пациентов с ХТЭЛГ чаще, чем у пациентов с идиопатической ЛАГ. По данным других исследований у 41% пациентов с ХТЭЛГ наблюдались повышенные уровни фактора свертывания VIII, фактора фон Виллебранда, адгезивного гликопротеина который стабилизирует и активирует фактор VIII [21]. Также при ХТЭЛГ, по-видимому, имеют место аномалии в строении молекул фибриногена [22, 23, 24], сопровождающиеся модификацией структуры фибрина и самого сгустка, что проявляется резистентностью к физиологическому тромболизису и, таким образом, замедляет процесс разрешения тромботических масс. В исследовании, где проводилось сравнение структуры фибриногена больных ХТЭЛГ со здоровой группой контроля было показано, что фибриноген больных ХТЭЛГ более резистентен к плазмин-опосредованному лизису. Исследователи

предположили, что это связано с измененной структурой фибрина и/или фибриногена. Помимо этого, измененная структура фибриногена была

обнаружена и в сосудистой стенке легочной артерии, что по мнению авторов, может влиять на переход острой ТЭЛА в ХЭТЛГ [24]. Еще в одном исследовании изучалась роль активируемого тромбином ингибитора фибринолиза. Уровень данного показателя был значительно повышен у пациентов с ХТЭЛГ, по сравнению с больными с ЛАГ и группой контроля и, коррелировал с резистентностью тромба к лизису, что демонстрирует значительную роль этого показателя в патогенезе заболевания [25].

Наряду с вышеперечисленным, еще одним ключевым механизмом в разрешении тромботических масс является неоангиогенез. В образцах сгустков, полученных после ТЭЭ, было обнаружено, что ангиогенез у пациентов с ХТЭЛГ был неполноценным, что также было доказано на экспериментальных моделях (26, 27).

1.1.2. Эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов малого круга кровообращения при ХТЭЛГ

Механическая окклюзия легочной артерии тромботическими массами -это не единственный механизм формирования легочной гипертензии при ХТЭЛГ. У всех пациентов с ХТЭЛГ имеет место в разной степени выраженная микроваскулопатия, которая представляет из себя своего рода диффузный спазм дистального легочного русла, где диаметр артерии около 0,1-0,5мм, вследствие высвобождения из тромбоцитов и эндотелия вазоконстрикторных и прокоагуляционных веществ [1]. Впервые данная патология была описана Мoser и Bloor при изучении гистологических образцов легочной ткани больных ЛГ. Исследователи наблюдали утолщение интимы и ремоделирование сосудов малого круга кровообращения в виде эксцентрического фиброза интимы, фиброзно-мышечной пролиферации интимы и плексиформные поражения [28, 29]. Такое же поражение было замечено ранее у пациентов с идиопатической ЛАГ, что и послужило основанием для использования препаратов, одобренных для лечения идиопатической ЛАГ при ХТЭЛГ.

В литературе такие изменения объясняются как результат перераспределения легочного кровотока между непораженными тромбами легочными артериями. Под действием непривычно высокого давления и напряжения возникает эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов малого круга кровообращения, что приводит к прогрессированию заболевания, постепенному увеличению ДЛА и ЛСС. Тем не менее эта микроваскулопатия наблюдается не только в непораженных областях легкого, но и в дистальных сегментах окклюзированных артерий, что нельзя объяснить простым перераспределением кровотока. В исследовании Dorfmuller et al. [30] обнаружили, что у пациентов с легочной гипертензией существуют анастомозы между системным и легочным кругами кровообращения (через бронхиальные артерии). Исследователи предположили, что данный вид компенсации формируется для поддержания перфузии в ишемизированном участке (зона кровоснабжения тромбированной легочной артерии), а как было указано выше, воздействие высокого системного артериального давления на легочного сосудистое русло приводит к эндотелиальной дисфункции и ремоделированию сосудов малого круга кровообращения.

В экспериментальном исследовании, где животным (поросятам) с ХТЭЛГ вводили чернила в легочную артерию, при гистологическом исследовании выяснилось, что микроваскулопатия не ограничивалась прекапиллярными артериолами, а также вовлекала и посткапиллярное русло, что идентично с поражением при легочном капиллярном гемангиоматозе и вено-окклюзионной болезни [30], эти данные еще раз подчеркивают, что на сегодняшний день патогенез микроваскулопатии не ясен до конца и дальнейшая научная работа в этом направлении необходима.

