Исследование безопасности применения лекарственных препаратов у детей на основе анализа национальной базы спонтанных сообщений тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Титова Александра Романовна

• Титова Александра Романовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Титова Александра Романовна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фармаконадзор

1.1.1 Фармаконадзор в мире

1.1.2 Фармаконадзор в России

1.2 Методы фармаконадзора в пострегистрационном периоде

1.2.1 Метод спонтанных сообщений

1.3 Безопасность лекарственных препаратов у детей

1.3.1 Особенности нежелательных реакций лекарственных

препаратов у детей

1.3.2 Частота, структура нежелательных реакций лекарственных препаратов у детей

1.4 Применение лекарственных препаратов «off-label»

1.4.1 Определение, классификация

1.4.2 Законодательная база

1.4.3 Проблема «off-label» назначений лекарственных препаратов у

детей

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 Общая характеристика анализируемых спонтанных

сообщений

3.1.1 Критерии серьезности нежелательных реакций в спонтанных сообщениях

3.1.2 Структура спонтанных сообщений по гендерному и

возрастному признаку

3.1.3 Структура спонтанных сообщений по виду оказания медицинской помощи

3.1.4 Структура спонтанных сообщений по географическим регионам

Российской Федерации, из которых они получены

3.2 Структура серьезных нежелательных реакций у детей

3.2.1 Предвиденность/непредвиденность серьезных нежелательных реакций у детей

3.2.2 Анализ роли различных групп лекарственных препаратов в развитии серьезных нежелательных реакций у детей

3.2.3 Анализ распределения серьезных нежелательных реакций по системно-органным классам

3.2.4 Анализ структуры нежелательных реакций с летальным

исходом

3.3 Анализ спонтанных сообщений с выявленными «off-label» назначениями подозреваемых лекарственных препаратов

3.3.1 Общая характеристика «off-label» назначений лекарственных препаратов

3.3.2 Анализ распределения подозреваемых лекарственных препаратов, назначенных «off-label», согласно анатомо-терапевтико-химической классификации

3.3.3 Анализ видов «off-label» назначений лекарственных препаратов

3.3.3.1 Назначение лекарственных препаратов по

незарегистрированным показаниям

3.3.3.2 Использование лекарственного препарата при наличии противопоказаний к его применению

3.3.3.3 Использование лекарственных препаратов в возрасте, официально не разрешенном в инструкции

3.3.3.4 Применение лекарственных препаратов с нарушением рекомендуемых дозировок и кратности введения

3.3.3.5 Нарушение пути введения лекарственного препарата и целостности неделимой лекарственной формы

3.3.3.6 Использование лекарственного препарата без

рекомендованного предварительного введения пробной дозы

3.3.4 «Off-label» назначения лекарственных препаратов как

непосредственный триггер развития нежелательных реакций

3.4 Сравнительный анализ спонтанных сообщений о серьезных

нежелательных реакциях у детей за 2012 и 2015 года

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Серьезные нежелательные реакции при применении лекарственных препаратов у детей

4.2 Применение лекарственных препаратов у детей «вне

инструкции»

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование безопасности применения лекарственных препаратов у детей на основе анализа национальной базы спонтанных сообщений»

Актуальность исследования

Ни один лекарственный препарат (ЛП) не является полностью безопасным и имеет определенные риски развития нежелательных реакций (НР) [48]. Ошибочно полагать, что лекарственные препараты, прошедшие регистрацию и одобренные регуляторными органами к использованию в широкой клинической практике, до конца изучены, и их профиль эффективности и безопасности полностью отражен в инструкции по медицинскому применению. В действительности, в дорегистрационных клинических исследованиях (КИ) принимает участие ограниченное количество «рафинированных» пациентов, полностью подошедших под строгие критерии отбора, проводятся такие испытания в определенные сжатые сроки. Как правило, в подобных исследованиях редко принимают участие пожилые люди, беременные женщины и дети [1]. В связи с этим очевидно, что выявление редких серьезных нежелательных реакций в ходе клинических исследований не всегда возможно. Действительно, статистические законы свидетельствуют, что для регистрации серьезных побочных эффектов, встречающихся с частотой 1 на 10 тысяч, исследование необходимо провести на 30 тысячах больных, а регистрация ЛП проводится после клинических испытаний с участием гораздо меньшего количества пациентов (3 - 4 тысячи) [21;33]. Вот почему, после выхода препарата на рынок необходимо продолжать мониторинг его переносимости и безопасности, что обеспечивается функционированием системы фармаконадзора (ФН).

Дети в отношении фармакотерапии относятся к одной из наиболее уязвимой категории пациентов. По данным Ассоциации организаций по клиническим исследованиям 2011 года, более 50% лекарственных средств (ЛС) в педиатрии назначается нерационально. При этом каждая десятая детская госпитализация в России обусловлена побочным действием ЛП [10]. Сегодня для того, чтобы назначить безопасную и рациональную фармакотерапию необходимо принимать во внимание целый ряд критериев, опираться на соотношение «польза/риск» ЛП

для конкретного пациента, основываться на знаниях, полученных в ходе качественных клинических исследований. Однако, по этическим и экономическим причинам клинические исследования ЛП с участием детей проводятся редко [12]. Кроме того, серьезной проблемой медицины и фармации является отсутствие для некоторых медикаментов лекарственных форм, разработанных специально для детей [8].

Дефицит лекарственных препаратов, разрешенных к использованию у маленьких пациентов, вынуждает практикующих врачей педиатров рисковать, прибегая к практике использования ЛС с нарушением предписаний официально разрешенных инструкций, обозначаемому термином «off-label drug use».

Так, по данным экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), для 75% детских заболеваний на сегодняшний день нет специальных педиатрических ЛС [12], а три четверти ЛС, применяемых для лечения детей в Соединенных Штатах Америки (США), не были изучены в педиатрических КИ и, следовательно, не одобрены к применению в рутинной практике врачей педиатров [14]. Исследования, проведенные в европейских странах, показали, что 1/3 госпитализированных детей и до 90% новорожденных пациентов получают медикаменты не в соответствии с инструкцией [94]. При этом, многие авторы отмечают, что с подобным применением ЛС чаще связано развитие НР, которые в большинстве случаев требуют дополнительной медикаментозной коррекции, а иногда могут приводить к серьезным нарушениям здоровья, инвалидизации, длительной госпитализации или даже смерти детей [72; 168; 175].

Во многих зарубежных странах к проблеме безопасности фармакотерапии давно относятся с особым вниманием. Созданы и функционируют базы данных о НР, источником информации о которых являются спонтанные сообщения (СС) (Vigibase, Eudravigilance и др.). Однако известно, что НР могут различаться у жителей разных стран и регионов ввиду демографических и генетических особенностей популяции, а также из-за специфики производства препаратов. Все это не позволяет в полной мере экстраполировать имеющиеся зарубежные данные на отечественную популяцию детей [21;33]. А в отечественной литературе

статистические материалы в данной области ограничены. Согласно доступным сведениям частота «off-label» назначений в педиатрическом стационаре г. Смоленска составила 54% [40], а по данным исследования Костылевой М.Н., проведенного на базе Российской детской клинической больницы (РДКБ), на подобное использование ЛП пришлось 20,8% назначений ЛП [21].

В нашей стране функционирует компьютерная национальная база данных СС о НР - подсистема «Фармаконадзор» автоматизированной информационной системы (АИС) Росздравнадзора. В условиях ограниченных отечественных данных о НР, возникающих у детей, в том числе при использовании ЛП «offlabel», анализ этой базы приобретает особую актуальность и позволяет получить не только ценные сведения о безопасности ЛП при их применении в широкой клинической практике в целом, но и исследовать проблему применения ЛП «offlabel» [52].

Степень научной разработанности темы

Вопросам безопасности применения лекартсвенных препаратов у детей посвящены научные работы многих ведущих российских и зарубежных ученых (Постников С.С., Зырянов С.К., Белоусов Ю.Б., Лепахин В.К., Романов Б.К. Грацианская А.Н., Костылева М.Н, Колбин А.С., Шабалов Н.П., Рачина С.А., Жаркова Л.П., Ушкалова Е.А., Андреева И.В., Smith R.M., Gallagher R.M., Khan L.M., Blake K.V, Aagaard L., Neubert A., Clavenna A., Aldea A., Damien S., Rosli R., Williamson P.R., Ferrajolo C., Carnovale C., Rashed A.N., Bonati M.). Однако, число росссийских исследований, затрагивающих проблему развития нежелательные реакции вследствие применения ЛП «off-label» как самостоятельного объекта изучения, ограничено (Зырянов С.К., Костылева М.Н., Кутехова Г.В.). В тоже время, исследования безопасности назначений медикаментов «вне инструкции» в педиатрической популяции пациентов широко представлены зарубежными авторами (Palmaro A., Knopf H., Corny J., Saiyed M.M., Neubert A., Bellis J.R. и др.).

Во многих международных исследованиях в качестве источника информации об осложнениях фармакотерапии у детей активно используются базы

спонтанных сообщений (Star K., Cliff-Eribo K.O., Saint-Martin C.) До настоящего времени в Российской Федерации (РФ) не проводились исследования, посвященные комплексной оценке безопасности применения ЛП у детей, в том числе при их использовании «off-label», на основании анализа национальной базы спонтанных сообщений. Подобная работа позволит выявить наиболее значимые и, возможно, новые проблемы, связанные с безопасностью проводимой фармакотерапии у пациентов детского возраста, а также предложить меры по уменьшению рисков развития медикаментозных осложнений. Это предопределило выбор темы, формулировку основной цели и задач данного исследования.

Цель исследования

Оценка безопасности применения лекарственных препаратов у детей на основе анализа национальной базы спонтанных сообщений и разработка практических рекомендаций по оптимизации медикаментозной терапии в педиатрической практике. Задачи исследования

1. Провести исследование структуры серьезных НР у детей на основе анализа национальной базы спонтанных сообщений за 2012 и 2015 года, оценить вклад в развитие осложнений фармакотерапии различных групп ЛП.

2. Выявить и провести оценку непредвиденных серьезных НР у детей.

3. Изучить структуру применения лекарственных препаратов у детей «offlabel» и оценить роль подобного использования медикаментов в развитии серьезных нежелательных реакций.

4. Провести сравнительный анализ спонтанных сообщений, полученных в 2012 и 2015 годах, и оценить изменения структуры серьезных НР и «offlabel» назначений в изучаемые периоды.

5. На основании проведенного анализа подготовить практические рекомендации по минимизации рисков развития осложнений фармакотерапии у детей.

Научная новизна исследования

В представленной работе впервые на национальном уровне по данным спонтанной отчетности изучена структура серьезных осложнений лекарственной терапии, развивающихся у детей на всех этапах оказания медицинской помощи. Установлено, что о подобных осложнениях фармакотерапии у детей сообщалось в 27,7% СС в 2012 году и в 22,0% СС в 2015 году. Показано, что наиболее часто причиной развития серьезных НР у детей являлись противомикробные ЛС (43,5% в 2012 году и 43,8% в 2015 году) и медикаменты для лечения заболеваний нервной системы (25,1% и 26,1% соответственно). Среди серьезных НР у детей лидировали нарушения со стороны кожи (33,4% в 2012 году и 38,7% в 2015 году) и общие реакции организма (21,4% и 21,1% соответственно).

Выявлены и проанализированы в детской популяции непредвиденные осложнения фармакотерапии (16,9% НР в 2012 году и 10,8% НР в 2015 году), которые могут послужить основой для генерации «сигнала безопасности». Определена возрастная когорта детей, подверженная наибольшему риску развития осложнений медикаментозной терапии - дети дошкольного возраста. Установлено, что в 7% случаев в 2012 году и в 7,7% в 2015 году серьезные НР развивались у детей при использовании лекарственного препарата без врачебного назначения и контроля.

Впервые на основе анализа спонтанных сообщений изучена структура нерегламентированного использования ЛС у детей и определена роль подобной практики в развитии серьезных НР. Установлено, что 58,7% ЛП в 2012 году и 47,5% ЛП в 2015 году было назначено «вне инструкции», при этом хотя бы одно «off-label» назначение получили 61% и 49% детей соответственно. 68,6% серьезных НР в 2012 году и 57,6% серьезных НР в 2015 году развилось при использовании ЛП «off-label». Установлено, что основными видами «off-label» назначений у детей являлись применение ЛП по незарегистрированным показаниям (из них лидировали назначения антибактериальных препаратов (АБП) в терапии неосложненной острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ)), с нарушением дозовых режимов, в возрасте, не разрешённом в инструкции и при

наличии противопоказаний к применению ЛС (преобладали назначения ЛП при наличии у ребенка в анамнезе аллергии на подозреваемый ЛП или медикаменты сходной химической структуры). Показано, что различия и противоречия в информации, содержащейся в официально утвержденных инструкциях по медицинскому применению ЛП с одним действующим веществом, но выпускаемых разными производителями, имеют определенное значение в применении препаратов «off-label».

Установлено, что структура СС, серьезных НР и назначений ЛП «вне инструкции» у детей в 2012 и 2015 годах не имела клинически значимых различий.

Теоретическая и практическая значимость исследования

В ходе диссертационного исследования установлены наиболее значимые проблемы безопасности медикаментозной терапии у детей - широкая распространенность использования у пациентов детского возраста медикаментов без врачебного назначения и контроля, высокий процент назначений ЛП «вне инструкции», определены основные виды «off-label» нарушений. Это позволило предложить ряд рекомендаций, направленных на минимизацию рисков развития осложнений лекарственной терапии: следует усилить работу по информированию родителей о возможных рисках развития серьезных НР, связанных с применением ЛС без назначения врача; акцентировать внимание практикующих педиатров на нерациональность использования АБП в терапии неосложненной ОРВИ, на важность учета возрастных ограничений и лекарственного анамнеза ребенка при назначении ЛП, на необходимость соблюдать рекомендованные режим дозирования и кратность применения ЛС.

Показано, что наибольшему риску развития НР подвержены дети дошкольного возраста. Именно эта возрастная категория пациентов требует пристального внимания со стороны врачей-педиатров.

Выявлены значимые несоответствия в информации инструкций по медицинскому применению лекарственных препаратов с одним действующим веществом, выпускаемых под разными торговыми наименованиями (ТН) или

разными производителями, что указывает на целесообразность проведения гармонизации инструкций на национальном уровне. Внедрение результатов в практику

Основные положения и результаты работы используются при чтении лекций на проводимых Федеральным Государственным Бюджетным Учреждением «Центр мониторинга и клинико-экономической экспертизы» (ФГБУ «ЦМИКЭЭ») Росздравнадзора совместно с Федеральным Государственным Бюджетным Учреждением «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения» (ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП») Росздравнадзора и Управлением организации государственного контроля качества медицинской продукции Росздравнадзора образовательных семинарах по вопросам мониторинга безопасности лекарственных препаратов для всех субъектов обращения лекарственных средств в РФ.

Полученные результаты исследования также используются для преподавания студентам, клиническим ординаторам кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского института Федерального Государственного Автономного Образовательного Учреждения высшего образования «Российский университет дружбы народов» (ФГАОУ ВО «РУДН»). Методология и методы исследования

Методологической основой исследования послужили современные концепции фармакоэпидемиологических исследований. Для решения поставленных задач использовано ретроспективное наблюдательное фармакоэпидемиологическое исследование.

