Оценка фенотипов у пациентов с идиопатической легочной гипертензией и неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией: особенности сердечно – сосудистого сопряжения и ремоделирования сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Таран Ирина Николаевна

• Таран Ирина Николаевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Таран Ирина Николаевна

Список сокращений

Введение

Глава 1. Обзор литературы

1.1. Идиопатическая легочная гипертензия: определение и гемодинамические

критерии диагноза, основы патогенеза, клиническое течение и прогноз

1.1.1. Определение, гемодинамические критерии, место в классификации

1.1.2.Основы патогенеза идиопатической легочной гипертензии

1.1.3.Стратификация риска летального исхода

1.1.4. Клиническое течение ИЛГ и прогноз

1.2. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия: определение и гемодинамические критерии диагноза, основы патогенеза, клиническое течение и прогноз

1.2.1. Определение и гемодинамические критерии, место в классификации

1.2.2. Основы патогенеза хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

1.2.3. Клиническое течение неоперабельных форм ХТЭЛГ

1.3 Возможности эхокардиографии в диагностике и определении прогноза

пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ

1.3.1 Место эхокардиографии в диагностическом алгоритме пациентов с легочной

гипертензий

1.3.2. Ремоделирование правых отделов сердца у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ

1.3.3 Традиционная эхокардиография

1.3.4. Определение сердечно-сосудистого сопряжения

1.3.5. Оценка эластических своиств легочной артерии

1.3.6. Эхокардиографические параметры, отражающие прогноз пациентов с ЛГ

1.4. Вклад метода спировелоэргометрии в диагностический алгоритм и стратификацию риска пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ

1.4.1. Место спировелоэргометрии в диагностическом алгоритме пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ

1.4.2. Роль СВЭМ в оценке клинического статуса и стратификации риска пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ

1.5. Стимулятор растворимой гуанилатциклазы - риоцигуат в современном

алгоритме лечения пациентов с ЛГ

1.5.1 Механизм действия, особенности и преимущества риоцигуата

1.5.2. Применение риоцигуата при ЛАГ

1.5.3. Применение риоцигуата при ХТЭЛГ

1.5.3. Возможности оптимизации терапии за счет замены ИФДЭ-5 на риоцигуат у

пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Ретроспективная группа

2.1.1. Общая характеристика

2.1.2. Дизайн исследования

2.2. Проспективная группа

2.2.1. Общая характеристика

2.2.2. Дизайн исследования

2.3. Методы обследования

2.3.1 Трансторакальная эхокардиография

2.3.2 Катетеризация правых отделов сердца

2.3.3. Тест 6-минутнои ходьбы

2.3.4. Спировелоэргометрия

2.3.5. Оценка качества жизни (опросники 36 и EQ-5D)

2.3.6. Лабораторные методы исследования

2.4. Статистические методы

Глава 3. Результаты исследования

3.1. Разработка вариантов фенотипов у пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ

3.1.1. Влияние статуса коморбидности на момент верификации диагноза

3.1.2 Влияние этиологии ЛГ

3.1.3. Влияние демографических параметров

3.1.4. Влияние исходного функционального статуса

3.1.5. Влияние исходных гемодинамических параметров

3.1.6. Ассоциация коморбидности, этиологии ЛГ, возраста, ФК (ВОЗ), СИ и срДЛА с исходными параметрами функционального и гемодинамического статуса, лабораторными показателями

3.1.7. Особенности лекарственной терапии у пациентов с ЛГ

3.2. Особенности структурно - функционального состояния сердца, эластических свойств ЛА и СС сопряжения у пациентов с ИЛГ/ХТЭЛГ в зависимости от демографических, клинико-функциональных и гемодинамических характеристик, коморбидной патологии

3.2.1. Сравнительный анализ исходных параметров структурно - функционального состояния сердца

3.2.2. Сравнительный анализ исходных параметров эластических свойств ЛА и сердечно - сосудистого сопряжения

3.2.3. Ассоциация возраста, ФК (ВОЗ), гемодинамических показателей и особенностей коморбидности с исходным структурно-функциональным состоянием сердца, эластическими свойствами ЛА и СС сопряжением

3.3. Влияние длительной специфической терапии на функциональный статус, структурно -функциональное состояние сердца, эластические свойства ЛА и СС сопряжение, гемодинамику и биомаркеры крови

3.3.1. Сравнение динамики структурно - функционального состояния сердца, эластических свойств ЛА, СС сопряжения в зависимости от исходных характеристик

3.3.2. Сравнение динамики функционального и гемодинамического статуса, уровня биомаркеров крови

3.3.3. Ассоциация коморбидности, возраста и этиологии ЛГ, ФК (ВОЗ), гемодинамических параметров на момент верификации диагноза с динамикой статуса пациентов на фоне длительной специфической терапии

3.4. Взаимосвязь структурно - функционального состояния сердца, сердечно -сосудистого сопряжения, эластических свойств ЛА с функциональным статусом, особенностями гемодинамики и уровнем биомаркеров крови, исходно и в динамике

на фоне длительной специфической терапии

3.4.1. Оценка взаимосвязи исходного структурно - функционального состояния сердца, сердечно - сосудистого сопряжения, эластических свойств ЛА с функциональным статусом, особенностями гемодинамики и уровнем биомаркеров крови

3.4.2. Оценка взаимосвязи динамики структурно-функционального состояния сердца,

показателей гемодинамики с функциональным статусом

3.5. Оценка клинических исходов и прогноза пациентов с ИЛГ/ХТЭЛГ

3.5.1. Клинические исходы и прогноз пациентов в зависимости от статуса коморбидности

3.5.2. Клинические исходы и прогноз пациентов в зависимости от этиологии ЛГ

3.5.3. Клинические исходы и прогноз пациентов в зависимости от демографических особенностей

3.5.4. Клинические исходы и прогноз пациентов в зависимости от ФК (ВОЗ) и гемодинамического профиля

3.5.5. Поиск предикторов эффективности длительной терапии у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ

3.6. Оценка эффективности терапии риоцигуатом у пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ

3.6.1. Влияние риоцигуата на клинико-функциональный статус

3.6.2. Влияние риоцигуата на структурно - функциональное состояние сердца, СС сопряжение и эластические свойства ЛА

3.6.3. Влияние риоцигуата на гемодинамику и уровень биомаркеров крови

3.6.4. Динамика риска летального исхода на фоне терапии риоцигуатом

3.6.5. Влияние риоцигуата на качество жизни пациентов с ИЛГ/ХТЭЛГ

3.6.6. Оценка безопасности терапии риоцигуатом

Глава 4. Обсуждение собственных результатов

Выводы

Практические рекомендации

Список литературы:

Список сокращений

АД/ДАД/САД - артериальное давление/ диастолическое артериальное давление/ систолическое артериальное давление Ао - аорта

АП - анаэробный порог

БКК - большой круг кровообращения

БРПЖ - базальный размер правого желудочка

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВТЛЖ - выходной тракт левого желудочка

ВТПЖ - выходной тракт правого желудочка

ГБ - гипертоническая болезнь

Д6МХ- дистанция шестиминутной ходьбы

ДЗЛА - давление заклинивания легочной артерии

ДЛА/ДДЛА/СДЛА/срДЛА - давление в легочной артерии/ диастолическое давление в легочной артерии/ систолическое давление в легочной артерии/ среднее давление в легочной артерии

ДПП/срДПП - давление в правом предсердии/ среднее давление в правом предсердии ИЛГ - идиопатическая легочная гипертензия ИМТ - индекс массы тела

ИФДЭ-5 - ингибиторы фосфодиэстеразы типа

ИЭ - индекс эксцентричности

КДО - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

кЛА -клапан легочной артерии

КПОС - катетеризация правых отделов сердца

КСД - конечно-систолическое давление

КСО - конечно-систолический объем

ЛА - легочная артерия

ЛГ/ ЛАГ - легочная гипертензия/ легочная артериальная гипертензия ЛЖ/ЛП -левый желудочек/ левое предсердие ЛСС - легочное сосудистое сопротивление

мГДсТК - максимальный систолический градиент на трикуспидальном клапане

МЖП - межжелудочковая перегородка

МСКТ - мультиспиральная компьютерная томография

НПВ - нижняя полая вена

НУО - нарушения углеводного обмена

ОФП - острая фармакологическая проба

ПЖ/ПП- правый желудочек/ правое предсердие

ПЗР - передне-задний размер

рГЦ - растворимая гуанилатциклаза

СВ/ СИ - сердечный выброс/ сердечный индекс

СВЭМ -спировелоэргометрия

СН - сердечная недостаточность

СС сопряжение - сердечно-сосудистое сопряжение

Т6МХ - тест шестиминутной ходьбы

ТК - трикуспидальный клапан

ТМД - тканевая миокардиальная допплерография

ТПСПЖ - толщина передней стенки правого желудочка

ТР - трикуспидальная регургитация

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ТЭЭ - тромбэндартерэктомия

УО - ударный объем

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ХТЭЛГ - хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия

ЦВД -центральное венозное давление

цГМФ- циклический гуанозинмонофосфат

ЭхоКГ - эхокардиография

Ea - эффективная артериальная жесткость

Es/Emax - конечно-систолическая жесткость желудочка

FAC (fractional area change) - фракционное изменение площади

NT-proBNP - N-терминальный промозговой натрийуретический пептид

ST2 - стимулирующий фактор роста, экспрессируемый геном

TAPSE (tricuspid annular plane systolic excursion) - систолическая экскурсия кольца

трикуспидального клапана

PaCO2 - парциальное давление углекислого газа в артериальной крови VD/VT- вентиляция мертвого пространства VE - минутная вентиляция легких

VE/VCO2- вентиляционный эквивалент по углекислому газу

VO2 peak - потребление кислорода на максимуме выполненной нагрузки

VT - дыхательный объем

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка фенотипов у пациентов с идиопатической легочной гипертензией и неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией: особенности сердечно – сосудистого сопряжения и ремоделирования сердца»

Введение

Актуальность проблемы. В спектре различных форм легочной гипертензии (ЛГ) особое место занимают идиопатическая легочная гипертензия (ИЛГ), как эталонная форма лёгочной артериальной гипертензии (ЛАГ), и хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ). В патогенезе неоперабельных форм ХТЭЛГ важную роль играет дистальная васкулопатия за счет дисфункции эндотелия, когда включаются характерные для ИЛГ патофизиологические механизмы.

За последние десятилетия отмечается изменение фенотипа пациентов с ИЛГ, заключающееся в дебюте заболевания у пациентов более старшего возраста с обширным спектром коморбидных состояний, что отражается на клинико-функциональном статусе, гемодинамике и характере течения заболевания [1-3]. Оценка фенотипов при ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ играет важную роль в определении тяжести состояния пациентов и прогноза, выбора стратегии лечения.

