Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.06, кандидат медицинских наук Ильина, Алина Владимировна

• Ильина, Алина Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ильина, Алина Владимировна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Ренин-ангиотензин-алъдостероновая система и ингибиторы АПФ при хронической сердечной недостаточности.

1.2. Ингибиторы АПФ у больных сХСН: клинические данные.

1.3. Фармакологические особенности фозиноприла.

1.4. Влияние сахарного диабета на развитие и течение ХСН.

1.5. Ингибиторы АПФ при лечении сахарного диабета: клинические данные

1.6. Экономические аспекты лечения ХСН.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

11.1. Общая характеристика обследованных больных.

11.2. Методы исследования.

II. 2.1. Шкала оценки клинического состояния больных с ХСН модификация В.Ю. Мареева, 2000 год)

II.2.2. Шестиминутный тест-ходьбы.

П. 2.3. Оценка качества жизни пациентов.

II.2.4. Статистический анализ.

11.3. Методика проведения исследования.

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

III. 1. Динамика функционального класса ХСН.

III.2. Изменение толерантности к физическим нагрузкам.

III. 3. Динамика клинических проявлений ХСН по ШОКС.

III. 4. Влияние терапии на артериальное давление и ЧСС.

III. 5. Влияние фозиноприла на сократгшостъ левого желудочка.

III. 6. Влияние терапии фозиноприлом на качество жизни больных . 61 III. 7. Анализ клинической эффективности в дополнительных подгруппах предполагавшихся заранее при планировании исследования.

111.7.1. Эффективность в зависимости от этиологии ХСН.

111.7.2. Эффективность в зависимости от функционального класса ХСН

111.7.3. Эффективность в зависимости от исходной функции ЛЖ.

111.7.4. Эффективность в зависимости от исходного АД.

111.7.5. Эффективность в зависимости от исходной терапии (принимал ли ранее ингибиторы АПФ).

111.8. Оценка эффективности фозиноприла при сочетании сахарного диабета и ХСН.

111.9. Оценка безопасности терапии (выбытие больных из программы).94 III. 10. Влияние терапии фозиноприлом на динамику дополнительных визитов к врачу, вызовов неотложной помощи, на количество дней нетрудоспособности и дней проведенных в стационаре.

ГЛАВА IV. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка эффективности, безопасности и экономической обоснованности применения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента фозиноприла у больных с хронической сердечной недостаточностью в амбулаторных»

За последнее десятилетие хроническая сердечная недостаточность (ХСН) стала одной из актуальных проблем современной кардиологии, что обусловлено широким распространением, прогрессирующим течением и крайне неблагоприятным прогнозом этого заболевания. Вместе с тем, учитывая то, что распространенность симптоматической ХСН в европейской популяции колеблется в среднем от 0,4% до 2,0% (60), проблема ХСН из чисто медицинской приобретает также и социально-экономический характер.

В России, по данным исследования «ЭПОХА», распространенность ХСН гораздо выше и достигает 5,5% (26). Свой «вклад» в эту разницу вносят несвоевременная диагностика ХСН, недостаточное количество проводимых операций больным с коронарной болезнью сердца и пороками, а также неадекватная терапия пациентов с риском декомпенсации и начальными стадиями ХСН, особенно в амбулаторных условиях.

В связи с этим, актуальным вопросом стало улучшение прогноза больных с ХСН и поиск новых подходов к более активному медикаментозному воздействию на прогрессирование ХСН. В этом контексте открытие и внедрение в повседневную клиническую практику ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) с полным правом можно назвать одним из выдающихся достижений клинической кардиологии за последние десятилетия. Это утверждение тем более справедливо для такой области кардиологии как сердечная недостаточность, где эти препараты проявили свою максимальную эффективность, став фундаментом лечения этого тяжелейшего заболевания. Главное качество, которое делает ингибиторы АПФ "уникальными" препаратами, - это способность снижать смертность и продлевать жизнь больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Но, тем не менее, данные имеющихся в нашем распоряжении эпидемиологических исследований по ХСН неизменно констатируют недостаточное назначение ингибиторов АПФ в реальной клинической практике. Хотя по данным референсных исследований IMPROVEMENT и

Euro Heart Survey (61, 8) складывается довольно обнадеживающая картина, тем не менее, результаты отечественных популяционных и эпидемиологических исследований свидетельствуют о менее благоприятной ситуации. Так, при анализе данных среди неорганизованных, случайно выбранных терапевтов Нижегородской области оказалось, что городские терапевты назначают ингибиторы АПФ больным с ХСН не более чем в 26%, а в сельских регионах - не более чем в 11% (34). По данным исследования «ЭПОХА», лечатся ингибиторами АПФ только 37,2% (26). Причем, при рассмотрении этой группы препаратов оказалось, что в 81,4% случаев это эналаприл (98,6% - генерики), в 15,8% - каптоприл (капотен), в 1,1% -периндаприл, в 1,3% - лизиноприл, в 0,4% - моноприл. Таким образом, наиболее современные, эффективные и оригинальные препараты были применены лишь у 4,2% больных с ХСН. Это крайне низкие показатели, учитывая то, что ингибиторы АПФ показаны почти в 100% случаев, начиная с самых ранних этапов заболевания. Главным объяснением не назначения или отмены ИАПФ является опасение побочных эффектов и мнение о ■ недостаточно хорошей переносимости препаратов этого класса (доля которых составляет до 91% всех случаев отмены препарата) и недостаточной : их эффективности (74% случаев отмены ИАПФ) (109, 140). Кроме того, на амбулаторном этапе лечения многие врачи не уверены в безусловной эффективности ИАПФ. И, наконец, ограничением к назначению этих лекарственных средств нередко считается их относительно высокая стоимость.