Основные положения, выносимые на защиту 1. Развитие российской базы спонтанных сообщений и последующий анализ накопленных данных позволяют получить ценную информацию о нежелательных реакциях ЛП в педиатрической популяции и разработать эффективные меры по уменьшению рисков медикаментозной терапии у детей.

2. В структуре препаратов, являющихся причиной развития серьезных НР у детей, преобладают противомикробные средства системного применения и медикаменты для лечения заболеваний нервной системы (НС).

3. У пациентов детского возраста среди серьезных НР преобладают поражения кожных покровов и общие реакции организма (различные шоковые состояния, лихорадочные синдромы и неэффективность применяемых медикаментов).

4. Наибольшему риску развития осложнений медикаментозной терапии подвержены дети дошкольного возраста.

5. По данным анализа российской базы СС от 47,5% до 58,7% подозреваемых в развитии серьезных нежелательных реакций ЛП было назначено детям «вне инструкции». На применение ЛП «off-label» могут оказывать влияние различия в инструкции референтного и воспроизведенных ЛП.

6. Использование ЛП «off-label» является одним из факторов риска развития осложнений лекарственной терапии у детей.

7. Структура СС, серьезных НР и «off-label» назначений ЛС у детей существенно не различалась в 2012 и 2015 годах.

Соответствие диссертации Паспорту научной специальности Научные положения диссертационной работы соответствуют шифру специальности 14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология, а также области исследования согласно пункту 14. Публикации по теме диссертации

По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 5 статей в рецензируемых научных изданиях, входящих в перечень ВАК Минобрнауки России, из которых 2 - в журнале, индексируемом в базе данных SCOPUS. Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов проведенного исследования определяется количеством проанализированных спонтанных сообщений с использованием современных методик сбора первичной информации и статистической обработкой материала. Использованные методы исследования

соответствуют целям и задачам диссертационного исследования. Научные положения, выводы и рекомендации, сформулированные в диссертации, логически вытекают из результатов исследования. Достоверность подтверждается актом проверки первичного материала от 26 мая 2017 года.

Основные положения диссертационного исследования доложены на XIX международном Конгрессе по антимикробной терапии и клинической микробиологии (г. Москва, 17 - 19 мая 2017 года).

Апробация проведена на заседании кафедры общей и клинической фармакологии Медицинского института ФГАОУ ВО «РУДН» (протокол № 030021/10 от 9 июня 2017 года).

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования. Все использованные в работе данные получены при непосредственном участии автора, как на этапе постановки цели и задач, адаптации методических подходов и их выполнения, так и при обработке первичной информации, обобщении полученных результатов для написания и оформления рукописи. Автором проведен анализ литературных данных по вопросам осложнений фармакотерапии, развивающимся у детей, и проблеме применения ЛП «off-label» в педиатрической практике. Личный вклад автора является определяющим, заключается в его непосредственном участии на всех этапах работы и составляет более 80%.

Структура и объём диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 192 источника, из которых 134 на иностранном языке. Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, содержит 22 таблицы и 1 2 рисунков.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Фармаконадзор

Современные лекарственные средства могут существенно изменить методику лечения заболевания и оказать значимое влияние на течение болезни и ее прогноз [34]. Однако, несмотря на всю пользу лекарственных препаратов, продолжает накапливаться все больше информации о связанных с фармакотерапией рисках развития нежелательных реакций, которые сами могут стать причиной болезни, госпитализации, инвалидности и даже смерти пациента [124]. В США, например, побочные эффекты лекарственной терапии ежегодно становятся причиной более 100 тысяч летальных исходов, НР входят в десятку ведущих причин смертности населения, унося одну жизнь каждые 5 минут [111 ;189]. В Европе число смертей в результате развившихся НР достигает 197 тысяч в год. Кроме того, осложнения фармакотерапии рассматриваются в качестве одной из основных причин летальности госпитализированных пациентов [89]. Финансовые издержки, связанные с коррекцией развивающихся НР, в США достигают 136 млрд долларов в год, превышая затраты на лечение хронических заболеваний, включая сахарный диабет и болезни сердечно-сосудистой системы(ССС) [111]. Эти данные со всей очевидностью свидетельствуют о чрезвычайной важности контроля и оценки безопасности ЛС.

Для того чтобы предотвратить или снизить вред, который может быть причинен пациентам при приеме ЛП, исключительно важное значение приобретает мониторинг безопасности ЛС в процессе их клинического использования. На практике это означает наличие хорошо организованной системы ФН [34]. По определению ВОЗ, фармаконадзор - это «наука и действия, связанные с выявлением, оценкой, пониманием и предотвращением неблагоприятных реакций или каких-либо других проблем, связанных с лекарственными средствами»[113].

1.1.1 Фармаконадзор в мире

Становление и развитие системы фармаконадзора в мире связано с такими драматическими событиями, как гибель 107 человек в результате применения в 1937 году жидкой формы сульфаниламидов, где в качестве растворителя использовался диэтиленгликоль, что привело к принятию в 1938 году в США дополнения к закону «Food, Drug and Cosmetic Act», требовавшего от фармпроизводителя предоставлять доказательства безопасности ЛП. Последствия «талидомидовой трагедии» 1958-1961 годов, приведшие к рождению нескольких тысяч детей с врожденными инвалидизирующими аномалиями развития, повлекли за собой принятие в 1962 году изменений к «закону о ЛС» США (Drug Amendment Act), требовавших от производителя ЛС проведения дорегистрационных исследований с целью доказательства не только безопасности, но и эффективности ЛП [43].

В 1963 году в ходе шестнадцатой ассамблеи ВОЗ была принята резолюция о необходимости быстрейшего распространения информации о безопасности ЛС. С этой целью в 1968 году была разработана, а в 1971 году утверждена исследовательская программа международного мониторинга [186]. До настоящего времени она остается наиболее важной глобальной системой, объединяющей усилия всего мира в борьбе за безопасность лекарственных средств [13].

Основой функционирования данной системы является сбор информации о нежелательных реакциях на ЛП с помощью метода спонтанных сообщений, когда любой врач или другой специалист здравоохранения отправляет в национальные центры мониторинга безопасности ЛП заполненную карту-извещение о подозрении на связь побочного эффекта и ЛП. Из национальных центров информация «стекается» в координирующий центр ВОЗ в Швеции в г. Уппсала [183]. В задачи данного центра входят поддержание функционирования электронной базы данных спонтанных сообщений (VigiBase) и ее статистический анализ, основной целью которого является выявление «сигнала безопасности» -

сообщения о новой потенциальной причинно-следственной связи между НР и приемом ЛС, которая ранее не была выявлена или описана [177].

К 2014 году к программе по мониторированию безопасности ЛП присоединилось 147 стран, Россия - официальный участник этой программы с 1998 года.

В странах Европейского Союза (ЕС) наряду с национальными базами данных о НР функционирует Европейская информационная система по управлению и анализу сообщений о предполагаемых побочных реакциях на лекарственные средства, зарегистрированные на территории ЕС - Eudravigilance. Работу данной системы координирует Европейское агенство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMA) от имени стран - членов ЕС [114]. Доступность базы Eudravigilance весьма высока, на данный момент вступает в силу новый пересмотр политики доступа к базе, согласно которому специалисты здравоохранения и пациенты смогут воспользоваться данными о НР на все лекарственные средства, разрешенных в ЕС, с помощью простых в использовании поисковых функций [115]. Основные обязательства по контролю за безопасностью ЛС в ЕС возложены на держателей регистрационных удостоверений (РУ), которые должны мониторировать любую появившуюся информацию о соотношении «польза/риск» своего продукта в научной литературе, клинической практике, а также разрабатывать мероприятия по изучению потенциальных рисков. Кроме того, регистрируются не только случаи развития НР, но и назначения ЛП «off-label», так как подобное применение ЛС может явиться причиной возможных осложнений медикаментозной терапии в клинической практике. Для экспертной оценки полученной информации и внесения рекомендаций по регулированию обращения ЛС создан особый комитет по оценке рисков в фармаконадзоре (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) [13;156].

В США согласно документу «Руководство для фармацевтической отрасли. Правила надлежащей практики фармаконадзора и фармакоэпидемиологической оценки» (Guidance for industry. Good pharmacovigilance practices and

pharmacoepidemiology Assessment) [120], разработанному в 2005 году Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA), мониторинг безопасности ЛС также в первую очередь входит в обязанности держателей РУ. Правила надлежащей практики фармаконадзора, разработанные FDA, носят рекомендательный и субъективный характер (допускается использование альтернативных форм и методов отчетности, не противоречащих федеральному законодательству при согласии эксперта агентства) [27]. В данном документе обозначен регламент сбора и анализа СС, производителям ЛП предоставляется возможность не только регистрировать спонтанные сообщения, но и проводить статистический анализ, выявляя таким образом сигналы безопасности. Кроме того в США регистрируются также случаи ненадлежащего использования лекарственных средств, осуществляется целенаправленное выявление некачественных партий ЛП. Так же как в других странах, в США функционирует электронная база СС о НР - FAERS (FDA Adverse Event Reporting System) [162]. Наряду с базой данных СС в США особое внимание уделяется созданию регистров. Регистры представляют собой систематический сбор определенных исходов или влияние продукта в определенной популяции пациентов (продуктовые регистры - в популяции, принимающей данный препарат, регистры заболеваний - в популяции пациентов с определенной нозологией) за определенный промежуток времени [49]. Регистры имеют преимущества перед базами спонтанных сообщений, поскольку они содержат информацию об исходах медикаментозного воздействия [13].

1.1.2 Фармаконадзор в России

В Союзе Советских Социалистических Республик (СССР) зарождение системы фармаконадзора относят к 1969 году, когда начал функционировать Отдел учета, систематизации и экспресс информации о побочном действии лекарственных средств, преобразованный в 1973 году во Всесоюзный

организационно-методический центр по изучению побочных действий лекарств (ВЦПДЛ) [51]. Сотрудниками данного центра была разработана первая форма карты-извещения о НР, осуществлялся сбор и анализ сообщений о развитии побочных эффектов на медикаменты, применяемые в стране.

К сожалению, в связи с распадом СССР в 1991 году центр прекратил свою деятельность, и лишь в 1997 году по инициативе кафедры общей и клинической фармакологии Российского университета дружбы народов был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств [21], на базе которого была возобновлена работа по выявлению и регистрации НР в нашей стране. Руководителем центра стал член-корр. Российской академии медицинских наук, профессор Лепахин В.К.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Титова Александра Романовна, 2018 год

Использования ЛП без

рекомендованного предварительного введения пробной дозы 6 2 3 1,0

Назначение неблагоприятных лекарственных комбинаций 2 0,7 1 0,3

Нарушение целостности неделимой лекарственной формы 2 0,7 9 2,9

Всего 296 100,0 303 100,0

При анализе применения 245 ЛП в 2015 году нами было выявлено 303 «offlabel» нарушения (Таблица 18).

Рассмотрим более подробно выявленные виды «off-label» назначений.

3.3.3.1 Назначение лекарственных препаратов по незарегистрированным

показаниям

Данное нарушение инструкции регистрировалось чаще других видов «offlabel» назначений как в 2012 году, так и в 2015 году. В большинстве случаев такое нарушение встречалось при использовании препаратов из класса противомикробных средств системного применения, что отражено в Таблице 19.

Таблица 19 - Назначение подозреваемых лекарственных препаратов по

незарегистрированным показаниям с учетом АТХ - классификации

Класс АТХ Количество "off-label" назначений, абс. (2012 год) Количество "off-label" назначений, %(2012 год) Количество "off-label" назначений, абс. (2015 год) Количество "off-label" назначений , %(2015 год)

Класс АТХ Количество "off-label" назначений, абс. (2012 год) Количество "off-label" назначений, %(2012 год) Количество "off-label" назначений, абс. (2015 год) Количество "off-label" назначений , %(2015 год)

Пищеварителный тракт и обмен веществ (А) 3 4,5 10 14,9

Кровь и система кроветворения (В) 3 4,5 1 1,5

Дерматологические препараты (р) 1 1 1,5

Мочеполовая система и половые гормоны 2 3,0

Противомикробные препараты системного действия (Т) 40 60,6 29 43,3

Противоопухолевые и иммуномодулирую щие препараты (Ъ) 2 3,1 2 3,0

Костно-мышечная система (М) 4 6, 1 5 7,5

Нервная система (К) 5 7,6 11 16,4

Противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты (Р) 1 1,5

Дыхательная система (К) 7 10,6 6 8,9

Прочие препараты (V) 1 1,5 - -

Всего 66 100,0 67 100,0

Прежде всего, речь идет об использовании АБП в терапии неосложненной острой респираторной вирусной инфекции у детей [52]. Таких назначений было 26 (39,4% от числа нарушений данного вида) в 2012 году и 16 (23,9%) в 2015 году. По нашим данным такое использование АБП сопровождалось развитием серьезных НР, требовавших госпитализации или представлявших угрозу для жизни ребенка. Среди них можно отметить 4 случая развития анафилактического шока и 1 случай развития ларингоспазма (2012 год), 8 случаев тяжелой токсикодермии в 2012 году и 2 случая - в 2015 году, по 5 случаев развития ангионевротического отека, по 1 случаю развития многоформной экссудативной эритемы и антибиотикоассоциированной диареи за оба изучаемых временных

периода. Также к данному виду «off-label» применения АБП мы отнесли случаи назначения цефазолина для лечения острой кишечной инфекции и использование цефепима в терапии острого гастроэнтероколита неизвестной этиологии, о которых сообщалось в 2012 году. В двух СС в качестве показания к назначению АБП указывалась лихорадка, в одном - жидкий стул [52]. В 2015 году зарегистрировано также 2 случая назначения ЛП с МНН ампициллин + сульбактам и гентамицин по показанию «энтероколит», что не отражено в их инструкции по медицинскому применению.

Нередко по незарегистрированным показаниям ЛП используют пациенты при самолечении (n = 9 в 2012 году и n = 5 в 2015 году). В качестве примера приведем два случая. С целью терапии экземы пятнадцатилетняя пациентка самостоятельно приобрела ЛП с МНН натрия тиосульфат (класс V), использующийся только в качестве антидота при отравлении цианидами; на фоне внутривенного введения данного средства у нее развился анафилактический шок (СД ПСС - вероятная) [52]. Второй случай касается самостоятельного использования родителями у трехлетнего ребенка ЛП с ТН «Нурофен для детей» в поствакцинальном периоде (на 10 сутки с момента введения вакцины) с «профилактической целью». На фоне приема медикамента у ребенка появилась мелкоточечная сыпь, прогрессировавшая до синдрома Лайелла (СД ПСС -возможная).

3.3.3.2 Использование лекарственного препарата при наличии противопоказаний к его применению

В 2012 году назначение ЛП детям при наличии противопоказаний выявлено нами в 27 случаях (9,1% от общего числа «off-label» нарушений). Чаще такие «offlabel» назначения касались применения АБП (n = 20) [52] (Таблица 20).

