Частота и характеристика лекарственно-индуцированных кожных реакций в скоропомощном стационаре тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат наук Рудык, Мария Ярославовна

• Рудык, Мария Ярославовна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Рудык, Мария Ярославовна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ В СКОРОПОМОЩНОМ СТАЦИОНАРЕ (обзор литературы)

1.1. Эпидемиология нежелательных побочных реакций

1.2. Фармакоэкопомические аспекты нежелательных побочных реакций па лекарственные средства

1.3. Определение лекарственно-индуцированной кожной реакции

1.4. Актуальность изучения лекарственно-индуцированных кожных реакций в скоропомощных стационарах

1.5. Факторы риска развития лекарственно-индуцированных кожных реакций

1.6. Классификации нежелательных побочных реакций

1.7. Характеристика аллергических реакций

1.8. Типы аллергических реакций

1.9. Сравнительный анализ путей введения лекарственных средств

1.10. Определение фармаконадзора и его деятельности

1.11. Основные трудности в работе фармаконадзора при выявлении нежелательных побочных реакций на лекарственные средства

1.12. Методы оптимального выявления нежелательных побочных реакций на лекарственные средства

стр.5 стр

стр.13 стр

стр.14 стр.14 стр

стр

стр.18 стр.23 стр

стр.25 стр

стр.27 стр

стр.38 стр

1.13. Типы лекарствешю-индуцировшшых кожных реакций стр

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ стр

2.1. Данные о длительности проведения проспективного исследовании и структуре рецензентов, участвующих в нем

2.2. Методология проведения активного мониторинга в условиях скоропомощного стационара

2.3. Определение причинно-следственной связи «лекарственное средство — неблагоприятная побочная реакция» стр

2.4. Распределение лекарственных средств, вызвавших кожные лекарственные реакции, в фармакотерапевпгические

группы стр

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ стр

ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Изучение структуры кожных изменений в скоропомощном стационаре ^^ ^

3.2. Анализ распространенности и наиболее частых типов лекарственно-индуцированных кожных реакций в отделениях различного профиля стр

3.3. Клинико-демографические характеристики пациентов с кожными лекарственными реакциями

3.4. Изучение зависимости возникновения кожных лекарственных реакций от общего числа лекарственных

средств, принимаемых пациентами стр

3.5. Особенности спектра лекарственных средств, ассоциированных с кожными лекарственными реакциями, в зависимости от профиля отделения стр.76 ОБСУЖДЕНИЕ стр

стр

ВЫВОДЫ стр

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ стр

БИБЛИОГРАФИЯ стр

ПРИЛОЖЕНИЕ 1 стр

ПРИЛОЖЕНИЕ 2 стр

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

KJIP — кожные лекарственные реакции НПР — нежелательные побочные реакции Л С — лекарственное средство ПЛС — подозреваемое лекарственное средство ТН — торговое название

МНН — международное непатентованное название

ИБС — ишемическая болезнь сердца

БМКК -— блокаторы медленных кальциевых каналов

НПВП — нестероидные противовоспалительные препараты

ГКБ — городская клиническая больница

ИМТ — индекс массы тела

*

БАД — биологически активные добавки

ССС — сердечно-сосудистая система

ЛПУ — лечебно-профилактические учереждения

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ЦНС — центральная нервная система

РФ — Российская Федерация

РЦ — региональный центр

ВОЗ — Всемирная Организация Здравоохранения СС — спонтанные сообщения МСС — метод спонтанных сообщений США — Соединенные Штаты Америки

ЦЭБЛС — центр экспертизы безопасности лекарственных средств

ССД — синдром Стивенса-Джонсона

ТЭН — токсический эпидермальный некролиз

О. Крапивница — острая крапивница

О. Квинке — отек Квинке

СКФ — скорость клубочковой фильтрации

ВГН — верхние границы нормы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Частота и характеристика лекарственно-индуцированных кожных реакций в скоропомощном стационаре»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы: Изучение лекарственно-индуцированных кожных реакций в условиях скоропомощного стационара является актуальной проблемой современной медицины. Нежелательные побочные реакции (HI IP) развиваются у 2-15% больных, получающих лекарственную терапию ( Lazarou J. et al., 1998; Naisbitt D.J. et al., 2000; Ramesh M. et al., 2003; Patel K.J. et al., 2007; Davies E.C. et al., 2009). Среди всех НПР поражения кожи относятся к наиболее распространенным побочным реакциям на JTC и наблюдаются у 2 - 3% госпитализированных пациентов (Breathnach S.M., 2002; Lee A. et al., 2006; Вулф К. и др., 2007; Seneschal J. et al., 2012). При этом, большинство таких пациентов принимает много препаратов. Лекарственно-индуцированные кожные реакции составляют от 10 до 20% всех осложнений медикаментозного лечения (Faich G.А. et al., 1987; Linden P.D. et al., 1998; Томас П. Хэбиф., 2007). Частота кожных реакций на определенные лекарственные препараты, может превышать 10% (Svensson С.К. Et al., 2000). Клинически эти реакции могут варьировать от слегка дискомфортных до жизнеугрожающих. Летальный исход возможен в 0,9 % случаев (Змушко Е.И., Белозеров Е.С., 2001).

При этом, НПР стали не только медицииской и социальной проблемой, но и серьезной экономической проблемой. В США затраты, связанные с коррекцией и последствиями побочных реакций, составляют 4,2 млрд. долларов ежегодно (The Institute for Healthcare Improvement., 1997), в Швейцарии - 70-100 млн. швейцарских франков (Fattinger К., Roos М., Vergeres Р., et al., 2000). На данный момент кожные лекарственные реакции (KJIP) только изучаются, в связи с чем оценка объема затрачиваемых средств на их устранения представляется затруднительной. Но уже становится очевидным тот факт, что стоимость лечения пациентов с КЛР для государства может быть высокой. Лекарственно-индуцированные кожные реакции могут усложнять клиническое течение

основного заболевания пациентов и продлевать срок госпитализации пациентов в больнице, увеличивая тем самым количество койко-дней.

Учитывая значимость проблемы, во многих странах, в том числе в Российской Федерации, разработаны законодательные акты и организованы специальные центры по контролю за безопасностью лекарств (О^боп Б., 2001; Лепахин В.К., 2008). В июне 1998 года в России был принят Федеральный закон «О лекарственных средств», обязывающий всех субъектов обращения ЛС сообщать о случаях возникновения НПР (статья 41, часть 1). В 1997 году приказом Минздрава РФ впервые в России был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств и организован ряд региональных центров (Лепахин В.К., 2008). В 2007 году решением Росздравнадзора был организован Федеральный центр мониторинга безопасности лекарственных средств (ФЦМБЛС). В настоящее время в России действует новый Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств» от 2010 года с поправками от 2013 года, а мониторинг НПР распределен между соответствующими подразделениями Росздравнадзора и Минздрава РФ.

Но несмотря на все предпринимаемые шаги по контролю за побочными эффектами ЛС в России, состояние регистрации медикаментозных осложнений не дает возможности правильно оценить проблему. Большинство врачей не знает кому сообщать о НПР, другие же делятся подобной информацией в основном с коллегами по работе, и лишь незначительная часть врачей предоставляет сведения больничным фармакологам. Также становится очевидным тот факт, что добровольная система сообщений об НПР врачами уступает целенаправленному выявлению медикаментозных осложнений.

Структура и распространенность лекарственно-индуцированных кожных реакций изучена на сегодняшний день недостаточно. Важная роль в этом направлении принадлежит исследованиям в многопрофильных стационарах, где

спектр подозреваемых лекарственных препаратов может отличаться в зависимости от профиля отделений. Сложность выявления лекарственно-индуцированных кожных реакций связана с их способностью имитировать многие кожные болезни.

Таким образом, актуальность выполнения настоящего исследования определяется необходимостью целенаправленного анализа лекарственно-индуцированных кожных реакций и привлечения внимания врачей к улучшению выявления и регистрации нежелательных побочных реакций на лекарственные средства.

Целыо данного исследования являлось: изучить лекарственно индуцированные кожные реакции в скоропомощном стационаре, их ассоциации с клиническими характеристиками больных и выявить наиболее частые подозреваемые лекарственные средства

Задачи исследования предусматривали:

1. Изучить структуру кожных изменений в скоропомощном стационаре.

2. Методом активного мониторинга установить частоту и распространенность кожных лекарственных реакций в отделениях терапии, кардиологии, урологии, гнойной хирургии и охарактеризовать их наиболее частые типы.

3. Проанализировать характеристики пациентов с кожными лекарственными реакциями и взаимосвязь лекарственно-индуцированных кожных реакций с изменением функции печени, почек и уровня эозинофилов.

4. Изучить особенности спектра лекарственных средств, ассоциированных с кожными лекарственными реакциями, в зависимости от профиля отделения.

