Оценка антиишемической эффективности коронарной эндоваскулярной реваскуляризации паклитаксел-, сиролимус- и трапидил-элюирующими стентами и вторичная профилактика ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат медицинских наук Франц, Мария Валерьевна

• Франц, Мария Валерьевна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Франц, Мария Валерьевна

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 Обзор литературы

1.1. Исторические аспекты становления и развития эндоваскулярной коронарной реваскуляризации ишемизированного миокарда

1.2. Транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика

1.3. Коронарное стентирование

1.4. Рестеноз - "Ахиллесова пята" чрескожных вмешательств

1.5. Стенты, выделяющие лекарства

1.6. Двойная антитромбоцитарная терапия для предупреждения ишемических сердечно-сосудистых событий и тромбоза стентов

у больных ИБС

1.7. Сравнительная эффективность стентирования коронарных артерий

и коронарного шунтирования

1.8. Сравнительная эффективность эндоваскулярной реваскуляризации коронарных артерий и антиангинальной медикаментозной терапии

Глава 2 Материал и методы исследования

2.1. Клиническая характеристика обследованных больных

2.2. Методы исследования

2.3. Методы статистического анализа

Глава 3 Оценка течения ишемической болезни сердца после эндоваскулярной коронарной реваскуляризации паклитаксел- и сиролимус-элюирующими стентами у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ

3.1. Клинико-ангиографические и гемодинамические особенности у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ

3.2. Рентгено-ангиографическая характеристика состояния коронарного русла у пациентов, подвергшихся эндоваскулярному вмешательству

3.3. Оценка безопасности коронарного стентирования

3.4. Динамика проявлений коронарной недостаточности и оценка отдаленной антиишемической эффективности коронарного стентирования паклитаксел- и сиролимус элюирующими стентами

Глава 4 Оценка течения ишемической болезни сердца после эндоваскулярной коронарной реваскуляризации Тгар1сШ-элюирующими стентами у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ

4.1. Клинико-ангиографические и гемодинамические особенности ишемии миокарда у больных ИБС, с имплантацией трапидил-элюирующих стентов

4.2. Рентгено-ангиографическая характеристика состояния коронарного русла и параметры эндоваскулярных вмешательств у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ

4.3. Оценка безопасности коронарного стентирования трапидил-элюирующими стентами

4.4. Динамика проявлений коронарной недостаточности и оценка отдаленной антиишемической эффективности стентирования трапидил-элюирующими стентами у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ

Глава 5 Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе рецидивов стенокардии после эндоваскулярных вмешательств у больных ИБС и эффективность вторичной профилактики статинами

5.1. Роль провоспалительных цитокинов в патогенезе рестенозирования стентов после эндоваскулярных вмешательств

5.2. Особенности клинико-коронароангиографических проявлений стенокардии напряжения у больных ИБС

5.3. Клинический антиишемический успех после первичного коронарного стентирования

5.4. Рецидивы стенокардии и гиперактивация провоспалительных цитокинов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия АД - артериальное давление

АЧТВ - активированное частичное тромбопластиновое время

BJIC - выделяющий лекарство стент

ВОЗ - Всемирная Организация Здравоохранения

ВТК - ветвь тупого края

ВЭМ - велоэргометрия

ГМС - голометаллический стент

ДА - диагональная артерия

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

ЗСЛЖ - задняя стенка левого желудочка

PÍA - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда

ИМТ - индекс массы тела

КА - коронарная артерия

КАП - коронарная ангиопластика

КВГ - коронаровентрикулография

КГ - коронарография

КДД - конечно-диастолическое давление

КДО - конечно-диастолический объем

КДР - конечно-диастолический размер

КЖ - качество жизни

КСО - конечно-систолический объем

КСР - конечно-систолический размер

КШ - коронарное шунтирование

ЛЖ - левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

МЖП - межжелудочковая перегородка

ОА - огибающая артерия

ОИМ - острый инфаркт миокарда

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОХС - общий холестерин

ОЭКТ - однофотонная эмиссионная компьютерная томография

ПБЛНПГ - полная блокада левой ножки пучка Гиса

ПДП - преходящий дефект перфузии

ПКА - правая коронарная артерия

ПНА - передняя нисходящая артерия

ПЭС - паклитаксел-элюирующий стент

РВС - рестеноз внутри стента

САД - систолическое артериальное давление

СД - сахарный диабет

СДП - стабильный дефект перфузии

СН - сердечная недостаточность

СЭС - сиролимус-элюирующий стент

ТГ - триглицериды

ТЛБАП - транслюминальная баллонная ангиопластика ТП - трепетание предсердий ТС - тромбоз стента

ТФН - толерантность к физической нагрузке

ТЭС - трапидил-элюирующие стенты

у.е. - условные единицы

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

ФНО - фактор некроза опухоли

ФП - фибрилляция предсердий

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЧТКА - чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭКГ - электрокардиограмма

ЭХО-КГ - эхокардиография

Статистический анализ

М - среднее значение показателя бс1 - стандартное отклонение X2 - значение Пирсона хи-квадрат

А % - различие величины средних значений сравниваемых показателей,

выраженное в процентах

Ме — медиана

ЬС> - верхний квартиль

иС) - нижний квартиль

р - статистическая достоверность различий между показателями

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка антиишемической эффективности коронарной эндоваскулярной реваскуляризации паклитаксел-, сиролимус- и трапидил-элюирующими стентами и вторичная профилактика ишемической болезни сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Согласно эпидемиологическим данным, ишемическая болезнь сердца (ИБС) продолжает занимать ведущее место в мире по своей распространенности, высокому уровню смертности и инвалидизации взрослого работоспособного населения промышленно развитых стран, в том числе и России. В 2011 г. доля болезней системы кровообращения среди всех случаев смертности составила 55,9% (753,0 случаев на 100 тыс. населения) [11]. Проблема лечения ИБС остается одной из наиболее актуальных и приоритетных задач мирового и отечественного здравоохранения.

Несмотря на громадный прогресс, как в медикаментозном, так и особенно в хирургическом лечении ИБС за последние 25 лет, исследования в этом направлении идут все нарастающими темпами. Наиболее популярными методами лечения ИБС в настоящее время являются хирургические (коронарное шунтирование (КШ)) и эндоваскулярные (транслюминальная баллонная ангиопластика (ТЛБАП) и стентирование коронарных артерий (КА)).

По данным Европейского института сердца, в последние годы доля эндоваскулярных методов лечения прогрессирующе увеличивается по отношению к другим методам реваскуляризации миокарда [12]. Процедура восстановления адекватного коронарного кровотока является логическим звеном в лечении больных ИБС, позволяет быстро и эффективно восстановить трудоспособность и снизить риск возникновения осложнений [33].

Широкое применение стентирования КА в современной клинической практике отражает его высокую эффективность в купировании симптомов стенокардии и увеличении продолжительности жизни. Внедрение в 2001-2003 гг. стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием открыло новые перспективы в лечении больных с атеросклеротическим поражением венечного русла. В настоящее время в мире ежегодно выполняется около 2 млн. эндоваскулярных процедур. В России, по данным Российского научного общества рентгеноэндоваскулярных хирургов и интервенционных радиологов,

в 2011 г. было выполнено 62329 коронарных ангиопластик, а частота применения стентов с антипролиферативным покрытием составила 44,3%. Тем не менее, срок применения данных стентов составляет всего около 5 лет, поэтому дальнейшее накопление опыта и анализ отдаленных результатов позволят сделать окончательные выводы об их эффективности.

Актуальным и недостаточно освященным в современной научной литературе является вопрос, каким образом коронарное стентирование влияет на частоту рецидивов стенокардии, частоту повторного инфаркта миокарда (ИМ), уровень качества жизни (КЖ), динамику коронарной и сердечной недостаточности (СН), и самое главное, на показатель выживаемости в отдаленные сроки после вмешательства.

Перечисленные обстоятельства определяют актуальность выбранной темы и целесообразность проведения данного исследования.

Цель исследования. Изучить антиишемическую эффективность эндоваскулярной коронарной реваскуляризации стентами с лекарственным покрытием: паклитакселем, сиролимусом и трапидилом; оценить эффективность вторичной профилактики у больных ИБС.

Задачи исследования:

1. На основе длительного (2-х летнего) проспективного клинически- и ангиографически контролируемого исследования изучить особенности течения ишемической болезни сердца с анализом частоты возврата стенокардии после коронарного стентирования у больных со стабильной стенокардией.

2. Изучить в сравнительном исследовании антиишемическую эффективность эндоваскулярной коронарной реваскуляризации стентами с лекарственным покрытием: паклитаксел- и сиролимус-элюирующих стентов.

3. Оценить антиишемическую эффективность трапидил-элюирующих стентов у больных ИБС со стенокардией напряжения.

4. Оценить диагностическую значимость динамики концентрации провоспалительных цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНОа при рестенозировании коронарных стентов у больных ИБС через 14 месяцев проспективного

наблюдения после стентирования КА на фоне длительной вторичной профилактики дислипопротеидемии.