Таблица 20 - Использование подозреваемых лекарственных препаратов при наличии противопоказаний к применению с учетом АТХ - классификации

Класс АТХ Количество "off-label" назначений, абс. (2012 год) Количество "off-label" назначений, %(2012 год) Количество "off-label" назначений, абс. (2015 год) Количество "off-label" назначений, %(2015 год)

Пищеварительный тракт и обмен веществ (A) 1 3,7 2 9,1

Кровь и система кроветворения (B) 3 11,1

Противомикробные препараты системного действия (J) 20 74,1 11 50,0

Костно-мышечная система (M) 1 3,7 1 4,5

Нервная система (N) 1 3,7 6 27,3

Дыхательная система (R) 1 3,7 2 9,1

Всего 27 100,0 22 100,0

Следует обратить внимание, что в 17 случаях АБП назначались при наличии аллергических реакций в анамнезе на данный препарат или препараты со сходной химической структурой, для которых известны случаи перекрестной аллергии, что предсказуемо привело к развитию данного типа нежелательных реакций, причем в нашем исследовании - серьезных. Применение препаратов при известной гиперчувствительности к ним выявлялись нами и в других группах ЛП (n = 7) [52].

Другие противопоказания встречались гораздо реже. Так, в одном случае ребенку с хронической почечной недостаточностью был назначен антибиотик без учета имеющихся в инструкции противопоказаний/ограничений в этой ситуации. Еще в одном сообщении содержалась информация о пациентке 17 лет с диагнозом туберкулез, которой при наступлении беременности продолжали назначаться противотуберкулезные препараты, не только противопоказанные в таком состоянии, но и с высокими рисками повреждения плода (пиразинамид, этамбутол) [52].

В 2015 году зарегистрировано 22 случая (7,3% от общего числа «off-label» нарушений) использования ЛП у детей при наличии противопоказаний к

назначению медикамента. Структура данного «off-label» нарушения согласно АТХ-классификации также представлена в Таблице 20.

В 20 случаях противопоказанием к использованию лекарственного средства являлась информация о наличии в анамнезе аллергической реакции на подозреваемый препарат или препараты со сходной химической структурой (класс J n = 11, класс N n = 5, класс R n = 2, класс A n = 2). Мы считаем, что игнорирование аллергологического анамнеза является не только «off-label» назначением, но и грубой ошибкой применения ЛП, которое требует особого внимания врачей, а, в некоторых случаях, и родителей.

Другие противопоказания встречались дважды. В одном случае ребенку с хронической почечной недостаточностью был назначен ЛП с МНН индометацин по незарегистрированному показанию (синдром Бартера) и без учета имеющихся в инструкции противопоказаний/ограничений в данной ситуации. Еще в одном сообщении ребенку весом 18 кг с целью терапии эпилепсии был назначен ЛП с ТН «Леветирацетам-Канон»; в инструкции по медицинскому применению данного ЛП (инструкция от 2013 года, действующая в 2015 году) в разделе «противопоказания» указана масса тела менее 20 кг, таким образом, в данном примере препарат назначен с нарушением предписаний официальных рекомендаций. Следует отметить, что указанное противопоказание не является общим для всех воспроизведенных препаратом с действующим веществом леветирацетам.

В инструкциях по медицинскому применению ЛП в разделе «Противопоказания» нередко указывается возраст, например, «детям до 18 лет». Часто это обусловлено отсутствием информации/недостатком сведений по безопасности или особенностях применения ЛП в детской популяции из-за недостаточного количества педиатрических КИ. Также информация о возрастных ограничениях для приема ЛП детьми может содержаться в других разделах инструкции, в частности, таких как «Показания к применению» и «Способ применения и дозы». В связи с этим назначения медикаментов не в соответствии с разрешенным возрастом мы отнесли к отдельному виду «off-label» нарушений.

3.3.3.3 Использование лекарственных препаратов в возрасте, официально не

разрешенном в инструкции

В нашем исследовании доля такого вида нарушения, как использование ЛП в возрасте, официально не разрешенном в инструкции, среди всех «off-label» назначений составила 16,2% (n = 48) в 2012 году и 20,1% (n = 61) в 2015 году. Структура подобного использования ЛП согласно АТХ - классификации продемонстрирована в Таблице 21.

Таблица 21 - Использование подозреваемых лекарственных препаратов в возрасте, официально не разрешенном в инструкции, согласно АТХ -

классификации

Класс АТХ Количество "off-label" назначений, абс. (2012 год) Количество "off-label" назначений, %(2012 год) Количество "off-label" назначений, абс. (2015 год) Количество "off-label" назначений, %(2015 год)

Пищеварительный тракт и обмен веществ (А) 6 12,5 7 11,5

Кровь и система кроветворения (В) 2 4,2 1 1,6

Сердечно-сосудистая система (С) 2 4,2 1 1,6

Дерматологические препараты (р) 1 2,1 1 1,6

Мочеполовая система и половые гормоны 1 2, 1

Противомикробные препараты системного действия (I) 5 10,4 9 14,8

Противоопухолевые и иммуномодулирую щие препараты (Ъ) 5 10,4 2 3,3

Костно-мышечная система (М) 5 10,4 2 3,3

Нервная система (К) 16 33,3 31 50,8

Дыхательная система (К) 4 8,3 7 11,5

Прочие препараты (V) 1 2,1 - -

Всего 48 100,0 61 100,0

Как видно из представленных в таблице данных, чаще всего (n = 16, 33,3% в 2012 году, n = 31, 50,8% в 2015 году) с таким нарушением инструкции назначались препараты для лечения заболеваний НС, а именно противосудорожные лекарственные средства. Так, выявлено 3 случая подобного нарушения для препаратов с МНН ламотриджин и 2 случая - с МНН топирамат в 2012 году. Следует обратить внимание на наличие иногда существенных противоречий по разрешенному возрасту детей в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов с разными торговыми наименованиями. Так, для препаратов с действующим веществом ламотриджин разрешенный возраст для приема детьми колеблется от «старше 3-х лет» (ТН «Ламиктал») до «старше 12 лет» (ТН «Ламолеп», инструкции 2011 и 2015 года) [52]. Подобные различия в информации приобретают особую актуальность в условиях, когда врач вынужден выписывать ЛП по МНН. В 2015 году нарушение возрастных ограничений в большинстве случаев регистрировались для антиконвульсантов с действующим веществом леветирацетам (n = 17). Как правило, указанный препарат использовался в монотерапии эпилепсии у детей, не достигших шестнадцатилетнего возраста, что противопоказано инструкцией по его медицинскому применению. Использование данного препарата разрешено в таком возрасте только в составе комбинированной противосудорожной терапии.

В 5 случаях (3 в 2012 году, 2 в 2015 году) в качестве жаропонижающего или болеутоляющего средства родители самостоятельно применяли у детей, не достигших пятнадцатилетнего возраста, с симптомами ОРВИ ЛП, содержащие действующее вещество - ацетилсалициловую кислоту (класс N, АТХ N02B -анальгетики - антипиретики), что запрещено инструкцией к данным препаратам в связи с риском развития синдрома Рейе. В результате в одном из этих случаев в 2015 году у ребенка развился указанный синдром, что привело к летальному исходу.

В двух случаях в 2015 году в качестве болеутоляющих средств были назначены таблетированные медикаменты с МНН метамизол натрия не в соответствие с разрешенным в инструкции возрастом. Следует отметить, что мы

выявили существующие противоречия в инструкциях по медицинскому применению препаратов с данным действующим веществом, касающиеся минимального возраста детей, с которого разрешен прием. Для препаратов, выпускаемых под разными ТН или разными фирмами - производителями, разрешенный возраст для приема детьми колеблется от «старше 8 лет» до «старше 15 лет». Проведенный анализ показал, что расхождения в инструкциях, касающиеся возрастных ограничений по приему медикаментов, привели к семи случаям использования ЛП «off-label» в 2012 году и к двум - в 2015 году.

Согласно утвержденной инструкции ЛП с МНН прокаин (класс N) не предназначены для применения у детей моложе 12 лет, однако в нашей работе зарегистрировано 4 случая (3 в 2012 году и 1 в 2015 году) такого назначения местного анестетика. Именно сочетание данного местного анестетика в качестве растворителя с антибактериальными препаратами - цефтриаксоном и цефазолином в 2012 году, цефотаксимом в 2015 году,- рассматривалось нами как неблагоприятные лекарственные комбинации (n = 3, смотри Таблицу 18).

Приведем несколько примеров, касающихся использования препаратов других АТХ - групп с нарушением возрастных ограничений: использование с целью симптоматического лечения рвоты у трехлетнего ребенка ЛП с МНН метоклопрамид (класс А) в виде таблеток, при этом препарат не рекомендован к приему детьми, не достигшими четырнадцатилетнего возраста (2012 год); применение инъекционного препарата с тем же действующим веществом по тому же показанию у семимесячного ребенка, при этом препарат не рекомендован к использованию у детей моложе одного года (2015 год); назначение для терапии ринофарингита у годовалового ребенка препарата с ТН «Полидекса с фенилэфрином» (класс R), в инструкции по медицинскому применению которого в качестве противопоказания указан детский возраст до 2,5 лет (2015 год).

Интерес представляют ситуации, когда назначение ЛП «off-label» у ребенка с нарушением возрастных ограничений являлось вынужденным действием врача-педиатра. В качестве примера приведем случай (2015 год) назначения семилетнему ребенку в послеоперационном периоде (транслюминальная балонная

ангиопластика левой легочной артерии) препарата с ТН «Тромбо Асс» 50 мг/сутки, прием которого разрешен лицам, достигшим восемнадцатилетнего возраста. Ранее ребенок неоднократно оперирован по поводу врожденного порока сердца (транспозиция магистральных сосудов), с целью профилактики тромбоэмболических осложнений после оперативного вмешательства на сосудах ранее и после данного оперативного вмешательства назначались низкомолекулярные гепарины (в частности, ЛП с ТН «Клексан»). Подозреваемый препарат «Тромбо Асс» был назначен впервые. На фоне его приема появилась мелко-точечная зудящая сыпь на коже живота, спины и ягодиц, что увеличило продолжительность госпитализации. К лечению подключены антигистаминные препараты, глюкокортикостероиды. Произведена смена терапии: «Тромбо Асс» отменен и назначен медикамент с действующим веществом клопидогрел, прием которого также противопоказан детям моложе восемнадцати лет. Сыпь регрессировала на пятые сутки отмены препарата. Назначение антиагрегантных средств (ЛП с ТН «Тромбо Асс», ЛП с МНН клопидогрел) в данном случае оправдано клинической ситуацией и регламентировано Российским национальным педиатрическим формуляром.

Другим примером оправданного применения ЛП с нарушением возрастных ограничений может служить случай внутривенного назначения ЛП с МНН амиодарон (класс С) одиннадцатилетней пациентке по показанию «Манифестный синдром преждевременного возбуждения желудочков. Нарушение ритма». Согласно инструкции по медицинскому применению данный медикамент противопоказан к использованию у лиц моложе 18 лет в связи с недостаточным количеством клинических данных об эффективности и безопасности использования препарата в детской популяции. Однако, на возможность приема амиодарона в описанной выше клинической ситуации указано в рекомендациях Российского национального педиатрического формуляра. Отметим, что в извещении сообщается о развитии у ребенка тяжелого бронхоспазма (предвиденная НР), который представлял угрозу для жизни и привел к

увеличению сроков госпитализации. В связи с развившимся осложнением препарат амиодарон был отменен.

3.3.3.4 Применение лекарственных препаратов с нарушением рекомендуемых дозировок и кратности введения

В 2012 году зарегистрировано 45,9% «off-label» назначений, связанных с нарушением дозовых режимов, рекомендованных для детей. При этом в 61 случае (20,6% от числа нарушений дозовых режимов) дозы превышали рекомендованные, в 40 (13,5%) - дозы были ниже рекомендованных. Нарушение кратности приема ЛП нами выявлено в 35 случаях (11,8%).

Процент таких «off-label» назначений в 2015 году составил в совокупности 40,7%. Так, в 81 случае (26,8%) ЛП назначались в дозах, отличных от указанных в инструкции, при этом в 32 случаях (10,6%) дозы превышали рекомендованные, в 49 случаях (16,2%) дозы были ниже рекомендованных. В 42 случаях (13,9%) ЛП назначались с нарушением утвержденной кратности приема.

В Таблице 22 отражена структура использования ЛП с нарушением дозовых режимов согласно АТХ - классификации.

Таблица 22 - Назначения лекарственных препаратов с нарушением

рекомендуемых дозировок и кратности введения с учетом АТХ - классификации

Класс АТХ Количество "off-label" назначений, абс. (2012 год) Количество "off-label" назначений, %(2012 год) Количество "off-label" назначений, абс. (2015 год) Количество "off-label" назначений, %(2015 год)

Пищеварительный тракт и обмен веществ (A) 3 2,2 6 4,9

Кровь и система кроветворения (B) 0 0,0 1 0,8

Дерматологические препараты (D) 2 1, 5

Гормональные препараты для системного назначения (исключая половые гормоны) (H) 1 0,7

Класс АТХ Количество "off-label" назначений, абс. (2012 год) Количество "off-label" назначений, %(2012 год) Количество "off-label" назначений, абс. (2015 год) Количество "off-label" назначений, %(2015 год)

Противомикробные препараты системного действия (J) 76 55,9 63 51,2

Противоопухолевые и иммуномодулирую щие препараты (L) 11 8,1 8 6,5

Костно-мышечная система (M) 10 7,4 4 3,3

Нервная система (N) 23 16,9 27 21,9

Противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты (P) 1 0,7

Дыхательная система (R) 6 4,4 14 11,4

Прочие препараты (V) 3 2,2 - -

Всего 136 100,0 123 100,0

Чаще всего в меньших дозах, чем официально рекомендованные, использовались АБП (п = 20, 50% от числа нарушений данного вида в 2012 году; п = 20, 40,8% в 2015 году), при этом только в одном случае в качестве НР указывалась неэффективность проводимого лечения [52]. Проведенный анализ СС за 2012 год выявил 3 случая неэффективности терапии, с высокой степенью достоверности связанную с приемом препаратов в более низких дозах, чем того требуют официальные предписания, - в 2 случаях речь идет о развитии приступов бронхиальной астмы на фоне приема бронхолитиков, в 1 случае неэффективность проявлялась в виде эпилептического приступа при применении противосудорожных средств. Неэффективность терапии зарегистрирована и в 12 СС в 2015 году, в которых нами было установлено применение бронхолитиков (п = 1), иммуносупрессантов (п = 1) и противосудорожных средств (п = 10) в более низких дозах, чем того требуют утвержденные инструкции.

В дозах, превышающих официально рекомендованные, преимущественно назначались противомикробные средства (п = 30, 49,2% от числа нарушений

данного вида в 2012 году; n = 16, 50% в 2015 году), а именно, бета-лактамные антибиотики (n = 19 в 2012 году; n = 12 в 2015 году). В 16 случаях в 2012 году с данным видом «off-label» нарушений назначались препараты класса «N» (26,2%), чаще антиконвульсанты (n = 12) - препараты с МНН ламотриджин (n = 4), вальпроевая кислота (n = 7) и карбамазепин (n = 1). С превышением доз также назначались противотуберкулезные препараты (n = 4) и противоопухолевые и иммуномодулирующие препараты (n = 5) [52]. В 2015 году подобное нарушение инструкции регистрировалось при использовании препаратов для лечения заболеваний респираторной системы (n = 5, 15,6%), среди них отметим средства для лечения бронхиальной астмы (ЛП с ТН «Беродуал», «Буденит стери-неб») и симптоматической терапии кашля (ЛП с ТН «Геделикс), а также ЛП с МНН ксилометазолин (n = 2). Еще в 5 случаях с данным видом «off-label» нарушений использовались препараты для лечения заболеваний нервной системы, в 4 - ЛП для лечения заболеваний пищеварительного тракта. В некоторых ситуациях нами отмечено, что именно использование высоких доз являлось основной причиной развития характерных серьезных нежелательных реакций, например, гипертония и тахикардия на фоне использования ЛП с МНН ипратропия бромид + фенотерол, тромбоцитопения на фоне приема противосудорожного препарата с действующим веществом вальпроевая кислота, гипергликемия при терапии медикаментом с МНН метотрексат (2015 год).