В настоящее время основным неинвазивным методом обследования больных с ЛГ является эхокардиография (ЭхоКГ), которая используется для установления диагноза ЛГ, проведения дифференциально-диагностического поиска и точной оценки прогрессирования заболевания, а также позволяет прогнозировать выживаемость пациентов с ЛГ [4].

Правый желудочек (ПЖ) и левый желудочек (ЛЖ) взаимодействуют между собой и с магистральными сосудами. В результате перегрузки ПЖ давлением и объемом возникает выбухание межжелудочковой (МЖП) перегородки в полость ЛЖ во время систолы и диастолы, что нарушает межжелудочковое взаимодействие, с последующим изменением размеров и формы ЛЖ, снижением ударного объема (УО) и сердечного выброса (СВ) ЛЖ, уменьшением его систолической деформации, что ассоциируется с ранней смертностью [5-9]. Взаимодействие ПЖ - с легочной артерией (ЛА) и ЛЖ - с аортой (Ао) получило название «сердечно-сосудистое сопряжение» (СС сопряжение). В норме СС сопряжение обеспечивает максимально эффективную работу сердца и в то же время поддерживает уровень системного артериального давления (АД) и СВ в физиологических пределах [10]. Прогрессирование ЛГ приводит к перегрузке давлением и правожелудочковой недостаточности, что сопровождается значительным нарушением СС сопряжения [11]. Большинство работ по изучению СС сопряжения посвящено взаимодействию ЛЖ и Ао у пациентов с ишемической болезнью сердца,

гипертонической болезнью (ГБ) [12]. В настоящий момент существуют лишь единичные работы, оценивающие CC сопряжение ПЖ-ЛА и ЛЖ-Ао и его динамику на фоне терапии у пациентов с ЛГ, и в большинстве из них используется инвазивный подход. Интерес представляет изучение роли параметров ремоделирования ПЖ, СС сопряжения, межжелудочкового взаимодействия и их динамики на фоне терапии в формировании тяжести состояния и прогноза пациентов с различными фенотипами ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ.

Риоцигуат - представитель класса стимуляторов растворимой гуанилатциклазы (рГЦ) является единственным препаратом ЛАГ-специфической терапии с показанием при ИЛГ и неоперабельной и резидуальной/персистирующей формах ХТЭЛГ. Риоцигуат обладает двойным механизмом действия в виде повышения биосинтеза циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) посредством прямой стимуляции рГЦ подобно оксид азоту (NO) и путем повышения чувствительности фермента в условиях низких концентраций эндогенного NO [13, 14]. Наличие двойного действия является залогом более выраженного эффекта риоцигуата по сравнению с препаратами из группы ингибиторов фосфодиэстеразы типа-5 (ИФДЭ-5) [13, 14]. Данные рандомизированного клинического исследования (РКИ) RESPITE поддерживают гипотезу успешного перехода с терапии ИФДЭ-5 на терапию стимуляторами рГЦ - риоцигуатом у пациентов с ЛАГ, имеющих неадекватный ответ на фоне терапии ИФДЭ-5 [15]. Однако на настоящий момент существуют лишь единичные исследования, оценивающие эффективность перехода с терапии ИФДЭ-5 на стимуляторы рГЦ у пациентов с неоперабельной ХТЭЛГ, не достигших целей лечения [16].

Таким образом, комплексное изучение структурно-функционального состояния и взаимосвязи правых и левых отделов сердца с помощью современных эхокардиографических технологий в сочетании с анализом статуса пациентов позволит выделить фенотипы пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ, оценить их влияние на прогноз в зависимости от выбора специфической терапии, что определяет актуальность работы с научной и практической точки зрения.

Цель исследования: Изучить фенотипы пациентов с идиопатической легочной гипертензией и неоперабельной хронической тромбоэмболической легочной гипертензией на основании комплексного анализа клинико-лабораторных, демографических, гемодинамических и функциональных характеристик пациентов,

особенностей сердечно-сосудистого сопряжения и ремоделирования сердца, профиля сопутствующей патологии.

Задачи исследования

1. Разработать варианты фенотипов у пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ в зависимости от демографических, клинических, гемодинамических, функциональных и лабораторных характеристик, профиля сопутствующей патологии; изучить их влияние на прогноз по данным ретроспективного анализа.

2. Изучить влияние терапии на особенности ремоделирования сердца у пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ по данным эхокардиографии на основании оценки структурно-функционального состояния правого и левого желудочка в динамике.

3. Оценить динамику жесткости легочной артерии и сердечно-сосудистого сопряжения у пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ на фоне терапии.

4. Изучить взаимосвязи между показателями сердечно-сосудистого сопряжения, структурно-функционального состояния желудочков сердца и особенностями клинико-функционального, гемодинамического статуса и уровня биомаркеров при различных фенотипах пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ.

5. Оценить влияние 24-недельной терапии риоцигуатом на клинико-функциональный статус пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ, показатели центральной гемодинамики, структурно-функциональное состояние сердца, сердечно-сосудистое сопряжение и эластические свойства легочной артерии, уровень биомаркеров крови и качество жизни.

Научная новизна

В исследовании впервые выделены фенотипы пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ на основании оценки коморбидного статуса, этиологии ЛГ, демографических (пол и возраст), клинических (функциональный класс (ФК)) и гемодинамических особенностей (среднее давление в легочной артерии (срДЛА) и сердечный индекс (СИ) по данным катетеризации правых отделов сердца (КПОС)), описаны особенности выбора специфической терапии, определено влияние на прогноз.

Показано, что пациенты с ХТЭЛГ на момент дебюта заболевания и верификации диагноза были старше, с анамнезом более частого тромбофлебита вен нижних конечностей и острой тромбоэмболии ЛА (ТЭЛА), более тяжелым клинико-

функциональным статусом при сравнении с пациентами с ИЛГ. Впервые продемонстрировано, что у пациентов с ИЛГ без коморбидной патологии и у пациентов с индексом массы тела (ИМТ) > 25 кг/м2 в сочетании с дислипидемией достоверно чаще наблюдается положительный результат острой фармакологической пробы на момент верификации диагноза (50% и 37%, соответственно) и реже наблюдается высокий риск летального исхода через 13,0 [12,0; 30,0] месяцев лечения (47,8% и 42,9%, соответственно) при сравнении с пациентами с ИЛГ в сочетании с ИМТ > 25 кг/м2, дислипидемией, ГБ и нарушениями углеводного обмена (7,1 % и 88%, соответственно). Пациенты с ИЛГ с верификацией диагноза в возрасте >50 лет на фоне длительной специфической терапии достоверно реже достигают целей лечения (6,45%) при сравнении с пациентами младше 50 лет (21%). У пациентов с ИЛГ/ХТЭЛГ при ФК III-IV, СИ < 2 л/мин/м2 и срДЛА >51 мм рт.ст. на момент верификации диагноза достоверно чаще выявлен высокий риск летального исхода с более редким достижением целей лечения на фоне терапии.

Впервые проведена оценка влияния длительной специфической терапии на динамику структурно-функционального состояния желудочков сердца, эластических свойств ЛА и СС сопряжения, клинико-функционального статуса, гемодинамики и уровня биомаркеров крови в зависимости от фенотипов пациентов ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ. Впервые установлена взаимосвязь между динамикой структурно-функционального состояния сердца, гемодинамики и особенностями клинико-функционального статуса у пациентов ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ с учетом фенотипа с помощью современных ЭхоКГ технологий.

Впервые выявлены предикторы эффективности длительной специфической терапии, основанные на демографических (возраст на момент верификации диагноза), функциональных (дистанция в тесте шестиминутной ходьбы (Д6МХ)), гемодинамических (срДЛА и легочное сосудистое сопротивление (ЛСС)) и гуморальных характеристиках (К-терминальный промозговой натрийуретический пептид (КТ-ргоБКР) и динамика КТ-ргоБКР), структурно-функциональном состоянии сердца (конечно-диастолический объем (КДО) и конечно-систолический объем (КСО) ПЖ, фракция выброса (ФВ) ПЖ по данным трехмерной ЭхоКГ, КДО и КСО ЛЖ) у пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ.

Практическая значимость работы

В результате проведенного исследования выделены фенотипы пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ, изучено их влияние на особенности течения заболевания и прогноз пациентов. Показано, что у пациентов с ИЛГ/ХТЭЛГ с коморбидным статусом, включающим сочетание ИМТ > 25 кг/м2, дислипидемии, ГБ и нарушений углеводного обмена, в возрасте > 50 лет на момент верификации диагноза, при наличии мужского пола, исходном ФК III-IV, СИ < 2 л/мин/м2 и срДЛА > 51 мм рт.ст. наблюдается менее благоприятное течение заболевания и прогноз.

Впервые выявлено, что предикторами эффективности длительной терапии у пациентов с ИЛГ и ХТЭЛГ являются: возраст на момент верификации диагноза, исходное КДО и КСО ПЖ, КСО ЛЖ, ЛСС и динамика NT-proBNP.

Доказана безопасность и эффективность терапии риоцигуатом, отражающаяся в улучшении функционального статуса с приростом Д6МХ на А +60м в общей группе к 24 неделе лечения, структурно-функционального состояния желудочков сердца с улучшением систолической функции ПЖ в виде увеличения систолической экскурсии кольца трикуспидального клапана (TAPSE) на А +0,22 см и ФВ ПЖ на А +5,6%, улучшении СС сопряжения и уменьшении жесткости ЛА, улучшении гемодинамики, уменьшении риска летального исхода и улучшении качества жизни как у пациентов с ИЛГ/ХТЭЛГ, ранее не принимавших специфическую терапию, так и у не достигших целей лечения на фоне терапии силденафилом. Сопоставление параметров функционального состояния ЛЖ и ПЖ, межжелудочкового взаимодействия и СС сопряжения с особенностями клинико-функционального, гемодинамического статуса и уровнем биомаркеров крови, а также проведение спировелоэргометрии дает комплексную оценку статуса пациентов с ИЛГ и неоперабельной ХТЭЛГ, определяет достижение целей лечения и прогноз.

Внедрение результатов исследования в практику

Полученные результаты внедрены в научную и практическую работу отдела легочной гипертензии и заболеваний сердца, отдела ультразвуковых методов исследования НИИ клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Идиопатическая легочная гипертензия: определение и гемодинамические критерии диагноза, основы патогенеза, клиническое течение и прогноз 1.1.1. Определение, гемодинамические критерии, место в классификации

Идиопатическая легочная гипертензия - редкое заболевание неизвестной этиологии, формирующееся в результате прогрессирующего повышения ЛСС с развитием перегрузки и декомпенсации ПЖ, что приводит к преждевременной гибели пациентов. Диагноз ИЛГ чаще устанавливается на поздней стадии заболевания [17, 18].