Прогрессирование заболевания за счет микрососудистых изменений объясняет постепенное ухудшение состояния пациентов с ХТЭЛГ при отсутствии рецидива ТЭЛА. Прогрессирование заболевания сопровождается продолжающимся ремоделированием сосудов малого круга кровообращения и, в конечном счете, может привести к тромбообразованию in situ [31].

Чаще всего тяжелое диффузное дистальное поражение легочного русла подозревается, когда степень механической непроходимости легочных артерий не соотносится с показателями ЛСС [32]. Такие больные имеют более высокий риск периоперационных и послеоперационных осложнений при проведении тромбэндартерэктомии из ветвей легочной артерии и большую вероятность сохранения резидуальной легочной гипертензии [33, 34].

Известно, что развитие выраженной микроваскулопатии ограничивает эффективность не только хирургического лечения, но также и эндоваскулярного лечения методом транслюминальной баллонной ангиопластики легочных артерий.

Таким образом, для контроля над заболеванием необходимо выявить и лечить ХТЭЛГ до развития необратимого ремоделирования дистального легочного русла.

1.1.3. Молекулярные механизмы развития ХТЭЛГ. Точки воздействия патогенетической терапии

При изучении молекулярных механизмов развития ЛГ при ХТЭЛГ выявлено, что недостаток оксида азота (NO), простациклина, а также повышенная продукция эндотелина-1 [35] являются основными звеньями патогенеза заболевания. По результатам исследований, основным из указанных, на сегодняшний день видится путь оксида азота (NO) [36, 37].

Образованный из L-аргинина эндогенный NO при помощи кальций-зависимой NO-синтазы, под действием которой происходит окисление L-аргинина до L-цитруллина, NO и воды [38]. В здоровом организме NO играет ключевую роль в поддержании вентиляционно-перфузионного соотношения в легких, за счет снижения уровня NO в областях с низкой вентиляцией, что приводит к вазоконстрикции и увеличению уровня NO в областях с повышенной вентиляцией, что приводит к вазодилатации. В конечном счете,

перераспределение кровотока в хорошо вентилируемые участки легкого обеспечивает эффективную оксигенацию.

Известно, что NO регулирует процессы дилатации легочных сосудов. Сложные механизмы осуществляются посредствам активации растворимой гуанилатциклазы в гладкомышечных клетках артерий, что повышая уровень цГМФ приводит к снижению тонуса сосудов. Помимо этого, цГМФ обладает антипролиферативными и антифиброзирующими эффектами [39].

Несмотря на достигнутые в лечении ЛГ успехи, применение аналогов простациклина, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов фосфодиэстеразы - 5 типа и их комбинации не позволили в полной мере контролировать течение заболевания, а применение вдыхаемого NO и его донаторов было малоэффективным для долгосрочной терапии ввиду быстрого разрушения, развития толерантности. Вот почему необходимость в селективном, не зависящем от уровня NO вазодилятаторе была так очевидна.

Ингибитор ФЭС 5 типа - силденафил увеличивает эффекты эндогенного NO, повышая уровни цГМФ, однако, большая часть пациентов с ЛГ не реагируют на лечение силденафилом в связи с крайне низким уровнем эндогенного NO, который, на таком уровне, не может повлиять на цГМФ в достаточной степени [40].

Прямая NO-независимая стимуляция рГЦ была впервые продемонстрирована в 1994 году, когда Ko et al. сообщили о цГМФ-стимулирующих свойствах бензилиндазола YC-1. В последующем были разработаны более эффективные 2 класса стимуляторов цГМФ: стимуляторы гуанилатциклазы или гем-зависимые активаторы (BAY 41-2272, BAY 41-8543, BAY 63-2521, риоцигуат) с пиразолопиридинилпиримидиновым ядром и стимуляторы гуанилатциклазы или гем-независимые активаторы (BAY 58-2667, цинацигуат, HMR-1766, атацигуат) [41, 42]. Каждый из перечисленных классов лекарственных препаратов показал позитивные эффекты на экспериментальных моделях ЛГ, однако, различные фармакокинетические эффекты, как например ингибирование и индукция изоферментов цитохрома P450 не позволили BAY