Как правило, при нарушении кратности приема медикамент назначался реже, чем того требует инструкция по медицинскому применению [52]. Данный вид «off-label» нарушений выявлен нами при применении противомикробных препаратов системного действия (n = 26, 74,3% от числа нарушений данного вида в 2012 году; n = 27, 64,3% в 2015 году), преимущественно антибиотиков цефалоспоринового ряда (n = 12 в 2012 году; n = 19 в 2015 году). Так, в инструкциях по медицинскому применению препаратов с МНН цефазолин указана кратность введения - 3 - 4 раза в сутки, а в большинстве инструкций к препарату с МНН цефотаксим у детей до 12 лет и при тяжелом течении инфекционного заболевания (именно такие случаи рассматривались в нашей

работе) - 4 - 6 раз в сутки (для некоторых ТН указана кратность 3 - 4 раза в сутки) [52]. В анализируемых извещениях (n = 5 и 6 соответственно в 2012 году; n = 2 и 11 в 2015 году) сообщалось, что данные препараты назначались 2 раза в сутки. Приведем другой пример: в инструкциях по медицинскому применению препарата с МНН цефепим указана следующая кратность введения для всех показаний за исключением фебрильной нейтропении - 2 раза в сутки, а в 2 СС, полученных в 2015 году, содержится информация об однократном приеме данного АБП.

Отдельно следует указать на выявленную различную информация о кратности введения препаратов с МНН цефтриаксон в инструкциях референтного и воспроизведенных препаратов. Отмечено, что подобные несоответствия в информации о кратности применения ЛП с одним действующим веществом, привели к шести случаям «off-label» назначений в 2012 году и к двум - в 2015 году. Таким образом, в целом 4,4% (n = 13) «off-label» назначений в 2012 году и 1,3% (n = 4) в 2015 году могут быть объяснены выявленным несоответствием в информации о минимально разрешенном возрасте (смотри раздел 3.3.3.3) и кратности введения, содержащейся в инструкциях по медицинскому применению ЛП с одним действующим веществом, но разных производителей.

Неэффективность лечения была зарегистрирована нами в 13 случаях (n = 5 в 2012 году; n = 8 в 2015 году) использования противосудорожных средств реже, чем рекомендовано в официально утвержденных инструкциях.

3.3.3.5 Нарушение пути введения лекарственного препарата и целостности

неделимой лекарственной формы

В нашем исследовании нарушение пути введения зарегистрировано в 9 (3,1% от общего числа «off-label» нарушений) случаях назначения ЛП в 2012 году, в 17 случаях (5,6%) - в 2015 году. Как правило, речь идет о внутримышечном способе введения медикамента с МНН цефотаксим детям до 2,5 лет (n = 5 в 2012 году; n = 6 в 2015 году), при этом в абсолютном большинстве инструкций по

медицинскому применению цефотаксима подобный путь введения противопоказан в указанном возрасте. 7 сообщений (n = 2 в 2012 году, n = 5 в 2015 году) содержат информацию о применении вакцин по неоговоренному в инструкции пути введения. Примерами могут служить следующие случаи: вакцина с ТН «Вакцина против коклюша, дифтерии, столбняка и гепатита В адсорбированная жидкая (Вакцина АКДС-Геп В)» была введена ребенку подкожно при рекомендованном внутримышечном способе применения (2012 год); еще в одном извещении содержится информация о внутримышечной вакцинации (рекомендован подкожный путь введения) сразу двумя вакцинами: ТН «Вакцина паротитно-коревая культуральная живая» и «Вакцина против краснухи культуральная живая аттенуированная» (2015 год).

Еще в 4 сообщениях, полученных в 2015 году, указано об использовании у детей АБП по неоговоренному в инструкции пути введения. Например, ЛП с МНН гентамицин, раствор, содержащийся в ампулах, использовался для перорального приема; в 2 случаях ЛП с действующим веществом цефепим были назначены одиннадцатилетнему и трехмесячному пациентам внутримышечно, согласно действующей инструкции данный способ введения разрешен детям старше 12 лет.

Нарушение целостности неделимой твердой лекарственной формы выявлено нами в 2 сообщениях (0,7% от общего числа «off-label» нарушений) за 2012 год, в 9 (2,9%) - за 2015 год.

Так, наряду с назначением ЛП с МНН вальпроевая кислота, выпускаемых в виде жидких пероральных лекарственных форм, зарегистрировано 8 случаев (n = 2 в 2012 году; n = 6 в 2015 году), когда ЛП в виде таблеток с ТН «Энкорат» (n = 5), «Энкорат Хроно» (n = 1) и «Вальпроевая кислота Сандоз» (n = 2) (МНН вальпроевая кислота) назначались с нарушением иструкции, в которой четко указано о необходимости принимать таблетки целиком, не разжевывая и не разламывая.

Подобная ситуация зарегистрирована нами и в случаях назначения ЛП с действующим веществом леветирацетам. Так, в большинстве инструкций к

медикаментам, выпускаемым в виде твердых лекарственных форм, указано, что при необходимости назначения препарата в дозе менее 250 мг (минимальная доза, содержащаяся в таблетке), следует использовать препарат в виде жидкой пероральной лекарственной формы. В 2 СС (2015 год) указано, что практикующие врачи проигнорировали данное предписание и рекомендовали прием таблеток.

В обоих случаях в 2012 году и в 5 из 9 случаях, сообщаемых за 2015 год, при назначении антиконвульсантов с нарушением целостности таблеток отмечена неэффективность противосудорожной терапии в виде учащения эпилептических приступов.

3.3.3.6 Использование лекарственного препарата без рекомендованного предварительного введения пробной дозы

Случаи, когда в инструкции содержались указания на необходимость предварительного введения тест-дозы (n = 6, 2,0% от общего числа «off-label» нарушений в 2012 году; n = 3, 1,0% в 2015 году), однако этого выполнено не было, трактовались нами как «off-label» назначения. В 2012 году с подобным нарушением в нашем исследовании назначались парентерально следующие препараты: «Реополиглюкин» (МНН - декстран; 2 СС), аспарагиназа, столбнячный анатоксин, актовегин, амфотерицин В [52]. В 2 случаях за 2015 год детям с дезинтоксикационной целью без проведения биологической пробы также были назначены препараты с МНН декстран (ТН «Реополиглюкин», ТН «Декстран 40»), и не была выполнена внутрикожная проба при введении семилетнему ребенку антирабического иммуноглобулина для экстренной профилактики бешенства. Более того, в последнем случае вся доза была назначена внутрикожно (рекомендовано внутримышечное введение лекарственного препарата), таким образом, при назначении медикамента зарегистрировано еще одно «off-label» нарушение - применение ЛП по неоговоренному в инструкции пути введения.

3.3.4 «Off-label» назначения лекарственных препаратов как непосредственный триггер развития нежелательных реакций

«Off-label» назначения медикаментов принято рассматривать в качестве одного из факторов риска формирования осложнений фармакотерапии. Данное положение подтверждают и полученные нами результаты (Таблица 13). Однако, не всегда удается проследить четкую причинно-следственную связь между нерегламентированным использованием ЛП и развитием НР. Тем не менее, в некоторых ситуациях, как например, в представленном выше случае, когда назначение ЛП с МНН ацетилсалициловая кислота с нарушение возрастных ограничений явилось основной причиной развития летального осложнения у ребенка (синдром Рейе), можно с достоверностью утверждать, что к развитию побочного эффекта привело использование ЛП с нарушением утвержденной инструкции. Приведем еще несколько наглядных примеров.

Показателен случай развития токсического гепатита, проявившегося многократной рвотой, потерей аппетита, вялостью, повышением печеночных трансаминаз в крови, у шестилетнего ребенка на фоне проводимой комплексной противотуберкулезной терапии, что потребовало отмены лечения и медикаментозной коррекции нарушений функции печени. При этом ЛП с МНН изониазид и рифампицин были назначены в рекомендуемой дозе, а медикамент с действующим веществом пиразинамид был назначен в дозе, превышающей рекомендованную, что с высокой вероятностью явилось пусковым фактором развития НР.

Другой пример: прием семимесячным ребенком в течение полутора месяцев антиконвульсанта с ТН «Депакин Хроносфера» по поводу эпилепсии в более высокой дозе (45,5 мг/кг), чем того требуют предписания инструкции (рекомендованная среднесуточная 30 мг/кг), привел к снижению уровня тромбоцитов до 55 *10А9/л.

По нашей оценке, именно использование высоких доз являлось основной причиной развития характерных токсических серьезных нежелательных реакций

при терапии данными лекарственными препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон.

Такие нарушения и ошибки, как назначения ЛП при наличии противопоказаний, зачастую также оказывались непосредственной причиной развития НР. Так, например, прием препарата с ТН «Мезим форте 10000» с целью терапии «дисфункции кишечника» десятилетним ребенком, в анамнезе у которого есть указание на развитие аллергической реакции в двухлетнем возрасте при использовании медикамента с действующим веществом панкреатин, по решению матери без консультации с медицинским работником привел к возникновению крапивницы. На фоне медикаментозной коррекции (ЛП с ТН «Уголь активированный», «Супрастин») отмечено кратковременное улучшение с последующим усилением крапивницы и присоединением ангионевротического отека в области лица и ротоглотки, что потребовало госпитализации пациента в отделение реанимации и интенсивной терапии.

В некоторых проанализированных извещениях, содержащих информацию о неэффективности проводимой противосудорожной терапии, на наш взгляд, в качестве основной причины неудачи лечения выступает такое нарушение инструкции, как несоблюдение рекомендованной кратности приема медикамента. В подобной ситуации в крови пациента не поддерживается на постоянном уровне необходимая для подавления эпиактивности концентрация антиконвульсанта. Приведем пример: пациентка 17 лет наблюдается с 2006 года эпилептологом с диагнозом идиопатическая генерализованная эпилепсия, субкомпенсация. С целью лечения получала ЛП с ТН «Депакин хроно» (МНН вальпроевая кислота) в дозе 1750 мг в сутки. На этом фоне была достигнута клинико-электроэнцефалографическая ремиссия, эпилептических приступов не было в течение 3,5 лет. В июне 2012 года рекомендовано постепенное снижение дозы медикамента «Депакин хроно». В сентябре 2012 года по месту жительства произведена смена ЛП с ТН «Депакин хроно» на ЛП с ТН «Конвулекс» (МНН вальпроевая кислота) в капсулах, в дозе 1200 мг/сутки 1 раз в сутки. На этом фоне на ЭЭГ от 12.09.2012 зарегистрирована эпиактивность, что расценено как

электроэнцефалографическая декомпенсация с возможностью возобновления эпиприпадков. В инструкции к ЛП с ТН «Конвулекс», выпускаемому в виде капсул, указана необходимая кратность приема - 2 - 3 раза в сутки, что не было учтено при назначении медикамента. Подобная недооценка предписаний инструкции с большой вероятностью явилась одним из основных триггерных факторов неэффективности противосудорожного лечения.

3.4 Сравнительный анализ спонтанных сообщений о серьезных нежелательных реакциях у детей за 2012 и 2015 года

В ходе проведенного сравнительного анализа СС о серьезных НР у детей, зарегистрированных в базе данных в 2012 и 2015 годах, нами не выявлено существенных различий в полученных результатах по общим характеристикам, таким как гендерная и возрастная структура СС, распределение СС по виду оказания медицинской помощи детям. Так, например, большинство НР за оба года зарегистрировано у детей, не достигших школьного возраста (58,7% в 2012 году и 56,9% в 2015 году).

Тем не менее, по некоторым разделам нами получены отличия, которые мы рассматриваем ниже:

1. Снизился процент непредвиденных серьезных НР у детей, выявленных нами в СС за 2015 год (10,8% против 16,9% в 2012 году) (Рисунок 10). Часть НР, отнесенных к данной категории в 2012 году, позднее были внесены в инструкции по медицинскому применению ЛП, и в 2015 году рассматривались нами уже как предвиденные осложнения терапии подозреваемыми ЛС.

Непредвиденные НР

20,0%

16,9%

15,0%

10,8%

10,0%

5,0%

0,0%

2012 год

2015 год

Рисунок 10 - Количество непредвиденных нежелательных реакций за 2012 и 2015 года

2. Несмотря на то, что в целом распределения подозреваемых ЛП по классам АТХ за оба изучаемых года практически не отличаются (смотри Таблицу 7), несколько изменилась структура назначений внутри АТХ-групп. Например, в 2012 году часто использовался препарат с МНН цефазолин, относящийся к I поколению цефалоспоринов, тогда как в 2015 году использовались преимущественно более современные антибиотики цефалоспоринового ряда III поколения. Также, в 2015 году поступило большее количество сообщений, где в качестве подозреваемых препаратов выступали вакцины (13,4% по сравнению с 5% в 2012 году), что объясняется происходящими организационными изменениями мониторинга поствакциональных осложнений. Для понимания причин преобладания среди классов АТХ медикаментов для лечения нервной системы (класс N) над противомикробными средствами (класс J) у детей в возрасте от 7 до 12 лет в 2012 году и в возрасте 7 - 17 лет в 2015 году, необходимо дальнейшее накопление данных.

3. Структура серьезных НР у детей согласно системно-органным классам в 2012 и 2015 году также клинически значимо не различается. К отличиям следует отнести более низкий процент НР со стороны органов ЖКТ (5,2% по сравнению с 8,5% в 2012 году) и печени (2,2% по сравнению с 5,1% за 2012 год) за 2015 год, что может быть объяснено меньшим количеством СС, поступивших в 2015 году на противотуберкулезные ЛП (7,9% и 1,4% соответственно). В 2015 году зарегистрирован более высокий процент (8,1% по сравнению с 1,6% за 2012 год)

НР, возникших в месте введения препарата. В большинстве случаев данные осложнения были связаны с применением вакцин, о назначении которых в 2015 году сообщалось чаще.

4. В 2015 году получен несколько меньший процент назначений ЛП с нарушением инструкций по медицинскому применению - 47,5% по сравнению с 58,7% в 2012 году. Однако, следует отметить, что качество сообщений, полученных в 2015 году, уступало качеству извещений, поступивших в базу данных в 2012 году. Об этом свидетельствует более высокий процент тех ЛП, правильность назначения которых невозможно было оценить из-за отсутствия важной информации в сообщениях (18,8% в 2015 году против 10,7% в 2012 году) [48] (Рисунок 11).

ЛП, назначенные с 1 ЛП, назначенные с 2 ЛП, назначенные без ЛП, правильность нарушением и более нарушений назначения которых

нарушениями сложно оценить

Рисунок 11 - Варианты назначений подозреваемых лекарственных препаратов за 2012 и 2015 года

При этом, структура самих «off-label» назначений за оба года существенно не различалась (Рисунок 12).