Основными гемодинамическими критериями диагноза ИЛГ являются следующие параметры, полученные при помощи КПОС в покое: уровень срДЛА > 25 мм рт.ст., давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА) < 15 мм рт.ст., ЛСС > 3 Ед Вуда, что соответствует прекапиллярной ЛГ. Для верификации диагноза ИЛГ необходимо исключение всех возможных причин развития прекапиллярной ЛГ: ассоциированных форм ЛАГ, патологии легких, ХТЭЛГ и других причин [19, 20]. В рамках современной клинической классификации ИЛГ представлена в группе ЛАГ (группа I) (Таблица 1).

Таблица 1. Современная клиническая классификация: ЛАГ (группа 1) I. Легочная артериальная гипертензия

1.1. Идиопатическая

1.2. Наследуемая

1.2.1 БМРЯ2

1.2.2 Другие

1.3. Индуцированная приемом лекарств и токсинов

1.4. Ассоциированная:

1.4.1.Системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ)

1.4.2.ВИЧ инфекция

1.4.3.Портальная гипертензия

1.4.4. Врожденные пороки сердца (системно-легочные шунты)

1.4.5. Шистосомоз_

1'. Легочная вено-окклюзионная болезнь и/или легочныи капиллярныи гемангиоматоз

1'.1. Идиопатическая 1'.2. Наследуемая 1'.2.1 БШ2АК4 1'.2.2 Другие

1'. 3. Индуцированная приемом лекарств и токсинов

1'. 4. Ассоциированная:

Г.4.1.СЗСТ

1'.4.2. ВИЧ инфекция_

1.1.2.Основы патогенеза идиопатической легочной гипертензии

В основе современной теории патогенеза ИЛГ лежат дисфункция или повреждение эндотелия с нарушением баланса вазоконстрикторных (эндотелин 1, тромбоксан, ингибитор тканевого активатора плазминогена) и вазодилатирующих факторов (NO, простациклин, брадикинин) [21], а также воспаление [22, 23] и аутоиммунное повреждение [24]. Cостояние легочного сосудистого русла трансформируется в прокоагулянтное, что способствует развитию тромбоза in situ. Прогрессирующее повреждение эндотелия приводит к ремоделированию легочных сосудов, что влечет за собой нарастание сосудистой обструкции и облитерации, образованию плексиформных структур, вовлекая в патологический процесс все слои сосудистой стенки и различные типы клеток (эндотелиальные, гладкомышечные, фибробласты) и формируя порочный круг [21, 25]. Прогрессирующее ремоделирование легочного сосудистого русла у пациентов с ИЛГ и дальнейшее увеличение ЛСС приводят к декомпенсации правожелудочковой сердечной недостаточности (СН) и гибели пациентов .

1.1.3.Стратификация риска летального исхода

Клинический и функциональный статус, характер прогрессирования заболевания, данные комплексного обследования отражают тяжесть и прогноз пациента. В связи с этим были разработаны шкалы стратификации риска летального исхода, состоящие из ряда параметров, наиболее значимых в оценке прогноза пациентов с ЛАГ. Применение шкалы стратификации риска в клинической практике влияет на выбор стратегии специфической терапии и ее объем, решение вопроса о необходимости и сроках проведения радикальных методов лечения, и позволяет оценить результаты проводимой терапии в динамике.

В настоящее время в России и Европе используется шкала стратификации риска, предложенная в 2015 году в рекомендациях Европейского Общества Кардиологов и Европейского Респираторного Общества. Данная шкала основана на результатах трех регистров (Шведский регистр, регистр COMPERA, Французский регистр), в которые всего было включено 3135 пациентов [26, 27]. Большинство предложенных параметров и пороговых значении", представленных в данной шкале, основаны на мнении экспертов [19]. При оценке комплекса данных клинического обследования, функциональных

тестов, биохимических маркеров, параметров трансторакального ЭхоКГ и КПОС оценивается ежегодный риск фатального исхода пациентов с ЛАГ: низкий риск (<5%), промежуточный риск (5-10%), высокий риск (>10%), соответственно. Стратегия лечения пациентов с ИЛГ ориентирована на определение целей терапии как низкий риск летального исхода, который включает: достижение ФК I или II согласно классификации Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ), нормализацию размеров правых отделов сердца и функции ПЖ согласно ЭхоКГ/магнитно-резонансной томографии (МРТ) (площадь правого предсердия (Snn) < 18см2, отсутствие жидкости в перикарде), снижение среднего давления в правом предсердии (срДПП) < 8 мм рт.ст. и повышение СИ > 2,5 л/мин/м2, Д6МХ более 440 метров, значение пикового потребления кислорода (VO2peak) > 15 мл/мин/кг и вентиляционного эквивалента по углекислому газу (VE/VCO2 slope) <36 согласно данным спировелоэргометрии (СВЭМ), нормальные значения NT-proBNP и др. Риск летального исхода в течение 1 года у пациентов с ЛАГ определяется при оценке всех вышеупомянутых параметров (Таблица 2) [19].

Таблица 2. Стратификация риска развития летального исхода в течение года у пациентов с ЛАГ

Параметры риска Низкиий риск <5% Промежуточный риск 5-10% Высокий риск > 10%

Клинические признаки хронической СН Нет Нет Да

Прогрессирование заболевания Нет Постепенное Быстрое

Синкопе Нет Редкие Повторные

ФК (ВОЗ) I, II III IV

Д6МХ >440 м 165-440 м <165 м

СВЭМ V02peak > 15 мл/мин/кг V02 peak 11 - 15 мл/мин/кг V02 peak 11-15 мл/мин/кг

VE/VCO2 < 36 VE/VCO2 36-44,9 VE/VCO2 > 45

BNP < 50 пг/л BNP 50-300 пг/л BNP > 300 пг/л

BNP/ NT-proBNP NTproBNP < 300 пг/мл NTproBNP 300-1400 пг/мл NTproBNP >1400 пг/мл

S ПП < 18 см2 Snn 18-26 см2 S ПП > 26 см2

ЭхоКГ/МРТ Отсутствие выпота Небольшой перикар- Перикардиальный

в перикарде диальный выпот выпот

Гемодинамика срДИП <8 мм рт.ст. СИ > 2,5 л/мин/м2 срДШ! 8-14 мм рт.ст. СИ 2,0 - 2,4 л/мин/м2 срДИП >14 мм рт.ст. СИ < 2,0 л/мин/м2

SvO2 > 65% SvO2 60-65% SvO2 < 60%

Рекомендовано осуществлять оценку риска пациента как исходно (на момент верификации диагноза), так и в динамике каждые 3-6 месяцев. Модификация риска у

каждого пациента происходит индивидуально с учетом скорости прогрессирования заболевания, наличием или отсутствием признаков правожелудочковои СН, синкопальных состоянии", характера сопутствующеи патологии, возраста, пола пациента. Следует учитывать, что описанные цели терапии не всегда реалистичны и могут быть недостижимы у пациентов, исходно находящихся в очень тяжелом

и /~~\Т Т и __" и

состоянии с выраженной декомпенсации СН, тяжелой сопутствующей патологией или у очень пожилых.

1.1.4. Клиническое течение ИЛГ и прогноз

ИЛГ относится к группе орфанных заболеваний с распространенностью 5,9 случаев на миллион взрослого населения и заболеваемостью 1-2 случая на миллион населения в год [19]. Дебют ИЛГ отмечается в любом возрасте независимо от пола и расы. Данные клинических исследований и регистров демонстрируют, что диагноз ИЛГ преобладает у женщин. Согласно данным первого регистра №Н (США), в который были включены пациенты с ИЛГ в период с 1981 по 1985 г со средним возрастом 36 лет, соотношение женщин и мужчин составило 1,7:1 [28].

За последние десятилетия отмечается изменение фенотипа пациентов с ЛАГ, заключающееся в дебюте заболевания у пациентов более старшего возраста, с более высоким ИМТ и обширным спектром коморбидных состояний. Произошедшие фенотипические изменения затрагивают особенности клинико-функционального статуса и гемодинамики [1, 2], что вносит особый вклад в характер течения заболевания и прогноз пациентов с ЛАГ и ИЛГ .

Так, согласно данным Американского и Европейских регистров, проведенных за последние 10 лет, средний возраст пациентов с ЛАГ на момент верификации диагноза был между 50±14 и 65±15 лет [3]. И согласно данным последних регистров преобладание женщин среди пациентов с ИЛГ весьма различно и может отсутствовать в старшей возрастной группе [29].

До появления новых препаратов патогенетической терапии продолжительность жизни у пациентов с ИЛГ с момента верификации диагноза составляла около 2,8 лет, для пациентов с IV ФК - около 6 месяцев [30]. В настоящее время средняя продолжительность жизни пациентов с ЛАГ составляет 7 лет [31]. Согласно данным регистра №Н для пациентов с ИЛГ одногодичная, трехлетняя и пятилетняя

выживаемость составляла 68%, 48%, 34%, соответственно [28], тогда как по данным современных регистров уровень выживаемости составляет 91%, 74%, 65%, соответственно [31]. При этом у когорты пациентов с ЛАГ и низким риском уровень смертности в течение года достигает 2,8%, у пациентов с промежуточным риском -9,9%, с высоким риском - 21,2% [32].

Клиническая симптоматика заболевания не патогномонична, что является основной причиной верификации диагноза на поздних сроках. Так, период от дебюта симптомов до верификации диагноза по данным различных авторов (США, Франция) не превышает 2,25 года, тогда как в Австралии он составляет 3,9 года [28, 33, 34]. По данным Российского регистра в среднем этот период не превышает двух лет, что сопоставимо с данными зарубежных авторов.

Поздняя верификации диагноза и характер течения заболевания могут быть также обусловлены изменением фенотипических особенностей пациентов с ИЛГ, в связи с чем за последние годы во многих исследованиях, посвященных проблеме ЛАГ, акцентируется внимание на необходимость фенотипирования данной когорты пациентов [1, 35, 36]. Однако проводимые в течение последнего десятилетия попытки фенотипирования пациентов с ЛГ на настоящий момент не привели к разработке определенных моделей фенотипов пациентов с ИЛГ. Это подразумевает необходимость проведения клинических исследований, посвященных идентификации моделей фенотипов пациентов с ИЛГ, что позволит улучшить понимание механизма заболевания, определить клинический прогноз и фенотипически персонализированную стратегию лечения.