Научная новизна. Изучены особенности прогрессирования коронарного атеросклероза в предотвращении ИБС при рецидивах стенокардии и не эффективной антиишемической терапии, а также после успешной коронарной эндоваскулярной реваскуляризации стентами с лекарственным покрытием: паклитаксел-, сиролимус- и трапидил-элюирующих стентов по данным длительного (23,4±11,8 месяцев) когортного (п=178 пациентов) проспективного клинически и ангиографически контролируемого исследования.

В сравнительном аспекте изучена частота рецидивов стенокардии и прогрессирования стенозирующего коронарного атеросклероза (по данным селективной коронароангиографии) после использования трех различных видов стентов с лекарственным покрытием, установлена эффективность коронарной реваскуляризации.

В постпроцедуральном периоде отдаленной проспекции пациентов, подвергшихся успешной эндоваскулярной реваскуляризации стентами с лекарственным покрытием высокая степень избыточной активации цитокинов ИЛ-1|3, ИЛ-6, ФНО-а ассоциируется с прогрессированием стенокардии, а также рестенозами стентов (по данным селективной коронароангиографии).

Установлено, что у пациентов, перенесших успешную имплантацию коронарных стентов, длительная профилактическая коррекция гиперхолестеринемии статинами, наряду с улучшением липидного спектра крови, существенно снижает риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий за счет плейотропных эффектов статинов, обусловленных вероятнее всего ингибированием локального воспаления в атероматозно измененных коронарных артериях, а также за счет супрессии избыточно активированных провоспалительных цитокинов.

Теоретическая и практическая значимость. Получены оригинальные научные факты фундаментального характера, которые раскрывают новые, не известные ранее патогенетически значимые закономерности ишемического

ремоделирования целевых артерий коронарного русла и миокарда. В частности, стенозирование ПНА в 38% случаев, ПК А - в 30% и OA - в 8,4%, а также развитие постинфарктного ремоделирования миокарда с развитием аневризмы ЛЖ - у 3% больных на фоне развития ХСН II-III ФК у - 52% пациентов. У больных ИБС, подвергшихся успешной эндоваскулярной реваскуляризации тремя видами стентов с лекарственным покрытием дан сравнительный анализ антиишемической эффективности: сиролимус-элюирующего стента, используемого в широкой кардиологической практике около 10 лет и положительно зарекомендовавшего себя у кардиологов, а также использование двух других новых видов стентов - паклитаксел-элюирующих и трапидил-элюирующих стентов, внедряемых в кардиологическую практику России в последние годы. Установленная антиишемическая эффективность эндоваскулярной коронарной реваскуляризации с использованием этих стентов, выявленные закономерности рецидивов стенокардии и рестенозов стентов, закономерности коронарного ремоделирования с прогрессированием ишемической дисфункции миокарда и нарастанием степени тяжести коронарной недостаточности могут быть положены в основу разработки инновационных подходов к прогнозированию факторов риска неблагоприятного течения ишемического ремоделирования миокарда, а также для разработки эффективных патогенетически обоснованных и экономически рациональных способов вторичной профилактики ИБС.

Сравнительная оценка научных данных относительно антиишемической эффективности, закономерностей рестенозирования стентов, особенностей редукции коронарного русла "de novo" в процессе длительного (23,4 мес и более) проспективного наблюдения после успешной имплантации в КА при использовании 3-х различных видов стентов с лекарственным покрытием представляется исключительно важной, поскольку позволяет объективизировать надёжность прогноза в определении ангиографической и кардиохирургической тактики лечения ИБС с высоким риском

неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Это позволит минимизировать возможные последствия таковых.

Выявленные плейотропные эффекты статинов в процессе длительной профилактической терапии коронарного атеросклероза обосновывают факты фундаментального характера о целесообразности специфической целевой профилактической терапии, предусматривающей ингибицию избыточной активации провоспалительных цитокинов, направленной на улучшение качества жизни и выживаемости пациентов в отдаленные периоды наблюдения после успешной имплантации стентов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Коронарная эндоваскулярная реваскуляризация с использованием стентов с лекарственным покрытием: паклитаксел-, сиролимус- и трапидил-элюирующих стентов у больных ИБС, с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда обеспечивает высокую антиишемическую эффективность непосредственно после выполнения процедуры; в отдаленном периоде (через 23,4 мес): для Paclitaxel стентов - 64,2%, Sirolimus стентов -56%, Trapidil стентов - 66%.

2. Причины развития рецидивов стенокардии, повторных ИМ в отдаленном периоде наблюдения являются следующие: у пациентов с имплантацией паклитаксел-элюирующих стентов - рестенозы стентов 9,4%, прогрессирование коронарного атеросклероза в нестентированных участках артерии (КА de novo) - 15,1%, сочетание рестеноза стента и стеноза КА de novo 11,3%; у сиролимус-элюирующих стентов - рестенозы стентов 7%, прогрессирование коронарного атеросклероза в нестентированных участках артерии (КА de novo) - 33%, сочетание рестеноза стента и стеноза К A de novo 4%; у трапидил-элюирующих стентов - рестенозы стентов 10%, прогрессирование коронарного атеросклероза в нестентированных участках артерии (КА de novo) - 12%, сочетание рестеноза стента и стеноза КА de novo 12%.

3. Представленные результаты оценки антиишемической эффективности трех видов стентов с лекарственным покрытием у больных ИБС, с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда, через 23,4 мес проспекции отражают потребность в повторной коронарной реваскуляризации: после имплантации Paclitaxel стентов - у 35,8% пациентов, Sirolimus стентов -у 44%, Trapidil стентов - в 34% случаев. После имплантации паклитаксел-элюирующих стентов частота рестенозов стентов - 20,7%, частота вторичной комбинированной конечной точки - 37,8%; после имплантации сиролимус-элюирующих стентов частота рестенозов стентов составила - 11%, частота вторичной комбинированной конечной точки - 51%; после имплантации трапидил-элюирующих стентов частота рестенозов стентов составила - 22%, частота вторичной конечной точки - 28%.

4. Через 14 месяцев наблюдения концентрация ИЛ-10 в группе с рецидивом стенокардии в 2 раза была выше, чем у больных свободных от стенокардии, наблюдался значительный прирост концентрации ИЛ-6 на 86,2%, концентрация ФНОа также значительно возросла на 64%. Прием статинов большинством пациентов 2 группы (без рецидива стенокардии) привел к значительному снижению уровней ТГ и ХС ЛПНП (на 13,8 и 17% соответственно; р=0,04, р=0,01). Это обеспечило низкую, по сравнению с 1-й группой, частоту прогрессирования атеросклероза КА (17,6% против 65,2%, р=0,005), отсутствие рестенозирования стентов (р=0,05) и стенозов de novo (р=0,03).

Внедрение полученных результатов. Результаты исследования используются в отделении рентгенохирургических методов диагностики и лечения и в клинике Окружной клинической больницы г. Ханты-Мансийска, а также в отделении «сердечной недостаточности» ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН г. Томска. Используются в учебном процессе на семинарах и в лекционном материале для клинических ординаторов и аспирантов в ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 20-летию Кузбасского кардиологического центра «Актуальные проблемы сердечнососудистой патологии» (Кемерово, 2010); XVI Всероссийском съезде сердечнососудистых хирургов (Москва, 2010); II международном конгрессе «Кардиология на перекрестке наук» совместно с XVIII ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2011); Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011); IV Российском съезде интервенционных кардиоангиологов (Москва, 2011); IV Съезде кардиологов Сибирского федерального округа (Кемерово, 2011).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 статьи в журналах из перечня ВАК Минобрнауки России, рекомендованных для публикации основных результатов кандидатских и докторских диссертаций.

Личный вклад автора. Автор осуществляла планирование исследований, отбор пациентов на эндоваскулярную коронарную реваскуляризацию. Самостоятельно осуществляла длительное проспективное наблюдение тематических больных. Формировала основные когорты исследованных больных. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан, проанализирован и описан лично автором. Автор самостоятельно на этапах проспективного наблюдения выполняла эхокардиографические исследования, провела научный и статистический анализ полученных данных.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 150 странице машинописного текста, состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, характеристику материала и методов, результаты исследований, заключение, выводы, практические рекомендации. Диссертация содержит 21 таблицу и иллюстрирована 17 рисунками. Список литературы включает 203 источника, из них 35 отечественных и 168 зарубежных авторов.

