Оценка безопасности лекарственных средств, применяемых в многопрофильном педиатрическом стационаре тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Костылева, Мария Николаевна

• Костылева, Мария Николаевна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Костылева, Мария Николаевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Фармаконадзор

1.1.1. Фармаконадзор в мире

1.1.2. Фармаконадзор в России

1.1.3. Роль отечественных авторов в развитии

системы фармаконадзора

1.2. Методы выявления и регистрации нежелательных

побочных реакций

1.2.1. Метод спонтанных сообщений

1.2.2. Метод активного мониторирования явлений

1.2.3. Периодические отчеты-резюме по безопасности

1.2.4. Определение степени достоверности причинно-следственной связи лекарственное средство - нежелательная побочная реакция

1.3. Особенности нежелательных побочных реакций у детей

1.3.1. Частота, структура

1.3.2. Факторы риска

1.4. Применение лекарственных средств off-label

1.5. Роль клинического фармаколога в мониторинге нежелательных побочных реакций

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Спонтанные сообщения

3.1.1. Общая характеристика

3.1.2. Лекарственные препараты

3.1.3. Структура нежелательных побочных реакций

3.1.4. Группы лекарственных средств, чаще всего вызывавших нежелательные побочные реакции

3.1.5. Причинно-следственная связь

3.1.6. Серьезные нежелательные побочные реакции

3.1.7. Непредвиденные нежелательные побочные реакции

3.1.8. Off-label

3.1.9. Факторы риска

3.2. Активный мониторинг

3.2.1.Группа ингибиторы АПФ

3.2.2. Группа сартаны

3.2.3. Группа фторхинолоны

3.2.4. Группа ингибиторы протонной помпы

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Оптимизация сбора информации

4.2. Спонтанные сообщения

4.3. Активный мониторинг

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПРИЛОЖЕНИЯ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АБ антибиотики

АИС автоматизированная информационная сеть

АТХ анатомо-терапевтически-химическая классификация

ВОЗ Всемирная организация здравоохранения

ВЦПДЛ Всесоюзный организационно-методический центр по изучению

побочных действий лекарств

ГКС глюкокортикостероиды

КИ клинические исследования

ЛПУ лечебно-профилактическое учреждение

ЛС лекарственное средство

НПР нежелательная побочная реакция

НЯ нежелательное явление

НЦЭСМП Научный центр экспертизы средств медицинского применения

ПОБ периодический отчет по безопасности

ПСС причинно-следственная связь

РКС рентгеноконтрастные средства

СД ПСС степень достоверности причинно-следственной связи

ТКФС типовая клинико-фармакологическая статья

УЦМ Центр мониторинга в Упсале

ЦЭБЛС Центр экспертизы безопасности лекарственных средств

MHRA Агентство по контролю за лекарствами и продуктами

здравоохранения Великобритании

FDA Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка безопасности лекарственных средств, применяемых в многопрофильном педиатрическом стационаре»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Интерес к проблеме безопасности применения лекарственных средств не угаснет до тех пор, пока открываются новые и новые лекарственные средства (ЛС), обладающие высокой биологической активностью, но в тоже время имеющие и обратную сторону медали - нежелательные побочные реакции (НИР).

Существует ошибочное мнение, что разрешенные для применения в медицинской практике лекарственные препараты всесторонне изучены и их безопасность полностью отражена в инструкции. Однако это не так. На самом деле, к моменту регистрации новое лекарство проходит испытания на ограниченных группах пациентов в «искусственных» условиях, когда используются определенные жесткие критерии подбора испытуемых. Как правило, в эти группы не входят пожилые люди, дети, беременные женщины [2].

Статистические законы свидетельствуют, что для выявления серьезных побочных явлений, встречающихся с частотой 1 на 10 тысяч, исследование необходимо провести на 30 тысячах больных [26]. Разумеется, регистрация препарата проводится после клинических испытаний на меньшем числе пациентов. В связи с этим относительно редкие побочные эффекты могут быть не выявлены в ходе клинических исследований (КИ) [87].

В реальной жизни новый препарат принимают больные, имеющие сопутствующие заболевания, требующие применения других препаратов. При этом возраст больных, взаимодействие лекарств между собой, а также с пищевыми продуктами могут существенно изменять переносимость препарата. Иногда для выявления побочных явлений требуются годы, поэтому необходимо продолжать изучение новых лекарственных средств и после их регистрации. Постмаркетинговый контроль также необходим и в отношении препаратов, которые давно присутствуют на рынке, так как нежелательные побочные реакции могут быть выявлены позже. Примером может служить

ульцерогенность ацетилсалициловой кислоты, которая была выявлена через 50 лет после начала использования препарата.

Дети являются, наряду с пожилыми, а также беременными и кормящими матерями, одной из уязвимых групп пациентов. Для них позже разрабатываются специальные детские формы лекарственных средств, в связи, с чем широко распространена практика назначения лекарств off-label (не по инструкции), затруднена диагностика неблагоприятных реакций [2].

По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), для 75% детских болезней сегодня нет специальных педиатрических J1C. Около 50-80% J1C имеют ограничения для применения у детей [36, 40, 65, 88].

Известно, что при назначении детям нелицензированных препаратов или не по инструкции возрастает риск развития неблагоприятных реакций [67].

По мнению некоторых ученых, что НПР у детей протекают тяжелее, чем у взрослых [30].