41-2272 и BAY 41-8543 пройти доклинические испытания. В настоящее время для пациентов с неоперабельной формой ХТЭЛГ существует доказанная эффективная медикаментозная терапия. Препарат выбора - риоцигуат повышает биосинтез цГМФ посредством прямой стимуляции и увеличивает чувствительность данного фермента даже в условиях низкой концентрации эндогенного NO [40]. Наличие двойного эффекта в стимуляции рГЦ сделало риоцигуат более эффективным, по сравнению с ИФДЭ-5. Другие классы препаратов такие как: ИФДЭ-5, антагонисты рецептора эндотелина и простаноиды упоминаются в действующих рекомендациях с классом рекомендаций IIb [35]. Подробнее исследования посвященные изучению применению патогенетической терапии при ХТЭЛГ представлены в таблице 1.

Таблица 1. Исследования, посвященные изучению эффективности

патогенетической терапии при ХТЭЛГ

Исследова ние Препарат Дизайн исследования Характеристи ка включенных в исследование пациентов Первичная конечная точка Выводы

CHEST-1 Риоцигуат Рандомизирован ное плацебо-контролируемое исследование 261 пациент с ЛГ ФК П-Ш, 72 пациента с резидуальной ЛГ после ТЭЭ Изменения в Т6МХ за 16 нед Увеличение в Т6МХ в среднем на 46 метров, улучшение показателей ЛСС и СИ;

CHEST-2 Риоцигуат Продолжение исследования CHEST-1 237 пациентов, завершивших исследование CHEST-1 Увеличение дистанции в Т6МХ на 63 метра от исходных значений исследования CHEST-1, улучшение ФК, увеличение СВ

BENEFIT Бозентан Рандомизирован ное плацебо-контролируемое исследование 157 пациент с ХТЭЛГ, ФК II-IV, 41 пациент с резидуальной ЛГ после ТЭЭ Изменения в Т6МХ, снижение ЛСС через 16 нед Нет значимого увеличения дистанции в Т6МХ, выраженное снижение ЛСС (на 24 % от исходных значений);

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Карабашева Мадина Борисовна, 2020 год

Список литературы

1. Чазова ИЕ, Мартынюк ТВ. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Терапевтический архив 2016; 10, 63-72.

2. Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I, Mayer E, Jansa P, Ambroz D, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Results from an international prospective registry. Circulation 2011; 124: 1973 - 1981.

3. Ghofrani H-A, Galiè N, Grimminger F, Grünig E, Humbert M, et al. (2013) Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med 369: 330-340.

4. Kataoka M, Inami T, Hayashida K, Shimura N, Ishiguro H, Abe T, et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 756 -762.

5. Inami T, Kataoka M, Ando M, et al. A new era of therapeutic strategies for chronic thromboembolic pulmonary hypertension by two different interventional therapies; pulmonary endarterectomy and percutaneous transluminal pulmonary angioplasty. PLoS One 2014; 9:e94587.

6. Hoeper MM, Humbert M, Souza R, et al. A global view of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med 2016; 4: 306-322.

7. Lang IM, Dorfmuller P, Vonk Noordegraaf A. The pathobiology of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Ann Am Thorac Soc 2016; 13: Suppl. 3, S215-S221.

8. Wartski M, Collignon MA. Incomplete recovery of lung perfusion after 3 months in patients with acute pulmonary embolism treated with antithrombotic agents. THESEE Study Group. Tinzaparin ou Heparin Standard: Evaluation dans l'Embolie Pulmonaire Study. J Nucl Med 2000; 41: 1043-1048.

9. Klok FA, van Kralingen KW, van Dijk AP, et al. Prospective cardiopulmonary screening program to detect chronic thromboembolic pulmonary hypertension in patients after acute pulmonary embolism. Haematologica 2010; 95: 970-975.

10.Lang I. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a distinct disease entity. Eur Respir Rev 2015; 24: 246-252.

ll.Olsson KM, Meyer B, Hinrichs J, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Dtsch Arztebl Int 2014; 111: 856-862.

12.Pengo V, Lensing AW, Prins MH, et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004; 350: 2257-2264.

13.Delcroix M, Vonk Noordegraaf A, Fadel E, et al. Vascular and right ventricular remodelling in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013; 41: 224-232

14.Guérin L, Couturaud F, Parent F, et al. Prevalence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pulmonary embolism. Thromb Haemost 2014; 112: 598-605.