Научная новизна работы:

Впервые методом активного мониторинга проведен комплексный анализ кожных изменений в скоропомощном стационаре. Установлено, что 65,2% кожных

изменений заведомо не связаны с приемом лекарственных средств, но 34,8% нуждаются в дифференциальной диагностике между кожными болезнями и лекарственно-индуцированными кожными реакциями.

Установлено, что кожные лекарственные реакции составляют 16,9% среди кожных изменений, их распространенность зависит от профиля отделения (с учетом количества пролеченных пациентов в год: в отделениях терапии 1,7%, кардиологии 1,8%, гнойной хирургии 1,1%, урологии 1,7%). 88,6% кожных лекарственных реакций представлено кожными изменениями de novo, 11,4% -лекарственно-индуцированным обострением хронических кожных заболеваний. Наиболее частыми кожными лекарственными реакциями являются острая крапивница и/или отек Квинке (36,9%) и пятнисто-папулезная токсидермия (32,1%).

Показано, что частота ассоциации кожных лекарственных реакций с ухудшением функции почек составляет 1,8%), печени - 3,0%. В 8,3% кожные лекарственные реакции сопровождаются появлением эозинофилии.

Показано, что среди пациентов с кожными лекарственными реакциями преобладают женщины (60,1%), в возрасте старше 60 лет (51,2%), принимающие 3 и более лекарственных средства (70,8%).

Установлено, что наиболее частыми (в 27,7-59,4%) случаев) подозреваемыми лекарственными средствами являются антимикробные препараты. Спектр других подозреваемых лекарственных средств различается в зависимости от профиля отделения.

Практическая значимость работы:

Показано, что 34,5% кожных изменений нуждаются в дополнительной дифференциальной диагностике между кожными болезнями и лекарственно-индуцированными кожными реакциями.

Установлено, что антимикробные препараты являются самой частой

группой лекарственных средств, ассоциированной с кожными лекарственными реакциями, независимо от профиля отделения. Положения выносимые на защиту:

1. В скоропомощном стационаре 65,2% кожных изменений заведомо не связаны с приемом лекарственных средств, 34,8% нуждаются в дифференциальной диагностике между кожными болезнями и лекарственно-индуцированными кожными реакциям.

2. По данным активного мониторинга частота кожных лекарственных реакций в скоропомощном стационаре составляет 16,9%, что соответствует распространенности 1,6% с учетом количества пролеченных больных за год. Распространенность лекарственно-индуцированных кожных реакций зависит от профиля отделения. В 88,6% случаев кожные лекарственные реакции представлены изменениями кожи de novo.

3. Среди больных с кожными лекарственными реакциями преобладают женщины, старше 60 лет, принимающие 3 и более лекарственных средства..

4. Антимикробные средства являются самой частой (42,3%) группой лекарственных препаратов, ассоциированной с лекарственно-индуцированными кожными реакциями, независимо от профиля отделения. Спектр других подозреваемых лекарственных средств различается в зависимости от профиля отделения.

5. Лекарственно-индуцированные кожные реакции ассоциированы с ухудшением функции печени в 3,0% случаев, почек - в 1,8%, с эозипофилией в 8,3%.

Внедрение в практику.

Результаты исследования внедрены в практическую работу и учебный процесс на кафедре пропедевтики внутренних болезней и факультетской терапии Федерального государственного бюджетного образовательного учреждения

высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов», а также в практическую работу кардиологических и терапевтических отделений ГБУЗ ГКБ № 64 ДЗМ (Москва).

Апробация проведена на расширенном заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней и кафедры факультетской терапии медицинского факультета ФГБОУ ВПО Российского университета дружбы народов и сотрудников ГБУЗ ГКБ № 64 ДЗМ г. Москвы 19 июня 2013 г. Материалы диссертации доложены на VI Европейском конгрессе по фармакологии (Гранада, 2012), VII Российской научно-практической конференции (Санкт-Петербург, 2013).

Публикации по теме диссертации: По результатам диссертации опубликовано 4 научные работы, в том числе 2 работы в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

ГЛАВА 1. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ: КОЖНЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ РЕАКЦИЙ В МНОГОПРОФИЛЬНОМ СТАЦИОНАРЕ

(Обзор литературы)

В последнее время клиническая фармакология достигла высокого уровня в производстве эффективных лекарственных препаратов, успешно используемых для лечения большого спектра заболеваний, но наряду с этим они же нередко становятся причиной различных НПР. Это может быть связано как с особенностями фармакологического действия самого лекарства, так и с ответной реакцией организма на введение химического соединения. Чем чаще встречаются НПР на лечение определенными лекарственными средствами, тем отчетливее видны между ними причинно-следственные отношения.

1.1. Эпидемиология НПР

Частота осложнений, вызванных приемом ЛС, является величиной весьма условной и колеблется от 2-3% у амбулаторных пациентов до 10-15% у стационарных больных [1]. Исследования, проведенные в США в 1997 году среди госпитализированных пациентов, показали, что от 770 тысяч до 2 млн. больных пострадали в связи с развитием побочных эффектов только за один год [30, 31, 1491- В Канаде за 1994 год среди госпитализированных пациентов НПР развивались более чем у 33 млн. пациентов [95]. Ежегодно лекарственные осложнения, требующие дополнительного лечения, развиваются у 12-16 тыс. пациентов, получающих лекарственную терапию в Швейцарии [100, 139]. НПР являются причиной госпитализации или продления ее сроков у 10% больных, по сведениям США [31], 2-5% -Великобритании [71], 6,4% - Швейцарии [64, 100], 7,8%) -Германии [135]. По данным американских исследователей, те же данные в ICU единицах составляют 25 событий на 1000 койко-дней [56]. По данным

Великобритании доля НПР среди госпитализированных пациентов равна 3,7% [97]. 25-30% всех НПР обусловлены антибиотиками, которые вызывают осложнения лекарственной терапии у 6% госпитализированных и 2% амбулаторных пациентов [95].

1.2. Фармакожономические аспекты НПР na JIC

В настоящее время НПР стали не только медицинской и социальной проблемой, но также и серьезной экономической проблемой. Стоимость осложнений лекарственной терапии в США оценивается в 4,2 млрд. долларов ежегодно [2, 30, 50, 149], в Швейцарии - 70-100 млн. швейцарских франков [64, 100]. По результатам исследования Moore N.D. et. al. затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют 5,5-17% от общих затрат на здравоохранение [109]. По данным одних американских исследований НПР на JTC удлиняют срок госпитализации от 1,7 до 2,2 суток и затраты, связанные с коррекцией осложнений лекарственной терапии, достигают 3 200 долл. на одного пациента с НПР [31, 102]. По данным других американских исследований средняя длительность пребывания пациента с НПР в стационаре составляет 10,6 суток против обычного показателя - 6,8 суток; полная стоимость госпитализации только одного пациента с НПР составляет 22 775 долл., в то время как средняя стоимость лечения благополучного больного - 17 292 долл./чел. [143].

1.3. Определение лекарствепно-ипдуцировашюй кожной реакции

Не смотря на то, что истинную частоту НПР на JTC трудно оценить количественно, данные из различных источников свидетельствуют о том, что KJIP составляют наибольшую часть всех побочных реакций на JTC, и наблюдаются у 23% госпитализированных пациентов [7, 18, 26, 34, 39, 99, 136, 137, 142]. Другие авторы считают, что на каждую 1000 госпитализированных пациентов приходится

1 случай лекарственно-индуцированной кожной реакции [60, 131].

Согласно терминологии, разработанной Всемирной организацией здравоохранения, лекарственно-индуцированная кожная реакция определяется как любое нежелательное морфологическое изменение кожи, возникшее при системном или местном использовании лекарственного препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения, диагностики [36, 154].

1.4. Актуальность изучения лекарственно-индуцированных кожных реакций в стационарах

На данный момент работа по изучению всех НПР на ЛС уже началась. И существует много исследований на эту тему, как в России, так и за рубежом. Однако изучение распространенности именно кожных лекарственных реакций не получило должного научного освещения и анализа.

В основном вся имеющиеся информация, посвященная изучению лекарственно-индуцированных кожных реакций, предоставлена учеными из стран Южной Азии. Чаще всего научные работы проводились в госпиталях Индии. Но полученные результаты исследований не могут дать полного представления о КЛР, т. к. спектр используемых ЛС в Индии очень ограничен ввиду низкого социально-экономического уровня населения этой страны.

В России же практически отсутствуют работы с обоснованием системы выявления и характеристики лекарственно - индуцированных кожных реакций среди пациентов в стационарах, недостаточно изучена структура кожных лекарственных реакций. Полностью отсутствуют исследования, посвященные анализу КЛР именно в многопрофильных больницах, где спектр подозреваемых ЛС отличается в зависимости от профиля отделений. В России очевиден пробел в знаниях о КЛР как в литературе, так и среди врачей стационаров.