Поиск более эффективных и безопасных ингибиторов АПФ привел к созданию фозиноприла, отличительной особенностью которого является наличие в химической формуле остатков фосфинильной кислоты. Эта особенность структуры придает препарату ряд уникальных свойств: сбалансированный двойной путь выведения из организма - почечная экскреция и печеночная деградация активных метаболитов, что лежит в основе безопасного применения препарата у пожилых пациентов и при сопутствующей почечной и печеночной недостаточности; хорошая переносимость и малое число побочных эффектов; "рекордная " липофильность активных метаболитов, что позволяет подавлять активность тканевой ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС); способность к снижению уровеня эндотелина).

Однако, учитывая определенный недостаток клинических исследований по оценке эффективности и безопасности фозиноприла именно на амбулаторном этапе лечения, представляет интерес охарактеризовать эффективность этого препарата в рамках контролируемого исследования, проводимого в условиях реальной клинической практики. Целесообразным представляется изучить клиническую и гемодинамическую эффективность, а также экономическую обоснованность лечения ИАПФ фозиноприлом широкой популяции пациентов с ХСН, разной этиологии, уровня исходного АД, разных типов дисфункции левого желудочка, наличия различных сопутствующих заболеваний. Смысл проведения данного исследования попытаться сократить разрыв между теоретической обоснованностью необходимости назначения ИАПФ всем больным с ХСН и их реальным использованием в амбулаторном лечении больных с декомпенсацией.

Целью настоящего исследования является оценка клинической эффективности, безопасности и экономической обоснованности терапии фозиноприлом у больных с хронической сердечной недостаточностью в условиях реальной амбулаторной практики.

Для достижения поставленной цели определены следующие задачи:

1. Оценить влияние терапии фозиноприлом на клиническое течение ХСН по результатам:

• Динамики функционального класса по классификации ОССН, 2002г.,

• 6-минутного теста-ходьбы,

• шкалы оценки клинического состояния больных с ХСН (модификация В.Ю. Мареева, 2000г),

• качества жизни,

• функции ЛЖ (фракция выброса ЛЖ).

2. Провести субанализ клинической эффективности фозиноприла в подгруппах больных в зависимости от этиологии ХСН, стадии декомпенсации, исходной функции левого желудочка, исходного АД.

3. Провести специальный анализ эффективности фозиноприла у пациентов с сочетанием ХСН и сахарного диабета.

4. Оценить безопасность применения фозиноприла (число отмен препарата).

5. Установить экономическую выгоду использования фозиноприла у больных с ХСН (по влиянию применения фозиноприла на длительность госпитализаций, на количество амбулаторных вызовов врача, вызовов «скорой помощи», длительности больничных листов).

Научная новизна работы.

На основе проспективного анализа, включившего 1445 больных с клинически выраженной хронической сердечной недостаточностью, оценена клиническая эффективность, безопасность, переносимость и экономическая обоснованность применения фозиноприла у этой категории больных. В ходе исследования была подтверждена высокая клиническая эффективность (по влиянию на клиническое состояние, переносимость физических нагрузок, параметры центральной гемодинамики и качество жизни), безопасность и хорошая переносимость терапии фозиноприлом.

Препарат был эффективен в разных подгруппах больных (с систолической ХСН и с ХСН с сохраненной систолической функцией, с нормальным и повышенным уровнем АД, принимавших и не принимавших ранее ингибиторы АПФ). Было продемонстрировано, что клиническая эффективность фозиноприла нарастает параллельно тяжести ХСН, однако проявляется начиная с самых начальных стадий заболевания.

Специальный анализ подтвердил, что эффективность фозиноприла полностью сохраняется у пациентов с сочетанием ХСН и сахарного диабета, что делает препарат средством выбора в лечении этой тяжелой категории пациентов.

В исследовании была доказана экономическая целесообразность применения данного препарата.

Практическая значимость.

В исследовании впервые было показано, что назначение современного ингибитора АПФ - фозиноприла высоко эффективно во всех подгруппах больных с хронической сердечной недостаточностью. Поэтому назначение препарата не требует определения тяжести синдрома, наличия или отсутствия сопутствующей артериальной гипертонии, типа дисфункции левого желудочка.

В исследовании было доказано, что назначение фозиноприла должно определяться принципом: всем больным с ХСН вне зависимости от этиологии и стадии болезни. Показано, что применение доз фозиноприла 1020 мг в сутки не только эффективно, но и безопасно и сопровождается развитием минимума побочных реакций.

Доказана экономическая обоснованность перевода больных с ХСН на лечение фозиноприлом в амбулаторных условиях. Широкое внедрение в практику современного высокоэффективного, безопасного и экономически выгодного ингибитора АПФ - фозиноприла позволяет экономить средства бюджетов здравоохранения в связи с уменьшением случаев декомпенсации и числа повторных госпитализаций.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Ильина, Алина Владимировна

вывода

1. Ингибитор АПФ фозиноприл достоверно улучшает клиническое течение ХСН и снижает выраженность симптомов декомпенсации (на 53% -по Шкале Оценки Клинического Состояния), снижает функциональный класс (на 23% - по классификации ОССН), увеличивает толерантность к физической нагрузке (на 27% - по 6-минутному тесту ходьбы).

2. Фозиноприл улучшает сократительную функцию сердца и увеличивает фракцию выброса левого желудочка на 10,7%. Нарастание ФВ ЛЖ было достоверно более выраженным для пациентов с систолической ХСН (+18,7%), чем для больных с сохраненной систолической функцией (+5,4%).

3. Исследованный препарат продемонстрировал эффективность во всех подгруппах больных вне зависимости от этиологии, стадии декомпенсации, исходной функции левого желудочка, исходного уровня артериального давления, а также у пациентов применявших или не применявших ранее ИАПФ.

4. Эффективность фозиноприла нарастает параллельно ухудшению функционального класса ХСН, однако проявляется с самых начальных стадий ХСН.

5. Эффективность препарата полностью сохраняется у больных с сочетанием ХСН и сахарного диабета, что делает препарат средством выбора в лечении этой категории пациентов.