Частота развития НПР у госпитализированных детей составляет в среднем 9,5% [48], при этом частота НПР, приведших к госпитализации составляет от 0,4% до 10% [81]. Частота НПР остается примерно на одном уровне в течение времени, что говорит о том, что усилия, которые прикладывают специалисты здравоохранения, недостаточны для ее снижения.

Особенно важно, что существенная часть (от 20% до 50%) неблагоприятных реакций у детей - предотвратимы [31, 52, 85, 86].

В странах Европы, Америке проблеме безопасности фармакотерапии давно уделяется пристальное внимание. Существуют базы данных НПР (Vigibase, Eudravigilance и др.), однако известно, что проявления НПР могут различаться в разных странах и регионах, что связано с демографическими, генетическими особенностями популяции, а также особенностями, связанными с условиями производства препаратов. Все это не позволяет в полной мере пользоваться имеющимися зарубежными источниками информации.

Несмотря на то, что в нашей стране служба фармаконадзора находится в стадии активного развития, врачи недостаточно осведомлены и заинтересованы в данной работе.

Данные доступной отечественной статистики - у госпитализированных больных в 15-30 % случаев развиваются побочные реакции на лекарства [8].

Особенно остро ощущается нехватка знаний о НИР в педиатрической практике, учитывая проблему назначения препаратов off-label. По данным проспективного фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в педиатрическом стационаре г. Смоленска частота назначений препаратов offlabel составила 54% [20].

Цель исследования

Разработка программы мероприятий по профилактике нежелательных побочных реакций на лекарственные средства в крупном многопрофильном педиатрическом стационаре.

Задачи исследования

1. Определить оптимальный метод сбора информации о НИР в крупном педиатрическом стационаре.

2. Оценить возможности метода активного мониторинга в крупном педиатрическом стационаре

3. Определить особенности НПР у госпитализированных детей.

4. Проанализировать частоту и структуру назначения препаратов, назначенных off-label.

5. Выявить факторы риска развития НИР у детей.

6. Обосновать комплекс мероприятий по профилактике НИР в крупном педиатрическом стационаре.

Научная новизна исследования

В представленной работе впервые проведена оценка безопасности лекарственных средств, применяемых в крупном многопрофильном педиатрическом стационаре в РФ. Впервые проанализирована частота и структура назначения препаратов, применяемых off-label в детском стационаре, выявлены факторы риска развития HHP у детей в условиях реальной клинической практики. Впервые в педиатрическом стационаре адаптирован и использован метод проспективного активного мониторинга безопасности. Впервые разработан комплекс мероприятий по профилактике НПР в педиатрическом стационаре.

Практическая значимость исследования

Результаты проведенного исследования позволяют оптимизировать работу врача клинического фармаколога в многопрофильном детском стационаре, акцентировать внимание на предотвращении возникновения неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в отечественной педиатрической практике. Разработанный комплекс мероприятий позволяет снизить частоту НПР в стационаре. Полученные результаты могут быть использованы, при решении вопроса о включении лекарственных средств в формуляр лечебных учреждений.

Внедрение результатов в практику

Основные положения и результаты работы внедрены в практику ФГБУ «РДКБ» МЗ РФ, используются для преподавания студентам, слушателям ФУВ, клиническим ординаторам кафедры клинической фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Активный сбор и оценка неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства у педиатрических пациентов повышает качество работы системы фармаконадзора в лечебно-профилактическом учреждении.

2. В структуре препаратов, вызывающих развитие нежелательных побочных реакций в многопрофильном педиатрическом стационаре преобладают препараты из группы противомикробных средств для системного применения, особенно назначенные с нарушением инструкции.

3. У пациентов в педиатрическом стационаре преобладают поражения кожи, и желудочно-кишечного тракта.

4. Частота развития нежелательных явлений на препараты, не имеющие педиатрической лицензии (и-АПФ, антагонисты рецепторов к ангиотензину II, фторхинолонам и ингибиторам протонной помпы) в многопрофильном педиатрическом стационаре достигают 18-19% от всех НПР.

5. Наиболее важными факторами риска НПР у детей являются отягощенный аллергологический анамнез, полипрагмазия, а также назначение препаратов off-label.

6. Разработанный комплекс мероприятий позволил снизить количество НПР с 128 случаев в 2009 г. до 46 случаев в 2010 г.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Фармаконадзор

Официальный процесс наблюдения за фармакологической безопасностью начался после трагедии с талидомидом в 1960-х гг., одновременно с разработкой системы спонтанных сообщений о побочных лекарственных реакциях. С этого времени было сделано многое в плане выявления риска, связанного с применением лекарственных средств, и проведения мероприятий для его минимизации. Так, за последние десятилетия с фармацевтического рынка всего мира по причинам, связанным с недостаточной безопасностью, было изъято более 130 лекарственных препаратов. Треть этих изъятий происходила в пределах 2 лет, а половина - в пределах 5 лет маркетинга [2].

Терминология.

Нежелательная побочная реакция лекарственного средства - вредный и непреднамеренный ответ на приём или отмену лекарственного средства, назначенного в обычных дозах человеку для профилактики, диагностики или терапии или для изменения физиологических функций.

Непредвиденная НИР - нежелательная реакция организма (в том числе связанная с применением лекарственного препарата в соответствии с инструкцией по его применению), сущность и тяжесть которой не соответствуют информации о лекарственном препарате, содержащейся в инструкции по его применению.