По данным многих зарубежных исследователей [18, 62, 101] КЛР

составляют 10-20% всех осложнений медикаментозного лечения. Также существуют научные работы, в которых удельный вес лекарственно-индуцированных кожных реакций в общей структуре выявленных НПР достигал 46,6-52,5%) [9, 44]. Так, по сведениям Австралийского консультативного комитета по побочным лекарственным реакциям стало известно, что за 1 год по стране было получено 1870 сообщений о НПР на ЛС. Наиболее часто у пациентов отмечались следующие клинические проявления: кожная сыпь (498), кожный зуд (173), острая крапивница (163) и тошнота (146). Остальная часть спонтанных сообщений содержала информацию о случаях нейтропении (15), анемии (14), агранулоцитоза (12), лейкопении (11), артериальной гипотонии (45), бронхоспазма (40), тахикардии (28), геморрагического васкулита (23), анафилактического шока (21), тромбоцитопении (20), артериальной гипертонии (17), артралгии (15), многоформной эритемы (15), псевдомембранозного колита [9]. Из вышеизложенного следует, что 872 сообщения о НПР из 1870 были посвящены лекарственно-индуцированным кожным реакциям, что как раз соответствует 46,6%. А по данным двухлетнего исследования Chan ALF et. al., проводившегося на базе Тайваньского госпиталя, стало известно, что среди всех выявленных случаев НПР поражения кожи отмечались у 52,5% пациентов [44].

По результатам проведенной работы Шведского комитета по изучению нежелательных побочных реакций на лекарственные средства стало известно, что за 5 лет поступило 4362 сообщения о НПР на ЛС. Среди медикаментозных осложнений чаще всего отмечались поражения кожи (25%) и печени (13%)). Также фиксировались тромбоэмболические (10%) и гематологические (10%о) осложнения.

По мнению большинства исследователей КЛР чаще всего вызывают антибакгериальные, нестероидные противовоспалительные и

противосудорожныс препараты [24, 46, 47, 48, 68, 78, 79, 94, 96, 98, 125, 144].

Некоторые ученые в своих работах выделяют такие факторы риска развития KJIP, как ВИЧ [32, 33, 53, 70, 139], инфекционный мононуклеоз [101, 113, 122, 126], женский пол [34, 64, 111] и возраст [3, 19, 42, 80, 111, 121].

Множество случаев KJ1P отмечается у амбулаторных пациентов на фоне приема антибактериальных препаратов. По результатам исследования, проведенного среди 13679 голландских пациентов, было установлено, что кожные побочные реакции на антибиотики составляли приблизительно 1% [101]. По данным Центра по изучению побочного действия лекарственных веществ, 70% всех побочных реакций на медикаменты аллергические. Среди применяемых классов препаратов b-лактамные антибиотики, сульфаниламиды и нестероидные противовоспалительные препараты ответственны за 80% случаев возникновения аллергических реакций [114]. До половины случаев развития крапивницы и отека Квинке связаны с лекарственной аллергией. Риск развития аллергических реакций для большинства медицинских препаратов составляет от 1 до 3% [145].

Некоторые KJIP могут быть опасными для жизни и привести в конечном счете к повышению показателей больничной смертности. Летальный исход среди всех лекарственно-индуцированных кожных реакций зарегистрирован в 0,9 % случаев [9].

Поскольку КЛР относятся к числу наиболее распространенных среди всех HTTP на ЛС, являются причиной удорожания лечения и удлинения сроков госпитализации, а также оказывают негативное влияние на лечение основного заболевыания, то очевидна актуальность изучения КЛР в- условиях многопрофильного стационара.

1.5. Факторы риска развития лекарственно-индуцированных кожных реакций

По данным различных литературных источников можно выделить следующие факторы риска развития КЛР [4, 5, 86, 125, 132, 152, 156]:

1. Прием лекарственных препаратов в высоких дозах.

2. Расчет дозы лекарственного средства без учета индивидуальных особенностей пациента.

3. Продолжительное лечение.

4. Ранее перенесенная лекарственная аллергия.

5. Возраст. У детей НПР на JIC встречаются реже, чем у взрослых.

6. Пол. Лекарственно-индуцированные кожные реакции на 35% чаще бывают у женщин, чем у мужчин.

7. Полипрагмазия. Прием нескольких лекарственных средств одновременно повышает риск возникновения нежелательных побочных реакций.

8. Сопутствующие заболевания. Например, больные с атопическими заболеваниями (бронхиальная астма, атопический дерматит, аллергический ринит) более склонны к лекарственно-индуцированным кожным реакциям, чем здоровые люди.

9. Наследственная предрасположенность. В большинстве случаев у детей с лекарственно-индуцированными кожными реакциями отмечается наследственная отягощенность аллергическими заболеваниями.

1.6. Классификации нежелательных побочных реакций на лекарственные средства

Классификация по типу НПР:

1. Неблагоприятные побочные реакции типа А являются предсказуемыми, частыми реакциями, связанными с фармакологической активностью ЛС. Возникновение данных реакций обусловлено фармакологическим действием лекарственного препарата (например - кардиотоксическое действие при приеме дигоксина). На долю реакций типа А приходится около 75 % от всех НПР на лекарственные препараты [59, 107]. Сопутствующие заболевания,

изменения функций печени и почек могут способствовать усилению терапевтического ответа.

2. Неблагоприятные побочные реакции типа В являются непредсказуемыми, независимыми от дозы, не связанными с действием лекарственного препарата. Реакции этого типа составляют приблизительно 25% от всех зарегистрированных нежелательных побочных реакций на лекарственные средства [59, 107]. В основе патогенеза данной нежелательной побочной реакции лежат аллергические и псевдоаллергические реакции, лекарственная непереносимость, идиосинкразия.

3. Неблагоприятные побочные реакции типа С возникают при длительном приеме лекарственного препарата. Реакции данного типа проявляются развитием толерантности и лекарственной зависимости.

4. Неблагоприятные побочные реакции типа Э являются отсроченными. К ним относятся канцерогенные, мутагенные, тератогенные реакции. Диагностировать реакции типа О затруднительно ввиду длительного промежутка времени между приемом лекарственного препарата и развитием патологического процесса (см. табл. 1).

Таблица 1

Сравнительная характеристика НПР

Характеристика Тип А Тип В Тип С Тип Б

Распространенность частые редкие редкие редкие

Предсказуемость да нет нет нет

Дозозависимость да пет | да | обычно да

Серьезность несерьезные серьезные серьезные | серьезные

Лечение снижение дозы или отмена препарата отмена препарата снижение дозы или отмена препарата трудноизлечимые реакции

Классификация по этиопатогенетическому принципу [4]:

1. Токсические реакции:

1.1. Абсолютное увеличение концентрации ЛС (передозировка ЛС). Относительное увеличение концентрации ЛС обусловленное генетическим изменениехм либо фармакокинетики, либо фармакодинамики ЛС;

1.2. Негенетические изменения фармакокинетики, обусловленные сопутствующей патологией органов и систем, взаимодействием нескольких ЛС при одновременном назначении и фармакодинамики, обусловленное нарушением чувствительности молекул-мишеней;

1.3. Отдаленные реакции без существенного изменения концентрации ЛС (тератогенные и канцерогенные).

2. Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС:

2.1. Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты;

2.2. Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты -суперинфекция и дисбактериозы; синдром отмены; лекарственная зависимость.

3. Истинные аллергические реакции:

3.1. медиаторный или реагиновый тип;

3.2. цитотоксический тип;

3.3. иммунокомплексный тип;

3.4. гиперчувствительность замедленного типа.

4. Псевдоаллергическая реакция.

5. Идиосинкразия - генетически обусловленный извращенный фармакологический ответ на первое введение JTC.

6. Психогенные побочные реакции.

7. Ятрогенные побочные эффекты.

По клиническим исходам НПР делятся на:

-Серьезные -Несерьезные

К серьезным НПР относятся состояния, угрожающие жизни; смерть; состояния, требующие госпитализации или увеличения сроков госпитализации; невынашивание плода; досрочное прерывание беременности; появление дефекта развития; появление злокачественных и доброкачественных образований; стойкая утрата дееспособности. Все остальные состояния относятся к несерьезным НПР. Частота развития зависит от индивидуальных особенностей пациента, пола, возраста, тяжести основного и сопутствующего заболевания [4]. Классификация НПР по степени достоверности:

- определенная

- вероятная

- возможная

- сомнительная

- условная

- не подлежащая классификации

Существует достаточно большое количество классификаций НПР по степени достоверности, но более удобны в использовании классификация, предложенная ВОЗ (табл. 2) и классификация rio шкале Naranjo (подробное ее описание изложено в главе "Методы исследования").