15.Blauwet LA, Edwards WD, Tazelaar HD, et al. Surgical pathology of pulmonary thromboendarterectomy: a study of 54 cases from 1990 to 2001. Hum Pathol 2003; 34: 1290-1298.

16.Wagenvoort CA. Pathology of pulmonary thromboembolism. Chest 1995; 107: 10S-17S.

17.Bonderman D, Wilkens H, Wakounig S, et al. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009; 33: 325-331.

18.Karimi M, Cohan N. Cancer-associated thrombosis. Open Cardiovasc Med J 2010; 4: 78-82.

19.Wolf M, Boyer-Neumann C, Parent F, et al. Thrombotic risk factors in pulmonary hypertension. Eur Respir J 2000; 15: 395-399.

20.Banks DA, Pretorius GV, Kerr KM, et al. Pulmonary endarterectomy: part I. Pathophysiology, clinical manifestations, and diagnostic evaluation of chronic

thromboembolic pulmonary hypertension. Semin Cardiothorac Vasc Anesth 2014; 18: 319-330.

21.Bonderman D, Turecek PL, Jakowitsch J, et al. High prevalence of elevated clotting factor VIII in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thromb Haemost 2003; 90: 372-376.

22.Suntharalingam J, Goldsmith K, van Marion V, et al. Fibrinogen Aa Thr312Ala polymorphism is associated with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2008; 31: 736-741.

23.Marsh JJ, Chiles PG, Liang NC, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension-associated dysfibrinogen exhibit disorganized fibrin structure. Thromb Res 2013; 132: 729-734.

24.Morris TA, Marsh JJ, Chiles PG, et al. Fibrin derived from patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension is resistant to lysis. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173: 1270-1275.

25.Yaoita N, Satoh K, Satoh T, et al. Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2016; 36: 1293-1301.

26.Zabini D, Nagaraj C, Stacher E, et al. Angiostatic factors in the pulmonary endarterectomy material from chronic thromboembolic pulmonary hypertension patients cause endothelial dysfunction. PLoS One 2012; 7: e43793.

27.Alias S, Redwan B, Panzenbock A, et al. Defective angiogenesis delays thrombus resolution: a potential pathogenetic mechanism underlying chronic thromboembolic

28.Moser KM, Bloor CM. Pulmonary vascular lesions occurring in patients with chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 1993; 103: 685-692.

29.Pietra GG, Capron F, Stewart S, et al. Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004; 43: 25-32.

30.Dorfmuller P, Gunther S, Ghigna MR, et al. Microvascular disease in chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a role for pulmonary veins and systemic vasculature. Eur Respir J 2014; 44: 1275-1288.

31. Легочная гипертензия под ред. И.Е. Чазовой, Т.В. Мартынюк. М. Практика, 2015. С. 563-605

32.Thistlethwaite PA, Mo M, Madani MM, et al. Operative classification of thromboembolic disease determines outcome after pulmonary endarterectomy. J Thorac Cardiovasc Surg 2002; 124: 1203-1211.

33.Kim NH, Fesler P, Channick RN, et al. Preoperative partitioning of pulmonary vascular resistance correlates with early outcome after thromboendarterectomy for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2004; 109: 1822.

34.Jamieson SW, Kapelanski DP, Sakakibara N, et al. Pulmonary endarterectomy: experience and lessons learned in 1,500 cases. Ann Thorac Surg 2003; 76: 14571462.

35.Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., Мартынюк Т.В., Волков А.В., Наконечников С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив. 2014;9: 4-23

36.Klinger JR, Abman SH, Gladwin MT. Nitric oxide deficiency and endothelial dysfunction in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 639-646.

37.Tonelli AR, Haserodt S, Aytekin M, et al. Nitric oxide deficiency in pulmonary hypertension: pathobiology and implications for therapy. Pulm Circ 2013; 3: 2030.

38.Skoro-Sajer N, Mittermayer F, Panzenboeck A, et al. Asymmetric dimethylarginine is increased in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 1154-1160.

39.Stasch JP, Evgenov OV. Soluble guanylate cyclase stimulators in pulmonary hypertension. Handb Exp Pharmacol 2013; 218: 279-313.

40.Chockalingam A, Gnanavelu G, Venkatesan S, Elangovan S, Jagannathan V, Subramaniam T, Alagesan R, Dorairajan S. Efficacy and optimal dose of sildenafil in primary pulmonary hypertension. Int J Cardiol. 2005;99:91-95.