Серьезная нежелательная реакция - нежелательная реакция организма, связанная с применением лекарственного препарата, приведшая к смерти, врожденным аномалиям или порокам развития либо представляющая собой угрозу жизни, требующая госпитализации или приведшая к стойкой утрате трудоспособности и (или) инвалидности.

Серьезная непредвиденная Hl 1Р - побочная реакция, которая одновременно является и серьезной, и непредвиденной.

Нежелательное явление (ШГ) - это неблагоприятная реакция, возникшая в ходе приема лекарственного препарата или после его отмены, которая может проявляться в виде любых симптомов, жалоб или болезней, связанных по времени с назначением лекарственного препарата или метода лечения или же их отменой, вне зависимости от того, имеется ли между ними доказанная причинно-следственная взаимосвязь

Фармаконадзор - это научные исследования и виды деятельности, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением побочных эффектов или любых других проблем, связанных с препаратом [26].

Основные цели фармаконадзора: раннее обнаружение неизвестных до сих пор реакций и взаимодействий, обнаружение увеличения частоты возникновения известных побочных реакций, идентификация факторов риска и возможных механизмов, лежащих в основе побочных реакций, распространение информации, необходимой для усовершенствования назначения JTC [10].

Основными задачами фармаконадзора являются:

• рациональное и безопасное использование лекарств

• оценка риска и пользы лекарств на фармацевтическом рынке и информирование о них

• обучение и информирование пациентов

1.1.1. Фармаконадзор в мире

Основным органом, осуществляющим работу по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, является Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), которая проводит мероприятия по фармаконадзору в рамках Международной Программы Мониторинга Лекарств (1968 г.).

Основным регулирующим органом является штаб-квартира ВОЗ в Женеве, которая опирается на Сотрудничающий центр в Швеции (Упсала), а также на сеть национальных центров. К 2013 году, 112 стран вступили в Программу по мониторированию лекарств, в том числе и Россия (с 1998 г.), а 32

страны представлены в виде ассоциированных членов (ожидают совместимости между национальными и международными форматами репортирования) [10].

Начиная с 1978 года, Программа действует на базе Центра Мониторинга (УЦМ) в г.Упсала (Швеция). УЦМ отвечает за сбор данных о HI IP со всего мира, особенно из стран-участниц ВОЗ, а также за генерацию сигналов о неблагоприятных реакциях, также в задачи центра входит предоставление необходимой информации для регуляторных органов, врачей, исследователей, Фарминдустрии и предоставление форума для членов ВОЗ для сотрудничества в области мониторирования безопасности JIC.

«Сигнал» определяется ВОЗ как «поступившая информация о возможной причинной связи между неблагоприятным событием и лекарством», которая не была выявлена ранее. Информация о зарегистрированных случаях HHP передается национальными центрами по контролю фармацевтической продукции в Сотрудничающий центр ВОЗ по международному мониторингу лекарств и хранятся в базе данных о HTTP - Vigibase, которая в настоящее время содержит более 8 млн. сообщений.

В задачи национального центра входит: сбор и анализ данных о побочных реакциях лекарственных средств в конкретной стране, поскольку проявления побочных реакций и другие проблемы, связанные с лекарственными препаратами, различны в разных странах, и даже в разных регионах внутри одной страны. Это может быть обусловлено различиями: в производстве лекарств, в распространении и использовании (в показаниях, дозах, доступности), в питании, в народных традициях и генетических особенностях, в фармацевтическом качестве и наполнителях фармацевтических продуктов местного производства, в использовании традиционных средств (например, лекарственных растений), которые при отдельном использовании или в сочетании с другими лекарствами могут проявить специфическую токсичность.

1.1.2. Фармаконадзор в России

В СССР в 1969 году был организован отдел учета, систематизации и экспресс информации о побочном действии лекарственных средств, позднее преобразованный (1973 г.) во Всесоюзный организационно-методический центр по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛ) [1].

За время существования центра его сотрудниками была проделана достаточно большая работа - впервые создана специальная форма карты-извещения о неблагоприятной побочной реакции. Разрабатывались меры коррекции и профилактики HTTP. Дважды в год ВЦПДЛ выпускал информационные письма, в которых рассматривались все зарегистрированные НПР. Одной из важнейших задач ВЦПДЛ было предоставление Управлению по внедрению новых лекарственных средств и медицинской техники Министерства здравоохранения СССР и Фармакологическому комитету обобщенных материалов о НПР для принятия оперативных мер. На основе изучения и анализа собственных данных и зарубежных публикаций о НПР ВЦПДЛ издавал ежемесячный реферативный журнал "Побочные действия лекарственных средств". Информация поступала практически во все крупные больницы и поликлиники страны. К сожалению, в связи с ликвидацией в 1991 году Минздрава СССР, работа по выявлению и регистрации НПР в нашей стране была приостановлена, и возобновилась только в 1997 году, когда по инициативе сотрудников кафедры общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов на ее базе был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств. Принципиальным отличием вновь созданной системы фармаконадзора являлось наряду с созданием федерального центра организация региональных центров по контролю безопасности лекарств. В настоящее время на территории России функционирует более 60 таких региональных центров. В результате ряда реорганизаций Федеральный центр мониторинга безопасности ЛС к 2007 г. переименован в Центр экспертизы безопасности ЛС (ЦЭБЛС) и входит в состав

ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» (НЦЭСМП), подчиняющийся Министерству здравоохранения РФ [1].