Таблица 2

Классификация степеней достоверности причинно-следственной связи «лекарствоП-НПР», предложенная ВОЗ

| Степени ¡достоверности ПСС | «лекарствоП-НПР»

Определенная

Вероятная

Возможная

Описание ПСС «лекарство □ -НПР»

Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей возникают в период приема препарата, не могут быть объяснены наличием существующих заболеваний и влиянием других факторов. Проявления НПР регрессируют после отмены лекарства и возникают вновь при повторном назначении.

Клинические проявления НПР, нарушения лабораторных показателей связанны по времени с приемом лекарства, вряд ли имеют отношение к сопутствующим заболеваниям или другим факторам, и которые регрессируют с отменой препарата. Ответная реакция на повторное назначение препарата неизвестна.

1 Клинические проявления НПР, изменения лабораторных;

I

показателей связанны по времени с приемом препарата, но их можно объяснить наличием сопутствующих заболеваний или приемом других лекарств и влиянием химических соединений. Информация о реакции на отмену лекарства неясная.

Сомнительная Клинические проявления НПР, изменения лабораторных1

показателей возникают при отсутствии четкой временной связи с приемом лекарства; присутствуют другие факторы

(лекарства, заболевания, химические вещества), которые!

I могут быть причиной их возникновения.

Условная Клинические проявления HI IP, нарушения лабораторных показателей, отнесенные к НПР, трудно оценивать. Необходимы дополнительные данные для оценки, или же| эти данные в настоящее время анализируются.

Не подлежащая Сообщения о подозреваемой НПР нельзя оценить, так как классификации нет достаточной информации, или же она противоречива. j

По частоте возникновения [90]:

частые — выявление более одного случая НПР на 100 назначений;

не частые — менее одного случая НПР на 100 назначений;

редкие — НПР возникают менее, чем в 1 случае на 1000 назначений.

1.7. Характеристика аллергических реакций

Аллергические реакции имеют ряд особенностей [1]:

• серьезность аллергической реакции не зависит от дозы принимаемого лекарственного средства: даже небольшое количество вещества может вызвать тяжелую реакцию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рудык, Мария Ярославовна, 2013 год

БИБЛИОГРАФИЯ

1. Акимов, В.Г. Побочные эффекты лекарственных средств: кожные проявления аллергических реакций / В.Г.Акимов // Медицина неотложных состояний. -2009. - №2.-С. 115-119.

2. Астахова, A.B. Острая почечная недостаточность лекарственного происхождения / А.В.Астахова // Безопасность лекарств. - 2000. - №1. - С. 31-38.

3. Белоусов, Ю.Б. Клиническая фармакология и фармакотерапия / Ю.Б.Белоусов, В.С.Моисеев, В.К.Лепахин. - М: Универсум паблишинг, 1997. -531 с.

4. Бурбелло, А.Т. Неблагоприятные побочные реакции на лекарственные средства / А.Т.Бурбелло, С.В.Бабак // Клиническая фармакология: национальное руководство. - 2009. - № 5. - С. 125-127.

5. Викторов, А.П. Безопасность лекарств: руководство по фармаконадзору / А.П.Викторов, В.И.Мальцев, Ю.Б.Белоусов. - К.: Морион, 2007 - 240с.

6. Волобуева, Ю.В. Частота распространения хронических дерматозов среди пациентов соматического стационара: сборник научных трудов / Ю.В.Волобуева. - М: ММСИ, 1995. - 60 с.

7. Вулф, К. Дерматология по Фицпатрику / К.Вулф, Р.Джонсон, Д.Сюрмонд. -М.: Практика, 2007. - 1248 с.

8. Гостищев, В.К. Общая хирургия: учебник / В.К.Гостищев. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 848 с.

9. Змушко, Е.И. Медикаментозные осложнения / Е.И.Змушко, Е.С.Белозеров. СПб.: Питер, 2001.-448 с.

10. Лепахин, В. К. Методы выявления и регистрации неблагоприятных побочных реакций на лекарственные средства в период их широкого применения / В.К.Лепахин, А.В.Астахова, Н.В.Стуров // Трудный пациент. -2008. - № 8. - С. 42-46.

11. Мелихов, О.Г. Клинические исследования / О.Г.Мелихов. - М.:Атмосфера, 2003. - 200 с.

12. Овчинникова, Е.А. Изучение безопасности лекарственных средств в общеклинической практике по данным спонтанных сообщений: диссертация на соискание ученой степени канд. мед. наук: 14.00.25 / Овчинникова Елена Артуровна. - М., 2004. - 205 с.

13. Оганов, Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России, возможности профилактики / Р.Г.Оганов // Терапевтичсекий архив. - 1997. -Т. 69, №8. - С. 66-69.

14. Пиневич, Д. Л. Оценка использования лекарственных средств с применением фармакотерапевтического и фармакоэкономического анализов в кардиологических отделениях городской клинической больницы Минска / Д.Л.Пиневич, Н.М.Предко, Е.Ю.Рудкова, А.В.Пацеев, Л.Н.Гавриленко, И.С. Романова, И.Н. Кожанова // Лечебное дело. - 2009. - №1. - С. 26-35.

15. Синовац, М. Полипрагмазия / М. Синовац // Казахстанский фармацевтический вестник. - 2008. - №19. - С.14.

16. Страчунский, Л.С. Состояние антибиотикорезистентности в России. Антибактериальная терапия: практическое руководство / Л.С.Страчунский, Т.Н.Богдапович // под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.II. - М.: Фармсдинфо, 2000. - С.7-11.

17. Страну некий, JI.C. Аллергические реакции на антибиотики / Л.С.Страчунский, В.В.Рафальский В.В. // Терапевтический архив. - 2000. -Т. 72, № 10.-С.36-43.

18.Хэбиф, Томас П. Кожные болезни. Диагностика и лечение / Томас П. Хэбиф. - М.: Медпресс-информ, 2007. - 671 с.

19.Цветов, В.М. Ретроспективный мониторинг ожидаемых НПР у пациентов с артериальной гипертензией вследствие взаимоействий лекарственных препаратов / В.М.Цветов, Г.Г.Кетова, С.Л.Кремлев // Вестник Росздравнадзора. - 2008. - №2. - С.60-64.

20.Ушкалова, Е.А. Оптимизация использования лекарственных средств при внедрении формулярной системы (в ЛПУ Рязанской, Новгородской и Псковской областей): диссертация на соискание ученой степени д-ра мед. наук: 14.00.25 / Ушкалова Елена Андреевна. - М., 2001. - 33 с.

21.Ahmed, A.M. A review of cutaneous drug eruptions / A.M.Ahmed, S.Pritchard, J.Reichenberg // Clin Geriatr Med. - 2013. - Vol. 29, № 2. - P. 527-45.

22.Akpinar, F. Drug Eruptions: An 8-year Study Including 106 Inpatients at a Dermatology Clinic in Turkey / F.Akpinar, E.Dervis // Indian J Dermatol. - 2012. Vol. 57, №3,-P. 194-8.

23.Alanko, K. Cutaneous drug reactions: clinical types and causative agents. A five-year survey of in patients (1981-1985) / K.Alanko, S.Stubb, K.Kauppinen //Acta Derm Venereol. - 1989. - Vol. 69. - P. 223-6.

24.Alexopoulou, A. Adverse drug reactions as a cause of hospital admissions: a 6-month experience in a single center in Greece / A.Alexopoulou, S.P.Dourakis, D.Mantzoukis // Eur J Intern Med. - 2008. - Vol. 19. - P. 505-510.

25. Amutha, A. Pharmacovigilance of the cutaneous drug reactions in outpatients of

dermatology department at a tertiary care hospital / A.Amutha A, F.J.Rahman // Clin Diagn Res. - 2012. - Vol. 6, №10. - P. 1688-91.

26.Arndt, K.A. Rates of cutaneous reactions to drugs. A report from the Boston Collaborative Drug Surveillance Program / K.A.Arndt, H.J.Jick // Am Med Assoc. - 1976. - Vol. 235. - P. 918-922.

27.Arulmani, R. Adverse drug reaction monitoring in a secondary care hospital in South India / R.Arulmani, S.D.Rajendran, B.B.Suresh // J Clin Pharmacol. -2008. - Vol. 65, № 2. - P. 210-216.

28.Bachot, N. Differential diagnosis of severe cutaneous drug eruptions / N.Bachot, J.C.Roujeau //Am J Clin Dermatol. - 2003. - Vol. 4. - P. 561-572.

29.Barriere, S.L. Cost-containment of antimicrobial therapy / S.L.Barriere // Drag Intell Clin Pharm. - 1985. - Vol. 19. - P. 278-281.