1.2. Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия: определение и гемодинамические критерии диагноза, основы патогенеза, клиническое течение и прогноз

1.2.1. Определение и гемодинамические критерии, место в классификации

Хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия - прекапиллярная форма ЛГ, которая характеризуется наличием множественных хронических/организованных окклюзирующих тромбов/эмболов в ЛА эластичного типа (основной, долевой,

и и \ с» и

сегментарной, субсегментарной) и дистальной васкулопатией, что приводит к увеличению ЛСС и последующей декомпенсации правожелудочковой СН [19, 37, 38].

Верификация диагноза ХТЭЛГ основана на выявлении прекапиллярной ЛГ (срДЛА > 25 мм рт. ст., ДЗЛА > 15 мм рт. ст., ЛСС > 2 единиц по Вуду) [19, 37]. Диагноз ХТЭЛГ может быть установлен при условии сохранения тромботических масс в ЛА крупного и среднего калибра и наличии вышеописанных гемодинамических критериев спустя, по краинеи мере 3 месяца от начала эффективном антикоагулянтнои терапии.

Согласно современной классификации ЛГ, ХТЭЛГ - группа IV представлена хронической ТЭЛА наряду с другими причинами обструкции ЛА (ангиосаркома, артериит, врожденные аномалии, паразитарные заболевания), что требует тщательной дифференциальной диагностики ХТЭЛГ [19, 37, 38].

1.2.2. Основы патогенеза хронической тромбоэмболической легочной гипертензии

При ХТЭЛГ пусковыми факторами для развития эндотелиальной дисфункции являются повреждение и ишемия участка постокклюзионного отдела сосуда и формирование анастомозов между бронхиальными артериями и ЛА, а также генерализованным спазм артериол малого круга кровообращения вследствие высвобождения из тромбоцитов и эндотелия вазоконстрикторных субстанции", прокоагулянтных веществ [39]. Еще в 1973 г. Moser K. обнаружил, что у пациентов с ХТЭЛГ в дистальных ЛА развивается микроваскулопатия, аналогичная изменениям при ИЛГ [40]. Таким образом, вышеописанные патофизиологические механизмы являются ключевыми причинами развития дистальной васкулопатии при неоперабельных формах ХТЭЛГ. У этих пациентов подобно пациентам ИЛГ также развивается легочное сосудистое ремоделирование, включающее клеточную пролиферацию, гипертрофию, миграцию клеток, апоптоз, продукцию и деградацию межклеточного матрикса [41, 42]. Кроме того, такие факторы, как аномальный фибриноген, иммунологические, воспалительные или инфекционные механизмы, могут выступать триггерами патологического ремоделирования крупных и мелких легочных сосудов. В дальнеишем прогрессирование изменении" сосудистои стенки и формирование ЛГ могут способствовать тромбообразованию in situ [18]. Финалом заболевания, как и при других формах ЛГ, становится перегрузка ПЖ и СН [37, 38].

1.2.3. Клиническое течение неоперабельных форм ХТЭЛГ

Точная распространенность и ежегодная заболеваемость ХТЭЛГ до конца неизвестны, согласно ряду проведенных работ предполагается, что данное заболевание может возникать примерно в 5 случаях на миллион населения в год [43]. Средний возраст пациентов с ХТЭЛГ на момент верификации диагноза составляет 63 года с равнозначным возникновением у лиц мужского и женского пола [44]. Средний возраст российских пациентов на момент установления диагноза по данным Национального регистра составляет 45,8±13,7 лет [37].

Острая ТЭЛА является несомненным триггером развития и прогрессирования ХТЭЛГ, однако в течение первых двух лет после перенесенной острой ТЭЛА суммарная частота развития ХТЭЛГ составляет лишь от 0.1 до 9.1% [44]. В связи с чем истинную распространенность ХТЭЛГ определить достаточно сложно, поскольку до 75% больных могут не иметь в анамнезе перенесенной острой ТЭЛА [45-49] и до 30 % тромбоза глубоких вен нижних конечностей [50].

При изучении коагуляционных изменении" волчаночныи антикоагулянт обнаруживается примерно у 10% пациентов, у 20% выявляются антифосфолипидные антитела и у 39% пациентов с ХТЭЛГ обнаруживается повышенный плазменный уровень фактора VШ-белка [19, 39].

На начальном этапе клиническая картина ХТЭЛГ является неспецифичной и маловыраженной, что затрудняет раннюю диагностику заболевания. Средняя продолжительность времени от дебюта симптомов ХТЭЛГ до верификации диагноза в экспертных центрах составляет около 14 месяцев [49]. По данным Российского регистра, у пациентов с ХТЭЛГ диагноз устанавливается спустя 1,7 года после возникновения симптомов [37].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Таран Ирина Николаевна, 2019 год

Список литературы:

1. Dweik R.A., Rounds S., Erzurum S.C., et al. An official American Thoracic Society Statement: pulmonary hypertension phenotypes. Am J Respir Crit Care Med. 2014. 189(3): 345-355.

2. Thenappan T., Ryan J.J., Archer S.L. Evolving epidemiology of pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2012. 186(8): 707-709.

3. McGoon M.D., Benza R.L., Escribano-Subias P., et al. Pulmonary arterial hypertension: epidemiology and registries. J Am Coll Cardiol. 2013. 62(25): 51-59.

4. Raymond R.J., Hinderliter A.L., Willis P.W., et al. Echocardiographic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2002. 39(7): 1214-1219.

5. Palau-Caballero G., Walmsley J., Van Empel V., et al. Why septal motion is a marker of right ventricular failure in pulmonary arterial hypertension: mechanistic analysis using a computer model. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2017. 312(4): 691-700.

6. Lumens J., Arts T., Marcus J.T., et al. Early-diastolic left ventricular lengthening implies pulmonary hypertension-induced right ventricular decompensation. Cardiovasc Res. 2012. 96(2): 286-295.

7. Marcus J.T., Gan C.T., Zwanenburg J.J., et al. Interventricular mechanical asynchrony in pulmonary arterial hypertension: left-to-right delay in peak shortening is related to right ventricular overload and left ventricular underfilling. J Am Coll Cardiol. 2008. 51(7): 750-757.

8. Bossone E., D'Andrea A., D'Alto M., et al. Echocardiography in pulmonary arterial hypertension: from diagnosis to prognosis. J Am Soc Echocardiogr. 2013. 26(1): 1-14.

9. Hardegree E.L., Sachdev A., Fenstad E.R., et al. Impaired left ventricular mechanics in pulmonary arterial hypertension: identification of a cohort at high risk. Circ Heart Fail. 2013. 6(4): 748-755.

10. Antonini-Canterin F., Carerj S., Di Bello V., et al. Arterial stiffness and ventricular stiffness: a couple of diseases or a coupling disease? A review from the cardiologist's point of view. Eur J Echocardiogr. 2009. 10(1): 36-43.

11. Sanz J., Garcia-Alvarez A., Fernandez-Friera L., et al. Right ventriculo-arterial coupling in pulmonary hypertension: a magnetic resonance study. Heart. 2012. 98(3): 238-243.

12. Chantler P.D., Lakatta E.G., Najjar S.S. Arterial-ventricular coupling: mechanistic insights into cardiovascular performance at rest and during exercise. J Appl Physiol (1985). 2008. 105(4): 1342-1351.

13. Grimminger F., Weimann G., Frey R., et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2009. 33(4): 785-792.

14. Lang M., Kojonazarov B., Tian X., et al. The soluble guanylate cyclase stimulator riociguat ameliorates pulmonary hypertension induced by hypoxia and SU5416 in rats. PLoS One. 2012. 7(8): e43433.

15. Hoeper M.M., Simonneau G., Corris P.A., et al. RESPITE: switching to riociguat in pulmonary arterial hypertension patients with inadequate response to phosphodiesterase-5 inhibitors. Eur Respir J. 2017. 50(3): pii: 1602425.

16. Darocha S., Banaszkiewicz M., Pietrasik A., et al. Sequential treatment with sildenafil and riociguat in patients with persistent or inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension improves functional class and pulmonary hemodynamics. Int J Cardiol. 2018. 269: 283-288.

17. Беленков Ю.Н., Чазова И.Е. Первичная легочная гипертензия. M: Нолидж 1991.

18. Чазова И.Е., Mартынюк Т.В. Легочная гипертензия. M: Практика, 2015.

19. Galie N., Humbert M., Vachiery J.L., et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: The Joint Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS): Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2016. 37(1): 67-119.

20. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Наконечников С.Н. Итоги Европейского конгресса кардиологов 2015 года: новая версия рекомендации" по диагностике и лечению легочной гипертензии. Евразии^кии" кардиологический журнал. 2015. 4: 3-10.

21. Yuan J.X., Rubin L.J. Pathogenesis of pulmonary arterial hypertension: the need for multiple hits. Circulation. 2005. 111(5): 534-538.

22. Dorfmuller P., Perros F., Balabanian K., et al. Inflammation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2003. 22(2): 358-363.

23. Наконечников С.Н. Воспалительные механизмы в патогенезе различных форм легочной гипертензии. Автореф. дисс. докт. мед. наук - М., 2011.

24. Blum L.K., Cao R.R.L., Sweatt A.J., et al. Circulating plasmablasts are elevated and produce pathogenic anti-endothelial cell autoantibodies in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur J Immunol. 2018. 48(5): 874-884.

25. Lee S.D., Shroyer K.R., Markham N.E., et al. Monoclonal endothelial cell proliferation is present in primary but not secondary pulmonary hypertension. J Clin Invest. 1998. 101(5): 927-934.

26. Kylhammar D., Kjellstrom B., Hjalmarsson C., et al. A comprehensive risk stratification at early follow-up determines prognosis in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2017.

27. Boucly A., Weatherald J., Savale L., et al. Risk assessment, prognosis and guideline implementation in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2017. 50(2): pii: 1700889.

28. Rich S., Dantzker D.R., Ayres S.M., et al. Primary pulmonary hypertension. A national prospective study. Ann Intern Med. 1987. 107(2): 216-223.

29. Hoeper M.M., Huscher D., Ghofrani H.A., et al. Elderly patients diagnosed with idiopathic pulmonary arterial hypertension: results from the COMPERA registry. Int J Cardiol. 2013. 168(2): 871-880.

30. D'Alonzo G.E., Barst R.J., Ayres S.M., et al. Survival in patients with primary pulmonary hypertension. Results from a national prospective registry. Ann Intern Med. 1991. 115(5): 343349.

31. Benza R.L., Miller D.P., Barst R.J., et al. An evaluation of long-term survival from time of diagnosis in pulmonary arterial hypertension from the REVEAL Registry. Chest. 2012. 142(2): 448-456.