Глава 1 Обзор литературы

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - основная причина смертности и потери трудоспособности среди лиц зрелого возраста. В связи с этим проблема предотвращения и эффективного лечения данного заболевания является важной социально-экономической задачей. Восстановление нормальной проходимости коронарных артерий в настоящее время является основным патогенетическим методом лечения ИБС, позволяющим эффективно улучшить качество жизни пациента и отдаленный прогноз заболевания. Эндоваскулярные методы реваскуляризации миокарда благодаря патогенетическому характеру вмешательства получили широкое распространение в современной кардиологической клинике, а по мере технического усовершенствования и накопления опыта они заняли лидирующие позиции в лечении ИБС. В настоящее время процедура восстановления нормального кровотока является логическим завершающим звеном в большинстве случаев лечения больного ИБС. [31]

1.1. Исторические аспекты становления и развития эндоваскулярной коронарной реваскуляризации ишемизированного миокарда

В 2011 г исполнился 34-летний юбилей первой чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА). Её выполнил 16 сентября 1977 г. в Цюрихе молодой швейцарский радиолог Andreas Gruentzig. [6, 82]. Чтобы провести это вмешательство у больного с клинической симптоматикой стенокардии и локальным стенозом коронарной артерии, А. Gruentzig самостоятельно смоделировал баллон с двумя просветами. Первые прототипы баллонов доктор A. Gruentzig создавал на своей кухне, ища подходящий материал для баллона и моделируя дизайн своей конструкции. В 1975 г. он придумал катетер с двойным просветом, который заканчивался

баллоном из поливинилхлорида и мог расширяться, заполняясь через другой конец катетера. Именно этот баллонный катетер произвел в последующем революцию в медицине [84]. Такая конструкция баллона позволила в компактном виде доставлять его к месту целевой КА, расправлять под давлением, создаваемым вне тела пациента, сдувать и удалять из сосуда без разреза в месте вмешательства.

Первым пациентом A. Gruentzig был мужчина, страдавший стенокардией напряжения. Причиной боли было существенное сужение передней нисходящей артерии. Оригинальный баллон A. Gruentzig позволил успешно устранить сужение К А, и пациент на много лет избавился от стенокардии. Через месяц на контрольной ангиограмме был подтвержден стабильный хороший результат коронарной ангиопластики, а клинический эффект сохранялся на протяжении 9 лет наблюдения за больным [82].

Приглашенный в США, доктор A. Gruentzig провел успешные коронарные ангиопластики совместно с американскими кардиологами Simon Stertzer в Нью-Йорке и Richard Myler в Сан-Франциско. Успех первых процедур коронарной ангиопластики предопределил стратегию развития коронарной реваскуляризации в последующие годы [36]. Уже в 1983 г. в США были выполнены 30 тыс. коронарных ангиопластик, а в 1986 г. - 159 тыс. ЧТКА.

Бурное развитие метода и возникшие при этом лечении сложности стимулировали разработку новых устройств для чреспросветного катетерного лечения коронарных стенозов.

Первое альтернативное устройство создал John Simpson. Это был атерэктом для среза и удаления атероматозных масс из коронарных артерий. Эффективность прямой атерэктомии (ПАт) подверглась интенсивному сравнительному исследованию с ЧТКА в начале 90-х годов [66], но прямой атерэктом не получил широкого распространения.

Следующим устройством для чреспросветного катетерного лечения поражений коронарных артерий стал транслюминальный экстракционный

катетер (ТЭК). В нем использовался вращающийся наконечник с фрезой для среза внутрипросветных бляшек и их последующей экстракцией [138].

David Auth в середине 80-х разработал высокоскоростной ротационный (вращающийся) атерэктом (ВсРАт). В этом устройстве использовалась фреза с алмазным покрытием на конце, вращавшаяся со скоростью 200 ООО об. в минуту. Ротационный атерэктом позволял удалять самые плотные кальцинированные фрагменты атером, потому чаще использовался при фиброзных и кальцинированных поражениях сосудов [141, 185].

Наряду с этим были разработаны и предложены в 80-х годах несколько видов лазерной ангиопластики для чреспросветного катетерного лечения. Наиболее удобным оказался эксимерный (холодный) лазер, в котором энергия лазера передавалась на кончик катетера через фиброоптические волокна [115, 142].

Следует признать, что большинство устройств и технологий не оправдали возложенных на них больших надежд и не позволяли обеспечить значимое улучшение процедур ангиопластики. Вместе с тем, некоторые устройства оказались эффективными и применяются до настоящего времени. Это, прежде всего, эксимерная (холодная) лазерная ангиопластика, высокоскоростная ротационная атерэктомия - ротаблация, внутрисосудистый ультразвук и, разумеется, различные виды стентов.

1.2. Транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика

Эффективность первых чрескожных коронарных вмешательств создала предпосылки к становлению и развитию метода коронарной реваскуляризации в лечении ИБС [36]. Эндоваскулярный метод реваскуляризации ишемизированного миокарда привлек пристальное внимание кардиологов, кардиохирургов, ангио-рентгенологов во всем мире. По сравнению с коронарным шунтированием (КШ), транслюминальная баллонная коронарная ангиопластика (ТЛБКА) обладала рядом преимуществ: отсутствие

необходимости серьезного анестезиологического пособия, меньшая травматичность, быстрое восстановление активности больного после реваскуляризации, короткий срок госпитализации, возможность повторных вмешательств и поэтапного лечения стенозирующего атеросклероза коронарных артерий (КА), а также низкая экономическая себестоимость процедур эндоваскулярной реваскуляризации.

Первоначально показания к проведению ангиопластики ограничивались наличием стабильной стенокардии напряжения, рефрактерной к медикаментозной терапии с сохраненной инотропной функцией левого желудочка (ЛЖ), однососудистым поражением КА и проксимальной локализацией стеноза [83]. В последующем показания к выполнению ТЛБКА расширились и эндоваскулярные вмешательства стали выполняться у пациентов с двух- и трёхсосудистым стенотическим поражением КА и стенозом ствола левой коронарной артерии (ЛКА) [91].

Опубликованы результаты нескольких рандомизированных клинических сравнительных исследований ТЛБКА и аортокоронарного шунтирования. Несмотря на разницу в дизайне и продолжительности наблюдения, результаты сравнительных исследований по ТЛБКА и АКШ имели много общего. Частота операционных осложнений, включая летальные исходы (1-2%) и ИМ с зубцом Q (до 10%), была низкой при обоих методах, но прослеживалась тенденция к её преобладанию при АКШ. Статистически достоверное преобладание частоты ИМ после АКШ прослеживалось в исследованиях GABRI (Coronary Angioplasty versus Bypass Revascularization Investigation), EAST и в двух мета-анализах, включивших многие исследования [48, 49, 170]. Сроки госпитализации и расходы были ниже в группе ТЛБКА. По данным исследования BARI (Bypass Angioplasty Revascularization Investigation) расходы на ТЛБКА составляли около 50% стоимости АКШ [48, 89]. В исследовании RITA (the Randomized Intervention treatment of Angina) сроки госпитализации при ТЛБКА и АКШ были равны 4 и 12 дней, соответственно [60, 136]. Пациенты после ТЛБКА быстрее возвращались к труду и через 1 месяц проявляли способность к

выполнению большого объема физической нагрузки [60]. В девяти рандомизированных сравнительных исследованиях АКШ и ТЛБКА не было отмечено достоверной разницы в выживаемости на протяжении 1-5 лет наблюдения. Самым крупным и продолжительным было исследование BARI. Пятилетняя выживаемость после АКШ составила 89,3%, после ТЛБКА - 86,3% [48, 89]. Ни одна из работ не продемонстрировала различий в частоте инфаркта миокарда (ИМ) с зубцом Q или комбинированной конечной точке: смерть и ИМ [60, 89].

После более чем 20-летнего опыта применения ТЛБКА и анализа полученного огромного клинического материала стала выясняться и «оборотная сторона медали». В частности, известны две главные причины, ограничивающие широкое применение метода: 1) острая окклюзия просвета артерии на месте баллонной дилатации и 2) высокая частота рестенозов в отдаленном периоде после коронарной баллонной ангиопластики [3, 56].

1.3. Коронарное стентирование

Относительно высокая частота развития спонтанных окклюзий сосудов после их дилатации, расслоений-диссекций стенки артерии обусловила необходимость создания внутрисосудистых устройств поддержки просвета сосуда. Это была первая цель создания внутрисосудистых эндопротезов-стентов.

Своим названием стенты обязаны английскому дантисту Charles Thomas Stent, который в XIX веке предложил и использовал в своей практике пресс-формы для зубных протезов.

Julio Palmaz в 80-х годах XX века, выжигая симметричную ячеистую структуру из цельной стальной трубки, создал свой матричный стент для поддержания просвета желчных протоков, а кардиолог Richard Schatz сделал коронарный стент из двух 7-миллиметровых билиарных стентов Palmaz,

соединив их 1-миллиметровой перемычкой. Так получился стент Palmaz-Schatz длиной 15 мм.

Однако первыми в клинике в коронарные артерии были имплантированы стенты, которые сами расправлялись после удаления с них защитной оболочки. Эти саморасправляющиеся стенты Wallstent из нитинола практически одновременно в 1986 г. имплантировали в коронарную артерию Jacques Puel во Франции и Ulrich Sigwart в Швейцарии [168].

После первых имплантаций стентов в 1986 г. их начали активно применять во многих странах для устранения острых осложнений ангиопластики, и, прежде всего - внезапных окклюзий сосудов во время вмешательства. Стенты даже делали в университетских лабораториях прямо «на коленках» из проволоки, стерилизовали и устанавливали в сосуды. Но значительные преимущества перед баллонной ангиопластикой проявили лишь стенты, изготавливаемые из цельной стальной трубки-матрицы (потому их назвали матричными), в которой лазером выжигали большую её часть, формируя из оставшихся сплетений симметричные ячейки [6].