30.Bates, D.W. Incidence of adverse drug events and potential adverse drug events: implications for prevention / D.W.Bates, D.J.Cullen, N.Laird // JAMA. - 1995. -Vol. 274. - P. 29-34.

31.Bates, D.W. The costs of adverse drug events in hospitalized patients / D.W.Bates, N.Spell, D.J.Cullen // JAMA. - 1997. - Vol. 277. - P. 307-31.

32.Battegay, M. Rash with amoxycillin-clavulanate therapy in HIV-infected patients / M.Battegay, M.Opravil, B.Wuthrich, R.Luthy // Lancet. - 1989. - Vol. 334. -P.1100.

33.Bayard, P.J. Drug hypersensitivity reactions and human immunodeficiency virus disease / P.J.Bayard, T.J.Berger, M.A.Jacobson // J Acquir Immune Defic Syndr. -1992.-Vol. 5.-P. 1237- 1257.

34.Bigby, M. Drug-induced cutaneous reactions / M.Bigby, S.Jick, Ii.Jick // J Am Med Assoc. - 1986. - Vol. 256. - P. 3358 -3363.

35.Bjerklund, Johansen T.E. Prevalence of hospital-acquired urinary tract infections in urology departments / Johansen T.E.Bjerklund, M.Cek, K.Naber, L.Stratchounski, M.V.Svendsen, P.Tenke // Eur Urol. - 2007. - Vol. 51, № 4. - P. 1100-11.

36.Borch, J.E. Cutaneous adverse drug reactions seen at a university hospital department of dermatology / J.E.Borch, K.E.Andersen, C.Bindslev-Jensen // Acta DermVenereol. - 2006. - Vol. 86, №6. - P. 523-527.

37.Brackett, C.C. Likelihood and mechanisms of cross-allergenicity between sulfonamide antibiotics and other drugs containing a sulfonamide functional group / C.C.Brackett, H.Singh, J.H.Block // Pharmacotherapy. - 2004. -Vol. 24.-P. 856-870.

38.Breathnach, S.M. Drug reactions: textbook of Dermatology / R.H.Champion, J.L.Burton JL, D.A.Burns, S.M.Breathnach; edition by A.Rook, D.S.Wilkinson, F.J.G.Ebling. - MA: Blackwell Science, 1998. - p. 3349-3517.

39.Breathnach, S.M. Adverse cutaneous reactions to drugs / S.M.Breathnach // Clin Medicine. - 2002. - Vol. 2, № 1. - P. 15-9.

40.Bright, R.A. Strategy for surveillance of adverse drug events / R.A.Bright // Food Drug Law Journal. - 2007. - Vol. 62, № 3. - P. 605-16.

41.Camargo A.L. Adverse drug reactions: a cohort study in internal medicine units at a university hospital / A.L.Camargo AL, Ferreira M.B.Cardoso, I.Heineck // Eur J Clin Pharmaco. - 2006. - Vol. 62. - P. 143-149.

42.Carrasco-Garrido, P. Trends of adverse drug reactions related hospitalizations in Spain (2001-2006) / P.Carrasco-Garrido, de Andres L.Ana, Barrera V.Hernandez, de Miguel G.Angel, R.Jimenez-Garcia // BMC Health Serv Research. - 2010. -Vol. 10. - P. 287.

43.Ciorciaro, C. Unterscheiden sich die relativen Häufigkeiten unerwünschter Arzneimittelreaktionen in Abhängigkeit vom Alter? Eine Auswertung des spontanen Meldesystems der SANZ / C.Ciorciaro, K.IIartmann, M.Kuhn // Schweiz. Med. Wochenschr. - 1998. - Vol. 128, № 7. - P. 254-258.

44.Chan, ALF. Cost evaluation of adverse drug reactions in hospitalized patients in Taiwan: a prospective, descriptive, observational study / ALF.Chan, Yu Lee.Haw, Ho.Chi-Hou, Chain.Thau-Ming, Jin Lin.Shun // Current Therapeutic Research. -2008.-Vol. 69, №2.-P. 118-129.

45.Chantachaeng, W. Cutaneous adverse reactions to sulfonamide antibiotics / W.Chantachaeng, L.Chularojanamontri, K.Kulthanan, K.Jongjarearnprasert, N.Dhana // Asian Pac J Allergy Immunology. - 2011, № 3. - P. 284-9.

46.Chattergy, S. Adverse cutaneous drug reactions: A one year survey at a dermatology outpatient clinic of a tertiary care hospital / S.Chattergy, A.P.Ghosh, Barbhujia., S.K.Dey // Indian Journal of Pharmacology. - 2006. - Vol. 38. - P. 429-31.

47.Chattopadhyay, C. Across-sectional study of cutaneous drug reactions in a private dental college and government medical college in eastern India. / Vol. 15, № 2. - P. 194-8.

48.Choon, S.E. An epidemiological and clinical analysis of cutaneous adverse drug reactions seen in a tertiary hospital in Johor, Malaysia. / S.E.Choon, N.M.Lai // Indian J Dermatol Venereol Leprology. - 2012. - Vol. 78, № 6. - P. 734-9.

49.Chosidow, O.M. Cutaneous drug reaction. In: Kasper DL, Braunwald, editors. Harrison's principal of internal medicine / O.M.Chosidow, R.S.Stern, B.U.Wintroub. - New York: McGraw Hill Companies, 2005. - p. 318.

50.Classen, D.C. Adverse drug events in hospitalized patients. Excess length of stay, extra costs, and attributable mortality / D.C.Classen, S.L.Pestotnik, S.Evans //

JAMA. - 1997. - Vol. 277. - P. 301-306.

51. Cooper, J.W. Adverse drug reaction hospitalizations of nursing facility residents: a 4-year study. / J.W.Cooper // South Medical Journal. - 1999. - Vol. 95. - P. 485490.

52.Cooper, J.W. Repeated unnecessary NSAID-associated hospitalizations in an elderly female, Joimial of Geriatric / J.W.Cooper, W.E.Wade // Drug Therapy. -1997.-Vol. 12.-P. 95-97.

53.Coopman, S.A. Cutaneous drug reactions in human immunode-ficiency virus infection / S.A.Coopman, R.S.Stern // J Am Med Assoc. - 1991. - Vol. 127. - P. 714-717.

54.Cribb, A.E. Adverse reactions to sulphonamide and sulphonamide-trimethoprim antimicrobials: clinical syndromes and pathogenesis / A.E.Cribb, B.L.Lee, L.A.Trepanier, S.P.Spielberg // Adverse Drug React Toxicol Rev. - 1996. - Vol. 15.-P. 9-50.

55.Crowson, A.N. Recent advances in the pathology of cutaneous drug eruptions /

A.N.Crowson, C.M.Magro // Dermatol Clin. - 1999. - Vol. 17. - P. 537-560.

56.Cuuen, D.J. Preventable adverse drug events in hospitalized patients: a comparative study of intensive care andgeneral care units / D.J.Cuuen,

B.J.Sweitzer, D.W.Bates // Crit Care Medicine. - 1997. - Vol. 25, № 8. - P. 12891297.

57.Davies, E.C. Adverse Drug Reactions in Hospitals: A Narrative Review / E.C.Davies, C.F.Green, D.R.Mottram, M.Pirmohamed // Current Drug Safety. -2007. - Vol. 2. - P. 79-87.

58.Davies, E.C. Adverse drug reactions in hospital in-patients: a pilot study / E.C.Davies, C.F.Green, D.R.Mottram, M.Pirmohamed // J Clin Pharm Therapeutics. - 2006. - Vol. 31. - P. 335-341.

59.Davies, E.C. Adverse drug reactions in hospital in-patients: a prospective analysis

of 3695 patient-episodes / E.C.Davies, C.F.Green, S.Taylor, P.R.Williamson, D.R.Mottram, M.Pirmohamed // PLOS one. - 2009. - Vol. 4, № 2. - e4439.

60.East-Innis, A.D. Cutaneous drug reactions in patients admitted to the dermatology unit at the University Hospital of the West Indies, Kingston, Jamaica / A.D.East-Innis, D.S.Thompson // West Indian Medicine Journal. - 2009. - Vol. 58, № 3. -P. 227-230.

61.Edvards, I.R. Harmonization in pharmacovigilance / I.R.Edvards, C.Biriell // Drag safety. - 1994. - Vol. 10. - P. 93-102.

62.Faich, G.A. National adverse drug reaction surveillance / G.A.Faich, D.Knapp, M.Dreis, W. Turner // J Am Med Assoc. - 1987. - Vol. 257. - P. 2068 -2070.

63.Farcas, A. Adverse drug reactions detected by stimulated spontaneous reporting in an internal medicine department in Romania / A.Farcas, A.Sinpetrean, C.Mogosan // European Journal of Internal Medicine. - 2010. - Vol. 21. - P. 453457.