Руководителем Центра является Эксперт ВОЗ по оценке лекарственных средств, член-корр. РАМН, профессор Лепахин В.К. Основной целью деятельности Центра является обеспечение безопасности фармакотерапии путём выявления и анализа данных о неблагоприятных побочных реакциях на ЛС и разработки предложений по профилактике и лечению этих осложнений.

Центру делегированы полномочия проведения мониторинга безопасности лекарств и экспертной оценки НИР на лекарственные средства, а также было заявлено о том, что экспертные заключения ЦЭБЛС являются основанием для принятия административных мер по регулированию обращения лекарств.

Результатом деятельности центра к настоящему времени является организация региональных центров по мониторингу безопасности лекарственных препаратов, просветительская работа (методические рекомендации, информационные письма, журнал «Безопасность лекарственных средств и фармаконадзор»).

В 2010-2011 гг., с принятием нормативных документов [12, 13] произошли важные изменения: государственная функция по проведению мониторинга безопасности лекарственных препаратов, находящихся в обращении в Российской Федерации, отнесена к компетенции Росздравнадзора, регламентированы правила проведения мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, находящихся в обращении на территории Российской Федерации, включая порядок и сроки предоставления информации о побочных действиях и нежелательных реакциях

[9]-

Впервые в практике отечественного регулирования обращения лекарственных средств установлена обязанность разработчика лекарственного препарата и (или) производителя лекарственного препарата, на имя которого выдано регистрационное удостоверение лекарственного препарата,

представлять в уполномоченные федеральные органы исполнительной власти (Росздравнадзор) периодические отчеты по безопасности лекарственных препаратов. В целях повышения ответственности разработчиков лекарственных препаратов за полноту представляемых сведений о свойствах их продукции предусмотрена возможность отмены государственной регистрации лекарственного препарата при непредоставлении в уполномоченные органы информации, которая может повлечь за собой необходимость внесения изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата.

В сферу деятельности Росздравнадзора входит сбор, обработка и анализ (в том числе, на основании данных зарубежной литературы) сообщений о НПР, на основании чего выносится решение (рекомендации) о внесении изменений в инструкцию по медицинскому применению, приостановлении \ возобновлении обращения на территории РФ, изъятии из обращения и т.д. Административные решения принимает Министерство здравоохранения, с последующей публикацией на сайте Росздравнадзора.

Также стало возможным, назначив ответственного по безопасности лекарств в ЛПУ, вносить данные о НПР в автоматизированную систему Росздравнадзора.

Очевидно, что система фармаконадзора в нашей стране активно развивается. Однако, несмотря на увеличение количества сообщений о НПР, поступающих в отечественную базу данных, причем как от фармкомпаний, так и от специалистов здравоохранения [9], не будет преувеличением сказать, что до «золотого стандарта» в 10% от всех возникших НПР, что составляет около 40 тыс. сообщений в год, нашей стране еще далеко.

1.1.3. Роль отечественных авторов в развитии системы фармаконадзора

В диссертационной работе Брайцевой Е.В. [4], выполненной в 2001 году, подробно освещены основные методы сбора информации, проанализированы достоинства, недостатки каждого метода.

В результате работы, выполненной Овчинниковой Е.А. (2004 г) [14] были выявлены недостатки карты-извещения, что позволило повысить качество представляемой информации; были выявлены и внесены в типовые клинико-фармакологические статьи (ТКФС) неожиданные НПР, а также уточнены знания по безопасности отдельных лекарственных препаратов.

В 2007 г. Цветовым В.М. [23] была выполнена диссертация на тему: мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов в амбулаторно-поликлиническом учреждении на современном этапе. Особенностью работы стала разработка авторских компьютерных программ по мониторингу неблагоприятных побочных реакций следствие взаимодействия лекарственных препаратов и по ABC-VEN анализу, доступная для врачей клинических фармакологов программа PharmSuit.

В 2009 г. К.Е. Назимкин [11] продолжил разрабатывать методологию проведения активного проспективного мониторинга НПР у взрослых амбулаторных пациентов, а также разработал алгоритм выявления и предотвращения HHP.

В 2009 г. Н.В. Стуров [22] провел сравнительный анализ методов выявления НПР в РФ, результатом которой стали рекомендации по повышению качества получаемой информации о НПР методом спонтанных сообщений, активного мониторинга и ретроспективного анализ карт.

Работ, посвященных анализу НПР у детей в нашей стране, найдено не

было.

1.2. Методы выявления и регистрации НПР

Основными методами фармаконадзора являются:

• Метод спонтанных сообщений о подозреваемой побочной реакции

• Метод активного мониторинга явлений

• Периодические отчеты-резюме по безопасности

1.2.1. Метод спонтанных сообщений

В Великобритании в 1964 году была создана «схема желтой карты», позволяющая врачам, а также стоматологам и исследователям сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в Агентство по контролю за лекарствами и продуктами здравоохранения Великобритании (MHRA-The medicines and healthcare products regulatory agency). С течением времени к ним добавились фармацевты и медицинские сестры. Для этого на условиях анонимности заполняется бланк-извещение, при этом медицинский работник не должен быть абсолютно уверен в наличии связи между ЛС и реакцией, то есть необходимо сообщать о своих подозрениях. Поступающие сообщения формируют базу данных, а также различные гипотезы, которые впоследствии проверяются и уточняются с помощью специальных исследований [27].