6. Терапия фозиноприлом оказалась не только эффективной, но и безопасной: серьезные побочные эффекты отмечены только у 0,76%. Лечение ИАПФ фозиноприлом хорошо переносилось пациентами с ХСН, о чем свидетельствовало достоверное улучшение качества жизни на 31,7% (по Минесотскому опроснику).

7. Регулярное лечение больных с ХСН современным ИАПФ фозиноприлом позволяло снизить частоту обострений декомпенсации, что проявилось достоверным снижением дополнительных визитов к врачу на 72,4%), уменьшением количества дней нетрудоспособности на 80,3%, вызовов неотложной медицинской помощи на 83,3% и длительности повторных госпитализаций на 87,5%, что обуславливает экономическую эффективность проводимого лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 .Применение ингибитора АПФ фозиноприла у больных с ХСН целесообразно в дозе 10-20 мг в сутки. При склонности больных к гипотонии рекомендуется медленное титрование дозы препарата, начиная с 5 мг под контролем артериального давления, хотя частота снижения опасного снижения АД при лечении фозиноприлом не превышает 2%.

2.Назначение ингибитора АПФ фозиноприла эффективно для всех категорий пациентов, имеющих ХСН, вне зависимости от этиологии (ИБС, ГС, ДКМП), стадии декомпенсации, наличия или отсутствия артериальной гипертонии, функции левого желудочка.

3.При наличии сочетания ХСН и инсулиннезависимого сахарного диабета ингибитор АПФ фозиноприл, имеющий двойной взаимокомпенсирующий путь выведения из организма, является средством выбора и позволяет достоверно улучшать состояние этой тяжелой категории пациентов.

4.Широкое внедрение в практику фозиноприла целесообразно в связи с уменьшением случаев декомпенсации и числа повторных госпитализаций, что позволит экономить средства бюджетов здравоохранения, затрачиваемые на лечение декомпенсации сердечной деятельности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ильина, Алина Владимировна, 2005 год

1. Агеев Ф.Т. Влияние современных медикаментозных средств на течение заболевания, качество жизни и прогноз больных с различными стадиями хронической сердечной недостаточности. //Дис. . докт.мед.наук. 1997 -с.168.

2. Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н с соавт. Возможности ультразвуковой допплеровской эхокардиографии в оценке нарушений диастолической функции у больных с сердечной недостаточностью. //Кардиология 1994 - № 12 - с.7-12.

3. Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность в России -опыт 25 лет: где мы находимся и куда должны идти? // Журнал Сердечная недостаточность 2003 - том 4 №1 - с. 9-11.

4. Беленков Ю.Н., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Парадоксы сердечной недостаточности: взгляд на проблему на рубеже веков. //Сердечная недостаточность 2000.- том 1 №1 - с. 4-6.

5. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. Принципы рационального лечения сердечной недостаточности. //МедиаМедика- 2000.

6. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Медикаментозные пути улучшения прогноза больных с хронической сердечной недостаточностью. Данные 20-и летнего наблюдения. //М.:Инсайт- 1997.

7. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Эпидемиологические исследования сердечной недостаточности: состояние вопроса. // Сердечная недостаточность 2002 - том 3 №2 - с.57-58.

8. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., О.А. Асеева, Т.А. Болотова. Как мы лечим сердечную недостаточность в реальной жизни. Программа улучшения (IMPROVEMENT- HF).//Русский медицинский журнал 2000 - том 8 -№2(103) -с.59-64.

9. Гендлин Г.Е., Самсонова Е.В., Бухало О.В. и др. Методики исследования качества жизни у больных хронической недостаточностью кровообращения. // Сердечная недостаточность 2000 - том 1 №2 - с. 74-80.

10. Гиляревский С.Р., Орлов В.А. Использование анализа эффективности лечения для принятия клинического решения в кардиологии. //Кардиология -1997- 9 с.70-80.

11. Гиляревский С.Р., Орлов В.А., Сычева Е.Ю. Фармакоэкономика хронической сердечной недостаточности: клинические аспекты. 2001 -Москва, - с. 19-33.

12. Глезер М.Г. Артериальная гипертония и сахарный диабет. //Consilium medicum 2004 - том 6 №5 - с.333-341.

13. Дедов И.И., Александров А.А. диабетическое сердце: Causa Magna. //Сердце: журнал для практикующих врачей 2004 - том 3 №1 - с.5-8.

14. Карпов Ю.А., Мареев В.Ю., Чазова И.Е. Российские программы оценки эффективности лечения фозиноприлом больных с артериальной гипертонией и сердечной недостаточностью. Проект ТРИ Ф (ФЛАГ,

15. ФАСОН, ФАГОТ). //Журнал сердечная недостаточность 2003 - том 4 №5 -с. 261-264.

16. Лазебник Л.Б., Дроздов В.Н., Русская Л.В. и др. Причины повторных госпитализаций больных с хронической сердечной недостаточностью и их стоимостные характеристики. //Журнал сердечная недостаточность 2005 -том 6 №1 с. 19-22.

17. Либис Р.А., Коц Я.И., Агеев Ф.Т., Мареев В.Ю. Качество жизни как критерий успешной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью. //Русский медицинский журнал 1999 - №7(2) - с. 8487.

18. Маколкин В.Н., Бранько В.В., Вахляев В.Д. и соавт. Влияние каптоприла и периндоприла на показатели центральной и переферической гемодинамики при хронической сердечной недостаточности. //Кардиология -1999-4-с. 42-52.

19. Мареев В.Ю. Разгрузочная терапия у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. //Consilium medicum 2000 - том 2 №11 - с.477-484.

20. Мареев В.Ю. Четверть века эры ингибиторов АПФ в кардиологии. //Русский медицинский журнал 2000 - том 8 №15-16(116-117) - с.602-609.

21. Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Хроническая сердечная недостаточность и инсулиннезависимый сахарный диабет: случайная связь или закономерность? //Терапевтический архив 2003 - №10 - с. 5-11.