Первым в мире стентом с доказанным клиническим эффектом стал стент Palmaz-Schatz. Оцененный одновременно в двух исследованиях - STRESS (STent REStenosis Study) [74] в США и BENESTENT (BElgium NEtherlands STENT) [156] в Европе, этот стент значимо снизил частоту развития рестеноза -повторного сужения в течение нескольких месяцев после вмешательства по сравнению с частотой развития рестеноза после обычной ангиопластики. В исследовании BENESTENT, включавшем 516 пациентов с впервые выявленным стенозом К А диаметром >3 мм, таковые были рандомизированы в две группы: с обычной ТЛБКА (п=257) и с ТЛБКА с установкой стента (п=259). В отдаленном периоде наблюдения через 3 года частота ангиографически выявляемого рестеноза в группе ангиопластики достигала 32%, против 22% в группе стентирования (р<0,01). Необходимость повторной реваскуляризации была в 2 раза реже в группе стентирования (10% против 20,6%; р<0,01). Однако у больных с осложненной морфологией КА непосредственный успех

коронарного стентирования не превышал 80-85%, а частота рестеноза целевых артерий в отдаленном периоде достигала 40-45% [33].

По результатам исследования STRESS (п=407), в группе имплантации стента (п=205) частота рестенозов была достоверно ниже по сравнению с ТЛБКА (п=202) - 31,6% против 42,1% (р<0,01). В двух других исследованиях, аналогичных по дизайну, получены сходные результаты. В исследовании BENESTENT II (п=824) снижение частоты рестенозирования после процедуры стентирования составило 45% (17% против 34%; р<0,01) [45, 47, 74], а в исследовании START (STent versus Angioplasty Restenosis Trial) показано, что преимущество стентирования сохранялось и через 4 года после процедуры [42].

Преимущество стентирования перед баллонной ангиопластикой при повторном проведении процедуры в месте развившегося рестеноза КА продемонстрировано в исследовании REST (stent versus РТСА RESTenosis) [68, 165], в котором 351 пациент с коронарным рестенозом после ЧТКА рандомизирован в группы стентирования КА или повторной ЧТКА. Ангиографически выявляемый рестеноз артерий был ниже на 18% в группе стентирования (18% против 32%; р<0,03). Повторная реваскуляризация миокарда, которая являлась показателем клинически значимого рестеноза целевой КА, требовалась также существенно реже в группе больных, подвергнутых стентированию (10% против 27%; р=0,006). Таким образом, лучшие результаты стентирования были подтверждены не только при сравнении с первой ЧТКА, но и повторной, в связи с развившимся рестенозом дилатированного ранее сегмента КА.

Следует отметить, что сравнения стандартных стентов с баллонной ангиопластикой проводились в нативных поражениях, которые было возможно дилатировать и стентировать с большой вероятностью непосредственного успеха процедуры. К тому же стент Palmaz-Schatz имел строго фиксированную длину 15 мм, и при протяженных поражениях (не включенных в эти исследования) было необходимо имплантировать более одного стента. Тем не менее, это был значительный прогресс в технологии чрескожных коронарных

вмешательств (ЧКВ). Непосредственная безопасность ЧКВ возросла в несколько раз с началом массового применения стентов. Количество острых и подострых окклюзий и связанных с ними осложнений в виде инфаркта миокарда (ИМ), смерти, потребности в повторной реваскуляризации леченого сосуда уменьшилась до нескольких процентов. В основном количество окклюзий сократилось из-за значительного уменьшения числа выраженных диссекций сосуда [4].

После нескольких лет применения стентов на основании данных рандомизированных исследований и клинических наблюдений американскими кардиологами были сформулированы первые показания к стентированию [91]:

- Лечение острого или угрожающего закрытия сосуда;

- Оптимизация результатов обычной ЧТКА;

- Оптимизация начальных результатов в лечении поражений высокого риска согласно ангиографическим признакам;

- Предупреждение рестеноза.

К моменту получения сведений о преимуществе стентов перед баллонном в отношении частоты рестеноза после вмешательств общее количество ЧКВ неуклонно возрастало, сравнявшись в 1993 г. в США с количеством ежегодно выполняемых операций коронарного шунтирования (300 ООО КШ), а в 1994 г. такое же соотношение было достигнуто в странах Европы.

В 1997 г. в мире были выполнены более 1 миллиона ЧКВ, большинство из которых - имплантации коронарных стентов. К 1998 г. соотношение коронарного стентирования и баллонной ангиопластики уже составляло от 60/40 до 80/20. За 7 лет активного применения коронарных стентов в США с момента официального разрешения их доля в ЧКВ возросла в 12 раз: с 5,4% в 1994 г. до 80% в 2000 г. В последующие годы постоянный рост числа ЧКВ привел к соотношению 4 ЧКВ к 1 операции КШ в США (2004 г.) и 8 ЧКВ к 1 операции КШ в Японии (2004 г.). В это же время в Европе выполнялось ежегодно ЧКВ в 2-3 раза больше, чем открытых операций КШ [6].

Одновременно с увеличением объема вмешательств совершенствовались режимы фармакотерапии, сопровождающей 4KB. Первым значимым шагом на этом пути стало доказательство неэффективности пероральных антикоагулянтов для профилактики осложнений [150]. Варфарин и его аналоги, применяемые при первых коронарных ангиопластиках, не влияли на частоту развития летальных исходов, ИМ и других сердечно-сосудистых осложнений, при этом на фоне терапии пероральными антикоагулянтами было высоким количество кровотечений. В исследованиях STARS (the STent Antithrombotic Regimen Study) и ISAR (the Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen) в середине 90-х годов при имплантации коронарных стентов было выявлено преимущество комбинации двухкомпонентной антитромботической терапии тиенопиридинами с аспирином перед монотерапией аспирином и комбинацией аспирина с варфарином [111, 112, 150]. Таким образом, для коронарного стентирования оказалась оптимальной терапия ацетилсалициловой кислотой (аспирин), действующей на циклооксигеназу тромбоцитов, и тиклопидином, подавляющим агрегацию тромбоцитов АДФ-зависимым путем. В последующем тиклопидин вытеснил другой препарат из группы тиенопиридинов -клопидогрел - как более безопасный и имеющий большую скорость наступления подавления агрегации тромбоцитов [125, 187]. Именно эти два факта послужили причиной того, что в последние годы стандартом для чрескожных вмешательств стала двухкомпонентная терапия аспирин + клопидогрел [65, 169]. Результаты экспериментальных и клинических исследований позволили обосновать высокие нагрузочные дозы клопидогрела -300 мг за 6 ч до 4KB или 600 мг за 2 ч до 4KB. При дальнейшем исследовании оказалось, что это реальный предел для данного препарата, поскольку нагрузочная доза 900 мг клопидогрела не обеспечивала значимых преимуществ перед 600 мг в скорости наступления эффекта и в доле последующих осложнений.

1.4. Рестеноз - "Ахиллесова пята" чрескожных вмешательств

По образному выражению академика Ю.Н. Беленкова, «рестеноз стал "ахиллесовой пятой" ангиопластики» [7]. Такой же точки зрения придерживаются американские кардиологи P. Kuchulakanti и R. Waksman, которые рестеноз называют «ахиллесовым сухожилием» коронарной ангиопластики [108]. Ситуация заметно улучшилась после внедрения в клиническую практику стентов с антипролиферативным покрытием (покрытые стенты). Подобные стенты за рубежом называют «препарат-элюирующими». К сожалению, стенты с антипролиферативным покрытием не являются «панацеей» от рестеноза [19].

Антитромботическая терапия позволила в 90-х годах во многом справиться с острыми и подострыми осложнениями ангиопластики и стентирования. Однако она не смогла повлиять на рестеноз - последующее сужение в месте вмешательства [159].

Разумеется, ответ сосуда на интервенцию существовал всегда [167], и за время клинического применения 4KB было дано множество определений рестеноза [162]. Но, несмотря на различия в трактовках, большинство этих определений свели к общему понятию, важному для клиники, последующих вмешательств и других сердечных осложнений. Принято считать, что рестеноз - это стеноз по диаметру более 50% при контроле. В последующем это понятие стали называть частотой бинарного рестеноза [162] (т.е. при рестенозе более 50% требовалось повторное лечения, а при рестенозе менее 50% - нет).

Возникновение рестеноза и высокая частота его развития после баллонирования объясняются процессами, которые происходят в стенке сосуда после механической травмы раздутым баллоном [159]. Это тромбообразование, спазм сосуда, эластическое ремоделирование сосудистой стенки сразу после баллонного растяжения ("elastic recoil"), пролиферация клеточных элементов сосудистой стенки (гладкомышечная пролиферация и формирование

неоинтимы). Указанные процессы частично взаимосвязаны, но по времени возникновения и по продолжительности течения не совпадают.

За время применения ЧКВ было проведено немало исследований, в которых оценивались отдаленные результаты эндоваскулярного лечения коронарных стенозов. Проводился анализ рентгеноморфологических признаков (одно- и многососудистые поражения, тип стеноза по классификации АНА/АСС), факторов риска развития неблагоприятных отдаленных результатов (артериальная гипертония, сахарный диабет, дислипидемия, курение) и технических моментов выполнения самой процедуры ЧКВ (диаметр баллона, его конгруэнтность должному диаметру артерии, количество дилатаций, количество сменяемых баллонов, давление в баллоне) [6].