25,0% 20,0% 15,0%% 10,0°% 5,0%% 0,0%

22,3%

22,1%

20,6% 20,1%

16,2%

10,6%

—16,2% 13,5%

13,9%

11,8%

9,1%

7,3% 5,6%

,1% 2,0%1,0% 0,7% 0,3% О,?0/

2,9%

/

•сч4

0> vv

^ л-о

/ У У У у*

¿sr

>0

С>>

^ У

•Л0

я,' /

У"

2012 год 2015 год

Рисунок 12 - Структура «off-label» назначений за 2012 и 2015 года

В 2012 году несколько чаще препараты назначались в более высоких дозах, чем того требуют официальные предписания (20,6% в 2012 году против 10,6% в 2015 году). Любое нарушение предусмотренных дозовых режимов следует рассматривать как недооценка сведений, содержащихся в официально утвержденных инструкциях ЛП [48]. С нашей точки зрения, практикующим врачам следует более внимательно относиться к соответствующим разделам инструкций по применению ЛП, особенно когда речь идет о лечении детей. 5. В 2015 году процент детей, получивших «off-label» назначения, оказался ниже по сравнению с 2012 годом (49,0% и 61,0% соответственно), что согласуется с более низким общим процентом ЛП, назначенных с нарушениями в 2015 году. Однако, при этом следует учитывать проблему качества СС, которая обсуждалась выше [48].

В то же время, при расчёте количества «off-label» нарушений на одного ребёнка в разных возрастных группах (смотри Таблицы 14 и 15), нами не было выявлено достоверных различий. Самым высоким данный показатель оказался в группе новорождённых в 2015 году, но ограниченное количество СС для этой возрастной категории не позволяет делать окончательных выводов и требует дальнейшего изучения.

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1 Серьезные нежелательные реакции при применении лекарственных

препаратов у детей

Безопасность использования ЛП является актуальной и широко обсуждаемой проблемой мирового практического здравоохранения [17]. Действительно, при назначении лекарственного препарата, врач, ожидая получить оптимальный терапевтический результат, очень часто сталкивается с развитием осложнений медикаментозной терапии, которые могут потребовать терапевтического вмешательства и привести к госпитализации и даже смерти пациента. Ввиду особенностей растущего организма ребенка и ограниченного числа клинических исследований в педиатрии, особое внимание следует уделять нежелательным реакциям, развивающимся у детей, тем более что по литературным данным осложнения медикаментозной терапии у них часто носят специфический характер и отличается от профиля нежелательных эффектов у взрослых [55;101].

Полученные в ходе нашего исследования результаты в целом совпадают с данными, обнародованными зарубежными и отечественными коллегами. Так, в нашей работе процент извещений, содержащих информацию о развитии НР в детской популяции, составил 10,3% в 2012 году и 10,9% в 2015 году. Сходные данные получены при анализе международной базы данных EudraVigilance - по состоянию на 13 июня 2013 года все спонтанные извещения, содержащие информацию о НР у детей, составили 11,2%[101].

По нашим данным высок процент поступивших сообщений о серьезных НР у детей - в 2012 году он составил 27,7% всех случаев у детей. В 2015 году, согласно нашему анализу, серьезные СС составили 22%. По результатам анализа шведской национальной базы данных СС о НР аналогичный показатель за 2006 -2007 года составил 29% [185]. Французские исследователи приводят более высокий процент извещений о серьезных НР - 36%, в качестве критерия

серьезности в большинстве случаев, аналогично нашим данным, выступает госпитализация или продление ее сроков - 73% случаев (наши результаты: 74,5% в 2012 году, 79,6% в 2015 году) [77]. Схожие результаты приводятся и другими исследователями. Например, в Италии процент серьезных НР у детей составил 39,4%, госпитализация потребовалась в 75,2% случаев [154].

Полученная в ходе анализа серьезных НР гендерная и возрастная структура СС не противоречит результатам, представленным в мировой литературе. Так, в работе Hui Li, объектом которой выступали СС о нежелательных реакциях у детей Китая, зарегистрированные в национальной базе данных в 2009 году, среди 110 сообщений о серьезных НР 57 (51,8%) содержали информацию о пациентах мужского пола, 53(48,2%) извещения - о пациентах женского пола. При этом 65% НР отмечено у детей, не достигших шестилетнего возраста [85]. По данным других исследователей большинство НР (46%) регистрировалось у детей в возрасте от 2 до 11 лет [152]. Отличные данные указаны немецкими коллегами: так, по их мнению, половина НР развивалась у детей от рождения до 2 лет [65]. Метаанализ, включивший исследования национальных баз данных о НР, продемонстрировал, что 25% НР касается детей в возрасте до года, 40% НР развивается у детей в возрасте от 1 до 10 лет, и лишь 33% НР регистрируется у возрастной группы детей старше 10 лет [66]. Отсутствие же различий в гендерной структуре нежелательных реакций отмечено многими исследователями [65;77;152].

Данные о распределении подозреваемых в развитии НР ЛП по АТХ -классификации, полученные в ходе нашего исследования, во многом соответствуют результатам, представленными другими зарубежными и отечественными авторами. Так, по данным зарубежных коллег, противомикробные препараты - самая часто назначаемая группа ЛС у детей всех возрастов в Европе [96;107;108], в некоторых регионах Канады [160], и наибольшее количество НР регистрируется при использовании препаратов данной группы. Далее по частоте развития осложнений следуют назначения медикаментов, используемых для лечения заболеваний нервной системы.

Согласно малазийским исследователям, препараты этих двух классов АТХ чаще других приводили к развитию НР у детей всех возрастных групп [164]. При этом, по результатам исследования БЫп У.Б. и соавторов побочные эффекты чаще регистрировались при приеме антибиотиков цефалоспоринового ряда [170], что совпадает с нашими данными. Схожую структуру подозреваемых в развитии НР лекарственных препаратов согласно АТХ - классификации демонстрируют результаты и других исследований [21 ;90; 152; 154].

Реакции со стороны кожных покровов и общие расстройства организма в целом рассматриваются как наиболее частые побочные эффекты лекарственной терапии во многих зарубежных исследованиях [65;90; 101;152], периодически сменяя друг друга на лидирующей позиции. В нашей работе совокупная частота НР со стороны данных органов составила почти 60% за оба года. Несколько отличные результаты демонстрирует систематический обзор, проведенный в Северной Америке: второе место среди НР после кожных осложнений занимают симптомы и синдромы, свидетельствующие о поражении центральной и периферической нервной системы у детей [97].

Высокая частота НР (47,5%) со стороны кожных покровов в ответ на применение ЛП также была продемонстрирована и польскими учеными. Они особо подчеркнули разнообразие проявлений кожных реакций: от незначительных высыпаний до непредотвратимых жизнеугрожающих состояний, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз [137]. Подобные тяжелые кожные проявления регистрировались и в нашем исследовании. Следует отметить, что нами также было установлено преобладание поражений кожи и в структуре серьезных НР у детей.

В 2015 году в нашей работе зарегистрирована высокая частота развития поствакцинальных местных реакций у детей в возрасте от 1 месяца до 3 лет, так как именно в этом возрасте детям согласно «Национальному календарю профилактических прививок РФ» вводится наибольшее количество профилактических вакцин. Это положение согласуется с данными немецких исследователей, которые показали, что в педиатрической популяции

поствакцинальные осложнения наиболее часто регистрируются у детей в возрасте от 1 до 6 лет [130].

Проблема самолечения остается актуальной для нашей страны. Согласно анализу информации из СС, в 7% случаев в 2012 году и в 7,7% в 2015 году серьезные НР у детей развивались при использовании лекарственного препарата без врачебного предписания. Действительно, по данным «Российского мониторинга экономического положения и здоровья населения 22-ой волны» 61% респондентов занимаются самолечением [7]. Как показано в исследовании В.В. Кулик и соавторов, из 600 опрошенных родителей, проживающих в Ставропольском крае РФ, 82% занимаются самостоятельным лечением острых респираторных заболеваний у своих детей. Среди причин, побуждающих родителей прибегать к подобному виду лечения ребенка, указаны: недостаток времени на посещение специалиста (41%), мнение о достаточном объеме собственных знаний по вопросам применения лекарственных препаратов (34%), недоверие решению врача (36%), отсутствие врача по месту жительства (4%), недостаточные материальные возможности (3%). Лишь 5% респондентов считают, что самостоятельно назначать медикаменты детям не допустимо, возможность самолечения ребенка в возрасте до года допускают 16% родителей, 24% респондентов считают, что самолечением ребенка можно заниматься с 5 лет. В случае лечения острых респираторных заболеваний у ребенка без врачебного назначения основой выбора лекарственного препарата являются: рекомендации врача, данные в предыдущих случаях заболевания (67%), собственный опыт лечения данного заболевания (62%), совет фармацевтического работника (38%), изучение специальной литературы (25%) [23]. Интересны результаты анкетирования, проведенного в медицинском лицее: только 33% родителей отправили бы своего ребенка к врачу при симптомах простудного заболевания, осознавая при этом, какие могут быть последствия [22].

В описанном выше случае с летальным исходом показано, что прием без врачебного назначения нестероидных противовоспалительных препаратов, содержащих в своем составе ацетилсалициловую кислоту, в качестве

жаропонижающего средства у детей моложе 15 лет при лихорадке вирусного происхождения может привести к тяжелому жизнеугрожающему осложнению -синдрому Рейе. Указанный синдром характеризуется быстро прогрессирующей энцефалопатией вследствие отека головного мозга и развитием жировой инфильтрации печени. В основе патогенеза синдрома Рейе лежит генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного фосфорилирования и нарушения Ь-окисления жирных кислот. После всасывания ЛП метаболизм салицилатов осуществляется в митохондриях и эндоплазматической сети гепатоцитов до образования активных метаболитов, которые непосредственно ингибируют процесс Ь-окисления пальмитиновой кислоты в клетках. Кроме того, в эксперименте показано, что салицилаты могут индуцировать процесс гибели клеток в культуре гепатоцитов крыс путем открытия циклоспоринчувствительных каналов во внутренней мембране митохондрий, что ведет к ее набуханию, деполяризации и нарушению окислительного фосфорилирования, а затем и к гибели клетки вследствие апоптоза.

Важно отметить, что синдром Рейе развивается у больных, принимавших ацетилсалициловую кислоту в терапевтических дозах, вследствие чего следует отличать данное состояние от передозировки. В эксперименте было подтверждено, что не существует минимальной дозы ацетилсалициловой кислоты, которая могла бы гарантировать отсутствие развития синдрома Рейе [116;178].

Риск возникновения этого опасного осложнения явился в свое время основанием для принятия ограничительных мер по использованию ацетилсалициловой кислоты и салицилатов в большинстве стран мира, в том числе и в России [11]. В инструкции по применению препаратов (включая и отпускаемые без рецепта) было рекомендовано внести предостережение о возможности развития синдрома Рейе с описанием его клинических проявлений. В соответствии с принятыми ограничительными мерами ацетилсалициловая кислота и препараты, ее содержащие, выпускаемые как для приема внутрь, так и в

виде ректальных лекарственных форм, не должны назначаться детям и подросткам моложе 15 лет, которые болеют или находятся в стадии выздоровления после ветряной оспы, гриппа или острых респираторных вирусных инфекций [11].

Также, следует помнить, что случайное или преднамеренное употребление детьми любых лекарственных препаратов может привести к серьезным последствиям, в том числе оказаться причиной гибели ребенка. Это еще раз подтверждает важность соблюдения известных правил: лечение детей следует проводить под наблюдением врача, содержать лекарства дома необходимо в местах, недоступных для ребенка.

Большая часть НР в нашем исследовании являлась предвиденной, однако, как указывалось выше, высоким оказался и процент непредвиденных серьезных реакций - 16,9% в 2012 году, в 2015 году этот показатель снизился до 10,8%, вероятно, в связи с тем, что НР, отнесенные к непредвиденным в 2012 году, были внесены в инструкции к ЛП, и в 2015 году рассматривались уже как известные осложнения лекарственной терапии. Проведенный в Италии мониторинг НР, развившихся в детской популяции, показал схожие данные - было зарегистрировано 10% непредвиденных побочных эффектов фармакотерапии [176]. По результатам десятилетнего функционирования метода спонтанных сообщений о НР в Португалии у пациентов всех возрастов процент поступивших в центр фармаконадзора серьезных непредвиденных НР составил 13% [64].

Выявление «истинных» непредвиденных нежелательных реакций, не описанных в инструкциях ко всем ЛП с одним действующим веществом, их анализ, сбор дополнительной информации, является важной составляющей функционирования национального фармаконадзора и в дальнейшем может послужить основанием для генерации «сигнала безопасности». Термин «сигнал безопасности» определяется как информация о наличии новой потенциальной причинно-следственной связи между НР и приемом ЛС, о которой ранее не было ничего известно или сведения были недостаточно информативными [17]. Для того, чтобы сформировать «сигнал безопасности» необходима серия сообщений

об одной непредвиденной реакции. Вот почему так важно отправлять извещение даже тогда, когда отсутствует уверенность в наличии достоверной причинно-следственной связи между приемом лекарственного препарата и развитием НР. Выявление «сигналов безопасности» особенно важно для врачей-педиатров, назначающих препараты, которые никогда не изучались у детей в ходе клинических исследований.

Также при анализе было выявлено несоответствие информации о побочных эффектах, содержащейся в инструкциях по медицинскому применению для лекарственных препаратов с одним и тем же МНН, представленных на отечественном фармацевтическом рынке под разными торговыми наименованиями [17]. Подобная проблема требует принятия регуляторных решений на национальном уровне.

4.2 Применение лекарственных препаратов у детей «вне инструкции»

Одной из важных задач нашего исследования было проанализировать сообщения, содержащие информацию о НР, развившихся при приеме ЛП, назначенных с нарушением инструкции.

По данным многих зарубежных исследований практика назначений ЛП с нарушением рекомендаций официально утвержденных инструкций в педиатрической популяции широко распространена, и количество таких назначений может достигать 50%, а по некоторым данным и 80% [38]. Так, например, по данным Бразильских авторов, процент нерегламентированных назначений в педиатрии составляет 31,7% [118], среди госпитализированных пациентов в отделения интенсивной терапии стационаров некоторых областей Малайзии - 34,1% [136]. Во Франции этот показатель составил 37,6% [149], в Германии - 40,2% [148], на Мальте - 47,8% [110], что совпадает с нашими результатами, полученными за 2015 год - 47,5% ЛП было назначено «off-label». В 2012 году более половины, а именно 58,7%, ЛП, использование которых сопровождалось развитием у детей серьезных НР, было назначено с нарушением

предписаний официально утвержденных инструкций по медицинскому применению. Также, по нашим данным, больше половины НР у детей за оба временных периода (68,6% в 2012 году и 57,6% в 2015 году) развилось при использовании ЛП «вне инструкции». Кроме того, 61% детей в 2012 году и 49% пациентов детского возраста в 2015 году, у которых зарегистрированы серьёзные осложнения фармакотерапии, получили хотя бы одно «off-label» назначение. Эти факты подтверждают распространенное положение, что «off-label» назначения являются самостоятельным фактором риска развития НР, о чем свидетельствуют также большинство зарубежных исследований. Например, по данным Saiyed M.M. и соавторов, 67% НР развивались при применении ЛП «off-label», тогда как лишь 33% НР зарегистрировано при назначении медикаментов в соответствии с утвержденной инструкцией ЛП (отношение шансов 2,84; 95% ДИ 1,37 - 7,09). При этом, каждое дополнительное «оff-label» назначение увеличивало риски развития НР (ОР 1,28; 95% ДИ 0,43 - 3,78, P = 0,002) [168].