22. Мкртумян A.M. Кардиоваскулярные осложнения сахарного диабета 2 типа и особенности коррекции углеводного обмена. //Сердце: журнал для практикующих врачей 2004 - том 2 №6 - с.266-271.

23. Панченко Е.П. Ишемическая болезнь сердца и сахарный диабет -коварный тандем. //Сердце: журнал для практикующих врачей 2004 — том 3 №1 - с.9-12.

24. Первые результаты Российского эпидемиологического исследования по ХСН. В.Ю. Мареев по поручению рабочей группы: Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. и др. //Журнал сердечная недостаточность 2003 -том 4 №1 - с. 17-19.

25. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. //М.: ЗАО «Информатик» 1999 - с.80.

26. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Лечение и профилактика хронической сердечной недостаточности. //Москва, ЗАО «ПРЕСИД», 1997 -с.192.

27. Скворцов А.А., Пожарская Н.И. Роль нейрогормональных систем в патогенезе хронической сердечной недостаточности. //Русский медицинский журнал 1999 - том 7 №2(86) - с.56-61.

28. Скворцов А.А., Челмакина С.М. Применение нейрогормональных модуляторов при хронической сердечной недостаточности. //Русский медицинский журнал 1999 том 7 № 2 - с.79-83.

29. Смирнова О.М. Сердечно-сосудистая патология и впервые выявленный сахарный диабет. //Consilium medicum 2004 - том 6 №9 -с.639-639.

30. Фомин И.В., Мареев В.Ю., Фадеева И.П. и др. Распространенность и эффективность лечения артериальной гипертонии и сердечной недостаточности среди населения Нижегородской области (данные 1998 года). // Сердечная недостаточность 2000 - том1 №3 - с.97-100.

31. Чазова И.Е. Артериальная гипертония и ишемическая болезнь сердца: поиск оптимальных подходов к лечению (по результатам исследования INVEST). //Системные гипертензии 2004 - том 6№1 - с.28-32.

32. Шестакова М.В. Сахарный диабет и артериальная гипертония. //Consilium medicum 2004 - том 6№9 - с.631-635.

33. Шестакова М.В. Современные возможности нефропротекции при артериальной гипертонии и сахарном диабете. // Сердце: журнал для практикующих врачей 2004 - том 3 №1 - с.23-25.

34. Allemann Y., Baumann S., Jost M. et al. Insulin sensitivity in normotensive subjects during angiotensin converting enzyme inhibition with fosinopril. //Eur J Clin Pharmacol 1992 - v.42(3) - p.275-80.

35. Alii C. Albuminuria and trasferrinuria in essential hypertension. Effects of antihypertensive therapy. //Am J Hypertens 1996 - v.9 - p. 1068.

36. Amos A, McCarty D, Zimmet P. The rising global burden of diabetes and its complications: estimates and progections to the year 2010. //Diabet Med 1997 - v.14- S7-S85.

37. Araki Т., Shimuzu M., Sugihara N. et al. Effect of angiotensin converting enzyme inhibitors on myocardial collagen metabolism in cardiomyopathic hamster. //J Mol Cell Cardiol 1992 - 24S - p.56.

38. Benedict C.R., Francis C., Johnstone D. et al. for the SOLVD Investigators: Effect of enalapril on plasma norepinephrine in patients with congestive heart failure. //J Am Coll Cardiol 1993 - v.21 - р.314A-317A.

39. Berkin K.E., Ball S.D. Cough and ACE inhibition. //ACE Report. 1988 -№48 -p. 1-7.

40. Blais С Jr, Marceau F, Rouleau JL,et al. The kallikrein-kininogen-kinin system: lessons from the quantification of endogenous kinins.// Peptides 2000 -v.21 -p.1903-40.

41. Blum R.A., Olson S.C., Kohli R.K. et al. Pharmacokinetics of quinapril and its active metabolite, quinaprilat, in patients with chronic hemodialysis. //J Clin Pharmacol 1990 - v.30(10) - p. 938-42.

42. Borghi C. et al. Post acute myocardial infarction. The fosinopril in acute myocardial infarction study (FAMIS). //Am J Hypertens 1997 - v.10 - 247S-54S.

43. Bosch J., Yusuf S., Pogue J et al.; HOPE Investigators. Heart outcomes prevention evalution. Use of ramipril in preventing stroke: double blind randomised trial. // BMJ 2002 - v.324(7339) - p.699-702.

44. Braunwald E. ACE Ingibitors A cornestone of the treatment of heart failure. //N Engl J Med - 1991 - v. 325 - p. 351-353.

45. Brilla C., Rupp H., Funk R., et al. The renin-angiotensin-aldosterone system and myocardial collagen matrix remodelling in congestive heart failure. //Eur Heart J 1995 - v.l6(suppl O) - p. 107-9.

46. Brown E.J. Jr, Chew P.H, MacLean A. et al. Effect of fosinopril on exercise tolerance and clinical deterioration in pts with congestive heart failure not taking digitalis. Fosinopril Heart Failure Study Group. //Am J Cardiol 1995 -v.75(8) - p.596-600.

47. Bumpus F.M. Angiotensin I and II: some early observations made the Cleveland Clinic Foundation and recent discoveries relative to angiotensin II formation in human heart. //Hypertension 1991 - v.l8(suppl III) - III 122-5.

48. Captopril Multicenter Research Group. A placebo-controlled trial of captopril in refactory chronic congestive heart failure. //J Am Coll Cardiol -1982 -v.2 p.755-63.

49. Changaris D.G., Miller J.J., Levy R.S. Angiotensin II generated by a human renal carboxypeptidase. //Biochim Biophys Res Commum 1986 - v.2 -p.573-9.

50. Chauhan A., Sridhar G., Clemens B. et al. Role of respiratory function in exercise limitation in chronic heart failure. //Chest 2000 -v.l 18 - p.53-60.