41.J.Mittendorf, S.Weigand, C. Alonso-Alij. Discovery of Riociguat (BAY 632521): A Potent, Oral Stimulator of Soluble Guanylate Cyclase for the Treatment of Pulmonary Hypertension Chem Med Chem V.4, Issue 5, pages 853-865, May 11, 2009.

42.Grimminger F, Weimann G, Frey R, et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylatecyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. EurRespir J 2009; 33: 785-92.

43.Freed DH, Thomson BM, Berman M, et al. Survival after pulmonary thromboendarterectomy: effect of residual pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141: 383-387.

44.Timothy M. Fernandes, M.D., David S. Poch, M.D.; William R. Auger, M.D. Treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertention: the role of medical therapy and balloon pulmonary angioplasty. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2016 Oct-Dec; 12(4): 205-212.

45.Jenkins D., Madani M., Fadel E., D'Armini A-M, Mayer E. Pulmonary endarterectomy in the management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. European Respiratory Review 2017 26: 160111

46.Lewczuk J, Piszko P, Jagas J, Porada A, Wojciak S, Sobkowicz B, et al. Prognostic factors in medically treated patients with chronic pulmonary embolism. Chest 2001; 119: 818 - 823.

47.Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP, Channick R, Dartevelle P, Jansa P, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013; 62: D92 - D99.

48. D'Armini AM, Morsolini M, Mattiucci G, Grazioli V, Pin M, Valentini A, et al. Pulmonary endarterectomy for distal chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg 2014; 148: 1005 - 1011; 1012.e1 - e2; discussion 1011 - 1012.

49.Madani MM, Auger WR, Pretorius V, Sakakibara N, Kerr KM, Kim NH, et al. Pulmonary endarterectomy: Recent changes in a single institution's experience of more than 2,700 patients. Ann Thorac Surg 2012; 94: 97 - 103; discussion 103.

50.Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M, Mikouchi H, Ito H, Matsubara H. Refined balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 748 -755.

51.Sugimura K, Fukumoto Y, Satoh K, Nochioka K, Miura Y, Aoki T, et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2012; 76: 485 - 488.

52.Tanabe N, Kawakami T, Satoh T, Matsubara H, Nakanishi N et al. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: A systematic review. Respiratory Investigation 2018;56; 332-341.

53.Ogawa A, Matsubara H et all. Balloon pulmonary angioplasty: a treatment option for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension, Front. Cardiovasc. Med. 2 (February-17-2015) (2014).

54.Sugimura K, Fukumoto Y, Satoh K, Nochioka K, Miura Y, Aoki T, et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodynamics and long-term prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2012; 76: 485-8.

55.Pitton MB, Herber S, Mayer E, Thelen M. Pulmonary balloon angioplasty of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH) in surgically inaccessible cases. Rofo 2003; 175: 631 - 634.

56.Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M, Mikouchi H, Ito H, Matsubara H. Rened balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012; 5: 748 -755.

57.Andreassen AK, Ragnarsson A, Gude E, Geiran O, Andersen R. Balloon pulmonary angioplasty in patients with inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Heart 2013; 99: 1415 - 1420.

58.Lang I, Meyer BC, Ogo T, Matsubara H, Kurzyna M, Ghofrani HA, et al. Balloon pulmonary angioplasty in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir Rev 2017; 26.

59.Kurzyna M, Darocha S, Koteja A, Pietura R, Torbicki A. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Postepy Kardiol Interwension 2015; 11: 1-4.

60.Kimura M, Kohno T, Kawakami T, Kataoka M, Inohara T, Takei M, et al. Balloon pulmonary angioplasty attenuates ongoing myocardial damage in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2016; 207: 387 - 389.

61.Kawakami T, Ogawa A, Miyaji K, Mizoguchi H, Shimokawahara H, Naito T, et al. Novel angiographic classification of each vascular lesion in chronic thromboembolic pulmonary hypertension based on selective angiogram and results of balloon pulmonary angioplasty. Circ Cardiovasc Interv 2016; 9: e003318.

62.Olsson KM, Wiedenroth CB, Kamp JC, Breithecker A, Fuge J, Krombach GA, et al. Balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: The initial German experience. Eur Respir J 2017; 49: pii:1602409.