64.Fattinger, K. Epidemiology of drug exposure and adverse drug reactions in two swiss departments of internal medicine / K.Fattinger, M.Roos, RVergeres // British Journal of clinical Pharmacology. - 2000. - Vol. 49, № 2. P. 158-167.

65.Fiszenson-Albala, F. A 6-month prospective survey of cutaneous drug reactions in a hospital setting / F.Fiszenson-Albala, V.Auzerie, E.Mahe, R.Farinotti, C.Durand-Stocco, B.Crickx, V.Descamps // Br J Dermatology. - 2003. - Vol. 149, №5. - P. 1018-22.

66.Fletcher, A.P. Spontaneous adverse drug reaction reporting vs. event reporting vs. event monitoring: a comparison / A.P.Fletcher // J. Roy Soc Mcdicine. - 1991. -Vol. 84.- P. 341-344.

67.Ghislain, P.D. Treatment of severe drug reactions: Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis and hypersensitivity syndrome / P.D.Ghislain, J.C.Roujeau // Dermatol Online J. - 2002. - Vol. 8. - P. 5.

68.Ghosh, S. Study and evaluation of the various cutaneous adverse drug reactions in kasturrba Hospital, Manipal. / S.Ghosh, D.Leelavathi, Padma GM.Rao // Indian J Pharma Sci. - 2006. - Vol. 68. - P. 212.

69.Golembiewski, J.A. Allergic reactions to drugs: implications for perioperative care / J.A.Golembiewski // J Perianesth Nurs. - 2002. - Vol. 17. - P. 393-398.

70.Gonzalez-Martin, G. Adverse drug reactions (ADRs) in patients with HIV infection. A prospective study / G.Gonzalez-Martin, C.G.Yanez, L.Gonzalez-Contreras, J. Labarca // Int J Clin Pharmacol Ther. - 1999. - Vol. 37. - P. 34 - 40.

71.Green, C.F. Adverse drug reactions as a cause of admission to an acute medical assessment unit: a pilot study / C.F.Green, D.R.Mottram, P.H.Rowe, M.Pirmohamed // Journal of Clinical Pharmacology and Therapy. - 2000. - Vol. 25, №5. - P. 355-361.

72.Gruchalla, R.S. Understanding drug allergies / R.S.Gruchalla // J Allergy Clin Immunol. - 2000. - Vol.105. - P. 637-644.

73.Haig, K. One Hospital's Journey Toward Patient Safety / K.IIaig // Medscape Money & Medicine. - 2003. - Vol. 4, № 2.

74.Hardmeier, B. Adverse drug events caused by medication errors in medical inpatients / B.Hardmeier, S.Braunschweig, M.Cavallaro // Swiss Med Weekly. -2004. - Vol. 134, № 45. - P. 664-670.

75.1sselbacher, K. J. Harrison's principles of internal medicine / K.J. Isselbacher // Thirteenth edition. - 1994. - P. 606.

76.IIauben, M. Early postmarketing drug safety surveillance, data mining points to consider / M.I-Iauben //Ann Pharmacotherapy. - 2004. - Vol. 38, № 10. - P. 162530.

77.Hernandez-Salazar, A. Epidemiology of Adverse Cutaneous Drug Reactions. A Prospective Study in Hospitalized Patients / A.IIernandez-Salazar, S.P.Rosales, S.Rangel-Frausto //Arch Med Res. - 2006. - Vol. 37, № 7. - P. 899-902.

78.Hiware, S. Evaluation of Cutaneous Druglndian J Dermatology Reactions in Patients Visiting Out Patient Departments of Indira Gandhi Gov / S.Hiware, M.Shrivastava, D.Mishra, J.Mukhi, G.Puppalwar // Indian Journal of Dermatology. - 2013. - Vol. 58, № 1. - P. 18-21.

79.Hotchandani, S.C. A prospective analysis of drug-induced acute cutaneous reactions reported in patients at a tertiary care hospital / S.C.Hotchandani, J.D.Bhatt, M.K.Shah // Indian J Pharmacol. - 2010. - Vol. 42. - P. 118-9.

80.1bia, E.O. Antibiotic rashes in children / E.O.Ibia, R.H.Schwartz, B.L.Widermann //Arch Dermatol. - 2000. - Vol. 136. - P. 849 - 854.

8 Unman, W.H.W. Requirements for risk benefit assessment of drugs before withdrawal / W.H.W.Inman//B.I.R.A.J. - 1986. - Vol. 5, № 2. - P. 11-15.

82.Jhaj, R. Cutaneous adverse reactions in inpatients in a tertiary care hospital / R.Jhaj, R.Uppal, S.Malhotra, V.K.Bhargava // Indian J Dermatol Venerol Leprology. - 1999. - Vol. 65. - P. 14-7.

83.Johansen, T.E. Hospital acquired urinary tract infections in urology departments: pathogens, susceptibili / T.E.Johansen, M.Cek, K.G.Naber, L.Stratchounski, M.V.Svendsen, P.Tenke // Int J Antimicrob Agents. - 2006. - Suppl 1:S91-107. - P. 7.

84. Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology, and the Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. The diagnosis and management of anaphylaxis / J Allergy Clin Immunol. - 1998. - Vol. 101, №2. - P. 465-528.

85.Jose, J. Pattern of adverse drug reactions notified by spontaneous reporting in an Indian tertiary care teaching hospital / J.Jose, G.M.Padma // Pharmacol Research. - 2006. - Vol. 54. - P. 226-233.

86.Kacalak-Rzepka, A. Retrospective analysis of adverse cutaneous drug reactions in

patients hospitalized in Department of Derma / A.Kacalak-Rzepka, A.Klimowicz, S.Bielecka-Grzela, E.Zaluga, R.Maleszka, H.Fabianczyk // Ann Acad Med Stetinensis. - 2008. - Vol. 54, № 2. - P. 52-8.

87.Karch, F.E. and Lassagna L. Toward the operational identification of adverse drug reactions / F.E.Karch // Clinical pharmacology and therapy. - 1977. - Vol. 21. - P. 247-254.

88.Katz, S.D. Acute type 5 phosphodiesterase inhibition with sildenafil enhances flow-mediated vasodilation in patients with chronic heart failure / S.D.Katz, K.Balidemaj, S.Homma // J Am Coll Cardiol. - 2000. - Vol. 36. - P. 845-851.

89.Kauppinen, K. Drug eruptions: A series of 464 cases in the dermatology, university of Turku, Finland during 1966-1970 / K.Kauppinen // Acta Allergologica. - 1972. - Vol. 24. - P. 407.

90.Knowles, S. Serious dermatologic reactions in children / S.Knowles, L.Shapiro, N.H.Shear // Current Opinion in Pediatrics. - 1997. - Vol. 9, № 4. - P. 388-395.

91.Knowles, S.R. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: incidence, prevention and management / S.R.Knowles, L.E.Shapiro, N.H.Shear // Drug Saf. - 1999. -Vol. 21.-P. 489-501.

92.Kramer, M.S. et. al. An algoritm for the operational assessment of adverse drag reaction / M.S.Kramer, J.M.Leventhal, T.A.Iiutchinson // JAMA. - 1979. - Vol. 24. - P. 623-632.

93.Kubota, K. Prescription-event monitoring in Japan (J-PEM) / K.Kubota // Drug Safety. - 2002. - Vol. 25, № 6 - P. 441-444.

94.Lammintausta, K. Drug-induced skin reactions / K.Lammintausta, K.Alanko // Duodecim. - 2011. -Vol. 127, № 5. - P. 448-56.

95.Lazarou, J. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients / J.Lazarou, B.H.Pomeranz, P.N.Corey //JAMA. - 1998. - Vol. 279. - P. 1200-1205.

96.Lagnaoui, R. Adverse drug reactions in a department of systemic disease-oriented

internal medicine: prevalence, incidence, direct costs and avoidability / R.Lagnaoui, N.Moore, J.Fach, M.Longy-Boursier, B.Begaud // Eur J Clin Pharmacology. - 2000. - Vol. 55. - P. 1.

97.Leape, L.L. The nature of adverse events in hospitalized patients. Results of the Harvard Medical Practice Study II / L.L.Leape, T.A.Brennan, N.Laird // NorthEnglish Journal of Medicine. - 1991. - Vol. 324. - P. 377-384.

98.Lee, H.Y.Cutaneous adverse drug reactions in hospitalised patients / H.Y.Lee, L.K.Tay, T.Thirumoorthy // Singapore Med J. - 2010. - Vol. 51, № 10. - P. 767-74.

99.Lee, A. Drug-induced skin reactions / A.Lee, J.Thomson // Pharmaceutical Press. - 2006. - V. № 1.-P. 357-362.