Многие исследователи отмечают, что применение ЛП «вне инструкции» чаще регистрируется у детей периодов новорождённости и грудного возраста [100;129]. Однако, приводятся и другие данные. Так, согласно результатам исследования, проведённого на Мальте, риску назначения препаратов «off-label» больше подвержены дети в возрасте от 1 месяца до 2 лет [110], в США - дети от 1 года до 5 лет [153]. Результаты нашего исследования пока не позволяют однозначно выделить группу детей, наименее защищённую в отношении назначений ЛП не в соответствии с утверждёнными рекомендациями.

Как уже отмечалось ранее, большинство НР в нашем исследовании развивалось при приеме противомикробных средств системного применения и медикаментов, использующихся в терапии заболеваний нервной системы. И большинство ЛП, назначенных с нарушениями, относятся к этим двум классам АТХ. По данным зарубежных и отечественных коллег антибактериальные препараты в отношении «off-label» назначений уже на протяжении нескольких лет занимают лидирующее положение [150;192]. Согласно исследованию Ferreira Lde A. и соавторов наряду с противомикробными препаратами часто с нарушением

инструкций назначаются анальгетики, психотропные и противоастматические лекарственные средства [123], по данным Sonntag D. и соавторов - анальгетики и антидепрессанты [145], по материалам Christopher M. - ингаляционные бронходилататоры, противосудорожные препараты и ингибиторы протонной помпы [174], в Словакии - медикаменты для лечения заболеваний пищеварительного тракта [143]. В России по данным результатов диссертационной работы Костылевой М.Н., проведенной на базе РДКБ, большинство ЛП, назначенных «off-label», относятся к противомикробным средствам, затем следуют препараты для лечения пищеварительного тракта, третье место делят медикаменты, используемые в терапии заболеваний нервной системы, сердечно-сосудистой системы, заболеваний крови и системы кроветворения [21]. Однако, в литературе встречаются исследования, демонстрирующие несколько отличающиеся результаты. Например, в исследовании французского коллектива авторов наибольшее количество назначений с нарушением инструкции по применению у детей зарегистрировано для ЛП, влияющих на пищеварительный тракт и обмен веществ [144], а по данным австралийских авторов по количеству «off-label» назначений лидируют не противомикробные медикаменты, а препараты для лечения заболеваний нервной системы [98].

Структура «off-label» назначений, полученная в ходе нашего анализа, также согласуется с результатами других исследователей. Так, во многих работах установлено, что среди нерегламентированных назначений наиболее часто регистрируется использование препаратов по незарегистрированным показаниям [117;129;141]. Например, согласно французским авторам, четверка лидеров среди «off-label» назначений выглядит следующим образом - назначение препаратов по незарегистрированным показаниям, использование медикамента в более низкой дозе, чем рекомендуемая в инструкции, назначение препарата в превышающей дозе и нарушение возрастных ограничений [149]. Подобная структура «off-label» назначений практически полностью совпадает с нашими данными. Похожие сведения опубликованы по результатам работы бразильских авторов: среди

нерегламентированных назначений лидирует использование ЛП по незарегистрированным показанием (38,4%), а второе место занимают нарушения, связанные с несоблюдением возрастных ограничений по применению ЛС (21,9%) [106]. Однако, в литературе встречаются исследования, демонстрирующие несколько другие результаты [98;118]. Например, согласно канадским авторам, среди нерегламентированных назначений медикаментов лидирует использование препарата в возрасте, официально не разрешенном в инструкции [182].

Использование ЛП по незарегистрированным показаниям в нашем исследовании наиболее часто касалось назначения АБП в терапии неосложненой ОРВИ у детей. Действительно, подобная практика применения антибиотиков для лечения вирусной инфекции распространена и в других странах: процент таких назначений колеблется от 24,1% на Тенерифе до 67,4% в Словакии [158]. С позиции современной медицины подобные назначения нерациональны и ошибочны [26;31], и являются основным фактором риска развития полирезистентности патогенных микроорганизмов [3;37;54;132].

Стоит сказать, что в настоящее время регистрация любого показания для применения ЛП требует доказательства его эффективности и безопасности (по данному показанию) по результатам проведения качественных клинических исследований. По разным причинам своевременное проведение таких клинических исследований у детей не всегда возможно. Вот почему во многих странах допускается назначение врачами ЛП по неутвержденному показанию, но при этом необходимо учитывать последние достижения фундаментальных медицинских исследований и клинической практики и руководствоваться, в частности, национальными клиническими рекомендациями и соответствующими формулярными списками ЛС [52].

Значительная часть, в том числе в нашем исследовании, «off-label» назначений у детей приходится на использование ЛП в возрасте, официально не разрешенном в инструкции [24;61]. Подобная тенденция, прежде всего, связана с ограниченным количеством клинических исследований с участием детей [12]. Необходимость в проведении большего количества педиатрических клинических

исследований, что позволит уменьшить частоту назначения препаратов, не разрешенных к использованию у пациентов детского возраста, отмечают многие авторы. Например, китайскими учеными подчеркнута проблема ограниченного арсенала препаратов, разрешенных к использованию в детской нефрологии. Процент использования препаратов «off-label» в данной популяции больных детей достигал 40,8%, наиболее часто с нарушением инструкции назначались низкомолекулярные гепарины, альфакальцидол и дилтиазем [184]. Проведение клинических испытаний у детей требует решения экономических и юридических проблем, а также учета этических аспектов. Также стоит помнить, что решение об участии ребенка в клиническом исследовании принимают его родители или опекуны. Как показано Bang V. 59,8% из опрошенных родителей позволят своему ребенку участвовать в клинических испытаниях лишь в случае, если его заболевание будет представлять угрозу для жизни, или при развитии у ребенка хронического заболевания (51,3% респодентов). Процент родителей, согласившихся на участие в КИ здорового ребенка, был гораздо ниже [88]. Следствием малого количества КИ у детей является столь ограниченный арсенал ЛП, разрешенных к применению у пациентов детского возраста. Особенно это ощущается в неонатологической практике, где, по данным некоторых исследователей, крайне высок процент использования ЛП «off-label». Например, согласно бразильскому коллективу авторов данный показатель у новорожденных детей достигает 99,5% [151]. В Италии этот процент составил 87,7%, наиболее часто у детей периода новорожденности ЛП использовались по неразрешенному возрасту и с нарушением дозовых режимов [103].

Что касается российских реалий, то, согласно исследованию Якимовой Ю.Н., среди 380 включенных в российский национальный педиатрический формуляр МНН ЛП четкие указания о возможности использования у детей даны в отношении лишь 138 из них [58]. Таким образом, две трети лекарственных препаратов, используемых при лечении детей в нашей стране, не изучены в клинических исследованиях у данной популяции, и соответственно, не утверждены для применения в педиатрической практике.

Довольно часто, как показало наше исследование, лекарственные препараты назначались с нарушением дозовых режимов. Известно, что выбор адекватной дозы и кратности введения ЛП во многом определяет его эффективность и безопасность. Так, назначение низких доз и более редкий режим введения лекарства, чем того требует инструкция по медицинскому применению медикамента, может сопровождаться неэффективностью проводимой терапии, а использование высоких доз повышает риски развития осложнений, что особенно актуально для препаратов с узким терапевтическим диапазоном [52].

В нашем исследовании данный вид «off-label» нарушений регистрировался чаще при назначении АБП. Вместе с тем в настоящее время установленным фактом является необходимость именно при антибактериальной терапии соблюдать рекомендованные дозовые режимы [52]. Если доза антибиотика недостаточна и не создает в крови и тканях концентрации, необходимые для эрадикации возбудителей инфекции, это часто приводит не только к неэффективности лечения, но и создает реальные предпосылки для формирования резистентных штаммов микроорганизмов [5;57]. При этом, по данным Волосовец А.П. и соавторов, неправильный выбор интервалов между введениями антибактериальных препаратов обычно обусловлен не столько сложностями парентерального введения препаратов или негативным настроем больных, сколько неосведомленностью практикующих врачей о некоторых фармакодинамических и фармакокинетических особенностях препаратов, которые должны определять режим их дозирования [5].

В нашем исследовании зарегистрировано всего три случая назначения нерациональных лекарственных комбинаций. В клинической практике в качестве растворителя антибактериальных препаратов традиционно применяются растворы местных анестетиков, например, раствор прокаина. Однако если в инструкции по применению антибактериальных препаратов можно найти указание на возможность в качестве растворителя использовать указанный местный анестетик, то в инструкции по медицинскому применению последнего данная информация отсутствует. Кроме того, следует, помнить, что препарат с МНН

прокаин не разрешен к использованию у детей моложе 12 лет, а в формулярном списке лекарственных препаратов, рекомендованных ВОЗ к использованию в педиатрической практике, среди средств для местной анестезии ЛП с действующим веществом прокаин и вовсе не указан [188]. Вот почему, при проведении анализа сочетания двух высокоаллергенных препаратов - местного анестетика с МНН прокаин и противомикробных препаратов цефалоспоринового ряда - рассматривались нами как неблагоприятные лекарственные комбинации.

Такое нарушение предписаний инструкции как использование препарата по неоговоренному в инструкции пути введения регистрировалось нами не столь часто - в 3,1% случаев 2012 году и в 5,6% - в 2015 году. В канадском исследовании, изучавшем частоту и структуру «off-label» назначений в больнице, оказывающей помощь матерям и детям, процент использования ЛП по неописанному в инструкции пути введения также составил 5,6% [182]. В других исследованиях на данный тип «off-label» назначений медикаментов также приходится небольшая доля всех нерегламентированных применений ЛП [109;149]. А вот, например, норвежскими коллегами нарушение пути введения ЛП указано как наиболее частое «off-label» назначение лекарственных средств [142]. Вместе с тем, практикующим врачам следует понимать, что выбор оптимального пути введения обеспечивает адекватную биодоступность препарата, что во многом определяет его эффективность и безопасность.

Использование ЛП при наличии противопоказаний к его назначению, по данным зарубежных авторов, регистрируется достаточно редко. Так, в исследовании Palmare A. и соавторов данное «off-label» нарушение встречалось лишь в 0,3% случаев [149], а, согласно данным немецких коллег Knopf H. и др., подобные ошибки и вовсе не регистрировались [148]. В нашем же исследовании назначение медикамента при наличии противопоказаний зарегистрировано в 9,1% случаев в 2012 году и в 7,3% случаев в 2015 году. В данной ситуации следует говорить о недооценки анамнестических данных (например, аллергоанамнез) пациента и плохом знании/изучении инструкции по медицинскому применению ЛП практикующими врачами.

Серьезной проблемой в педиатрии является отсутствие для некоторых медикаментов лекарственных форм, предназначенных специально для детей [8]. Разработка наиболее оптимальной лекарственной формы для пациентов детского возраста является весьма сложной задачей, стоящей перед современной фарминдустрией [50;133;]. Как правило, необходимая доза ЛП рассчитывается врачом в мг/кг массы тела ребенка. Когда у назначенного препарата отсутствует удобная в применении в детской практике жидкая пероральная форма или специальные детские таблетки, то для подбора оптимальной дозы родители вынуждены делить таблетки, предназначенные для взрослых. В результате этого достаточно часто нарушается точность дозирования, кроме того в ряде случаев ЛП может потерять свои первоначальные терапевтические свойства и стать неэффективным [52], что мы и отмечали в нашем исследовании. Данное нарушение инструкции нами было отнесено к «off-label» применению ЛП.

Еще одной дискутабельной проблемой, рассматриваемой нами в рамках «off-label» назначений, является использование лекарственного препарата без рекомендованного согласно инструкции введения пробной дозы. Согласно мнению некоторых авторов, введение тест-дозы ЛП является небезопасным и не позволяет избежать развития нежелательных реакций [169]. Другие исследователи придерживаются противоположной точки зрения [105;167]. В нашей работе мы считали, что если в инструкции по медицинскому применению ЛС содержится информация о необходимости введения пробной дозы, то следует выполнять данные указания [52].

Таким образом, в некоторых случаях применение лекарственных препаратов у детей с нарушениями инструкций оправдано клинической ситуацией и является вынужденной мерой. Однако в нашей работе преобладали такие случаи «off-label» нарушений и ошибки применения ЛП, когда медикаменты назначались необоснованно ввиду плохого знания/изучения практикующими врачами-педиатрами рекомендаций официально утвержденных инструкций по медицинскому применению ЛП и данных анамнеза ребенка. Фактически, в таких ситуациях ребенок становился участником эксперимента, проводимого без

разработанного протокола исследования и должного контроля, последствия которого непредсказуемы [52].

Важно отметить, что сравнительный анализ СС, полученных за 2012 и 2015 года, не выявил клинически значимых различий как в структуре серьезных нежелательных реакций, развивающихся при приеме ЛП у детей, так и в структуре «off-label» назначений ЛС в педиатрической практике. Нами отмечено снижение числа «off-label» нарушений и количества детей, получивших назначения «вне инструкции» в 2015 году по сравнению с 2012 годом. Однако, полученные данные не позволяют нам сделать заключение о тенденции к уменьшению распространенности практики применения ЛП «off-label» в педиатрической популяции, так как подобные результаты могут быть связаны с ухудшением качества поступающих извещений. Об этом свидетельствует более высокий процент зарегистрированных в 2015 году подозреваемых ЛП, оценить правильность назначения которых не представляется возможным.

Проведенное диссертационное исследование показало, что анализ информации, собранной с помощью метода спонтанных сообщений, предоставляет ценные сведения о структуре медикаментозных осложнений в педиатрической популяции в целом и позволяет выявлять наиболее значимые проблемы безопасности фармакотерапии у пациентов детского возраста.

ВЫВОДЫ

1. Анализ российской базы данных спонтанных сообщений о нежелательных реакциях выявил, что о серьезных осложнениях фармакотерапии сообщалось в 27,7% всех спонтанных сообщений о нежелательных реакциях у детей в 2012 году и в 22,0% - в 2015 году. Установлена высокая доля непредвиденных серьезных нежелательных реакций у детей (16,9% нежелательных реакций в 2012 году и 10,8% в 2015 году), данные реакции требуют дальнейшего тщательного изучения и контроля.

2. Чаще всего причиной развития серьезных нежелательных реакций у детей являлись противомикробные препараты (43,5% в 2012 году и 43,8% в 2015 году) и медикаменты для лечения заболеваний нервной системы (25,1% и 26,1% соответственно). Преимущественно побочные эффекты лекарственной терапии у детей проявлялись нарушениями со стороны кожи (33,4% в 2012 году и 38,7% в 2015 году) и общими реакциями организма (21,4% и 21,1% соответственно). Большинство нежелательных реакций за оба периода зарегистрировано у детей, не достигших школьного возраста (58,7% в 2012 году и 56,9% в 2015 году).

3. В 7% спонтанных сообщений в 2012 году и в 7,7% спонтанных сообщений в 2015 году указано о развитии серьезных нежелательных реакций у детей при использовании лекарственного препарата без врачебного назначения.