63.Ogo T, Fukuda T, Tsuji A, Fukui S, Ueda J, Sanda Y, et al. Efficacy and safety of balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension guided by computed tomography and electrocardiogram-gated area detector computed tomography. Eur J Radiol 2017; 89: 270 - 276.

64.Ogawa A, Satoh T, Fukuda T, Sugimura K, Fukumoto Y, Emoto N, et al. Balloon pulmonary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: Results of a multicenter registry. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2017; 10: e004029.

65.Takumi I, Kataoka M, Shimura N, Ishiguro H, Yanagisawa R, Taguchi H, Fukuda K, Yoshino H, Pulmonary Edema Predictive Scoring Index (PEPSI), a New Index to Predict Risk of Reperfusion Pulmonary Edema and Improvement of Hemodynamics in Percutaneous Transluminal Pulmonary Angioplasty

66.Nagayoshi S, Ogawa A, Matsubara H. Spontaneous enlargement of pulmonary artery after successful balloon pulmonary angioplasty in a patient with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. EuroIntervention 2016; 12: e1435.

67.Kitani M, Ogawa A, Sarashina T, Yamadori I, Matsubara H. Histological changes of pulmonary arteries treated by balloon pulmonary angioplasty in a patient with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2014; 7: 857- 859.

68. Mayer E,Jenkins D,Lindner J, D'Armini A, Kloek J, Meyns B,et al. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J Thorac Cardiovasc Surg 2011; 141: 702-10.

69.Fukui S, Ogo T, Morita Y, Tsuji A, Tateishi E, Ozaki K, Sanda Y, Fukuda T, Yasuda S, Ogawa H, Nakanishi N. Right ventricular reverse remodelling after balloon pulmonary angioplasty. Eur Respir J 2014;43:1394 - 1402.

70.Sato H, Ota H, Sugimura K, Aoki T, Tatebe S, Miura M, et al. Balloon pulmonary angioplasty improves biventricular functions and pulmonary flow in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ J 2016; 80: 1470 - 1477.

71.Hatle L, Angelsen BAJ, Tromsdal A: Non-invasive estimation of pulmonary artery systolic pressure with Doppler ultrasound. Br Heart J 45: 157, 1981

72.Yock PG, Popp RL et al. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation. 1984;70:657-662

73.Aduen JF, Castello R, Lozano MM et al. An alternative echocardiography method to estimate mean pulmonary artery pressure: diagnostic and clinical implications. J Am Soc Echocardiogr. 2009 Jul; 22(7):814-9.

74.R Core Team (2019). R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria.

75.Hadley Wickham (2017). Easily Install and Load the 'Tidyverse'. R package version 1.2.1.

76.Andri Signorell et al. (2019). DescTools: Tools for descriptive statistics. R package version 0.99.28.

77. Цыпин АП, Сорокин АС. Статистические пакеты программ в социально-экономических исследованиях. 2016. Том 5, №4 (17). С. 379-384.

78. Карабашева М.Б., Данилов Н.М. и др. Отдаленные результаты ангиопластики легочных артерий у пациентов с неоперабельной формой хронической тромбоэмболической легочной гипертензии. Системные гипертензии. 2019; 16(4).

79.Карабашева М.Б., Данилов Н.М. и др. Динамика ЭКГ-показателей у больных хронической тромбоэмболической легочной гипертензией после транслюминальной баллонной ангиопластики легочных. Системные гипертензии. 2019; 16(1).

80.Simonneau G, D'Armini AM, Ghofrani HA, Grimminger F et al Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J. 2015 May;45(5):1293-302.

81.Lewczuk J, Ajlan W, Piszko P, Jagas J et al. Electrocardiographic signs of right ventricular overload in patients who underwent pulmonary embolism events. Are they useful in diagnosis of chronic thromboembolic pulmonary hypertension? J. Electrocardiol. 37 (2004) 219-225.

82.Waligora M, Kopec G, Jonas K et al. Mechanism and prognostic role of qR in V1 in patients with pulmonary arterial hypertension. J Electrocardiol 2017; 50; 47683.

83.Naamani KA, Hijal T, Nguyen V et al. Predictive values of the electrocardiogram in diagnosing pulmonary hypertension. Int J Cardiol 2008; 127: 214-8.

84.Henkens IR, Gan CT, Van Wolferen SA et al. ECG monitoring of treatment response in pulmonary arterial hypertension patients. Chest 2008; 134: 1250-7.