Согласно требованиям служб фармаконадзора следует сообщать о всех нежелательных эффектах новых препаратов (в большинстве стран новыми считаются препараты в течение 5 лет после их регистрации); о неизвестных и неожиданных эффектах «старых препаратов», о серьезных НПР на всех препараты.

Метод спонтанных сообщений является наиболее распространенным методом фармаконадзора во всем мире, что объясняется, во-первых, простотой его реализации на практике - нужна только заинтересованность врача, во-вторых, широкий охват всех возрастных групп, особенно уязвимых - дети, пожилые, беременные женщины, как амбулаторные, так и госпитализированные пациенты, в некоторых странах есть возможность получать сообщения от пациентов, занимающихся самолечением, в-третьих, возможностью контролировать препарат сразу после его выхода на рынок и в течение любого периода времени, следовательно, основная задача метода-возможность выявлять редкие и неожиданные побочные эффекты, так как наблюдение ведется на большой популяции в течение длительного промежутка времени [79].

Примером работы системы спонтанных сообщений может служить выявление удлинения промежутка QT при приеме цизаприда, гепатотоксичность нимесулида, увеличение частоты суицидов при приеме некоторых противоэпилептических препаратов [3, 91].

Однако система спонтанных сообщений не лишена недостатков:

1. Проблема недосообщений. Врачи сообщают не обо всех HI IP даже в тех странах, где система фармаконадзора работает на высоком уровне. В Австралии, Новой Зеландии, Великобритании, Швеции и Канаде присылается не более 10% сообщений от общего числа серьезных HTTP. Данные страны относятся к странам с высоким уровнем сообщаемости (более 200 сообщений на 1 млн. жителей, более 100 сообщений на 1000 врачей) [1, 47].

Причинами этого являются: • недостаток знаний (недооценка значимости проблемы, уверенность врачей в том, что для применения разрешены только безопасные препараты)

• плохая организация работы (недоступность карт-извещений, незнание адреса отправки)

• боязнь ответственности

• недостаток времени

Вследствие всего вышеперечисленного фактически - игнорирование проблемы.

2. Ограничены возможности определения истинной частоты развития НПР, так как неизвестно абсолютное количество респондентов.

3. Трудности в интерпретации полученных результатов. При отсутствии каких-либо данных случай не может рассматриваться как достоверный и требует поиска дополнительной уточняющей информации.

В соответствии с программой ВОЗ большинство стран имеют систему спонтанных сообщений, а многие выполняют различные программы по

мониторингу безопасности J1C, например США, Австралия, Англия и Канада. Но система спонтанных сообщений представляет только часть событий, относящихся к JIC и, следовательно, не может обеспечить истинную частоту НПР. В свете недостатков системы добровольных спонтанных сообщений возможны другие подходы для реализации программы по оценке JTC, например: в Великобритании: Prescription-Event Monitoring, The UK General Practice Research Database, The Tay side Medecines Monitoring Unit; в США: Group Health Cooperative, Kaiser Permanente Medical Care Program, The HMO Research Network, United Health Group, Medicaid Databases; в Канаде: Health Services Databases in Saskatchevan; в Нидерландах: Automated Pharmacy Record Linkage, в Китае- SDMES-Шанхайская Система Лекарственного Мониторинга и Оценки.

Многие из этих программ разработаны для адаптации особенностей различных национальных систем [90].

1.2.2. Метод активного мониторирования явлений Данный метод применяется в виде ретроспективного и проспективного анализа и предполагает сбор максимального количества информации (демографических, социальных и медицинских данных) на всех поступающих в стационар пациентов и активное выявление возникающих у них побочных реакций. Рационально использовать данный метод на уровне одного отделения. Это более дорогая методика, требующая привлечения специалиста -клинического фармаколога, время работы с архивом (если речь идет о ретроспективном анализе), либо время на работу с лечащими врачами в случае проведения проспективного исследования [15, 28].

Его сильными сторонами является возможность оценить частоту развития лекарственных осложнений, а также зависимость от длительности проведения мониторинга. С помощью активного мониторинга стационара можно получать информацию о группах риска развития тех или иных побочных реакций. Его недостатками являются трудоемкость, а также ограниченная применимость -

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Костылева, Мария Николаевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Астахова A.B., Лепахин В.К., Стуров Н.В. Сравнительный анализ методов регистрации неблагоприятных побочных реакций лекарственных средств // Клиническая фармакология и терапия - 2008. - № 5. - С. 49-53.

2. Белоусов Ю.Б., Грацианская А.Н., Зырянов С.К. Безопасность применения лекарств у детей: европейская система фармаконадзора в педиатрии // Фарматека. - 2006. - № 2. - С. 75 - 78.

3. Безопасность лекарств и фармаконадзор. - 2009. - № 1. - С. 13.

4. Брайцева Е. В. Совершенствование мониторинга неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства. - Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - М.- 2001.

5. Волкова М.Ю. Итоги работы РЦ мониторинга безопасности лекарств г.Москвы за период 2009 - 2010 гг. // Безопасность лекарств и фармаконадзор. -2011.-№2.-С. 50- 55.

6. Воронцов И.М., Мазурин A.B. Пропедевтика детских болезней. - СПб,: Фолиант, 2009. - 1008 С.