51. Cleland J.G.F. Successes and failures of current'treatment of heart failure. //Lancet 1998 -v.352(suppl 1)-p. 19-28.

52. Clenand J.G.F., Dargie H.D., Ball S.G. et al. Effect of enalapril in heart failure: a double blind study of effects on exercise performance, renal function, hormones, and metabolic state. //Br Heart J 1985 - v.54 - p.305-12.

53. Clenand J.G.F., Dargie H.D., Hodsman G.P. et al. Captopril in heart failure. A double blind controlled study. //Br Heart J 1984 - v.52 - p.530-5.

54. Clenand J.G.F., McGovan J. Heart Failure due to Ischaemic Heart Disease: Epidemiology, Pathophysiology and Progression. //J Cardiovasc Pharmacol 1999 - 33(suppl.3) - S17-S29.

55. Cohn J.N., Johnson G., Ziesche S., et al. A comparison of enalapril with hydralazine-isosorbide dinitrate in the treatment of chronic heart failure (V-HeFT II-Veterans Heart Failure Trials II). //N Engl J Med 1991 - v.325 - p.303-310.

56. CONSENSUS Trial Study Group. Effect of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the north Scandinavial enalapril survival study. // N Engl J Med 1987 - v.316 - p. 1429-35.

57. Cowie M. R., Mosterd A., Wood D.A. et al. The epidemiology of the heart failure. //Eur Heart J 1997 - v. 18 - p. 208-225.

58. Dahlof В., Pennert K., Hansson L et al. Reversal of left ventricular hypertensive patients. A metaanalysis of 109 treatment studies. //Am Heart J -1992 v.5 - p.95-110.

59. David D., Jallad N., Germino F.W. et al. A comparison of the cough profile of fosinipril in hypertensive patients with a history of ACE inhibitor-associated cough. //Am J Ther 1995 - v.2 - p.806-809.

60. Deedwania P.C. Clinical profile of fosinopril, a novel phosphinic acid ACE inhibitor, for the treatment of heart failure. //Heart failure 1995 - v. 11 №3 -p.121-123.

61. Drexler H. Reduced exercise tolerance in chronic heart failure and its relationship to neurohumoral factors. //Eur Heart J 1991 - v. 12 (suppl. C) - p.21-8.

62. Drexler H., Banhardt U., Meinertz T. et al. Contrasting peripheral short-term and long term effect of converting enzyme inhibition in patients with congestive heart failure. A double-blend placebo-controlled trial. //Circulation -1989 v.79 - p.491-502.

63. Duchin K.L., Waclawski A.P., Tu J.I. et al. Pharmacokinetics, sufety, and pharmacologic' effects of fosinopril sodium, an angiotensin-converting enzyme inhibitor in healthy subjects. //J Clin Pharmacol 1991 - v.31(1) - p.58-64.

64. Dzau V.J. Circulating versus local renin-angiotensin system in cardiovascular homeostasis. //Circulation 1988 - v.77(suppl I) - p.I4-13.

65. Dzau V.J. Local expression and pathophysiological role of renin-angiotensin in the blood vessels and heart. //Bas Res Cardiol- 1993 v.88- p. 1-14.

66. Dzau V .J., Hirch A.T. Emerging role of the tissue renin-angiotensin system in congestive heart failure. //Eur Heart J 1990 - v. 11- p. 65-71.

67. Dzau V.J., Pratt R.E. Renin-angiotensin system: biology, physiology and pharmacology. In: Harber E., Morgan H., Katz A., Fosard (eds). // Handbook of experimental cardiology. New York: Raven Press 1986 - D 1631-61.

68. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. //Lancet -2000 -v.355 -p.253-9.

69. Emanueli C, Maestri R, Corradi D, et al. Dilated and failing cardiomyopathy in bradykinin B2 receptor knockout mice. //Circulation 1999 -v.100 -p.2359-65.

70. Erhardt L., MacLean A., Ilgenfritz J. et al. Fosinopril attenuates clinical deterioration and improves exersis tolerance in patients with heart failure. Fosinopril Efficacy/Safety Trial (FEST) Study Group. //Eur Heart J 1995 - v. 16(12) -p. 1892-9.

71. Estacio RO, Jeffers BW, Gifford N, Schrier RW. Effect of blood pressure control on diabetic microvascular complication in patients with hypertension and type 2 diabetes. //Diabetes Care 2000 - v.23 (suppl. 2) - p.54-64.

72. Feldman R.D., Schmidt N.D. Quinapril treatment enchances vascular sensitivity to insulin. //J Hypertens 2001 - v,19(l) - p.113-8.

73. Florea V.G., Mareyev V.Y., Achilov A.A. et al. Central and peripheral components of chronic heart failure: determinants of exercise tolerance. //Int J Cardiol 1999 - v.70(l) - p.51-6.

74. Fogari R., Zoppi A., Corradi L. et al. Comparative effects of lisinopril and losartan on insulin sensitivity in the treatment of non diabetic hypertensive patients. //Br J Clin Pharmacol 1998 - v.46(5) - p.467-71.

75. Fogari R., Zoppi A., Lazrari P. et al. ACE inhibition but not angiotensin II antagonism reduce plasma fibrinogen and insulin resistance in overweight hypertensive patients. // J Cardiovasc Pharmacol 1998 - v.32(4) - p.616-20.

76. Ford N.F. et al. Single-dose and steady-state pharmacokinetics of fosinopril and fosinoprilat in patients with hepatic impairment. //J Clin Pharmacol 1995 -v.35 -p.145-150.

77. Galatius-Jensen S. et al. //Cardiovasc. Research 1996 - v.32 - p.l 1481154.

78. Garg R., Yusuf S. Overview of randomized trial of angiotensin-converting enzyme inhibition on mortality and morbidity in patients with heart failure. //JAMA- 1995-p.1450-6.

79. Gautam P.C., Vargas E., Lue M. Pharmacokinetics of fosinopril in healthy young and elderly subjects and in elderly patients with cardiac failure. //J Clin Pharmacol 1987 - v.39(l 1) - p.929-31.