Первым шагом на пути снижения частоты развития рестеноза стали коронарные стенты. Рестеноз после имплантации матричных стентов стал наблюдаться реже, его частота была меньше на 10-15%, чем после ЧТКА [157]. Но стентирование позволило устранить только ту часть патогенетических факторов рестеноза, которые были связаны с быстрой эластической реакцией сосуда на интервенцию. Пролиферация клеток, на которую стенты не могли повлиять, стала основой формирования рестеноза внутри стента (РВС). Этот новый феномен стал активно исследоваться [152], поскольку стенты быстро стали подавляющей технологией.

Стент Palmaz-Schatz с его особенностями (перемычкой) стал основой для первой классификации РВС [120]. R. Mehran и соавт. [120] предложили классификацию РВС, в которой комбинировались 2 паттерна поражения (длина и степень): локальный (менее 10 мм), диффузный (более 10 мм без захвата края стента), пролиферативный (более 10 мм с захватом края стента) и полная окклюзия. В последующем исследователи установили, что РВС, превышающий по длине первоначальное поражение, намного чаще приводит к повторному рестенозу. Такой РВС назвали пролиферативным [59]. Аналогично степень сложности РВС по классификации ABC, превосходящая исходную, служила

поводом для более частых повторных РВС. Этот РВС назвали агрессивным [59].

В настоящее время выделяют клинические и анатомические факторы риска рестеноза КА после стентирования [5, 17]. К анатомическим факторам риска РВС относят: диффузное поражение коронарного русла, стенозы в артериях диаметром менее 3,0 мм, бифуркационные, устьевые стенозы, хронические окклюзии и жесткие кальцинированные стенозы высоких >75% градаций и рестенозы после коронарной ангиопластики. Клиническими факторами риска являются: ИМ, нестабильная стенокардия, сахарный диабет (СД) 2 типа.

М. Kearney и соавт. в 1997 г. опубликовали результаты первого исследования клеточной природы рестеноза. По данным иммуногистохимического анализа биопсийного материала 10 пациентов с атерэктомией РВС установлено, что основным клеточным элементом неоинтимы являются пролиферирующие гладкомышечные клетки, на их долю приходится до 77% клеточного материала, макрофаги составляют 14%, а количество лейкоцитов - 9% [101]. При изучении процесса рестенозирования А. Färb et. al. отмечено, что в первые 11 суток в участке установки стента наблюдается воспалительная реакция и тромбообразование, а процесс гиперплазии неоинтимы начинается лишь спустя 30 суток после стентирования [70].

В 2004 г. A.J. Sousa и соавт. сообщили о результатах гистологического изучения неоинтимы у пациента, который скончался через 4 года после установки непокрытого стента. Оказалось, что и через 4 года неоинтима по-прежнему состоит из коллагенового матрикса, гладкомышечных клеток и небольшого количества макрофагов [173].

На основании морфологического анализа аутопсийного материала, полученного у 16 пациентов, погибших в разные сроки после стентирования, Р.Н. Grewe и соавт. выделяли три фазы формирования РВС [80]:

1. Острая фаза (менее 6 недель) - формирование плотного многослойного тромба рядом со стентом. В стенке КА выявляется большое количество Т-лимфоцитов и макрофагов, которые облегчают миграцию гладкомышечных клеток к месту формирования неоинтимы.

2. Промежуточная фаза (6-12 недель). Тромб замещается неоинтимой, состоящей из гладкомышечных клеток и экстрацеллюлярного матрикса. В эти сроки на поверхности неоинтимы не удается выявить эндотелиальные клетки. Сам стент покрывается толстым слоем белкового материала.

3. Поздняя фаза (более 3 мес.). Начинается процесс неоэндотелизации неоинтимы, количество гладкомышечных клеток уменьшается, а внеклеточный матрикс становится преобладающим элементом.

Таким образом, профилактические воздействия, призванные остановить развитие РВС, должны быть направлены на подавление пролиферации гладкомышечных клеток и ингибирование формирования внеклеточного матрикса. [80,81].

1.5. Стенты, выделяющие лекарства

Лучевая терапия (или брахитерапия; в переводе с греческого "ЬгакЪш" -короткий, означающая короткое расстояние между источником излучения и клетками-мишенями) - была предложена в 90-х годах XX века для лечения РВС и оценена в ряде клинических исследований [113, 183, 184, 196].

Исследователи считали, что излучение от интракоронарного источника разрушает дезоксирибонуклеиновую кислоту (ДНК) и предотвращает массивный рост клеток интимы и медии. Это действие аналогично лучевой терапии, назначаемой онкологическим больным, или лучевой терапии при неонкологических выраженных пролиферативных процессах [113, 183]. Поскольку большое количество гладких мышечных клеток из медии артерии перемещается в неоинтиму, формирующую рестеноз, и там активно делится, как было выявлено с помощью иммуногистохимических методов (анализ

ядерных антигенов и других маркеров пролиферации), то подавление пролиферации лучевой терапией исследовалось с большим энтузиазмом.

Лучевая терапия изучалась по двум направлениям лечения РВС -источникам у- и ß-излучения [184, 195]. Частота развития рестеноза оказалась существенно ниже после обоих видов лучевой терапии, но при этом выяснилось, что рестеноз после локального излучения просто растягивается во времени. Излучение тормозило процесс клеточного деления, и рестеноз после брахитерапии исследователи отмечали даже через несколько лет. Кроме того, брахитерапия создала новые осложнения в виде отдаленного тромбоза и истончения стенок артерии с так называемыми "черными дырами" [191, 192, 193, 194]. В результате она не получила широкого распространения, поскольку необходимость хранения и доставки источников лучевой терапии были сложны, а сам метод не устранял проблему, создавая новые осложнения.

Создание стентов, выделяющих лекарства (СВЛ), или как их назвали сначала - "покрытые стенты", были логичным продолжением поиска средств для предупреждения рестеноза. Некоторые авторы называют появление СВЛ "третьей революцией в чрескожных коронарных вмешательствах" [148], говорят о наступлении "эры препарат-элюирующих стентов" [188] и связывают появление стентов нового дизайна с "революцией в кардиологии" [123]. Первые опыты с нанесением на стенты лекарственных веществ были неудачными, и частота развития рестеноза только возрастала. Но два вещества с антипролиферативными и цитостатическими свойствами проявили свои преимущества в профилактике рестеноза.

1.5.1. Сиролимус-элюирующие стенты

Первые клинические испытания препарат-элюирующих стентов были проведены в Бразилии под руководством проф. J.E. Sousa с декабря 1999 г по февраль 2000 г, а первая публикация появилась в январе 2001 г [20, 171]. Исследования проводились при финансовой поддержке компании Johnson &

Johnson (США), разработавшей первый сиролимус- (рапамицин)-элюирующий стент [171]. Первоначально эти стенты были названы сиролимус-покрытыми стентами (sirolimus-coated stent) [171]. Это название закрепилось в отечественной литературе [8, 29]. Однако уже в следующей публикации авторы стали использовать термин «сиролимус-элюирующий стент» (sirolimus-eluting stent) [172], поскольку подобное название более верно отражало конструктивную особенность стента.

Сиролимус (рапамицин) - естественный антибиотик группы макролидов, который был выделен из Streptomyces hygroscopicus. Он оказывает мощное противовоспалительное и иммуносупрессивное действие. Как оказалось, сиролимус оказывает выраженное ингибирующее действие на пролиферацию и миграцию гладких мышечных клеток [6]. Действие сиролимуса направлено на подавление активации Т-клеток путём блокирования Ca -опосредованной и Ca -независимой внутриклеточной передачи сигнала. Связываясь со специфическим цитозольным белком - иммунофилином (FK-связывающим белком-12), сиролимус подавляет активацию киназы "мишени рапамицина млекопитающих" (mammalian target of rapamycin), что приводит к блокаде нескольких специфических путей преобразования сигнала и в конечном итоге к подавлению активации Т- и B-лимфоцитов и снижению иммунитета. За основу эндопротеза взят матричный коронарный стент, на металлический каркас, которого нанесен неразлагающийся полимер, являющийся базисным слоем и резервуаром для активного действующего вещества (сиролимус). Дополнительный внешний тонкий слой полимера представляет собой диффузный барьер, замедляющий высвобождение активного вещества и, тем самым, способствующий равномерному распределению препарата в окружающих тканях в течение длительного времени. Снаружи стент покрывается адсорбентом [154, 171, 174]. В качестве адсорбентов применяют полиакрил, полилактат, полиэтиленвинилацетат, фосфорилхолин, хондроитинсульфат+желатин, поли-(лактид-ко-8-капролактон), поли-и-бутил-метакрилат [174, 175]. Сиролимус достаточно прочно удерживается

адсорбентом и кровь, протекая через стент, постепенно вымывает (элюирует) лекарственный препарат [154, 174]. Содержание сиролимуса в стенте составляет 140 мкг/см и в течение 3 мес антибиотик полностью выделяется в организм [61, 158].