4. 58,7% лекарственных препаратов, вошедших в анализ в 2012 году, и 47,5% лекарственных препаратов в 2015 году было назначено детям «вне инструкции». Хотя бы одно «off-label» назначение получили 61% и 49% детей соответственно в 2012 и 2015 годах. При назначении лекарственных препаратов «off-label» серьезные нежелательные реакции развивались чаще, чем при их использовании в соответствии с требованиями инструкций (68,6% против 31,4% в 2012 году и 57,6% против 42,4% в 2015 году). Применение медикаментов «вне инструкции» следует рассматривать как самостоятельный фактор риска развития нежелательных реакций.

5. Основными видами «off-label» нарушений у детей являлись применение лекарственных препаратов по незарегистрированным показаниям (22,3% в 2012 году и 22,1% в 2015; из них назначений антибактериальных препаратов в терапии неосложненной ОРВИ - 39,4% и 23,9% соответственно), с нарушением дозовых режимов в целом (45,9% и 40,7%), в возрасте, не разрешённом в инструкции (16,2% и 20,1%) и при наличии противопоказаний к применению лекарственного средства (9,1% в 2012 году и 7,3% в 2015 году; из них назначений лекарственных препаратов при наличии у ребенка в анамнезе аллергии на подозреваемый препарат или медикаменты сходной химической структуры - 88,9% и 90,9% соответственно). 4,4% «off-label» назначений в 2012 году и 1,3% в 2015 году были обусловлены расхождением информации в инструкциях лекарственных препаратов с одним действующим веществом разных фирм производителей.

6. Сравнительный анализ спонтанных сообщений за 2012 и 2015 года не выявил клинически значимых различий как в структуре серьезных нежелательных реакций у детей, так и в структуре назначений лекарственных препаратов «вне инструкции».

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Система спонтанных сообщений является простым и доступным методом выявления и изучения проблем безопасности применения лекарственных препаратов у детей, в том числе возникающих при использовании лекарственных средств «off-label». Для повышения эффективности метода спонтанных сообщений важно точное и профессиональное заполнение субъектами обращения лекарственных средств утвержденной формы-извещения о нежелательной реакции.

2. Для минимизации рисков развития осложнений фармакотерапии у детей следует акцентировать внимание практикующих врачей-педиатров на следующих моментах:

- нерациональность использования антибактериальных препаратов в терапии неосложненной острой респираторной вирусной инфекции;

- важность учета возрастных ограничений при назначении лекарственных препаратов;

- необходимость соблюдать рекомендованные режим дозирования и кратность применения лекарственных средств;

- важность учета лекарственного анамнеза ребенка с целью снижения риска развития аллергических реакций;

- особенно тщательно следует оценивать безопасность фармакотерапии у детей дошкольного возраста.

3. Необходимо усилить работу по информированию родителей о возможных рисках развития серьезных осложнений, связанных с применением лекарственных препаратов у детей без врачебного назначения и контроля, а также при случайном приеме ребенком медикаментов, находящихся дома в его доступности.

4. Выявленные несоответствия в информации о побочных реакциях, о минимально разрешенном возрасте, кратности введения, содержащейся в инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов с

одним действующим веществом, требуют проведения гармонизации инструкций на национальном уровне. Решение данного вопроса приобретает особую актуальность в условиях, когда врач выписывает препарат по МНН.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Дальнейшие разработка и усовершенствование подходов к использованию метода спонтанных сообщений для постоянного пострегистрационного мониторинга эффективности и безопасности применения ЛП у детей, в том числе при их назначении «off-label», представляют значительный научный и практический интерес. Подобные исследования позволят оперативно выявлять проблемы фармакотерапии в педиатрической практике, минимизировать её риски и повысить качество оказания медицинской помощи детям. Регулярный анализ национальной базы данных СС способствует поступательному развитию системы фарманадзора в РФ и своевременному принятию регуляторных решений, в частности, в области нормативного регулирования применения лекарственных препаратов «вне инструкций» и гармонизации инструкций по медицинскому применению лекарственных средств.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АБП - Антибактериальный препарат АИС - Автоматизированная информационная система АТХ - Анатомо-терапевтико-химическая классификация ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВЦПДЛ - Всесоюзный организационно-методический центр по изучению

побочных действий лекарств

ДИ - Доверительный интервал

ЕС - Европейский Союз

ЖКТ - Желудочно-кишечный тракт

КИ - Клиническое исследование

ЛП - Лекарственный препарат

ЛПУ - Лечебно-профилактическое учреждение

ЛС - Лекарственное средство

МНН - Международное непатентованное наименование

НОНМТ - Новорожденные с очень низкой массой тела при рождении

НР - Нежелательная реакция

НС - Нервная система

ОР - Отношение рисков

ОРВИ - Острая респираторная вирусная инфекция РДКБ - Российская детская клиническая больница РУ - Регистрационное удостоверение РФ - Российская Федерация

СД ПСС «НР-ЛП» - Степень достоверности причинно-следственной связи

между развитием НР и приемом ЛП

СС - Спонтанное сообщение

ССС - Сердечно-сосудистая система

СССР - Союз Советских Социалистических Республик

США - Соединенные Штаты Америки

ТН - Торговое наименование

ФГАОУ ВО «РУДН» - Федеральное Государственное Автономное Образовательное Учреждение высшего образования «Российский университет дружбы народов»

ФГБУ «ИМЦЭУАОСМП» - Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «Информационно-методический центр по экспертизе, учету и анализу обращения средств медицинского применения»

ФГУ «НЦЭСМП» - Федеральное Государственное Учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения»

ФГБУ «ЦМИКЭЭ» - Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение «Центр мониторинга и клинико-экономической экспертизы» ФЗ - Федеральный закон ФН - Фармаконадзор

ФЦ МБЛС - Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств

EMA - Европейское агенство по лекарственным средствам FAERS - Система спонтанных сообщений о нежелательных реакциях США FDA - Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США

MHRA - Агентство по контролю за лекарствами и продуктами здравоохранения Великобритании

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белоусов, Ю.Б. Безопасность применения лекарств у детей: европейская система фармаконадзора в педиатрии [Текст] / Ю.Б.Белоусов, А.Н. Грацианская, С.К. Зырянов // Фарматека. - 2006. - № 2. - С. 75-78

2. Борисова, Е.О. Побочные эффекты системной глюкокортиостероидной терапии [Текст] / Е.О. Борисова // Практическая пульмонология. - 2004. -№ 3. - С. 14-18

3. Бут, Г. Рациональная антибиотикотерапия респираторных инфекций у детей: как противостоять формированию резистентности? [Электронный ресурс] / Г.Бут // Новости медицины и фармации. - 2013. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/37278. - (дата обращения: 20.08.2016)

4. Василевский, И. В. Клиническая фармакология и педиатрическая практика [Текст] / И.В. Василевский // Медицинские новости. - 2014. - № 11. - С. 612

5. Волосовец, А.П. Современные взгляды на проблему антибиотикорезистентности и ее преодоление в клинической педиатрии [Электронный ресурс] / А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Е.И. Юлиш // Здоровье ребенка. - 2007. - Т. 6, № 9. - Режим доступа: http://www.mif-ua.com/archive/article/3623. - (дата обращения: 23.08.2016)

6. Воронцов, И.М. Пропедевтика детских болезней [Текст]: учеб. пособие / И.М. Воронцов. А.В. Мазурин. - СПб.: Фолиант, 2009. - 1008 с.

7. Вялых, Н.А. Социологическая диагностика доступности медицинской помощи в современной России [Текст] / Н.А. Вялых // Вестник Томского государственного университета. Философия. Социология. Политология. -2015. - Т. 29, № 1. - С. 41-50

8. Гаврилов, А.С. Фармацевтическая технология. Изготовление лекарственных препаратов [Текст]: учеб. для студентов учрежденийвысшего профессионального образования / А.С. Гаврилов. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 624 с.

9. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://www.grls.rosminzdrav.ru/grls.aspx. - (дата обращения: 09.08.2016).

10. Давыдова, В.М. Эффективность и безопасность лекарственных препаратов в педиатрической практике [Текст] / В.М. Давыдова, ГШ. Мансурова // Практическая медицина. - 2012. - Т.62, № 7. - С. 9-15

11.Дидковский, Н.А. Ацетилсалициловая кислота и синдром Рея [Текст] / Н.А. Дидковский, И.К. Малашенкова, А.Н. Танасова // Русский Медицинский Журнал. - 2004. - Т. 12, № 4. - С. 222-225

12.Завидова, С.С. Клинические исследования лекарственных препаратов в педиатрии: проблемы и достижения [Текст] / С.С. Завидова, Л.С. Намазова-Баранова, С.В. Тополянская // Педиатрическая фармакология. - 2010. - Т. 7, № 1. - С. 6-14.

13.3агородникова, К.А. Организация мониторинга безопасности лекарственных средств в мире - методологические подходы [Текст] / К.А. Загородникова // Тихоокеанский медицинский журнал. - 2015. - №1. - С. 11-15

14.Зырянов, С.К. Использование лекарств в педиатрии: есть ли проблемы? [Текст] / С.К. Зырянов, Ю.Б.Белоусов // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2011. -№ 2. - С. 37-41

15. Зырянов, С.К. Организация и развитие службы фармаконадзора [Текст] / С.К. Зырянов, Ю.Б. Белоусов // Фарматека. - 2005. - № 16. - С. 13-18

16. Избранные лекции по клинической фармакологии [Текст] / под. ред. Ю.Б. Белоусова. - М.: Изд.-во Мед. Информ. Агентство, 2016. - 584 с.

17. Исследование безопасности применения лекарственных препаратов у детей в Российской Федерации: анализ национальной базы данных спонтанных сообщений [Текст] / А.Р. Титова, И.Л. Асецкая, В.А. Поливанов, С.К. Зырянов, С.В. Глаголев // Вестник Росздравнадзора. - 2016. - №3. - С. 6273

18. Клиническая фармакология и фармакотерапия [Текст]: учебник / под ред. В.Г. Кукеса, А.К. Стародубцева. - 3-е изд., доп. и перераб. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 832 с.

19.Клинические исследования лекарственных препаратов и медицинских изделий в России в 2014 году // Сайнсфайлз. - 2015. - Режим доступа: URL: http://www.sciencefiles.ru/upload/uf/Review2014.pdf. - (дата обращения: 13.05.2017)

20.Колбин, А.С. Частота использования нелицензированных лекарств в неонатологии: данные фармакоэпидемиологического исследования [Текст] / А.С. Колбин, Н.П. Шабалов, В.А. Любименко // Педиатрическая фармакология. -2007. - Т. 4, № 4. - С. 35-40

21.Костылева, М.Н. Оценка безопасности лекарственных средств, применяемых в многопрофильном педиатрическом стационаре: дис. ... канд. мед. наук: 14.03.06 / Костылева Мария Николаевна. - М., 2013. - 116 с.

22.Кубзина, Е. Р. Самолечение - вред или польза? [Электронный ресурс] / Е.Р. Кубзина // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2014. - Т. 4, № 5. - Режим доступа: http://medconfer.com/files/archive/Bulletin-of-MIC-2014-05.pdf/. - (дата обращения: 18.07.2016)

23.Кулик, В.В. Исследование проблемы самолечения острых респираторных заболеваний у детей [Электронный ресурс] / В.В. Кулик, Т.Г. Ковалева, Н.Г. Кондрашков // Социальные аспекты здоровья населения. - 2011. - Т. 22, № 6. - Режим доступа: http://vestnik.mednet.ru/content/view/381/lang?™/. - (дата обращения: 18.07.2016)

24.Кутехова, Г.В. Выявление назначения лекарственных средств с нарушениями предписаний инструкции (off-label) в педиатрической практике [Текст] / Г.В. Кутехова, В.К. Лепахин, Б.К. Романов // Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. - 2012. -№ 3. - С. 23-27

25. Лепахин, В.К. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения [Текст] / В.К. Лепахин, Н.В. Стуров, А.В. Астахова // Трудный пациент. - 2008. - Т. 6, № 8. - С.42-46

26. Лихорадочные синдромы у детей [Текст]: рекомендации по диагностике и лечению / под общ. ред. А. А. Баранова, В. К. Таточенко, М. Д. Бакрадзе; Науч. центр здоровья детей РАМН, Первый МГМУ им. И.М. Сеченова. -М.: Союз педиатров России, 2011. - 211 с.

27.Меркулов, В.А. Надлежащая практика фармаконадзора в США и Европейском Союзе [Текст] / В.А. Меркулов, Н.Д. Бунятян, А.П. Переверзев // Безопасность и риск фармакотерапии. - 2014. - № 4. - С. 23. -28

28.Мониторинг нежелательных реакций при применении лекарственных препаратов у детей в Российской Федерации [Текст] / А.Р. Титова, И.Л. Асецкая, В.А. Поливанов, С.К. Зырянов, С.В. Глаголев // Педиатрия. -2017. - Т. 96, № 3. - С. 152-159

29.Нерегламентированное (off-label) применения лекарственных препаратов в педиатрической практике: нерешенные проблемы [Текст] / А.Р. Титова, И.Л. Асецкая, С.К. Зырянов, В.А. Поливанов // Педиатрическая фармакология. - 2015. - Т. 12, № 3. - С. 304-308

30. Овчинникова, Е.А. Роль мониторинга безопасности лекарственных средств в решении проблемы их рационального использования [Текст] / Е.А. Овчинникова // Качественная клиническая практика. - 2003. - № 4. - С. 88 -95

31. Особенности применения антибактериальных препаратов у детей: результаты фармакоэпидемиологического анализа [Текст] / О.И. Пикуза, Р.А. Файзуллина, А.М. Закирова, Л.Ф. Рашитов, Д.А. Захарова // Практическая медицина. - 2013. - Т. 74, № 5. - С.89-91

32.Особенности тактики ведения детей и подростков с артериальной гипертензией [Текст] / Н.Г. Авдонина, Т.М. Первунина, Л.С. Коростовцева [и др.] // Артериальная гипертензия . - 2015. - Т. 21, № 1. - С. 27-31 33.Оценка безопасности лекарственной терапии в клинической практике [Текст] / М.Н. Костылева, Ю.Б.Белоусов, А.Н. Грацианская, С.С. Постников // Фармакоэкономика. - 2014. - Т. 7, № 1. - С. 26-31

34. Перспективы развития стратегии ВОЗ в области лекарственных средств. Фармаконадзор: обеспечение безопасного использования лекарственных средств [Электронный ресурс] // Всемирная Организация Здравоохранения.

- 2004. - Режим доступа: http: //apps. who. int/iris/bitstream/10665/91989/1/WHO_EDM_2004.4_rus. pdf. -(дата обращения: 19.02.2017)

35.Преждевременный разрыв плодных оболочек (преждевременное излитие вод). Клинические рекомендации [Электронный ресурс] // НЦАГИП им. ак. В.И. Кулакова. - 2015. - Режим доступа: http://prof.ncagp.ru/upload/files/med_standard/klinik_recommend/ncagip21.pdf.

- (дата обращения: 14.03.2015)

36.Приказ Министерства здравоохранения и социального развития РФ № 494 «О порядке применения лекарственных средств у больных по жизненным показаниям» (от 9 августа 2005 года) [Электронный ресурс] . - Режим доступа: URL: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_55425. -(дата обращения: 11.07.2016)

37. Применение антибиотиков у детей в амбулаторной практике. Практические рекомендации [Текст] / А.А. Баранов, М.Р. Богомильский, И.К. Волков, Н.А. Геппе [и др.]; под ред. А.А. Баранова, Л.С. Страчунского // Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2007. - Т. 9, № 3. - С. 200-210

38.Применение лекарственных средств off label в педиатрической практике. Опыт многопрофильного педиатрического стационара [Текст] / А.Н.