32. Hoeper M.M., Kramer T., Pan Z., et al. Mortality in pulmonary arterial hypertension: prediction by the 2015 European pulmonary hypertension guidelines risk stratification model. Eur Respir J. 2017. 50(2). pii: 1700740.

33. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A., et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med. 2006. 173(9): 1023-1030.

34. Strange G., Gabbay E., Kermeen F., et al. Time from symptoms to definitive diagnosis of idiopathic pulmonary arterial hypertension: The delay study. Pulm Circ. 2013. 3(1): 89-94.

35. Medrek S.K., Sahay S. Ethnicity in Pulmonary Arterial Hypertension: Possibilities for Novel Phenotypes in the Age of Personalized Medicine. Chest. 2018. 153(2): 310-320.

36. Foshat M., Boroumand N. The Evolving Classification of Pulmonary Hypertension. Arch Pathol Lab Med. 2017. 141(5): 696-703.

37. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Филиппов Е.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (I часть). Терапевтический архив. 2016. 88(9): 90-101.

38. Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Филиппов Е.В. Клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии (II часть). Терапевтический архив. 2016. 88(10): 63-73.

39. Kim N.H., Delcroix M., Jenkins D.P., et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013. 62(25): 92-99.

40. Moser K.M., Bloor C.M. Pulmonary vascular lesions occurring in patients with chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension. Chest. 1993. 103(3): 685-692.

41. Мартынюк Т. В., Масенко В. П., Чазова И. Е. и соавт. Эндотелиальная дисфункция у больных с легочной гипертензией. Кардиология. 1997. 10: 25-29.

42. Rubin L.J. Therapy of pulmonary hypertension: the evolution from vasodilators to antiproliferative agents. Am J Respir Crit Care Med. 2002. 166(10): 1308-1309.

43. Pepke-Zaba J., Jansa P., Kim N.H., et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension: role of medical therapy. Eur Respir J. 2013. 41(4): 985-990.

44. Lang I.M., Pesavento R., Bonderman D., et al. Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a current understanding. Eur Respir J. 2013. 41(2): 462-468.

45. Mehta S., Helmersen D., Provencher S., et al. Diagnostic evaluation and management of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a clinical practice guideline. Can Respir J.

2010. 17(6): 301-334.

46. Bonderman D., Jakowitsch J., Adlbrecht C., et al. Medical conditions increasing the risk of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Thromb Haemost. 2005. 93(3): 512-516.

47. Condliffe R., Kiely D.G., Gibbs J.S., et al. Prognostic and aetiological factors in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2009. 33(2): 332-338.

48. Bonderman D., Wilkens H., Wakounig S., et al. Risk factors for chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2009. 33(2): 325-331.

49. Pepke-Zaba J., Delcroix M., Lang I., et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): results from an international prospective registry. Circulation. 2011. 124(18): 1973-1981.

50. Kearon C. Natural history of venous thromboembolism. Circulation. 2003. 107(23): 30122.

51. Wilkens H., Lang I., Behr J., et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011. Int J Cardiol. 2011. 154 (1): 54-60.

52. Freed D.H., Thomson B.M., Berman M., et al. Survival after pulmonary thromboendarterectomy: effect of residual pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg.

2011. 141(2): 383-387.

53. Lang I.M. Managing chronic thromboembolic pulmonary hypertension: pharmacological treatment options. Eur Respir Rev. 2009. 18(111): 24-28.

54. Mayer E., Jenkins D., Lindner J., et al. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J Thorac Cardiovasc Surg. 2011. 141(3): 702-710.

55. Simonneau G., D'Armini A.M., Ghofrani H.A., et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J. 2015. 45(5): 1293-1302.

56. Kantake M., Tanabe N., Sugiura T., et al. Association of deep vein thrombosis type with clinical phenotype of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Int J Cardiol. 2013. 165(3): 474-477.

57. Vonk-Noordegraaf A., Haddad F., Chin K.M., et al. Right heart adaptation to pulmonary arterial hypertension: physiology and pathobiology. J Am Coll Cardiol. 2013. 62(25): 22-33.

58. Delcroix M., Vonk Noordegraaf A., Fadel E., et al. Vascular and right ventricular remodelling in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2013. 41(1): 224-232.

59. Vonk Noordegraaf A., Westerhof B.E., Westerhof N. The Relationship Between the Right Ventricle and its Load in Pulmonary Hypertension. J Am Coll Cardiol. 2017. 69(2): 236-243.

60. Rain S., Handoko M.L., Trip P., et al. Right ventricular diastolic impairment in patients with pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2013. 128(18): 2016-2025.

61. Stojnic B.B., Brecker S.J., Xiao H.B., et al. Left ventricular filling characteristics in pulmonary hypertension: a new mode of ventricular interaction. Br Heart J. 1992. 68(1): 1620.

62. Gomez A., Bialostozky D., Zajarias A., et al. Right ventricular ischemia in patients with primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2001. 38(4): 1137-1142.

63. Benza R.L., Miller D.P., Gomberg-Maitland M., et al. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension: insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circulation. 2010. 122(2): 164-172.

64. Ghio S., Pazzano A.S., Klersy C., et al. Clinical and prognostic relevance of echocardiographic evaluation of right ventricular geometry in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol. 2011. 107(4): 628-632.

65. Jacobs W., van de Veerdonk M.C., Trip P., et al. The right ventricle explains sex differences in survival in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Chest. 2014. 145(6): 1230-1236.

66. Bogaard H.J., Abe K., Vonk Noordegraaf A., et al. The right ventricle under pressure: cellular and molecular mechanisms of right-heart failure in pulmonary hypertension. Chest. 2009. 135(3): 794-804.

67. Voelkel N.F., Natarajan R., Drake J.I., et al. Right ventricle in pulmonary hypertension. Compr Physiol. 2011. 1(1): 525-540.

68. Simon M.A., Deible C., Mathier M.A., et al. Phenotyping the right ventricle in patients with pulmonary hypertension. Clin Transl Sci. 2009. 2(4): 294-299.

69. Hatle L., Angelsen B.A., Tromsdal A. Non-invasive estimation of pulmonary artery systolic pressure with Doppler ultrasound. Br Heart J. 1981. 45(2): 157-165.

70. Yock P.G., Popp R.L. Noninvasive estimation of right ventricular systolic pressure by Doppler ultrasound in patients with tricuspid regurgitation. Circulation. 1984. 70(4): 657-662.

71. Moreno F.L., Hagan A.D., Holmen J.R., et al. Evaluation of size and dynamics of the inferior vena cava as an index of right-sided cardiac function. Am J Cardiol. 1984. 53(4): 579585.

72. Rudski L.G., Lai W.W., Afilalo J., et al. Guidelines for the echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report from the American Society of Echocardiography endorsed by the European Association of Echocardiography, a registered branch of the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr. 2010. 23(7): 685-713.

73. Abbas A.E., Fortuin F.D., Schiller N.B., et al. Echocardiographic determination of mean pulmonary artery pressure. Am J Cardiol. 2003. 92(11): 1373-1376.

74. Aduen J.F., Castello R., Lozano M.M., et al. An alternative echocardiographic method to estimate mean pulmonary artery pressure: diagnostic and clinical implications. J Am Soc Echocardiogr. 2009. 22(7): 814-819.

75. Nagueh S.F., Middleton K.J., Kopelen H.A., et al. Doppler tissue imaging: a noninvasive technique for evaluation of left ventricular relaxation and estimation of filling pressures. J Am Coll Cardiol. 1997. 30(6): 1527-1533.

76. Lang R.M., Badano L.P., Mor-Avi V., et al. Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015. 16(3): 233-270.

77. Badano L.P., Ginghina C., Easaw J., et al. Right ventricle in pulmonary arterial hypertension: haemodynamics, structural changes, imaging, and proposal of a study protocol aimed to assess remodelling and treatment effects. Eur J Echocardiogr. 2010. 11(1): 27-37.

78. van Kessel M., Seaton D., Chan J., et al. Prognostic value of right ventricular free wall strain in pulmonary hypertension patients with pseudo-normalized tricuspid annular plane systolic excursion values. Int J Cardiovasc Imaging. 2016. 32(6): 905-912.

79. Anavekar N.S., Gerson D., Skali H., et al. Two-dimensional assessment of right ventricular function: an echocardiographic-MRI correlative study. Echocardiography. 2007. 24(5): 452456.

80. Li Y., Wang Y., Zhai Z., et al. Real-Time Three-Dimensional Echocardiography to Assess Right Ventricle Function in Patients with Pulmonary Hypertension. PLoS One. 2015. 10(6): e0129557.

81. Белевская А.А. Оценка структурно - функционального состояния сердца, межжелудочкового взаимодействия и сердечно - сосудистого сопряжения у пациентов с легочной гипертензией различной степени тяжести. Автореф дисс канд мед наук - М, 2017.

82. Lindqvist P., Waldenstrom A., Henein M., et al. Regional and global right ventricular function in healthy individuals aged 20-90 years: a pulsed Doppler tissue imaging study: Umea General Population Heart Study. Echocardiography. 2005. 22(4): 305-314.

83. Kukulski T., Hubbert L., Arnold M., et al. Normal regional right ventricular function and its change with age: a Doppler myocardial imaging study. J Am Soc Echocardiogr. 2000. 13(3): 194-204.

84. Haddad F., Hunt S.A., Rosenthal D.N., et al. Right ventricular function in cardiovascular disease, part I: Anatomy, physiology, aging, and functional assessment of the right ventricle. Circulation. 2008. 117(11): 1436-1448.

85. Dell'Italia L.J. The right ventricle: anatomy, physiology, and clinical importance. Curr Probl Cardiol. 1991. 16(10): 653-720.

86. Ho S.Y., Nihoyannopoulos P. Anatomy, echocardiography, and normal right ventricular dimensions. Heart. 2006. 92 (1): 12-13.

87. Morikawa T., Murata M., Okuda S., et al. Quantitative analysis of right ventricular function in patients with pulmonary hypertension using three-dimensional echocardiography and a two-dimensional summation method compared to magnetic resonance imaging. Am J Cardiol. 2011. 107(3): 484-489.

88. Gopal A.S., Chukwu E.O., Iwuchukwu C.J., et al. Normal values of right ventricular size and function by real-time 3-dimensional echocardiography: comparison with cardiac magnetic resonance imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2007. 20(5): 445-455.

89. Jenkins C., Chan J., Bricknell K., et al. Reproducibility of right ventricular volumes and ejection fraction using real-time three-dimensional echocardiography: comparison with cardiac MRI. Chest. 2007. 131(6): 1844-1851.