100. Lepori, V. Adverse internal medicine drug effects at hospital admission / V.Lepori, A.Perren, C.Marone // Schweiz Med Wochenschr. - 1999. - Vol.129, № 24. - P. 915-922.

101. Linden, P.D. Skin reactions to antibacterial agents in general practice / P.D.Linden, J.Lei, A.E.Vlug // J Clin Epidemiology. - 1998. -Vol. 51. - P. 703708.

102. Lindquist, R. Understanding and preventing adverse drug events / R.Lindquist, L.M.Gersema // AACN Clin Issues. - 1998. - Vol. 9, № 1. - P. 119128.

103. Louik, C. A study of adverse reaction algorithms in a drug surveilland program / C.Louik, P.G.Lacouture, A.A.Mitchell // Clinical pharmacology and therapy. - 1985. - Vol. 38. - P. 183-187.

104. Mannesse, C.K. Contribution of adverse drug reactions to hospital admission of older patients / C.K.Mannesse, F.H.Derkx, Ridder M.A.de // Age Ageing. - 2000. - Vol. 29, № 1. - P. 35-39.

105. Maxwell, C. J. Differences between males and females in risk of NSAID-related severe gastrointestinal events / C.Maxwell // Pharmacoepidemiology and

Drug Safety. - 1999. -Vol. 4. - P. 501-507.

106. McKenna, J.K. Dermatologic drug reactions / J.K.McKenna, K.M.Leiferman // Immunol Allergy Clin North Am. - 2004. - Vol. 24. - P. 399423.

107. Meyboom, R.H. Characteristics of topics in pharmacovigilance in the Netherlands / R.H.Meyboom, B, F.W.Gribnau, J., Y.A.Hekster // Clinical Drug Investigation. - 1996. - Vol. 4. - P. 207-19.

108. Mitchell, A. Adverse Drug Reactions. Can consumers provide early warning? / A.Mitchell, D.Henry, D.Hennrikus, D.O'Connell // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. - 1994. - Vol. 3. - P. 257-264.

109. Moore, N.D. Serious ADR in a department of internal medicine / N.D.Moore, D.Lecaintre, C.Nobet // Pharmacoepidemiology and Drug Safety. -1995.-Vol. 4.-P. 74.

110. Naisbitt, D.J. Immunological principles of adverse drug reactions: the initiation and propagation of immune responses elicited by drug treatment / D.J.Naisbitt, S.F.Gordon, M.Pirmohamed // Drug Safety. - 2000. - Vol. 23, № 6. -P. 483-507.

111. Naldi, L. and Leone R (1999) Cutaneous reactions to drugs. An analysis of spontaneous reports in four Italian regions / L.Naldi, A.Conforti, M.Venegoni, M.G.Troncon, A.Caputi, E.Ghiotto, A.Cocci, U.Moretti, G.Velo // Br J Clin Pharmacol. - Vol. 48. - P. 839 - 8.

112. Naranjo, C. A metod of estimating the probability of adverse drug reaction / C.Naranjo, E.M.Busto, P.Seller // Clinical pharmacology and therapy. - 1981. -Vol. 30. - P. 239-245.

113. Nazareth, I. Ampicillin sensitivity in infec-tious mononucleosis— temporary or permanent? Scand / I.Nazareth, P.Mortimer, G.D.McKendrick // J Infect Dis Vol. - 1972. - Vol. 4. - P. 229 -230.

114. Shear, H.N. Drug-induced dermatologic reactions: a case history-based review / H.N.Shear, L.W.Morison, A.N.Poulsen, S.E.G.Daniel, F.F.Edward // Аллергология. Инфектология. - 2006. - №4(5).

115. Newby, D. An introduction to ADRs / D.Newby // Current Therapeutic. -1995.-P. 95- 97.

116. Nobili, A. Polypharmacy, length of hospital stay, and in-hospital mortality among elderly patients in internal medicine wards. The REPOSI study / A.Nobili, G.Licata, F.Salerno // Eur J Clin Pharmacology. - 2011. -Vol. 67. - P. 507-519.

117. Noel, M.V. Cutaneous adverse drug reactions in hospitalized patients in a tertiary care centre / M.V.Noel, M.Sushma, S.Guido // Indian Journal of Pharmacology. - 2004. - Vol. 36. - P. 292-5.

118. Olsson, S. The role of the WHO programme on International drug monitoring in coordinating Worldwide drug safety efforts. Drug safety / S.Olsson // Reprint collection. - 2001. - P. 1-10.

119. Park, M.A. Increased adverse drug reactions to cephalosporins in penicillin allergy patients with positive penicillin skin test / M.A.Park, C.A.Koch, P.Klemawesch, A.Joshi, J.T.Li // Int Arch Allergy Immunology. - 2010. - Vol. 153, №3,-P. 268-73.

120. Part 2: Summary statements evidence-based commentary / Ann Allergy Asthma Immunol. - 1999. - Vol. 83. - P. 672-676.

121. Passarelli, M.C.G. Adverse drug reactions in an elderly hospitalized population. Inappropriate prescription is a leading cause / M.C.G.Passarelli, W.Jacob-Filno, A.Figueiras // Drugs & Aging. - 2005. - Vol. 22, № 9. - P. 767777.

122. Patel, B.M. Skin rash with infectious mononucleosis and ampicillin / B.M.Patel // Pediatrics. - 1976. - Vol.40. - P. 910 -911.

123. Patel, K.J. Evaluation of the prevalence and economic burden of adverse drug reactions presenting to the medical emergency department of a tertiary referral centre, a prospective study / K.J.Patel, M.S.Kedia, D.Bajpai, S.S.Mehta, N.A.Kshirsagar, N.J.Gogtay // BMC Clin Pharmacol. - 2007. - Vol. 7, № 8. - P. 15.

124. Ponce-de-Leon-Rosales, S. Incidence and risk factors for cutaneous adverse drug reactions in an intensive care unit / S.Ponce-de-Leon-Rosales, M. M.Campos-Fernandez, C.Archer-Dubon, R.Orozco-Topete // Rev Invest Clin. -2005.-Vol. 57, №6. -P. 770-4.

125. Pudukadan, D. Adverse cutaneous drug reactions: clinical pattern and causative agents in a tertiary care center in South India / D.Pudukadan, D.M.Thappa // Indian J Dermatol Venereol Leprology. - 2004. - Vol. 70. - P. 20-4.

126. Pullen, H. Hypersensitivity reactions to antibac-terial drugs in infectious mononucleosis / H.Pullen, N.Wright, J.M.Murdoch // Lancet. - 1967. - Vol. 2. - P. 1176-1178.

127. Rademaker, M. Cutaneous adverse drug reactions in a hospital setting / M.Rademaker, A.Oakley, M.B.Duffill // N Z Med J. - 1995. - Vol. 108, № 999. -P. 165-6.

128. Raksha, M.P. Clinical study of cutaneous drug eruptions in 200 patients / M.P.Raksha, Y.S.Marfatia // Indian J Dermatol Venereol Leprology.- 2008. -Vol. 74. - P. 80.

129. Ramesh, M. Adverse drug reactions in a South Indian hospital - their severity and cost involved / M.Ramesh, J.Pandit, G.Parthasarathi // Pharmacoepidemiol Drug Safety. - 2003. - Vol. 12. - P. 687-692.

130. Rashidul, H.Cutaneous morphological patterns of adverse d / II.Rashidul, A.Nargis, B.Momtaz, E.A.Mohammad, K.P.Harasit, Z.ASM, M.M.Rashid // Journal of Pakistan Association of Dermatologists. - 2010. - Vol. 20. - P. 206-211.

131. Roujeau, J.C. Severe adverse cutaneous reactions to drugs / J.C.Roujeau,

R.S.Stern // N Engl J Med. - 1994. - Vol. 331. - P. 1272-1285

132. Ruchika, N. Cutaneous adverse drug reactions in a tertiary care teaching

hospital: A North Indian perspective / N.Ruchika, G.Anita, A. Hashmi // Int J

Appl Basic Med Research. - 2011. - Vol. 1, № 1. - P. 50-53.

133. Sachs, R.M. An evaluation of spontaneous adverse drug reaction

monitoring systems / R.M.Sachs, E.Bortnichak //American Journal of medicine. -1986. - Vol. 28, № 8i(5B). - P. 49-55.

134. Saha, L. Adverse Drug Event (ADE) related Medical Emergency Department visits and hospital admissions: a prospective study from a North Indian Referral Hospital / L.Saha, P.Pandhi, S.Malhotra, N.Sharma // J Clin Diag Research. - 2008. - Vol. 2. - P. 600-604.

135. Schoenemann, J. Unwanted drug effects in clinical practice. / J.Schoenemann, K.H.Munter, K. S.Enayati // Dtsch. Medicine Wochenschr. -1998. - Vol. 123, № 15.. p. 448-452.