Грацианская, А.А. Бологов, М.Н. Костылева, С.С. Постников // Заместитель главного врача. - 2012. - Т.75, № 8. - С. 46-52

39.Разработка методов изучения и профилактики осложнений фармакотерапии [Текст]: учеб. пособие / В.К. Лепахин, А.В. Астахова А.В, Е.А. Ушкалова [и др.]. - М.: РУДН, 2008. -276 с.

40.Распространенность применения «unlicensed» и «off label» лекарственных средств в педиатрической практике г. Смоленск [Текст] / С.А. Рачина, А.С. Белохвостова, Л.П. Жаркова, Л.В. Коновалова // Педиатрическая фармакология. - 2010. - Т. 7, № 4. - С. 56 - 60.

41. Рациональная фармакотерапия в педиатрии и педиатрический формуляр лекарственных средств [Текст] / А.А, Баранов, В.К. Таточенко, Л.С. Намазова-Баранова, В.М. Краснов, А.К. Геворкян А.К, К.Н. Баранов // Медицинские технологии. Оценка и выбор. - 2011. - № 2. - С. 50-53

42. Решение Совета Евразийской экономической комиссии от 03.11.2016 №87 «Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза» [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_207352/ (дата обращения: 27.03.2017)

43.Роль и практика фармаконадзора в российском здравоохранении [Текст] / М.А. Мурашко, Д.В. Пархоменко, И.Л. Асецкая, В.В. Косенко [и др.] // Вестник Росздравнадзора. - 2014. - № 3. - С. 54-61

44.Российская Федерация. Законы. Федеральный закон № 323-ФЗ "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации" (принят Гос. Думой 01 ноября 2011 года) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_121895. - (дата обращения: 11.07.2016)

45.Российская Федерация. Законы. Федеральный закон № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств" (принят Гос. Думой 24 марта 2010 года) [Электронный ресурс]. - Режим доступа:

http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_99350. - (дата

обращения: 27.02.2017)

46. Российская Федерация. Законы. Федеральный закон № 86-ФЗ "О лекарственных средствах" (принят Гос. Думой 05 июня 1998 года) [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_19106. - (дата обращения: 27.02.2017).

47. Российский национальный педиатрический формуляр и источники информации о лекарственных средствах [Текст] / А.А, Баранов, В.К. Таточенко, Л.С. Намазова, Г.А. Самсыгина, К.И. Сайткулов // Педиатрическая фармакология. - 2006. - Т. 3, № 3. - С. 6-9

48. Российское исследование «off-label» назначений лекарственных препаратов в педиатрической практике: 2015 год vs 2012 год [Текст] / А.Р. Титова, И.Л. Асецкая, В.А. Поливанов, С.К. Зырянов // Качественная клиническая практика. - 2016. - №4. - С. 54-62

49. Руководство по организации системы мониторинга безопасности лекарственных средств (фармаконадзора) в компаниях — производителях лекарственных средств или держателях регистрационных удостоверений [Электронный ресурс] // Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения и социального развития, Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств ФГУ "НЦ ЭСМП" Росздравнадзора, Минздравсоцразвития России. - 2009. - Режим доступа: http://lawru.info/dok/2009/10/05/n235717.htm/. - (дата обращения: 22.02.2017)

50.Синева, Т.Д. Особенности фармакотерапии в современной педиатрической практике: взаимосвязь педиатрии и фармации / Т.Д. Синева // Здоровье -основа человеческого потенциала: проблемы и пути их решения. - 2012. -Т. 7, № 2. - С. 706-707

51. Специалист по фармакологической безопасности в фармацевтической компании [Текст] / Ю.Б. Белоусов, А.С. Колбин, А.Т. Бурбулло, К.А.

Загородникова // Качественная клиническая практика. - 2010. - №1. - С. 81-86

52.Структура «off-label» назначений лекарственных препаратов у детей: анализ российской базы данных спонтанных сообщений [Текст] / А.Р. Титова, И.Л. Асецкая, В.А. Поливанов, С.К. Зырянов, С.В. Глаголев // Педиатрия. - 2016. - Т.95, № 6. - С. 75-84

53.Таточенко, В.К. Побочные действия лекарств в педиатрической практике [Текст] / В.К. Таточенко // Здоровье Украины. - 2007. - №5/1. - С. 64-66

54.Таточенко, В.К. Рациональная терапия ОРЗ [Текст] / В.К. Таточенко // Лечащий врач. - 2011. - № 8. - С. 52-56

55.Тополянская, С.В. Общие методологические проблемы проведения клинических исследований у детей [Текст] / С.В. Тополянская // Педиатрическая фармакология. - 2010. - Т.7, № 5. - С. 6-10

56.Федеральные клинические рекомендации по оказанию медицинской помощи детям с артериальной гипертензией (проект) // Союз педиатров России; Ассоциация детских кардиологов России. - 2015. - Режим доступа: http://www.cardio-rus.ru/doc/arter_hyper.pdf. - (дата обращения: 22.05.2017)

57.Циммерман, Я.С. Нерешенные и спорные проблемы современной гастроэнтерологии [Текст] / Я.С. Циммерман. - М.: МЕДпресс-информ, 2013. - 224 с.

58.Якимова, Ю.Н. Современные проблемы функционирования формулярной системы в педиатрической практике [Электронный ресурс] / Ю.Н. Якимова // Бюллетень медицинских Интернет-конференций. - 2013. - Т.3, № 12 . -Режим доступа: http://medconfer.com/files/archive/Bulletin-of-MIC-2013-12.pdf . - (дата обращения: 16.07.2016)

59.A method for estimating the probability of adverse drug reactions [Text] / C.A. Naranjo, U. Busto, E.M. Sellers E.M. [et al.] // Pharmacol Ther. - 1981. - Vol. 30. - P. 239-245

60. A prospective study of adverse drug reactions in hospitalized children [Text] / I. Martínez-Mir, M. García-López, V. Palop, J.M. Ferrer, E. Rubio, F.J. Morales-Olivas // Br J Clin Pharmacol. - 1999. - Vol. 47, № 6. - P. 681-688.

61.A questionnaire-based study in Calabria on the knowledge of off-label drugs in pediatrics [Text] / F. Saullo, E. Saullo, M. Caloiero, M. Menniti [et al.] // J Pharmacol Pharmacother. - 2013. - Vol. 4, Suppl. 1. - P. 51-54.

62. A retrospective review of paediatric adverse drug reactions reported in Lombardy and Croatia from 2005 to 2013 [Text] / C. Carnovale, M. Gentili, M. Matacena [et al.] // Expert Opin Drug Saf. - 2016. - Vol. 15, Suppl. 2. - P. 3543

63. A study of adverse drug reactions in pediatric patients [Text] / R. Priyadharsini, A. Surendiran, C. Adithan, S. Sreenivasan, F.K. Sahoo // J Pharmacol Pharmacother. - 2011. - Vol. 2, № 4. - P. 277-280

64.A survey of spontaneous reporting of adverse drug reactions in 10 years of activity in a pharmacovigilance centre in Portugal [Text] / J. Marques, I. Ribeiro-Vaz, A.C. Pereira, J. Polónia // Int J Pharm Pract. - 2014. - Vol. 22, № 4. - P. 275-282

65.Aagaard, L. Adverse drug reactions in the paediatric population in Denmark: a retrospective analysis of reports made to the Danish Medicines Agency from 1998 to 2007 [Text] / L. Aagaard, C.B. Weber, E.H. Hansen // Drug Saf. - 2010.

- Vol. 33, № 4. - P. 327-339

66.Aagaard, L. Information about adverse drug reactions reported in children: a qualitative review of empirical studies [Text] / L. Aagaard, A. Christensen, E.H. Hansen // Br J Clin Pharmacol. - 2010. - Vol. 70, № 4. - P. 481-491

67.Aagaard, L. Knowledge creation about adverse drug reactions in the paediatric population [Text] / L. Aagaard // Ugeskr Laeger. - 2013. - Vol. 175, № 6. - P. 342-345

68. Aagaard, L. Adverse drug reactions in children reported by European consumers from 2007 to 2011[Text] / L. Aagaard, E.H. Hansen // Int J Clin Pharm. - 2014.

- Vol. 36, № 2. - P. 295-302

69. Adverse drug events and medication errors in Japanese paediatric inpatients: a retrospective cohort study [Text] / M. Sakuma, H. Ida, T. Nakamura [et al.] // BMJ Qual Saf. - 2014. - Vol. 23, № 10. - P. 830-837

70. Adverse drug events in hospitalized children at Ethiopian University Hospital: a prospective observational study [Electronic resource] / T.C. Eshetie, B. Hailemeskel, N. Mekonnen [et al.] // BMC Pediatr. - 2015. - Vol. 15. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4502527/pdf/12887_2015_Artic le_401.pdf. - (accessed: 17.12.2016)

71. Adverse drug reaction active surveillance: developing a national network in Canada's children's hospitals [Text] / B. Carleton, R. Poole, M. Smith, J. Leeder [et al.] // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2009. - Vol. 18, № 8. - P. 713-721

72. Adverse drug reactions and off-label and unlicensed medicines in children: a prospective cohort study of unplanned admissions to a paediatric hospital [Text] / J.R. Bellis, J.J. Kirkham, A.J. Nunn, M. Pirmohamed // Br J Clin Pharmacol. -2014. - Vol. 77, № 3. - P. 545-553.

73. Adverse drug reactions causing admission to a paediatric hospital [Electronic resource] / R.M. Gallagher, J.R. Mason, K.A. Bird [et al.] // PLoS One. - 2012. -Vol. 7, № 12. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3514275/pdf/pone.0050127.pdf.

- (accessed: 12.12.2016)

74. Adverse drug reactions causing admission to a paediatric hospital: a pilot study [Text] / R.M. Gallagher, K.A. Bird, J.R. Mason [et al.] // J Clin Pharm Ther. -2011. - Vol. 36, № 2. - P. 194-199

75.Adverse drug reactions in a paediatric intensive care unit [Text] / H. Telechea, N. Speranza, L. Lucas, G. Giachetto, L. Nanni, A. Menchaca // Farm Hosp. - 2012.

- Vol. 36, № 5. - P. 403-409

76. Adverse drug reactions in children reported by means of the yellow card in Spain [Text] / F.J. Morales-Olivas, I. Martinez-Mir, J.M. Ferrer, E. Rubio, V. Palop // J Clin Epidemiol. - 2000. - Vol. 53, № 10. - P. 1076-1080

77. Adverse drug reactions in children: 10 years of pharmacovigilance [Text] / S. Damien, H. Patural, B. Trombert-Paviot, M.N. Beyens // Arch Pediatr. - 2016. -Vol. 23, № 5. - P. 468-476

78.Adverse drug reactions in children: a ten-year review of reporting to the Portuguese Pharmacovigilance System [Text] / L. Nogueira Guerra, M.T. Herdeiro, I. Ribeiro-Vaz [et al.] // Expert Opin Drug Saf. -2015. - Vol. 14, №12.

- P. 1805-1813

79. Adverse drug reactions in children--a systematic review [Electronic resource] / R.M. Smyth, E. Gargon, J. Kirkham, L. Cresswell [et al.] // PLoS One. - 2012. -Vol. 7, № 3. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3293884/pdf/pone.0024061.pdf.

- (accessed: 19.12.2016)

80. Adverse Drug Reactions in Children—International Surveillance and Evaluation (ADVISE): a multicentre cohort study [Text] / A.N. Rashed, I.C. Wong, N. Cranswick [et al.] // Drug Saf. - 2012. - Vol. 35, № 6. - P. 481-494

81. Adverse drug reactions in hospitalised children in Germany are decreasing: results of a nine year cohort-based comparison [Electronic resource] / A.K. Oehme, A.N. Rashed, B. Hefele, I.C. Wong, W. Rascher, A. Neubert // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, № 9. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3445603/pdf/pone.0044349.pdf.

- (accessed: 04.11.2016)

82. Adverse drug reactions in hospitalized Colombian children [Text] / R. de Las Salas, D. Diaz-Agudelo, F.J. Burgos-Florez, C. Vaca, D.V. Serrano-Merino // Colomb Med (Cali). - 2016. - Vol. 47, № 3. - P. 142-147

83. Adverse Drug Reactions in Hospitalized Pediatric Patients: A Prospective Observational Study [Text] / J. Kurian, J. Mathew, K. Sowjanya [et al.] // Indian J Pediatr. - 2016. - Vol. 83, № 5. - P. 414-419

84. Adverse drug reactions in pediatrics: Experience of a regional pharmacovigilance center [Text] / C. Saint-Martin, L. Kanagaratnam, P. de Boissieu [et al.] // Therapie. - 2016. - Vol. 71, № 5. - P. 467-473

85.Adverse Drug Reactions of Spontaneous Reports in Shanghai Pediatric Population [Electronic resource] / Hui Li, Xiao-Jing Guo, Xiao-Fei Ye [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, № 2. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3933652/pdf/pone.0089829.pdf.

- (accessed: 23.04.2016)

86. Adverse reactions to antibiotics in hospitalized Iranian children [Text] / G.T. Khotaei, F. Fattahi, Z. Pourpak [et al.] // J Microbiol Immunol Infect. - 2008. -Vol. 41, № 2. - P. 160-164

87.Analysis of the direct cost of adverse drug reactions in hospitalised patients [Text] / R. Bordet, S. Gautier, H. Le Louet, B. Dupuis, J. Caron // Eur J Clin Pharmacol. - 2001. - Vol. 56, № 12. - P. 935-941

88.Awareness about and views of parents on the off-label drug use in children [Text] / V. Bang, A. Mallad, S. Kannan, S.B. Bavdekar [et al.] // Int J Risk Saf Med. - 2014. - Vol. 26, № 2. - P. 61-70

89.Bandekar, M.S. Quality check of spontaneous adverse drug reaction reporting forms of different countries [Text] / M.S. Bandekar, S.R. Anwikar, N.A. Kshirsagar // Pharmacoepidemiol Drug Saf. - 2010. - Vol. 19, № 11. - P. 11811185

90.Baniasadi, S. Developing an adverse drug reaction reporting system at a teaching hospital [Text] / S. Baniasadi, F. Fahimi, G. Shalviri // Basic Clin Pharmacol Toxicol. - 2008. - Vol. 102, № 4. - P. 408-411

91. British National Formulary [Electronic resource]. - URL: https://www.bnf.org.

- (accessed: 20.02.2017)

92.Children Are Not Just Small Adults: The Urgent Need for High-Quality Trial Evidence in Children [Text] / P. T. Klassen, L. Hartling, J.C. Craig, M. Offringa // PLoS Medicine. - 2008. - Vol. 5. - P. 1180-1182

93.Children's views on unlicensed/off-label paediatric prescribing and paediatric clinical trials [Text] / T. Mukattash, K. Trew, A.F. Hawwa [et al.] // Eur J Clin Pharmacol. - 2012. - Vol. 68,№ 2. - P. 141-148

94.Choonara, I. Unlicensed and off-label drug use in children: implications for safety [Text] / I. Choonara, S. Conroy // Drug Saf. - 2002. - Vol. 25, № 1. - P. 1-5