90. Tamborini G., Brusoni D., Torres Molina J.E., et al. Feasibility of a new generation three-dimensional echocardiography for right ventricular volumetric and functional measurements. Am J Cardiol. 2008. 102(4): 499-505.

91. Amaki M., Nakatani S., Kanzaki H., et al. Usefulness of three-dimensional echocardiography in assessing right ventricular function in patients with primary pulmonary hypertension. Hypertens Res. 2009. 32(5): 419-422.

92. Calcutteea A., Chung R., Lindqvist P., et al. Differential right ventricular regional function and the effect of pulmonary hypertension: three-dimensional echo study. Heart. 2011. 97(12): 1004-1011.

93. Grapsa J., Gibbs J.S., Dawson D., et al. Morphologic and functional remodeling of the right ventricle in pulmonary hypertension by real time three dimensional echocardiography. Am J Cardiol. 2012. 109(6): 906-913.

94. Santamore W.P., Dell'Italia L.J. Ventricular interdependence: significant left ventricular contributions to right ventricular systolic function. Prog Cardiovasc Dis. 1998. 40(4): 289-308.

95. Dell'Italia L.J. Anatomy and physiology of the right ventricle. Cardiol Clin. 2012. 30(2): 167-187.

96. Gan C., Lankhaar J.W., Marcus J.T., et al. Impaired left ventricular filling due to right-to-left ventricular interaction in patients with pulmonary arterial hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2006. 290(4): 1528-1533.

97. Vonk-Noordegraaf A., Marcus J.T., Gan C.T., et al. Interventricular mechanical asynchrony due to right ventricular pressure overload in pulmonary hypertension plays an important role in impaired left ventricular filling. Chest. 2005. 128(6): 628-630.

98. van Wolferen S.A., Marcus J.T., Boonstra A., et al. Prognostic value of right ventricular mass, volume, and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2007. 28(10): 1250-1257.

99. Beyar R., Dong S.J., Smith E.R., et al. Ventricular interaction and septal deformation: a model compared with experimental data. Am J Physiol. 1993. 265(6): 2044-2056.

100. Ryan T., Petrovic O., Dillon J.C., et al. An echocardiographic index for separation of right ventricular volume and pressure overload. J Am Coll Cardiol. 1985. 5(4): 918-927.

101. Kass D.A. Age-related changes in venticular-arterial coupling: pathophysiologic implications. Heart Fail Rev. 2002. 7(1): 51-62.

102. Borlaug B.A., Kass D.A. Ventricular-vascular interaction in heart failure. Heart Fail Clin. 2008. 4(1): 23-36.

103. Sunagawa K., Sagawa K., Maughan W.L. Ventricular interaction with the loading system. Ann Biomed Eng. 1984. 12(2): 163-189.

104. Bech-Hanssen O., Karason K., Rundqvist B., et al. Can pulmonary hypertension and increased pulmonary vascular resistance be ruled in and ruled out by echocardiography? J Am Soc Echocardiogr. 2013. 26(5): 469-478.

105. Champion H.C., Michelakis E.D., Hassoun P.M. Comprehensive invasive and noninvasive approach to the right ventricle-pulmonary circulation unit: state of the art and clinical and research implications. Circulation. 2009. 120(11): 992-1007.

106. Vonk-Noordegraaf A., Westerhof N. Describing right ventricular function. Eur Respir J. 2013. 41(6): 1419-1423.

107. Axell R.G., Messer S.J., White P.A., et al. Ventriculo-arterial coupling detects occult RV dysfunction in chronic thromboembolic pulmonary vascular disease. Physiol Rep. 2017. 5(7).

108. Sunagawa K., Maughan W.L., Burkhoff D., et al. Left ventricular interaction with arterial load studied in isolated canine ventricle. Am J Physiol. 1983. 245(5): 773-780.

109. Chen C.H., Nakayama M., Nevo E., et al. Coupled systolic-ventricular and vascular stiffening with age: implications for pressure regulation and cardiac reserve in the elderly. J Am Coll Cardiol. 1998. 32(5): 1221-1227.

110. Sunagawa K., Maughan W.L., Sagawa K. Optimal arterial resistance for the maximal stroke work studied in isolated canine left ventricle. Circ Res. 1985. 56(4): 586-595.

111. Grossman W., Braunwald E., Mann T., et al. Contractile state of the left ventricle in man as evaluated from end-systolic pressure-volume relations. Circulation. 1977. 56(5): 845-852.

112. Kelly R.P., Ting C.T., Yang T.M., et al. Effective arterial elastance as index of arterial vascular load in humans. Circulation. 1992. 86(2): 513-521.

113. Morimont P., Lambermont B., Ghuysen A., et al. Effective arterial elastance as an index of pulmonary vascular load. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008. 294(6): 2736-2742.

114. Chemla D., Hebert J.L., Coirault C., et al. Matching dicrotic notch and mean pulmonary artery pressures: implications for effective arterial elastance. Am J Physiol. 1996. 271(4): 1287-1295.

115. Aubert R., Venner C., Huttin O., et al. Three-Dimensional Echocardiography for the Assessment of Right Ventriculo-Arterial Coupling. J Am Soc Echocardiogr. 2018. 31(8): 905915.

116. Guazzi M., Naeije R., Arena R., et al. Echocardiography of Right Ventriculoarterial Coupling Combined With Cardiopulmonary Exercise Testing to Predict Outcome in Heart Failure. Chest. 2015. 148(1): 226-234.

117. Guazzi M., Dixon D., Labate V., et al. RV Contractile Function and its Coupling to Pulmonary Circulation in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: Stratification of Clinical Phenotypes and Outcomes. JACC Cardiovasc Imaging. 2017. 10(10): 1211-1221.

118. Crowe T., Jayasekera G., Peacock A.J. Non-invasive imaging of global and regional cardiac function in pulmonary hypertension. Pulm Circ. 2018. 8(1): 2045893217742000.

119. Kuehne T., Yilmaz S., Steendijk P., et al. Magnetic resonance imaging analysis of right ventricular pressure-volume loops: in vivo validation and clinical application in patients with pulmonary hypertension. Circulation. 2004. 110(14): 2010-2016.

120. Дадачева З.Х. Оценка эффективности терапии силденафилом в различных дозовых режимах и его влияние на сердечно-сосудистое сопряжение, структурно-функциональное состояние правых и левых отделов сердца и их взаимосвязь у больных с легочной гипертензией различной этиологии. Автореф дисс канд мед наук - М, 2018.

121. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L., et al. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications. Eur Heart J. 2006. 27(21): 25882605.

122. Kotsis V., Stabouli S., Karafillis I., et al. Early vascular aging and the role of central blood pressure. J Hypertens. 2011. 29(10): 1847-1853.

123. Nilsson P.M., Boutouyrie P., Cunha P., et al. Early vascular ageing in translation: from laboratory investigations to clinical applications in cardiovascular prevention. J Hypertens. 2013. 31(8): 1517-1526.

124. Gottsater M., Ostling G., Persson M., et al. Non-hemodynamic predictors of arterial stiffness after 17 years of follow-up: the Malmo Diet and Cancer study. J Hypertens. 2015. 33(5): 957-965.

125. Gan C.T., Lankhaar J.W., Westerhof N., et al. Noninvasively assessed pulmonary artery stiffness predicts mortality in pulmonary arterial hypertension. Chest. 2007. 132(6): 19061912.

126. Hunter K.S., Lee P.F., Lanning C.J., et al. Pulmonary vascular input impedance is a combined measure of pulmonary vascular resistance and stiffness and predicts clinical outcomes better than pulmonary vascular resistance alone in pediatric patients with pulmonary hypertension. Am Heart J. 2008. 155(1): 166-174.

127. Stevens G.R., Garcia-Alvarez A., Sahni S., at al. Right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension is independently related to pulmonary artery stiffness. J Am Coll Cardiol Cardiovasc Imaging. 2012. 5(4): 378-387.

128. Симакова М.А., Рыжков А.В., Моисеева О.М и соавт. Перспективы использования показателей жесткости легочной артерии для оценки прогноза больных с легочной артериальной гипертензией Терапевтический архив. 2018. 90(1): 86-92.

129. Mahapatra S., Nishimura R.A., Oh J.K., et al. The prognostic value of pulmonary vascular capacitance determined by Doppler echocardiography in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Soc Echocardiogr. 2006. 19(8): 1045-1050.

130. Bogren H.G., Klipstein R.H., Mohiaddin R.H., et al. Pulmonary artery distensibility and blood flow patterns: a magnetic resonance study of normal subjects and of patients with pulmonary arterial hypertension. Am Heart J. 1989. 118(5): 990-999.

131. Wu D.K., Hsiao S.H., Lin S.K., et al. Main pulmonary arterial distensibility: different presentation between chronic pulmonary hypertension and acute pulmonary embolism. Circ J. 2008. 72(9): 1454-1459.

132. Tozzi C.A., Christiansen D.L., Poiani G.J., et al. Excess collagen in hypertensive pulmonary arteries decreases vascular distensibility. Am J Respir Crit Care Med. 1994. 149(5): 1317-1326.

133. Baggen V.J., Driessen M.M., Post M.C., et al. Echocardiographic findings associated with mortality ortransplant in patients with pulmonary arterial hypertension:A systematic review and meta-analysis. Neth Heart J. 2016. 24(6): 374-389.

134. Hinderliter A.L., Willis P.W.t., Long W., et al. Frequency and prognostic significance of pericardial effusion in primary pulmonary hypertension. PPH Study Group. Primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol. 1999. 84(4): 481-484.

135. Ghio S., Pica S., Klersy C., et al. Prognostic value of TAPSE after therapy optimisation in patients with pulmonary arterial hypertension is independent of the haemodynamic effects of therapy. Open Heart. 2016. 3(1): e000408.

136. Austin C., Alassas K., Burger C., et al. Echocardiographic assessment of estimated right atrial pressure and size predicts mortality in pulmonary arterial hypertension. Chest. 2015. 147(1): 198-208.

137. Grunig E., Tiede H., Enyimayew E.O., et al. Assessment and prognostic relevance of right ventricular contractile reserve in patients with severe pulmonary hypertension. Circulation. 2013. 128(18): 2005-2015.

138. Murata M., Tsugu T., Kawakami T., et al. Prognostic value of three-dimensional echocardiographic right ventricular ejection fraction in patients with pulmonary arterial hypertension. Oncotarget. 2016. 7(52): 86781-86790.

139. Ghio S., Klersy C., Magrini G., et al. Prognostic relevance of the echocardiographic assessment of right ventricular function in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol. 2010. 140(3): 272-278.