7. Зборовский А.Б., Тюренков И.Н., Белоусов Ю.Б. Неблагоприятные побочные эффекты лекарственных средств. - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2008. - 656 С.

8. Змушко Е.И., Белозеров Е.С. Медикаментозные осложнения. СПб,: Издательский Дом, 2001. - 448 С.

9. Косенко В.В., Глаголев С.В., Никитин P.A. Организация системы мониторинга безопасности зарегистрированных лекарственных препаратов в Российской Федерации // Вестник Росздравнадзора. 2012. № 5.

10. Мониторинг безопасности лекарственных препаратов. Руководство по организации и функционированию центров по фармаконадзору [электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.who-umc.org/graphics/24750.pdf доступ свободный.

ч

11. Назимкин К. Е. Комплексная оценка безопасности лекарственных средств в амбулаторной практике методом активного проспективного мониторинга. -Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - М. - 2009г.

12. Об обращении лекарственных средств: Федеральный закон РФ от 12.04.2010 г №61 - ФЗ.

13. Об утверждении порядка осуществления мониторинга безопасности лекарственных препаратов для медицинского применения, регистрации побочных действий серьезных нежелательных реакций, непредвиденных нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов для медицинского применения: приказа Министерства здравоохранения и социального развития РФ от 26.08.2010г. № 757н.

14. Овчинникова Е.А. Изучение безопасности лекарственных средств в общеклинической практике по данным спонтанных сообщений. - Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. - М. - 2004.

15. Овчинникова Е.А. Роль мониторинга безопасности лекарственных средств в решении проблемы их рационального использования // Качественная клиническая практика. - 2003. - № 4. - С. 88 - 95.

16. О неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств: письмо Минздрава РФ от 26.07.2001 № 291 - 22/91.

17. О неблагоприятных побочных реакциях лекарственных средств: письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения и социального развития от 15.08.2008г. - № 01И - 518X08.

18. Определение степени достоверности причинно-следственной связи «Неблагоприятная побочная реакция - лекарственное средство» (Классификация и методы) - Методические рекомендации. - М. - 2008. - 14 С.

19. О совершенствовании деятельности врачей - клинических фармакологов: приказ Минздрава РФ от 22 октября 2003 г. № 494.

20. Рачина С.А., Белохвостова А.С., Жаркова Л.П. Коновалова Л.В. Распространенность применения «unlicensed» и «off label» лекарственных средств в педиатрической практике г.Смоленск // Педиатрическая фармакология.- 2010. - Т 7. - № 4. - С. 56 - 60.

21. Сергеев П.В., Поляев Ю.А., Юдин А.Л., Шимановский Н.Л. Контрастные средства. - М.- 2007 - С. 176.

22. Стуров Н. В. Сравнительный анализ эффективности методов выявления неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в Российской Федерации в современных условиях. - М. - 2009. - 117 С.

23. Цветов В.М. Мониторинг неблагоприятных побочных реакций лекарственных препаратов в амбулаторно-поликлиническом учреждении на современном этапе. - Челябинск. - 2007. - 148 С.

24. Электронный ресурс. Режим доступа http://fda.org доступ свободный

25. Электронный ресурс. Режим доступа http://whocc.no/atcddd доступ свободный.

26. Электронный ресурс. Режим доступа http//who.int. доступ свободный.

27. Электронный ресурс. Режим доступа http://yellowcard.mhra.gov.uk. доступ свободный.

28. Электронный ресурс. Режим доступа http://www.dsru.org доступ свободный

29. Электронный ресурс. Режим доступа http://grls.rosminzdrav.ru доступ свободный.

30. Aagaard L., Christensen A., Hansen Е. Information about adverse drug reactions reported in children: a qualitative review of empirical studies // Br. J. Clin. Pharmacol. - Vol. 70. - P. 481 - 491.

31. Aileen В., Peter G.M., Jasperien. E. at al. Preventable and non-preventable adverse drug events in hospitalized patients a prospective chart review in the Netherlands // Drug Safety. - 2011. -Vol. 34. - P. 1089-1100.

32. Aldea A., Garcia Sanchez-Colomer M., Fernandez Q. E. et al. Paediatric adverse drug reactions reported to the Spanish Pharmacovigilance System from 2004 to 2009 // Eur J Clin Pharmacol. - 2012.

33. Anne Lee. Adverse drug reactions // Pharmaceutical Press. 2006:165

34. Barton C., Pierre B. Practical Drug Safety from A to Z. J&B Publications. -2009.-P. 250-251.

35. Bellis J., Kirkham J., Pirmohamed M. Adverse drug reactions and off-label and unlicensed medicines in children: a nested case-control stady of paediatric inpatients // Arch Dis Child. - 2013. Vol.98.

36. Blummer J. L. Off-label uses of drugs in children // Pediatrics. - 1999. - Vol. 104-P. 598 - 602

37. BNF for children 2010-2011. BMJ Group, Pharmaceutical Press, and RCPCH Publications Lt d2010. - 990 P.

38. Brethnach S. M., Hintner H. Adverse drug reactions and the skin. Blackwell Scientific. - 1992. - release 1992-01-15. - 394 P.

39. Carleton B.C. et al. Paediatric adverse drug reaction reporting: understanding and future directions // Can. J. Pharmacol. - 2007. - Vol. 14. - № 1. - P. 45 - 47.