Результаты первого клинического испытания сиролимуса First in man, выполненного на 30 пациентах, оказались впечатляющими. Через 8 мес после стентирования КА у пациентов не отмечено ультразвуковых и ангиографических признаков РВС, краевого стеноза и тромбоза стента (ТС), смертельных исходов, ИМ и потребности в повторной реваскуляризации. [171]. Успешные результаты применения СЭС подтверждены во второй статье J.E. Sousa и соавт. [172], опубликованной в октябре 2001 г. Включенным в исследование 45 пациентам имплантировались стенты с быстрым (в течение 15 суток) и медленным (более 28 суток) высвобождением сиролимуса. Стенты с быстрым высвобождением сиролимуса имплантированы 30 больным, стенты с медленным высвобождением сиролимуса имплантированы 15 пациентам. Через 4, 6 и 12 мес после стентирования выполнялись контрольные ультразвуковые и ангиографические исследования. Через 1 год после имплантации стентов у пациентов не отмечено признаков развития РВС или краевого стеноза, независимо от типа стента [172].

В 2002 г. выполнено одно из крупных многоцентровых зарубежных исследований по изучению эффективности лечения первичного коронарного атеросклероза с использованием СЭС - RAVEL (Randomized study with the sirolimus-eluting Velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo native coronary artery Lesions) study. Исследование проходило в 19 центрах Европы и Латинской Америки. 238 пациентов с одиночным de novo стенозом К А 18 мм диной и 2,5-3,5 мм в диаметре рандомизированы в группу стентирования СЭС (п=120), либо в группу ГМС. Через 6 мес после имплантации в группе ГМС при ультразвуковом исследовании КА диагностировано сужение просвета сосуда у 29%, в то время как у пациентов группы СЭС этот показатель составлял всего 1%. Кроме того, у больных с СЭС

на протяжении всего периода наблюдения не зарегистрировано случаев ТС и гиперплазии неоинтимы по краям стента [154]. Полное отсутствие рестенозов отмечено и через 12 мес после стентирования в группе СЭС. В этой же группе у 94% пациентов через год отсутствовали серьёзные кардиальные события по сравнению с 71% (р<0,00001) в группе обычного стентирования [124].

В ряде независимых исследований получены данные о значительном подавлении гиперплазии неоинтимы после имплантации СЭС. В исследование SIRIUS (SIRolImUS-coated Вх Velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de novo coronary artery lesions) включено 533 больных с СЭС и 525 пациентов с ГМС [92]. Через 12 мес только у 4,9% больных с СЭС потребовалась повторная реваскуляризация, в то время как в группе контроля этот показатель составлял 20% (р<0,001). Частота РВС в СЭС диаметром 3 мм не превышала 3% [92].

Недавно J. Aoki и соавт. опубликовали данные 4-летнего проспективного наблюдения 23 пациентов с имплантированными СЭС [38]. Ни у одного из обследованных больных при ультразвуковом контроле не удалось выявить рестеноз целевой КА. Авторы полагают, что к моменту окончания выведения сиролимуса реакция стенки сосуда на травму не столь выражена, как в первые месяцы после имплантации стента. Возможно, что в отдаленном периоде через 3-4 года после стентирования реакция на установленный стент полностью прекращается, поэтому и не отмечается дальнейшей гиперплазии неоинтимы [38].

К настоящему времени проведен ряд исследований, касающихся не только проблемы рестенозирования СЭС, но и отдаленной клинической эффективности стентирования у пациентов ИБС. В 2006 г. AT. Ong и соавт. опубликованы результаты двухлетнего наблюдения 508 пациентов, которым установили СЭС, и 450 больных, которым имплантировали ГМС [131]. Частота неблагоприятных событий в группе СЭС составила 15,4%, а в группе ГМС -22% (р=0,01). Повторная реваскуляризация выполнена у 8,2% пациентов в группе СЭС и у 14,8% пациентов с ГМС (р=0,002).

Сиролимус-элюирующие стенты оценены более чем в десяти крупномасштабных рандомизированных исследованиях и к 2007 г. имплантированы 2 млн. больным ИБС [9]. Таким образом, результаты проведенных исследований убедительно демонстрируют, что применение СЭС является безопасным и весьма эффективным методом реваскуляризации КА, при этом риск развития рестенозов и вероятность повторных вмешательств у пациентов после имплантации СЭС значительно ниже, чем при использовании ГМС.

1.5.2. Паклитаксел-элюирующие стенты

В современной клинической практике широко применяются и представляют реальную альтернативу сиролимус-стентам - стенты, содержащие таксол.

Паклитаксел - антимитоген природного происхождения, выделенный из коры тисового дерева (Taxus brevifolia, Taxus baccata), обладает цитотоксическим антимитотическим действием. Препарат обладает способностью стимулировать сборку дефектных микротрубочек из димерных молекул тубулина и стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации, сдвигая равновесие между димерами и полимерами тубулина в сторону полимеров, что приводит к подавлению нормального процесса динамической реорганизации сети микротрубочек и нарушает митотическую функцию клетки. Паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или "связок" микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек (астеров) во время митоза. В результате нарушается процесс формирования митотического веретена в процессе митоза, клетка утрачивает способность к делению, повреждается цитоскелет, нарушается ее подвижность, внутриклеточный транспорт и передача трансмембранных сигналов [24].

Первоначально стенты насыщенные таксолом Supra G с ожидаемым успехом были оценены в Азии в исследовании ASPECT (Asian Paclitaxel Eluting Stent Clinical Trial). Исследование включало 177 пациентов ИБС с имплантацией непокрытых стентов и стентов с низким (1,7 мкг/мм ) и высоким (3,1 мкг/мм ) содержанием таксола. Через 6 мес при контрольной коронарографии (КГ) выявлено значительное снижение частоты развития бинарного рестеноза в группе стентов высокой плотности насыщения - 4%, против 27% в группе ГМС. Средняя частота стенозирования составила 39% в группе имплантации простых стентов против 14% при имплантации стентов с высоким содержанием таксола. При ультразвуковом исследовании отмечено уменьшение объема гиперплазии неоинтимы с 31 мм при имплантации ГМС до 12 мм2 при использовании стентов с высокой плотностью насыщения. Стенты с меньшей степенью насыщения таксолом оказались менее эффективны в снижении частоты и степени рестенозирования [133].

Аналогичные данные получены в исследовании ELUTES (European

evaluation of the pacliTaxel Eluting Stent), где изучена эффективность стентов с

2 2

различным содержанием таксола (от 0,2 fig/mm до 2,7 (ig/mm ) в сравнении с ГМС. Через 6 мес диаметр стеноза составил 33,9% в группе ГМС против 14,2% в группе максимальным насыщением таксолом (р=0,006). Частота бинарного рестеноза после стентирования уменьшилась с 20,6% в группе ГМС до 3,2% в

группе СЛП (р=0,056). В группах с промежуточными дозами таксола (0,7

2 2

Hg/mm и 1,4 ^ig/mm ) не достигнуто достоверных различий по указанным показателям. Свобода от основных развернутых кардиальных событий была выше в группах СЛП - 92%, 89% и 86% на 1, 6 и 12 месяцах наблюдения соответственно. Не зарегистрировано случаев развития ТС, несмотря на терапию клопидогрелем в течение только 3 мес [54, 79].

Крупный проект оценки паклитаксел-элюирующих стентов (ПЭС) в нативных поражениях развивался последовательно в шести проспективных многоцентровых рандомизированных исследованиях TAXUS. Эта исследовательская программа компании «Boston Scientific» оказалась весьма

успешной и была представлена в 2003 г. В первое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование TAXUS-I включен 31 пациент с имплантацией ПЭС и 30 больных с ГМС. В основной группе не отмечено побочных эффектов и случаев развития рестеноза, тогда как у 11 % пациентов с ГМС диагностирован рестеноз [133]. В рандомизированное многоцентровое слепое исследование TAXUS-II включено 536 пациентов из 38 медицинских центров. Благодаря большой выборке результаты оказались впечатляющими: контрольное ангиографическое исследование через 6 мес после имплантации стентов показало, что таксол в 8 раз снижает частоту возникновения рестенозов (р<0,0001). Через год после имплантации ПЭС вероятность развития неблагоприятных исходов снижалась в 2 раза (р<0,02) [57]. В исследовании TAXUS-III показано, что стенты содержащие таксол можно использовать у больных с РВС, но поскольку в исследование включено всего лишь 28 пациентов его результаты оказались не столь впечатляющими, как в исследовании TAXUS-II [182]. Высокая клиническая эффективность ПЭС подтверждена в более позднем многоцентровом рандомизированном исследовании TAXUS-IV, которое включало 1326 больных с однососудистым поражением нативного коронарного русла. Через 9 месяцев частота повторных реваскуляризаций стентированной КА и стентированного сегмента в группе ПЭС составила 4,7% и 3% соответственно, по сравнению с 12% и 11,3% в группе непокрытых стентов. При проведении контрольной КГ рестеноз в пораженном сегменте (включая по 5 мм проксимальнее и дистальнее края стента) диагностирован в 26,3% случаев в группе ПЭС и в 39,8% случаях в группе ГМС (р<0,0001). За 9 мес частота сердечно-сосудистой смертности, ОИМ и ТС между группами значительно не различалась [40, 135]. В итоговом мета-анализе TAXUS II, IV, V, VI за три года продемонстрирована безопасность стента. Не отмечено повышенного риска по начальному стентовому тромбозу, однако наблюдался увеличенный поздний ТС в срок от 6 мес до 2 лет (8 случаев в группе ПЭС против 0 в контрольной группе). Но в

случае с TAXUS тромбоз отсутствовал в период от 2 до 3 лет, против 1 случая в контрольной группе (G.W. Stone et al., 2005).