80. Gerstein H.C. Reduction of cardiovascular events and microvascular complications in diabetes with ACE inhibitor treatment: HOPE and MICRO-HOPE. // Diabetes Metab Res Rev 2002 - v. 18 Suppl 3 - S82-5.

81. Gilbert E.M., Sandoval A., Larrabee P. et al. Lizinopril lowers cardiac adrenergic drive and increases beta-receptor density in failing human heart. //Circulation 1993 - v.88 - p.472-80.

82. Gilchrist W.J., Beard K., Manhem P. et al. Pharmacokinetics and effects on the rennin-angiotensin system of ramipril in elderly patients. //Am J Cardiol 1987 - v.59(10) - 28D-32D.

83. Giles T.D., Katz R., Sullivan J.M. et al. Short- and long-action angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomized trial of lisinopril versus captopril in the treatment of congestive heart failure. //J Am Coil Cardiol 1989 -v. 13 -p.1240-7.

84. Graves E.J. National Center for Health Statistics 1989 summary: national hospital discharge survey. Advance data from vital and health statistics, no.199. Hyattsville (MD) //Public Health Service 1991 - p. 1-12.

85. Greenbaum R., Zucchelli P., Caspi A. et al. Comparison of the pharmacokinetics of fosinoprilat, enalaprilat and lisinopril in patients with congestive heart failure and chronic renal insufficiency. //Br J Clin Pharmacol -2000 v.49(l) -p.23-31.

86. Grinstead W.C., Young J.B. The myocardial renin-angiotensin system: existence, importance and clinical implication. // Am Heart J 1992 - v. 123- p. 1039-45.

87. Guazzi M., Agostoni P., Guazzi M.D. Modulation of alveolar-capillary sodium handling as a mechanism of protection of gas transfer by enalapril, and not by losartan, in chronic heart failure. //J Am Coll Cardiol 2001 - v.37 - p.398-406.

88. Guthrie R., Plesher D.M., Saini R. Efficacy and safety of fosinopril / hydrochlortiazie combinations on ambulatory blood pressure profllies in patients with mild-to-moderate hypertension. //Am J Hypertens 1994 - 7(pt2) - p.39A.

89. Guyatt G.H. Measurment of health-related quality of life in heart failure. // J Am Coll Cardiol 1993 -v.22 - р.185А-191А.

90. Hall J.I., Brands M.W. Intrarenal and circulating angiotensin II and renal function. In: Robertson J.I.S., Nichols M.G., eds. The renin-angiotensin system. London Gower Medical 1993.

91. Haffner S.M., Lechto S. Mortality from coronary heart disease in subjects with type 2 diabetes and nondiabetic subjects with and without prior myocardial infarction. IIN Engl J Med 1998 - v.339 - p.229-234.

92. Но K.K., Pinsky J.L., Kannel W.B., Levy D. The epidemiology of the heart failure. The Framingham Study. // J Am Coll Cardiol 1993 - v. 22 (suppl A)-p. 6-13.

93. Hui K.K. et al. Pharmacokinetics of fosinopril in patients with various degree of renal function. //Clin Farmacol Ther 1991 - v.49 - p.457-467.

94. Jondeau G., Dubourg D.J.C., Bourdarias J.P. Relation of functional improvement in congestive heart failure after quinapril therapy to peripheral limitation. //Am J Cardiol 1997 - v.79(5) - p.635-8.

95. Jonsson B. Measurement of health outcome and associated costs in cardiovascular disease. //Europ Heart J 1996 - v. 17 (Suppl. A) p.2-7.

96. Juggi J., Konig-Berard E., van Gilst W. Cardioprotection by ACE-inhibitors. //Can J Cardiol 1993 - v.9 - p.336-352.

97. Keil U., Filipiak В., Doring A. et al. Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease in Germany: results of the MONICA Project Augsburg, 1985-1990. //MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1992 - 41Suppl. - p.171-9.

98. Kinugava Т., Tomikura Y., Ogino K. et al. Relation between neurohormonal activation and enhanced ventilatory response to exercise in patients with chronic congestive heart failure. //Am J Cardiol 2001 -v.89 - p.604-7.

99. Kjeshus J., Swedberg K. Tolerability of enalapril in congestive heart failure. //Am J Cardiol 1988 -v.62 - p.67A-72A.

100. Kurtz A., Scholz H., Della-Bruna R. Molecular mechanism of rennin release. //J Cardiovasc Pharmacol 1990 - v.l6(suppl 4) - p.51-7.

101. Lees K.R., Green S.T., Reid J.L. Influence of age on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of perindopril. //Clin Pharmacol Ther 1988 - v.44(4) -p.418-25.

102. Levenson В., Graney W.F., DeVault A.R., et al. Age is not reason for dose adjustment for fosinopril in hypertension abstract 1029. //Am J Hypertens -1989 vol.2(pt 2)-p.8A.

103. Levy D., Anderson K., Savage D. Echocardiographically detected left ventricular hypertrophy: prevalence and risk factor. The Framingham Heart Study. //Ann Intern Med- 1988 -v. 108-p. 7-13.

104. Liu YH, Yang XP, Sharov VG, et al. Effects of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists in rats with heart failure. Role of kinins and angiotensin II type 2 receptors. //J Clin Invest 1997 -v.99-p.l926-35.

105. Lonn E.M., Yusuf S., Jha P et al. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. //Circulation -1994 v.90 - p.2056-69.

106. Mancini D.M., Davis L., Wexler J.P. et al. Dependence of enhanced maximal exercise performance on increased peak skeletal muscle perfusion during long-term captopril therapy in heart failure. //J Am Coil Cardiol 1987 - v. 10 -p.845-50.

107. Manton KG, Stallard E, Liu K. Forecasts of active life expectancy: policy and fiscal implications. // J Gerontol 1993 - v.48 (Spec Issue) - p. 11-26.