40. Conroy S., Choonara I., Impicciatore P. et al. Survey of unlicensed and off-label drug use in paediatric wards in European countries // BMJ. - 2000. - Vol. 320. - P. 79 - 82.

41. Ciccone G.K., Holdcroft A. Drugs and sex differences: a review of drugs relating to anaesthesia // British Journal of Anaesthesia. - 1999. - Vol. 82. - № 2. -P. 255 - 65.

42. Clavenna A., Bonati M. Adverse drug reactions in childhood: a revie of prospective studies and safety alerts // Arch Dis Child. - 2009. - Vol. 94. - P. 724728.

43. Davies E. C., Green C.F., Mottram D.R. Adverse Drug Reactions in Hospitals: A Narrative Review // Current Drug Safety. - 2007. - Vol.2. - P. 79 - 87.

44. Drici M.D., Clement N. Is gender a risk factor for adverse drug reactions? The example of drug-induced long QT syndrome // Drug Safety. - 2001. - Vol. 24. - № 8.-P. 575.

45. Gazarian M., Kelly M., McPhee J.R. et al. Off-label use of medicines: consensus recommendations for evaluating appropriateness. // Med J - 2006. - Vol. 185. - P. 544 - 548.

46. Ghamar T.K., Fatemex F., Zahra P. at al. Adverse reactions to antibiotics in hospitalized Iranian children // J Microbiol Immunol Infect. - 2008. - Vol. 41. - P. 160- 164.

47. Hazell L., Shakir S.A. Under-reporting of adverse drug drug reactions:a systematic review. // Drug safety. - 2006. - Vol. 29. - P. 385 - 96.

48. Impicciatore P., Choonara I., Clarcson A. et al. Incidence of adverse drug reactions in paediatric in\out patients. A systematic review and meta-analysis of prospective studies // Br.J.Clin. Pharmacol. - 2001. - Vol. 52. - P. 77 - 83.

49. Impicciatore P., Mohn A., Chiarelli F. at al. Adverse drug reactions to off-label drugs on a paediatric ward: an Italian prospective pilot study // Pediatric & perinatal drug therapy. - 2002. - vol.5. - P. 19 - 24.

50. Jain S.S., Bavdekar S.B., Gogtay N. J. et al. Off-label drug use in children // Indian Journal of pediatrics. - 2008. - Vol. 75. - P. 1133 - 136.

51. Khotaei G.T., Fattahi F., Pourpak Z. at al. Adverse reactions to antibiotics in hospitalized Iranian children // J. Microbiol. Immunol. Infect. - 2008. - Vol. 41. - P. 160- 164.

52. Kunac D.L., Kennedy J., Austin N. at al. Incidence, preventability and impact of Adverse Drug Events and potential ADEs in hospitalized children in New Zealand: a prospective observational cohort study // Paediatr Drugs. - 2009. - Vol. 11 - P. 153 - 160.

53. Kunac D., Kennedy J., Austin N. Risk factors for adverse drug events and medication errors for paediatric inpatients: analysis by admission characteristics // Journal of Pharmacy Practice and Research. - 2010. - Vol. 40. - issue 4.

54. Langley J.M., Halperin S. Allergy to antibiotics in children ¡perception versus reality. // Can J Infect Dis. - 2002. - Vol 13. - No 3.

55. Lapi F., Cecchi E., Pedone C. et al. Safety acpects of iodinated contrast media related to their physicochemical properties: a pharmacoepidemiology study in two Tuscanes hospitals. Eur J Clin Pharmacol.2008. - Vol. 64. - №7. - P. 723 - 37.

56. Lowry F. History of atopy may predict serious adverse drug reactions. American College of Allergy, Asthma& Immunology. Annual Scientific Meeting. 11.11.2012. Abstract. - P. 22.

57. Martinez-Mir I., Garcia-Lopez M., Palop V. at al. A prospective study of adverse drug reactions in hospitalized children // Clinical Pharmacology. - 1999. -Vol. 47.-P. 681 -688.

58. Miller M.A. Gender-based differences in the toxicity of pharmaceuticals-THE Food and Drug Administration's Perspective // International Journal of Toxicology. -2001.- Vol. 20.-P. 149- 152.

59. Momma K. ACE inhibitors in pediatric patients with heart failure // Paediatr Drugs. - 2006. - Vol.8. - P. 55 - 69.

60. Montastruc J.L., Lapeyre-Mestre M., Bagheri H. et al. Gender differences in adverse drug reactions: analysis of spontaneous reports to a Regional Pharmacovigilance Centre in France // Fundam Clin Pharmacol. - 2002. - Vol. 16. -P. 343 - 06.

61. McKenna J.K., Leiferman K.M. Dermatologic drug reactions // Immunol Allergy Clin North Am. - 2004. - Vol. 24. - P. 399 - 423.

62. Moore N. The role of the clinical pharmacologist in the management of adverse drug reactions // Drug Safety. - 2001. - Vol. 24. - № 1. - p. 1 - 7.

63. Morales-Olivas F.J., Martinez-Mir I., Ferrer J.M. at al. Adverse drug reactions in children reported by means of the yellow card in Spain // Journal of Clinical Epidemiology. - 2000. - Vol. 53. - P. 1076 - 1080.

64. Motola D., Vargiu A., Leone R. et al. Influence of regulatory measures on the rate of spontaneous adverse drug reaction reporting in Italy // Drug Safety. - 2008. -Vol. 31. -№ 7.