Проведенные исследования показали, что имплантация ПЭС пациентам со стенозирующим коронарным атеросклерозом является безопасной, обладает высокой непосредственной и отдаленной клинической эффективностью, значительно снижает необходимость выполнения повторных реваскуляризаций по сравнению с простыми стентами. Частота развития РВС при стентировании ПЭС значительно меньше, чем при имплантации ГМС.

1.5.3. Зотаролимус- и эверолимус-элюирующие стенты

Высокая клиническая и ангиографическая эффективность СЛП способствовала дальнейшему развитию эндоваскулярной хирургии. Научные исследования по разработке и внедрению в клиническую практику стентов нового дизайна стали активно проводиться и в других фирмах. Компания "Medtronic Inc." представила СЛП - "Endeavor". За основу протеза взят каркас металлического стента "Driver", на который нанесен АВТ-578 - зотаролимус -лекарственный препарат из группы лимусов, обладающий относительно большим противовоспалительным и меньшим антипролиферативным эффектом по сравнению с сиролимусом. Помимо зотаролимуса стент "Endeavor" покрыт фосфорилхлорином - полимером, моделирующим внешнюю поверхность красных кровяных клеток и имитирующим структуру клеточной мембраны. В 2007 г. в Барселоне компания представила результаты своих первых проспективных клинических наблюдений, подтверждающих безопасность и эффективность стента. Результаты 4-летнего наблюдения 100 пациентов (first-in-man) ENDEAVOR I и 3-летнего наблюдения 1200 больных ENDEAVOR II подтвердили высокую эффективность системы в снижении частоты рестенозов, повторной реваскуляризации и отсутствии поздних тромбозов. В ENDEAVOR I зарегистрировано только одно клиническое событие - смерть от онкологической патологии. Частота повторной реваскуляризации целевого

сегмента не превышала 3,1%. В ENDEAVOR II повторная реваскуляризация стентируемого участка составила 7,3% против 14,7% в контрольной группе (р>0,001). Согласно протоколу Harvard Clinical Research Institute при имплантации стента не зарегистрировано случаев развития поздних и очень поздних тромбозов у более чем 1300 пациентов. При анализе результатов исследований ENDEAVOR I-III за 3 года кумулятивный показатель составил 0,5% в группе СЛП, против 1,5% в контрольной группе (стент "Driver"). Свобода от развития ИМ и кардиальной смертности достигала 96% и 93,4% соответственно [121,199].

Недавно медицинская компания "Abbott" (США) зарегистрировала эверолимус-доставляющий коронарный СЛП - "Xience V". Эверолимус -аналог сиролимуса, его действие (иммуносупрессивное и антипролиферативное) также связано с блокированием и выраженным ингибирующим действием на пролиферацию гладкомышечных клеток (ГМК) и интимальных элементов стенки сосуда в ответ на травму и инородное тело [22, 41,73].

В исследовании SPIRIT I (Comparison of a Durable Polymer Everolimus-Eluting Stent with a Bare-Metal Coronary Stent), в котором сравнивали стент "XIENCE V" с металлическим стентом "MULTI LINK VISION", в течение 2 лет последующего клинического наблюдения не было ни одного случая позднего тромбоза стента у пациентов со стентом "XIENCE V" [161]. Таким образом, исследование SPIRIT I подтвердило эффективность стента с эверолимусом и инициировало проекты SPIRIT II и SPIRIT III.

В рамках Европейского клинического исследования SPIRIT II [163] компания Abbott Vascular наблюдение за 300 пациентами осуществлялось в течение года после стентирования. Результаты этого исследования показали, что количество тяжелых сердечно-сосудистых осложнений (ССО) было на 71% меньше (р=0,04) у пациентов со стентом "XIENCE V" (2,7%) по сравнению с пациентами, которым имплантировали стент "TAXUS" (9,2%).

В рандомизированном клиническом исследовании SPIRIT III с участием 1002 пациентов сравнивали результаты использования коронарного стента "XIENCE V" с коронарным стентом "TAXUS". По истечении 9 мес. стент "XIENCE V" не уступал стенту "TAXUS". Клинически значимые коронарные события в целевой КА у пациентов со стентом "TAXUS" наблюдались в 9% случаев, у пациентов со стентом "XIENCE V" - в 7,2%, на 21% меньше, чем у "TAXUS" (р<0,0001). Частота тяжелых ССО у пациентов со стентом "TAXUS" составляла 8,1%, а у пациентов со стентом "XIENCE V" - 4,6%, иными словами применение "XIENCE V" статистически значимо (р=0,028) уменьшало частоту развития тяжелых ССО на 44% [179].

1.5.4. Трапидил-элюирующие стенты

Трапидил был впервые разработан в 1971 г. в качестве вазодилататора и антиангинального средства, позднее его начали применять в качестве антитромбоцитарной терапии. Тем не менее, на протяжении нескольких десятков лет проводились исследования, благодаря которым было обнаружено, что трапидил - мощный ингибитор агрегации и активирования тромбоцитов, а также пролиферации клеток гладких мышц, миграции активирования моноцитов/макрофагов, в силу чего трапидил может применяться в качестве потенциально мощного антирестенотического средства. Трапидил водо- и спирторастворим. Имеющиеся липофильные свойства позволяют ему стремительно проникать в клеточные мембраны, что индуцирует его воздействие на молекулы и клетки. Структурная формула трапидила приведена на рисунке 1.

Н-.С'"' """ М с ьц

I

НЭС "" Г-Г N Рис. 1. Химическая структура трапидила

Трапидил имеет широкий спектр биологических свойств. Вазодилатирующее свойство трапидила достигается за счет конкурентного ингибирования фосфодиэстеразы [96, 119, 176, 189]. Кроме того, средство уменьшает агрегацию тромбоцитов, что объясняется его способностью увеличивать синтез простагландинов [100], наряду с этим трапидил ингибирует активирование тромбоцитов за счет подавления тромбоксансинтетазы [129, 181]. Трапидил также зарекомендовал себя как ингибитор пролиферативного влияния фактора роста тромбоцитов (ФРТ) на клетки гладких мышц сосудов путем активирования протеинкиназы А (РКА), что, в свою очередь, приводит к блокированию действия митогенактивированной протеинкиназы (MAP) [53, 94] и активирует ингибирующие свойства трапидила по отношению к неоинтимальной гиперплазии.

Наряду с этим, трапидил ингибирует высвобождение моноцитарного хемотаксического белка-1 (МСР-1), тем самым предотвращая скопление макрофагов в результате баллонных повреждений артерии [137]. Дальнейшие исследования показали, что трапидил также ингибирует активирование макрофагов за счет каскадной реакции CD40 [203]. Матриксная металлопротеиназа 2, маркер воспаления, также подавляется трапидилом благодаря своему воздействию на лиганд CD40 в клеточной культуре брюшной аорты человека [126]. Отсюда следует, что трапидил действует одновременно как вазодилататор и как ингибитор агрегации и активирования тромбоцитов, пролиферации клеток гладких мышц, инфильтрации активирования моноцитов/макрофагов. Он также снижает выработку IL (интерлейкина) 1 -6 и IL-12. Следовательно, трапидил также обладает и мощным противовоспалительным действием (рис. 2).

Trapidil Cellular/Molecular actions

Inhibition of profeforatiofl Through MPK-1 inhibition o) MAP-lunase

Inhibition of prolifetatton Through Raf-1 and MPK-1 inhibition of МАРК

Inhibition of CAMP РОЕ

Inhibition of TXA 2 Inhibition of activation

Inhibits

EndolMal ctls

Increase of PG12 production

TRAPIOIL , ^Itewcytt«

^^ Inhibition of IFN-y Mediated MCP-1 production Inhibition of CD-40 activation

• тшипюп и UU-Í

} / Leadsto |

Lymphocytes

Inhibition of -MCP-1 release

Decrease in

IL-12,TNF-a and IL-6 production

Decrease recruitment and activation

Рис. 2. Множественные механизмы и области действия трапидила

Было проведено пять исследований на человеке, направленных на изучение действия трапидила на рестеноз после чрескожного вмешательства. В рандомизированном исследовании, проведенном Okamoto et al. [130], пациенты получали плацебо (п=34) либо 200 мг трапидила (п=30) начиная за 7 дней до проведения чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) и по прошествии 6 месяцев после нее, и у пациентов, получающих лечение, была выявлена низкая частота возникновения бинарного рестеноза (20% по сравнению с 44,1%, р<0,05). В другом рандомизированном исследовании, проводимом Nishikawa et al. [128], сравнивалась тактика перорального приема трапидила (по 300 мг три раза в день) плюс аспирин (300 мг ежедневно) с тактикой принятия аспирина (300 мг ежедневно) плюс дипиридамол (950 мг три раза в день), начиная со 2 дня в течение 4 месяцев после ЧТКА (80 пациентов из каждой группы). Бинарный рестеноз был ниже у группы, принимающей трапидил, чем у группы, принимающей дипиридамол (20% против 38%, р<0,05). Эти показатели на 47% ниже таковых в контрольной группе, что сопоставимо с данными, приведенными в описанной выше публикации Okamoto et al.