136. Seneschal, J. Cutaneous Drug Eruptions Associated with the Use of Biologies and Cutaneous Drug Eruptions Mimicking Specific Skin Diseases / J.Seneschal, B.Milpied, A.Taieb //Chem Immunol Allergy. - 2012. - P. 203-16.

137. Shear, N.H. Drug Actions, Interactions, Reactions. Program of the American Academy of Dermatology, Academy / N.H.Shear, R. J.Q.Del, E.Phillips//2000, August 5.

138. Sharma, V.K. Cutaneous drug reactions and clinical pattern and causative agents. A six years study from Chandigarh / V.K.Sharma, G.Sethurman, B.Kumar // J Postgrad Medicine. - 2001. - Vol. 47. - P. 95-9.

139. Spira, R. Prevalence of cutaneous disorders in a population of HIV-infected patients / R.Spira, M.Mignard, M-S.Doutre, P.Morlat, F.Dabis //Arch Dermatol. -1998.-Vol. 134.-P. 1208-1212.

140. Statchounski, L.S. Antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae isolated fi-om healthy children in day-care centers, resuhs of multicenter study in Russia / L.S.Statchounski, O.L.Kretchikova, R.S.Kozlov // Pediatric infectious disease Journal. - 2000. - Vol. 19, № 2. - P. 196-200.

141. Stern, R.S. Cutaneous reactions to drugs. Fitzpatrick's Dermatology in General Medicine / R.S.Stern, B.U.Wintroub; edition by Freedberg I.M., Eisen A.Z., K.Wolff. - 5th ed. - NY: McGraw-Hill, 1999. - p. 1633-1642.

142. Stewart, R.B. and Cullen SI (1979) Dermatologic adverse drug reactions in hospitalized patients / R.B.Stewart, F.E.May //Am J Hosp Pharm Vol. 36.P. 609 -612.

143. Suh, D.C. Clinical and economic impact of adverse drug reactions in hospitalized patients / D.C.Suh, B.S.Woodall, S.K.Shin // Ann. Pharmacotherapy. - 2000. - Vol. 34, № 12. - P. 1373-1379.

144. Svensson, C.K. Cutaneous drug reactions / C.K.Svensson, E.W.Cowen, A.A.Gaspari // Pharmacol Rev. - 2000. - Vol. 53. - P. 357-379.

145. Swarte R.D., 1993; Cohen J.S., 1999.

146. Tan, E.K. Drug-induced urticaria / E.K.Tan, C.E.Grattan // Expert Opin Drug Saf. - 2004. - Vol. 3, № 5. - P. 471-84.

147. The importance of Pharmacovigilance. WHO, 2002.

148. The Merk Manual on Geriatrics. Merk Reseach Laboratories. - 2th ed. -

1995.

149. The Institute for Healthcare Improvement. The Quest for Error-Proof Medicine. Drug Benefit. Trends. - 1997. - Vol. 9, № 6. - p. 18,23,27-29.

150. Thompson, T. Drug-induced, life-threatening angioedema revisited / T.Thompson, M.A.Frable, S.// Laryngoscope. - 1993. - Vol. 103 (pt 1). - P. 10-12.

151. Tilles, S.A. Practical issues in the management of hypersensitivity reactions: sulfonamides / S.A.Tilles // South Med J. - 2001. - Vol. 94. - P. 817-

152. Tinashe, M. Implementing a pharmacovigilance program to evaluate cutaneous adverse drug reactions / M.Tinashe, S.Marvelous, G.Samuel, C. M.Charles, D.M.Gene // Journal of Infection in Developing Countries. - 2012. -Vol. 6,№ 11.- P. 806-808.

153. Waller, P. Measuring the frequency of adverse drug reactions / P.Waller // British Journal of clinical Pharmacology. - 1992. - Vol. 33. - P. 249-252.

154. WHO Collaborating Cenfre for International Drug Monitoring, Upsala Sweden 1991.

155. Wiholm, B.E. Spontaneous Reporting Systems Outside the US: Pharmacoepidemiology / B.E.Wiholm, S.Olsson, N.Moore; edition by B.L.Strom. -3th ed. - 2000. - p.175-192.

156. Zhang, M. Comorbidity and repeat admission to hospital for adverse drug reactions in older adults: retrospective cohort study / M.Zhang, C.Holman, S.D.Price, F.M.Sanfilippo, D.B.Preen, M.K.Bulsara // BMJ. - 2009. - Vol. 338. -P. 2752.

Приложение 1. Данные активного мониторинга по ЛС, ассоциированных с кожными лекарственными реакциями

Группы ЛС мнн ТН Количество КЛР

пенициллины амоксициллин амоксициллин 10

бензилпенициллин бензилпенициллина натриевая соль

пенициллин 2

нет МНН трифамокс

сультасин 8

цефалоспорины цефотаксим цефотаксим 4

цефазолин цефазолин 4

цефтриаксон цефтриаксон 3

ансамицины рифампицин рифампицин 1

гликопептиды ванкомицин ванкомицин 1

фторхинолоны ципрофлоксацин ципрофлоксацин 12

квинтор 7

оксихинолины нитроксолин нитроксолин 7

нитрофураны фуразидин фурамаг 4

противопротозойные средства метро нидазол метронидазол 2

комбинированные противомикробные средсхва нет МНН левомеколь 4

ингибиторы АПФ эналаприл эналаприл 7

Ь-адреноблокаторы атенолол атенолол 3

соталол соталол 2

БМКК амлодипин амлодипин 2

нифедипина нифедипина ретард 2

церебровазодилатирующие средства винпоцетин кавинтон 7

антиари'шические средства амиодарон кордарон 1

диуретическое средство гидрохлоротиазид гипотиазид 1

вазодилатирующие средства пентоксифиллин пентоксифиллин 1

рентгеноконтрастные средства натрия амидотризоат урографин 12

анксиолитические средства диазепам реланиум 2

противоэпилептические средства карбамазепин карбамазепин 2

ноотропы пирацстам пирацетам 4

антиагреганты ацетилсалициловая кислота тромбо АСС 4

антикоагулянты иноксапарин натрия клексан 2

варфарин натрия варфарин никомед 6

1ормональные средства преднизолон преднизолон 1

НПВП диклофенак диклофенак 5

мсстноанес тезирующие средства прокаин новокаин 2

стимуляторы регенерации тканей актовегин актовегин 1

БАД не! МНН барсучий жир 1

гиполипидемические аторвастатин аторвастатин 2

средства нет МНН атероклефит 2

симвастатин зокор 2

препараты железа феррум-лек феррум-лек 1

иммуностимулирующие средства меглюмина акридонаценат циклоферон 1

средства растительного происхождения с литоли-тическим действием цистон цистон 4

макро- и микроэлементы магния сульфат магния сульфат 1

Приложение 2. Описание клинических случаев.

Лекарственная токсидермия на фоне лечения цефтриаксоном

Женщина, 75 лет. Поступила в отделение кардиологии с диагнозом инфекционный эндокардит с поражением аортального клапана. Из сопутствующих заболеваний: недостаточность кровообращения, класс 2А. Аллергоанамнез не отягощен. Была назначена следующая терапия: конкор 2,5 мг. - 1 раз утром; верошпирон 25 мг. - 1 раз утром; цефтриаксон 2г. на 100,0 мл. физ. раствора в/в капельно — 2 раза в день. На 3 сутки после назначенного лечения пациентка отметила пятнисто-папулезные высыпания с тенденцией к слиянию на коже туловища и верхних конечностей. Субъективно отмечался незначительный зуд. Поставлен диагноз: лекарственная токсидермия. В роли ПЛС выступил Цефтриаксон, который был отменен. На фоне симптоматического лечения (десенсибилизирующая, антигистаминная терапия) высыпания регрессировали через 6 дней.

107 ) в/

Острая крапивница и отек Квинке на фоне внутривенного введения рентгенконтрастного средства

Женщина, 45 лет. Была госпитализирована в отделение урологии с диагнозом хронический пиелонефрит. Из

сопутствующих заболеваний: миома матки, анемия. Аллергоанамнез не отягощен. Во время процедуры рентгеноконтрастной урографии, на 1 минуте внутривенного введения 76% урографина почувствовала слабость, головокружение, зуд, жжение кожи в области шеи и декольте. Также отмечалось незначительное затруднение глотания и дыхания. Чуть позже на коже в указанных локализациях появились уртикарные элементы ярко-розового цвета, которые имели тенденцию к слиянию. Введение урографина было немедленно прекращено. Поставлен диагноз: острая крапивница, отек Квинке. На фоне проведенного лечения (преднизолон 60 мг. в/м, глюконат кальция 10%-10,0 в/м, фуросемид 2,0 в/м, тавегил 2,0 в/м) все симптомы исчезли в течении нескольких часов.