108. Mark D.B. Economics of treating heart failure. //Am J Cardiol 1997 - v. 80-p.33-38.

109. Massie B.M. Exercise tolerance in congestive heart failure: role of cardiac function, peripheral blood flow and muscule metabolism, and effect to treatment. //Am J Med 1988 - v.84(Suppl.3A) - p.75-82.

110. Matthews D.W. The natural history of diabetes-related complications: the UKPDS experience. United Kingdom Prospective Diabetes Study. // Diabetes Obes Metab 1999 - v. 1 Suppl 2 - p.S7-13.

111. McMurray J., McDonagh Т., Morrison C.E. trends of hospitalization for heart failure in Scotland 1980-1990.//Eur Heart J- 1993 -v. 14-p. 1158-1162.

112. McMurray J.V. From investigational evidence to daily practice: what are the issues? //Clinician 1997 - v. 15 - p. 14-20.

113. Metra M., Cas L.D., Panina G., Visioli O. Exercise hyperventilation in chronic congestive heart failure, and its relation to functional capacity and hemodynamics. //Am J Cardiol 1992 - v.70 - p.622-8.

114. Miller J. Regulation of aldosteron biosynthesis: physiological and clinical aspects. Monographs on Endocrinology. 2-hd Ed. New York: Springer-Verlag 1988; 29.

115. Miller W.E. Randomized, double-blind comparison of fosinopril and propranolol added to diuretic therapy for the treatment of milde-to-severe hypertension. //Drug Invest 1991 - v.3(suppl. 4) - p.32-37.

116. Nakajiama M., Hutchinson H.J., Fujinaga M. et al. The AT2 receptor antagonizes the growth effects of the ATI receptor: gain of function study using gene transfer. //Proc Natl Acad Sci 1995 - v.92 - p. 10663-7.

117. Narang R., Sweedberg K., Cleland J.G.F. What is the ideal study design for evalution of treatment for heart failure? Insights from trials assessing the effects of ACE inhibitors on exercise capacity. //Eur Heart J 1996 - v. 17 - p. 120134.

118. National Heart, Lung, and Blood Institute. National Institute of Health. Congestive Heart Failure in the United States: A new epidemic, 1996. /Bethesda //U.S. Department of Health and Human Services 1999.

119. Nishimura R.A., Tajik AJ. Evaluation of diastolic filling of left ventricle in health and disease: Doppler echocardiography in clinician's Rosetta Stone. //J Am Coll Cardiol 1997 - v.30 - p.8-18.

120. O'Brien B. Principles of economic evaluation for health care programs. //J Rheumatol 1995-v.22-p. 1399-1402.

121. Ohno M., Cheng C.P., Little W.C. Mechanism of altered patterns of left ventricle filling during of development of congestive heart failure. //Circulation -1994 v.89 -p.2241-50.

122. Ondetti M.A. Angiotensin-converting enzyme inhibitors. An overview. //Hypertension 1991 - v. 18(5 Suppl) - p.III 134-5.

123. Opie L.H. Angiotensin-converting enzyme inhibitors, 2nd edition, N.Y., 1994.

124. Paquet J.L., Baudoin-Legros M., Brunelle G., et al. Angiotensin II-induced proliferation of aortic myocytes in spontaneously hypertensive rats. //J Hypertens 1990 - v.8 - p.565-72.

125. Peach M.J. Renin-angiotensin system: biochemistry and mechanisms of action. //Physiol Rev 1977 - v.57 - p.313-70.

126. Philbin E. Factors determining angiotensin- converting enzyme inhibitor underutilization in heart failure in community setting. //Clin Cardiol 1998 - v.21 -p.103-108.

127. Philbin E., Rocco T. Use of angiotensin- converting enzyme inhibition in heart failure with preserved left ventricular systolic function. //Am Heart J 1997 - v.134 -p.188-195.

128. Ponikowski P.P., Chua T.P., Francis D.P. et al. Muscle ergoreceptor overactivity reflects deterioration in clinical status and cardiorespiratory reflex control in chronic heart failure. //Circulation 2001 - v. 104 - p.2324-30.

129. Ponikowski P.P., Chua T.P., Piepoli M. et al. Augmented peripheral chemosensitivity as a potential input to baroreflex impairment and autonomic imbalance in chronic heart failure. //Circulation 1997 - v.96 - p.2586-94.

130. Pouler H. Improving patient care: Some unresolved issues in heart failure. //Cardiology 1994 - v.84 -p.408-412.

131. Pouleur H., Rousseau M., van Eyll С. et al. Effects of long-term enalapril therapy on left ventricle diastolic properties in patients with depressed ejection fraction. //Circulation 1993 - v.88 - p.481-491.

132. Re R., Rovigatti U. New approaches to the stady of the cellular biology of the cardiovascular system. //Circulation 1988 - v.77(suppl I) - p. 114-17.

133. Rector T.S., Kubo S.H., Cohn J.N. Patients self-assessment of their congestive heart failure: II. Contant, reliability and validity of a new measure the Minnesota living Heart Failure Questionare. // Heart Failure - 1987 - v.3 - p.198-209.

134. Remme W.J. Prevention of worsening heart failure: future focus. //Eur Heart J 1998 - v. 19 (suppl. B) - p.51-54.

135. Remme W.J. Towards the better treatment of heart failure. //Eur Heart J -1998-v. 19 (suppl L)-p. 36-42.

136. Ronveaux O., Bosman A., Reintjes R. et al. Descriptive epidemiology of exanthems in Rotterdam region January 1997 to June 1998. //Euro Surviell 1998 -v.3(12) - p.122-124.

137. Ruzicka M., Keeley F., Leenen F. The renin-angiotensin system and volume overload-induced changes in cardiac collagen and elastin. //Circulation -1994 -v.90 p.1989-96.

138. Schelling P., Fisher H., Ganten G. Angiotensin and cell growth: a link to cardiovascular hypertrophy? // J Hypertens 1991 - v.9 - p.3-15.