140. Nass N., McConnell M.V., Goldhaber S.Z., et al. Recovery of regional right ventricular function after thrombolysis for pulmonary embolism. Am J Cardiol. 1999. 83(5): 804-806, A810.

141. Zornoff L.A., Skali H., Pfeffer M.A., et al. Right ventricular dysfunction and risk of heart failure and mortality after myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2002. 39(9): 1450-1455.

142. Sano H., Tanaka H., Motoji Y., et al. Right ventricular function and right-heart echocardiographic response to therapy predict long-term outcome in patients with pulmonary hypertension. Can J Cardiol. 2015. 31(4): 529-536.

143. Tonelli A.R., Conci D., Tamarappoo B.K., et al. Prognostic value of echocardiographic changes in patients with pulmonary arterial hypertension receiving parenteral prostacyclin therapy. J Am Soc Echocardiogr. 2014. 27(7): 733-741.

144. Badagliacca R., Poscia R., Pezzuto B., et al. Prognostic relevance of right heart reverse remodeling in idiopathic pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant. 2017.

145. Arena R., Lavie C.J., Milani R.V., et al. Cardiopulmonary exercise testing in patients with pulmonary arterial hypertension: an evidence-based review. J Heart Lung Transplant. 2010. 29(2): 159-173.

146. Johnson M.K., Thompson S. The role of exercise testing in the modern management of pulmonary arterial hypertension. Diseases. 2014. 2: 120-147.

147. Полтавская М.Г., Мкртумян Э.А., Свет А.В. и соавт. Нагрузочные пробы с газовым анализом: пособие для врачей общей практики. . М, 2005.

148. Ehlken N., Lichtblau M., Klose H., et al. Exercise training improves peak oxygen consumption and haemodynamics in patients with severe pulmonary arterial hypertension and inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension: a prospective, randomized, controlled trial. Eur Heart J. 2016. 37(1): 35-44.

149. Buys R., Avila A., Cornelissen V.A. Exercise training improves physical fitness in patients with pulmonary arterial hypertension: a systematic review and meta-analysis of controlled trials. BMC Pulm Med. 2015. 15: 40.

150. Galie N., Manes A., Palazzini M. Exercise training in pulmonary hypertension: improving performance but waiting for outcome. Eur Heart J. 2016. 37(1): 45-48.

151. Pinkstaff S.O., Burger C.D., Daugherty J., et al. Cardiopulmonary exercise testing in patients with pulmonary hypertension: clinical recommendations based on a review of the evidence. Expert Rev Respir Med. 2016. 10(3): 279-295.

152. Казымлы А.В., Березина А.В., Моисеева О.М. и соавт. Кардиопульмональное тестирование как метод оценки степени тяжести состояния больных с прекапиллярной легочной гипертензией Кардиология. 2014. 4(12): 22-28.

153. Sun X.G., Hansen J.E., Oudiz R.J., et al. Exercise pathophysiology in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation. 2001. 104(4): 429-435.

154. D'Alonzo G.E., Gianotti L.A., Pohil R.L., et al. Comparison of progressive exercise performance of normal subjects and patients with primary pulmonary hypertension. Chest. 1987. 92(1): 57-62.

155. Riley M.S., Porszasz J., Engelen M.P., et al. Gas exchange responses to continuous incremental cycle ergometry exercise in primary pulmonary hypertension in humans. Eur J Appl Physiol. 2000. 83(1): 63-70.

156. Laveneziana P., Garcia G., Joureau B., et al. Dynamic respiratory mechanics and exertional dyspnoea in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2013. 41(3): 578-587.

157. Laveneziana P., Montani D., Dorfmuller P., et al. Mechanisms of exertional dyspnoea in pulmonary veno-occlusive disease with EIF2AK4 mutations. Eur Respir J. 2014. 44(4): 10691072.

158. American Thoracic S., American College of Chest P. ATS/ACCP Statement on cardiopulmonary exercise testing. Am J Respir Crit Care Med. 2003. 167(2): 211-277.

159. Naeije R., Vonk Noordegraaf A., Kovacs G. Exercise-induced pulmonary hypertension: at last! Eur Respir J. 2015. 46(3): 583-586.

160. Janicki J.S., Weber K.T., Likoff M.J., et al. The pressure-flow response of the pulmonary circulation in patients with heart failure and pulmonary vascular disease. Circulation. 1985. 72(6): 1270-1278.

161. Groepenhoff H., Westerhof N., Jacobs W., et al. Exercise stroke volume and heart rate response differ in right and left heart failure. Eur J Heart Fail. 2010. 12(7): 716-720.

162. Chemla D., Castelain V., Hoette S., et al. Strong linear relationship between heart rate and mean pulmonary artery pressure in exercising patients with severe precapillary pulmonary hypertension. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013. 305(5): 769-777.

163. Nootens M., Wolfkiel C.J., Chomka E.V., et al. Understanding right and left ventricular systolic function and interactions at rest and with exercise in primary pulmonary hypertension. Am J Cardiol. 1995. 75(5): 374-377.

164. Holverda S., Gan C.T., Marcus J.T., et al. Impaired stroke volume response to exercise in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2006. 47(8): 1732-1733.

165. Kasner M., Westermann D., Steendijk P., et al. Left ventricular dysfunction induced by nonsevere idiopathic pulmonary arterial hypertension: a pressure-volume relationship study. Am J Respir Crit Care Med. 2012. 186(2): 181-189.

166. Wensel R., Francis D.P., Meyer F.J., et al. Incremental prognostic value of cardiopulmonary exercise testing and resting haemodynamics in pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol. 2013. 167(4): 1193-1198.

167. Wensel R., Opitz C.F., Ewert R., et al. Effects of iloprost inhalation on exercise capacity and ventilatory efficiency in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation. 2000. 101(20): 2388-2392.

168. Oudiz R.J., Roveran G., Hansen J.E., et al. Effect of sildenafil on ventilatory efficiency and exercise tolerance in pulmonary hypertension. Eur J Heart Fail. 2007. 9(9): 917-921.

169. Giaid A., Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med. 1995. 333(4): 214-221.

170. Dumitrascu R., Weissmann N., Ghofrani H.A., et al. Activation of soluble guanylate cyclase reverses experimental pulmonary hypertension and vascular remodeling. Circulation. 2006. 113(2): 286-295.

171. Stasch J.P., Pacher P., Evgenov O.V. Soluble guanylate cyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease. Circulation. 2011. 123(20): 2263-2273.

172. Ghofrani H.A., Voswinckel R., Gall H., et al. Riociguat for pulmonary hypertension. Future Cardiol. 2010. 6(2): 155-166.

173. Ghofrani H.A., Galie N., Grimminger F., et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013. 369(4): 330-340.

174. Rubin L.J., Galie N., Grimminger F., et al. Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension: a long-term extension study (PATENT-2). Eur Respir J. 2015. 45(5): 1303-1313.

175. Ghofrani H.A., Grimminger F., Grunig E., et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for pulmonary arterial hypertension: data from the PATENT-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med. 2016. 4(5): 361-371.

176. Jais X., D'Armini A.M., Jansa P., et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Cardiol. 2008. 52(25): 2127-2134.

177. Reichenberger F., Voswinckel R., Enke B., et al. Long-term treatment with sildenafil in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2007. 30(5): 922-927.

178. Ghofrani H.A., D'Armini A.M., Grimminger F., et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med. 2013. 369(4): 319-329.

179. Simonneau G., D'Armini A.M., Ghofrani H.A., et al. Predictors of long-term outcomes in patients treated with riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: data from the CHEST-2 open-label, randomised, long-term extension trial. Lancet Respir Med. 2016. 4(5): 372-380.

180. McLaughlin V.V., Jansa P., Nielsen-Kudsk J.E., et al. Riociguat in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an early access study. BMC Pulm Med. 2017. 17(1): 216.

181. Shapiro S., Torres F., Feldman J., et al. Clinical and hemodynamic improvements after adding ambrisentan to background PDE5i therapy in patients with pulmonary arterial hypertension exhibiting a suboptimal therapeutic response (ATHENA-1). Respir Med. 2017. 126: 84-92.

182. Hoeper M.M., Klinger J.R., Benza R.L., et al. Rationale and study design of RESPITE: An open-label, phase 3b study of riociguat in patients with pulmonary arterial hypertension who demonstrate an insufficient response to treatment with phosphodiesterase-5 inhibitors. Respir Med. 2017. 122 (1): 18-22.

183. Gall H., Vachiery J.L., Tanabe N., et al. Real-World Switching to Riociguat: Management and Practicalities in Patients with PAH and CTEPH. Lung. 2018. 196(3): 305312.

184. Rai N., Veeroju S., Schymura Y., et al. Effect of Riociguat and Sildenafil on Right Heart Remodeling and Function in Pressure Overload Induced Model of Pulmonary Arterial Banding. Biomed Res Int. 2018.e 3293584.

185. Marra A.M., Egenlauf B., Ehlken N., et al. Change of right heart size and function by long-term therapy with riociguat in patients with pulmonary arterial hypertension and chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Int J Cardiol. 2015. 195: 19-26.

186. Nagueh S.F., Smiseth O.A., Appleton C.P., et al. Recommendations for the Evaluation of Left Ventricular Diastolic Function by Echocardiography: An Update from the American Society of Echocardiography and the European Association of Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2016. 29(4): 277-314.

187. Montani D., Savale L., Natali D., et al. Long-term response to calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2010. 31(15): 1898-1907.

188. Чазова И.Е., Архипова О.А., Валиева З.С. и соавт. Легочная гипертензия в России: первые результаты национального регистра. Терапевтический архив. 2014. 86 (9): 56-64.

189. Zamanian R.T., Hansmann G., Snook S., et al. Insulin resistance in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2009. 33(2): 318-324.

190. Heresi G.A., Aytekin M., Newman J., et al. Plasma levels of high-density lipoprotein cholesterol and outcomes in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med. 2010. 182(5): 661-668.

191. Weatherald J., Huertas A., Boucly A., et al. Association Between BMI and Obesity With Survival in Pulmonary Arterial Hypertension. Chest. 2018. 154(4): 872-881.

192. Zhao Q.H., Peng F.H., Wei H., et al. Serum high-density lipoprotein cholesterol levels as a prognostic indicator in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Cardiol. 2012. 110(3): 433-439.

193. Larsen C.M., McCully R.B., Murphy J.G., et al. Usefulness of High-Density Lipoprotein Cholesterol to Predict Survival in Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Cardiol. 2016. 118(2): 292-297.