65. Napoleone E. Children and ADRs // Italian Journal of Paediatrics. - 2010. - vol. 36 : 4.

66. Naranjo C.A., Busto U., Sellers E.M., at al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions // Clin Pharmacol Ther. - 1981. - Vol. 30. - P. 239-45.

67. Neubert A., Dormann H., Weiss J. et al. The impact of unlicensed and off-label drug use on adverse drug reactions in paediatric patients // Drug Safety. - 2004. -Vol. 27. P. 1059- 1067.

68. Pandolfini C., Bonati M. A literature review on off-label drug use in children // Eur J Pediatr. - 2005. - Vol. 164. - P.552.

69. Pandolfini C., Provasi D., Rocchi F. et al. The off-label use of drugs in Italy; a prospective, observational, multicentre study // Acta Paediatr. - 2002. - Vol. 91. - P. 339 - 347.

70. Phan H., Leder M., Fishley M. et al. Off-label and unlicensed medication use and associated adverse drug events in a pediatric emergency department // Pediatr Emerg Care. - 2010. - Vol. 26. - № 6. - P. 424-30.

71. Priyadharsini R., Surendiran A., Adithan C. et al. A study of adverse drug reactions in pediatric patients // J Pharmacol Pharmacother. - 2011. - Vol. 2. - P. 277 - 280.

72. Progress in allergy and clinical immunology: proceeding of the XVIth International Congress of allergology and clinical immunology, Cancun, Mexico. -1997.-Vol. 4.-P. 352 - 358.

73. Radley D.C., Finkelstein S.N., Stafford R.S. Off-label prescribing among office-based physician // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol. 166. - P. 1021 - 1026.

74. Ralf E. Off-label Pharmacovigilance. // Drug Safety. - 2011. - Vol. 34. - P. 795 -797.

75. Rashed A.N., Wong I.C., Cranswick N. et al. Risk factors associated with adverse drug reactions in hospitalized children: international multicentre study // Eur J Clin Pharmacol. - 2012. - Vol. 68. - P. 801 - 10.

76. Reuter U., Del Rio M.S., Carpay J. et al. Placebo adverse events in headache trials // Chephalgia. - 2003. - Vol. 23. - № 7. - P. 496 - 503.

77. Riordan F.A.I. Use of unlabelled and off-license drugs in children. Use of unlicenced drugs may be recommended in guidelines // BMJ. - 2000. - Vol. 320. -P. 1210.

78. Rodenburg E.M., Strieker B.H.Ch., Visser L.E. Sex-related differences in hospital admissions attributed to adverse drug relactions in the Netherlands // British Journal of Clinical Pharmacology. - 2011. - Vol. 71. - issue 1. - P. 95 - 104.

79. Shanthi N. P., Duncombe C., Falson D. at al. WHO Strategy for collecting Safety Data in Public Health Programmes: Complementing Spontaneous Reporting Systems // Drug Safety. - 2013. - Vol. 36:75. - P. 81

80. Shehab N., Patel. P., Srinivasan A. Emergency department visits for antibiotic-associated adverse events // Clinical Infectious Dis. - 2008. - Vol. 47. - P. 735 - 43.

81. Smyth R., Gardon E., Kirkham J. et al. Adverse drug reactions in children - a systematic review // PloS One. - 2012. - Vol. 7. - issue 3.

82. Star K., Noren G., Nordin K. at al. Suspected adverse drug reactions reported for children wordwilde: an exploratory study, using VigiBase // Drug Safety. - 2011.-Vol. 34. -P. 415 -428.

83. Stafford R.S. Regulating off-label drug use-rethinking the role of the FDA // NEJM. - 2008. - Vol. 358. - P. 1427 - 1429.

84. Sturkenboom M., Verhamme K., Nicolosi A. et al. Drug use in children: cohort study in tree European countries. // BMJ. - 2008. - Vol. 337. - P. - 2245 - 2245.

85. Takata G.S., Mason W., Taketomo C. et al. Delopment, testing, and findings of a pediatric-focused trigger tool to identify medication-related harm in US children's hospitals // Pediatrics. - 2008. - Vol. 121. - P. 927 - 935.

86. Temple M.E., Robinson R.F., Miller J.C., et al. Frequency and preventability of adverse drug reactions in paediatric patients // Drug Safety. - 2004. - Vol. 27. - P. 819-29.

87. Tisdale J.E., Miller D.A. Drug-Induced Diseases. - 2010. - American Society of Health-System Pharmacists. - P. 31.

88. Turner S., Longworth A., Nunn A.J., et al. Unlicensed and off label drug use in paediatric wards: prospective study // BMJ. - 1998. - Vol. 316. - P. 343 - 345.

89. Venulet J. Role and place of causality assessment // Pharma Drug safety. - 1992. - vol. 225. - P. 2234.

90. Wenmin Du et al. Building a structured monitoring and evaluating system of postmarketing drug use in Shanghai // Can J Clin Pharmacol. - 2007. - Vol. 14. - P. 40 - 44.

91. WHO Pharmaceuticals Newsletter. -2007 - No. 3.

92. Zopf Y., Rabe C., Neubert A. at al. Women encounter ADRs more often than do men // Dormann Eur J Clin Pharmacol. - 2008. - Vol. 64. - № 10. - P. 999 - 1004.