139. Settigar U., Hare Т., Gelpering K. et al. Effects of fosinopril on tolerance, symptoms, and clinical outcomes in patients with decompensated heart failure. //Congest heart failure 1999 - v.5(l) - p.27-34.

140. Sharif M.N., Evans B.L., Pylypchuk G.B. Cough induced by quinapril with resolution after changing to fosinopril. //Ann Pharmacother 1994 - v.28 -p.720-722.

141. Sharpe D.N., Murphy J., Coxon N. et al. Enalapril in patients with chronic heart failure: a placebo-controlled, randomized, double-blind study. //Circulation -1984 v.70 - p.271-8.

142. Sica D.A., Cutler R.E., Parmer R.J., Ford N.F. Comparison of the steady-state pharmacokinetics of fosinopril, lisinopril and enalapril in patients with chronic renal insufficiency. //Clin Pharmacol 1991 - v.20(5) - p.420-7.

143. Stewart A.L., Greenfield S., Hays R.D. et al. Functional status and well-being of patients with chronic condition Results from the Medical Outcomes Study. //J Am Med Assoc - 1989 - №262 - p.907-13.

144. Stoll M., Steckelings U.M., Paul M. et al. The AT2 receptor mediates ingibition of cell proliferation in coronary endothelial cells. //J Clin Invest 1995 -v.95 - p.651-7.

145. Swedberg K., Eneroth P., Kjekhus J. et al. CONSENSUS Trial Study Group: Hormones regulating cardiovascular function in patients with severe congestive heart failure and their relation to mortality. //Circulation 1990 - v.82 -p.1730-36.

146. Tatti P., Pahor M., Byington R.P., et al. Outcome results of the fosinopril vs amlodipin cardiovascular events randomized trial (FACET) in patients with hypertension and NIDDM //Diabetes Care 1998 - v.21 - p.597-603.

147. The Acute Infarction Ramipril Efficacy (AIRE) Investigators. Effects of ramipril on mortality and morbidity or survivors of acute myocardial infarction with clinical evidence of heart failure. //Lancet 1993 - v.342 - p.821-8.

148. The SOLVD Investigation. Effect of enalapril on mortality and the development of in asymptomatic patients with reduced left ventricular ejection fraction. //N Engl J Med 1992 - v.327 - p.685-91.

149. The SOLVD Investigation. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fraction and congestive heart failure. //N Engl J Med 1991 - v.325 - p.293-302.

150. The Task Force of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology. The treatment of heart failure. //Eur Heart J 1997 - v. 18 -p.736-53.

151. Thibault G., Genest J. Tonin, esteroprotease from rat sub maxillary glands. //Biochim Biophys Acta 1981 - v.660 - p.23-9.

152. Timmermans PBMWM, Benfield P, Chiu A.T., et al. Angiotensin II receptors and functional correlates. //Am J Hypertens 1992 - v.5 - p.221-35S.

153. Urata H., Boehm R.D., Philip A., et al. Cellular localization and regional distribution of an' angiotensin II-forming chymase in the heart. //J Clin Invest -1993 -v.91-p.1269-81.

154. Urata H., Healy В., Stewart R.W., et al. Angiotensin II-forming pathways in normal and failing human hearts. //Circ Res 1990 - v.66 - p.883-90.

155. Vallotton M.B. The renin-angiotensin system. //Trends Pharmacol Sci -1987 v.8 - p.69-74.

156. Vanderpump MPJ, Tunbridge WMG, French JM et al. The incidence of diabetes mellitus in the English community: a 20-years follow-up of the Whickham Survey. //DiabetMed- 1996 v. 13 -p.741-7.

157. Vaughan D. The renin-angiotensin system and fibrinolysis. //Am J Cardiol 1997-V.79 (Suppl.5)-p.l2-6.

158. Vescovo G., Libera L.D., Serafini F. et al. Improved exercise tolerance after losartan and enalapril in heart failure. Correlation with changes in skeletal muscle myosin heavy chain composition. //Circulation 1998 - v.98 - p. 1742-9.

159. Wagstaff A.J., Davis R., McTavish D. Fosinopril. A reappraisal of its pharmacology and therapeutic efficacy in essential hypertension. //Drugs 1996 -v.51, №5 : 777-791.

160. Weber K.T., Brilla C.G. Pathological hypertrophy and cardiac interstitium: fibrosis and renin-angiotensin system. //Circulation 1991 - v.83, p.1849-65.

161. Weber K.T., Brilla C.G., Campbell S.E. et al. Pathological hypertrophy with fibrosis: the structural basis for myocardial failure. //Blood Pressure 1992 -v.l - p.75-85.

162. Wheeldon N., Clarcson P., Mac-Donald T. Diastolic heart failure. //Eur Heart J 1994- v.15 - p.1689-1697.

163. Wilson PW, Anderson KM, Kannel WB. Epidemiology of diabetes mellitus in elderly. The Framingham study. //Amer J Med 1986 - v.80 (suppl. 5A) -p.3-9.

164. Wing L.M., Reid C.M., Ryan P et al. A comparison of outcomes with angiotensin- converting enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. //N Engl J Med 2003 - v.348(7) - p.283-92.

165. Witherow FN, Dawson P, Ludlam CA, et al. Marked bradykinin-indused tissue plasminogen activator release in patients with heart failure maintained on long-term angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy. //J Am Coll Cardiol -2002 v.40 - p.961-6.

166. Witherow FN, Helmy A, Webb DJ, et al. Bradykinin contributes to the vasodilator effects of chronic angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with heart failure. //Circulation 2001 - v. 104 - p.2177-81.

167. Yamada T.,Horiuchi M., Dzau V.J. Angiotensin II type 2 receptor mediates programmed cell death. //Proc Natl Acad Sci 1996 - v.93 - p. 156-60.

168. Zannad F., Chati Z., Quest M. et al. Differential effects of fosinopril and enalapril in patients with mild to moderate congestive heart failure. Fosinipril in Heart Failure Study Investigation. //Am Heart J 1998 - v.136 (4Ptl) - p.672-80.