194. Pugh M.E., Robbins I.M., Rice T.W., et al. Unrecognized glucose intolerance is common in pulmonary arterial hypertension. J Heart Lung Transplant. 2011. 30(8): 904-911.

195. Whitaker M.E., Nair V., Sinari S., et al. Diabetes Mellitus Associates with Increased Right Ventricular Afterload and Remodeling in Pulmonary Arterial Hypertension. Am J Med. 2018. 131(6): 702 e707-702 e713.

196. McQuillan B.M., Picard M.H., Leavitt M., et al. Clinical correlates and reference intervals for pulmonary artery systolic pressure among echocardiographically normal subjects. Circulation. 2001. 104(23): 2797-2802.

197. Lam C.S., Borlaug B.A., Kane G.C., et al. Age-associated increases in pulmonary artery systolic pressure in the general population. Circulation. 2009. 119(20): 2663-2670.

198. Мартынюк Т.В. Идиопатическая легочная гипертензия: клинико-патофизиологические особенности и возможности патогенетически обоснованной терапии. Автореф дисс докт мед наук - М, 2013.

199. Raffy O., Azarian R., Brenot F., et al. Clinical significance of the pulmonary vasodilator response during short-term infusion of prostacyclin in primary pulmonary hypertension. Circulation. 1996. 93(3): 484-488.

200. Kramm T., Wilkens H., Fuge J., et al. Incidence and characteristics of chronic thromboembolic pulmonary hypertension in Germany. Clin Res Cardiol. 2018. 107(7): 548553.

201. Radegran G., Kjellstrom B., Ekmehag B., et al. Characteristics and survival of adult Swedish PAH and CTEPH patients 2000-2014. Scand Cardiovasc J. 2016. 50(4): 243-250.

202. Hoeper M.M., Huscher D., Pittrow D. Incidence and prevalence of pulmonary arterial hypertension in Germany. Int J Cardiol. 2016. 203: 612-613.

203. Hjalmarsson C., Radegran G., Kylhammar D., et al. Impact of age and comorbidity on risk stratification in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2018. 51(5).

204. Humbert M., Sitbon O., Chaouat A., et al. Survival in patients with idiopathic, familial, and anorexigen-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Circulation. 2010. 122(2): 156-163.

205. Shigeta A., Tanabe N., Shimizu H., et al. Gender differences in chronic thromboembolic pulmonary hypertension in Japan. Circ J. 2008. 72(12): 2069-2074.

206. Nagaya N., Nishikimi T., Okano Y., et al. Plasma brain natriuretic peptide levels increase in proportion to the extent of right ventricular dysfunction in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 1998. 31(1): 202-208.

207. Leuchte H.H., Holzapfel M., Baumgartner R.A., et al. Clinical significance of brain natriuretic peptide in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004. 43(5): 764770.

208. Fijalkowska A., Kurzyna M., Torbicki A., et al. Serum N-terminal brain natriuretic peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hypertension. Chest. 2006. 129(5): 1313-1321.

209. Andreassen A.K., Wergeland R., Simonsen S., et al. N-terminal pro-B-type natriuretic peptide as an indicator of disease severity in a heterogeneous group of patients with chronic precapillary pulmonary hypertension. Am J Cardiol. 2006. 98(4): 525-529.

210. Can M.M., Tanboga I.H., Demircan H.C., et al. Enhanced hemostatic indices in patients with pulmonary arterial hypertension: an observational study. Thromb Res. 2010. 126(4): 280282.

211. Soon E., Holmes A.M., Treacy C.M., et al. Elevated levels of inflammatory cytokines predict survival in idiopathic and familial pulmonary arterial hypertension. Circulation. 2010. 122(9): 920-927.

212. Carlomagno G., Messalli G., Melillo R.M., et al. Serum soluble ST2 and interleukin-33 levels in patients with pulmonary arterial hypertension. Int J Cardiol. 2013. 168(2): 1545-1547.

213. Warwick G., Thomas P.S., Yates D.H. Biomarkers in pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2008. 32(2): 503-512.

214. Shah R.V., Chen-Tournoux A.A., Picard M.H., et al. Serum levels of the interleukin-1 receptor family member ST2, cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with acute dyspnea. Circ Heart Fail. 2009. 2(4): 311-319.

215. Weinberg E.O., Shimpo M., De Keulenaer G.W., et al. Expression and regulation of ST2, an interleukin-1 receptor family member, in cardiomyocytes and myocardial infarction. Circulation. 2002. 106(23): 2961-2966.

216. Ky B., French B., McCloskey K., et al. High-sensitivity ST2 for prediction of adverse outcomes in chronic heart failure. Circ Heart Fail. 2011. 4(2): 180-187.

217. Pascual-Figal D.A., Ordonez-Llanos J., Tornel P.L., et al. Soluble ST2 for predicting sudden cardiac death in patients with chronic heart failure and left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2009. 54(23): 2174-2179.

218. Zheng Y.G., Yang T., He J.G., et al. Plasma soluble ST2 levels correlate with disease severity and predict clinical worsening in patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Cardiol. 2014. 37(6): 365-370.

219. Placido R., Cortez-Dias N., Robalo Martins S., et al. Prognostic stratification in pulmonary hypertension: A multi-biomarker approach. Rev Port Cardiol. 2017. 36(2): 111125.

220. Rich S., Pogoriler J., Husain A.N., et al. Long-term effects of epoprostenol on the pulmonary vasculature in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Chest. 2010. 138(5): 1234-1239.

221. Badagliacca R., Poscia R., Pezzuto B., et al. Right ventricular remodeling in idiopathic pulmonary arterial hypertension: adaptive versus maladaptive morphology. J Heart Lung Transplant. 2015. 34(3): 395-403.

222. Hu E.C., He J.G., Liu Z.H., et al. Survival advantages of excess body mass index in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension. Acta Cardiol. 2014. 69(6): 673-678.

223. Alpert M.A. Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution of the clinical syndrome. Am J Med Sci. 2001. 321(4): 225-236.

224. Lavie C.J., Amodeo C., Ventura H.O., et al. Left atrial abnormalities indicating diastolic ventricular dysfunction in cardiopathy of obesity. Chest. 1987. 92(6): 1042-1046.

225. de Simone G., Izzo R., De Luca N., et al. Left ventricular geometry in obesity: Is it what we expect? Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2013. 23(10): 905-912.

226. Wenger D.S., Kawut S.M., Ding J., et al. Pericardial Fat and Right Ventricular Morphology: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis- Right Ventricle Study (MESA-RV). PLoS One. 2016. 11(6): e0157654.

227. Sowers J.R., Epstein M., Frohlich E.D. Diabetes, hypertension, and cardiovascular disease: an update. Hypertension. 2001. 37(4): 1053-1059.

228. Tabit C.E., Chung W.B., Hamburg N.M., et al. Endothelial dysfunction in diabetes mellitus: molecular mechanisms and clinical implications. Rev Endocr Metab Disord. 2010. 11(1): 61-74.

229. Baldi J.C., Wilson G.A., Wilson L.C., et al. The Type 2 Diabetic Heart: Its Role in Exercise Intolerance and the Challenge to Find Effective Exercise Interventions. Sports Med. 2016. 46(11): 1605-1617.

230. Gopal D.M., Santhanakrishnan R., Wang Y.C., et al. Impaired right ventricular hemodynamics indicate preclinical pulmonary hypertension in patients with metabolic syndrome. J Am Heart Assoc. 2015. 4(3): e001597.

231. Grinnan D., Farr G., Fox A., et al. The Role of Hyperglycemia and Insulin Resistance in the Development and Progression of Pulmonary Arterial Hypertension. J Diabetes Res. 2016. 2016: 2481659.

232. Talati M., Hemnes A. Fatty acid metabolism in pulmonary arterial hypertension: role in right ventricular dysfunction and hypertrophy. Pulm Circ. 2015. 5(2): 269-278.

233. Benson L., Brittain E.L., Pugh M.E., et al. Impact of diabetes on survival and right ventricular compensation in pulmonary arterial hypertension. Pulm Circ. 2014. 4(2): 311-318.

234. Pugh M.E., Sivarajan L., Wang L., et al. Causes of pulmonary hypertension in the elderly. Chest. 2014. 146(1): 159-166.

235. Алехин М.Н., Гришин А.М., Петрова О.А. Эхокардиографическая оценка диастолическои функции левого желудочка сердца у пациентов с сохранной фракцией выброса. Кардиология. 2017. 57(2): 40-45.

236. Kawut S.M., Al-Naamani N., Agerstrand C., et al. Determinants of right ventricular ejection fraction in pulmonary arterial hypertension. Chest. 2009. 135(3): 752-759.

237. Kerkhof P.L.M., Peace R.A., Macfarlane P.W. Sex- and Age-Related Reference Values in Cardiology, with Annotations and Guidelines for Interpretation. Adv Exp Med Biol. 2018. 1065: 677-706.

238. Delcroix M., Staehler G., Gall H., et al. Risk assessment in medically treated Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension patients. Eur Respir J. 2018. pii: 1800248.

239. Mazimba S., Holland E., Nagarajan V., et al. Obesity paradox in group 1 pulmonary hypertension: analysis of the NIH-Pulmonary Hypertension registry. Int J Obes (Lond). 2017. 41(8): 1164-1168.

240. Hoeper M.M., Pittrow D., Opitz C., et al. Risk assessment in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2018. 51(3).

241. Hoeper M.M., Boucly A., Sitbon O. Age, risk and outcomes in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J. 2018. 51(5).

242. Benza R.L., Farber H.W., Frost A., et al. REVEAL risk score in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension receiving riociguat. J Heart Lung Transplant. 2018. 37(7): 836-843.

243. Ernande L., Cottin V., Leroux P.Y., et al. Right isovolumic contraction velocity predicts survival in pulmonary hypertension. J Am Soc Echocardiogr. 2013. 26(3): 297-306.

244. Ahmadi A., Thornhill R.E., Pena E., et al. Effects of Riociguat on Right Ventricular Remodelling in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension Patients: A Prospective Study. Can J Cardiol. 2018. 34(9): 1137-1144.

245. Rosenberg M., Meyer F.J., Gruenig E., et al. Osteopontin predicts adverse right ventricular remodelling and dysfunction in pulmonary hypertension. Eur J Clin Invest. 2012. 42(9): 933-942.

246. Lorenzen J.M., Nickel N., Kramer R., et al. Osteopontin in patients with idiopathic pulmonary hypertension. Chest. 2011. 139(5): 1010-1017.

247. Pfeuffer E., Krannich H., Halank M., et al. Anxiety, Depression, and Health-Related QOL in Patients Diagnosed with PAH or CTEPH. Lung. 2017. 195(6): 759-768.