В другом рандомизированном двойном слепом исследовании STARC (Studio Trapidil versus Aspirin nella Restenosi Coronarica) [116], пациенты получали в качестве лечения либо аспирин по 100 мг три раза в день, либо трапидил по 100 мг три раза в день перорально в течение 6 месяцев после

ЧТКА. В группе, принимавшей трапидил (п=128), частота возникновения бинарного рестеноза была ниже (24% по сравнению с 39,7%), чем в контрольной группе (п=126). Это на 40% ниже, чем в контрольной группе. Тем не менее, в испытании «STARC И» [117] данное благоприятное действие трапидила было отмечено только у группы пациентов с баллонной ангиопластикой, в группе с имплантированным стентом данное действие отмечено не было. Клинические случаи, выявленные при последующем врачебном наблюдении, аналогичны в обеих группах, за исключением периодической стенокардии, которая отмечалась значительно чаще у аспирин-группы 43,7 и 25,8 соответственно в трапидил-группе (р<0,01).

Galassi et al. [78] в случайном порядке предписал 118 пациентам, которым проводилась имплантация стентов Palmaz-Schatz, проведение антитромбоцитарной терапии с использованием либо аспирина (325 мг/день), либо трапидила (400 мг/день). По истечении 6 месяцев по результатам ангиографии более 50% случаев рестеноза возникло в 15 из 52 пораженных участков (28,8%) в группе, принимавшей аспирин, и в 14 из 47 пораженных участков (29,8%) в группе, принимавшей трапидил (р не имело значения). По прошествии 6 месяцев по результатам клинического обследования между двумя группами не было выявлено разницы по частоте нежелательных явлений, побочных реакций на медицинские препараты и периферийных сосудистых осложнений.

Последнее исследование - это исследование TRAPIST, опубликованное Serruys et al. [155]. Это многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование изучало эффективность трапидила для профилактики рестеноза после коронарного стентирования посредством трехмерного интраваскулярного ультразвукового исследования. Всего 303 пациентам (148 с трапидилом, 155 плацебо) был имплантирован стент Wallstent и 139 пациентам в группе плацебо (90%) по сравнению со 130 пациентами в группе трапидила (88%) была проведена повторная катетеризация после 26±2 недель. Не было выявлено значительной разницы между группой,

принимавшей трапидил, и контрольной группой в показаниях объемов неоинтимальной ткани, процента степени закупорки, минимального диаметра просвета по данным ангиографии, частоты возникновения бинарного рестеноза, общего количества случаев серьезных неблагоприятных кардиальных событий за 7 месяцев или стенокардитических жалоб. Хотя эти результаты отличаются от результатов предоставленных ранее исследований относительно эффективного действия трапидила для профилактики рестеноза, трапидил был применен всего за 1 час до вмешательства и в течение менее 3 месяцев после него (по сравнению с тремя днями за и до 3-6 месяцев в предыдущих испытаниях). Кроме того, предыдущие исследования были сосредоточены на лечении поврежденных участков длиной менее чем 15 мм, в то время как в исследовании TRAPIST лечению подвергались поврежденные участки длиной более 25 мм. Поэтому, возможно, что продолжительность лечения и длина поврежденного участка могли быть ослабляющими факторами, которые привели к наблюдаемым различиям. Тем не менее, несмотря на полученный нейтральный результат при применении трапидила как в данном испытании, так и в контрольной трапидил-группе «STARC II», оба исследования продемонстрировали безопасность и ничтожно малое количество побочных действий, а также отсутствие нежелательного взаимодействия трапидила с сопутствующей антиангинальной терапией. Тем самым существовала весомая причина для проведения дальнейших испытаний трапидила в качестве лекарственного средства, наносимого на стент с целью профилактики рестеноза [153].

Система коронарного стентирования INTREPIDE™ с лекарственным покрытием трапидил включает в себя баллонорасширяемый стент, покрытый трапидилом и париленом С. Стент, покрытый трапидилом, размещается на баллоне Nimbus (ClearStream, Enniscorthy Со. Wexford, Ирландия), который на сегодняшний день используется в качестве катетера ЧТКА. Контролируемое высвобождение трапидила достигается за счет создаваемого париленом барьера на пути проникновения лекарственного средства к целевому участку [103].

Два исследования провели оценку клинических показателей стентов, покрытых трапидилом. Первое исследование по изучению стентов покрытых трапидилом у человека называлось «DESTINY» [67]. Было проведено многоцентровое проспективное исследование, в котором приняли участие 100 пациентов, нуждающихся в коронарном вмешательстве на коронарных артериях, требующих имплантации одного стента выделяющего лекарство длиной не более 16 мм и диаметром от 2,5 до 4 мм. Первоочередной задачей исследования являлась демонстрация существенных улучшений ряда показателей в случаях позднего уменьшения диаметра просвета стента при условии применения стента, покрытого трапидилом, в отличие от контрольного образца - исторически применяемого непокрытого металлического стента. Исследование показало хорошую доставляемость стента, обеспечивающую 100% эффективность проводимого коронарного вмешательства и 98% эффективность выбранных средств. В дальнейшем была также продемонстрирована безопасность средства за счет отсутствия тяжелых побочных реакций со стороны сердца (смерть пациента, инфаркт миокарда, потребность в АКШ, в повторной реваскуляризации при целевом поражении, реваскуляризация в целевом сосуде и подострый тромбоз) при проведении контроля через 30 дней. Последующее наблюдение через 180 дней ангиографически показало позднее уменьшение диаметра просвета существенно ниже соответствующих показателей, полученных в контрольных образцах. Процент стеноза составил 36,5%, бинарные стенозы - 9,5%. Реваскуляризация в целевом сосуде составила 6,2%. По истечении 180 дней не было зафиксировано ни одного случая инфаркта миокарда, подострого тромбоза или позднего тромбоза стента, что говорит в пользу безопасности трапидил-элюирующих стентов. Сделано интересное наблюдение, свидетельствующее о том, что, вопреки, сравнительно высокой степени позднего уменьшения диаметра просвета, количество реваскуляризаций при целевом поражении было очень незначительное. Такие случаи реваскуляризации при целевом поражении в значительной степени схожи с

реваскуляризациями, проводимыми в более крупномасштабных испытаниях с применением стентов, покрытых паклитакселом и сиролимусом [103].

Ещё одно исследование «PATIENT APT» (PAtients Treated with the Intrepide™ Trapidil Eluting steNT on a reduced Anti- Platelet Therapy regime) no изучению пациентов с имплантированным стентом Intrepide™ (покрытым трапидилом) в укороченном режиме антитромбоцитарной терапии. В многоцентровом проспективном исследовании приняли участие 105 пациентов в реальных условиях жизнедеятельности и нуждавшихся в коронарном вмешательстве на одной или более КА. Лечение пациентов проводилось с применением одного или двух стентов с лекарственным покрытием трапидил диаметром 2,5-4 мм и длиной 8-32 мм. По прошествии трех месяцев 78 пациентов по назначению врача продолжали прием только аспирина вместо ДАТТ. Последующее врачебное наблюдение в среднем проводилось через 11,7 месяцев (диапазон 6-19 мес). 5 пациентам потребовалось повторное вмешательство (3 из которых были больны сахарным диабетом). Сердечнососудистые осложнения составили 5,7% без летального исхода и позднего тромбоза стента. Проведенное исследование продемонстрировало, что стенты, покрытые трапидилом, являются безопасным и эффективным средством, характеризуются низкой частотой реваскуляризации при целевом поражении и низким уровнем тяжелых побочных реакций со стороны сердца в реальных условиях, несмотря на укороченный режим двойной антитромбоцитарной терапии [104].

В настоящее время идет исследование «OISTER», в котором будет оцениваться реэндотелизация элементов стента у пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST методом оптической когерентной томографии при сравнении имплантации стентов Intrepide, покрытых трапидилом, и стентов с лекарственным покрытием Taxus [109].

1.6. Двойная антитромбоцитарная терапия для предупреждения ишемических сердечно-сосудистых событий и тромбоза стентов у больных ИБС

Тромбоз стента (ТС) - является редким, но в большинстве случаев катастрофическим событием, приводящим к угрожающим жизни осложнениям, развивающимся как после имплантации ГМС, так и СВЛ. Клинически ТС интерпретируется с учетом недавно сформулированных положений Консорциума Академических Исследований [145, 146, 176].

Диагностические критерии ТС:

1. Подозреваемый ТС - проявляется возникновением внезапной сердечной смерти или ИМ с подъемом сегмента 8Т на электрокардиограмме (ЭКГ), связанным с имплантацией стента в целевую КА.

2. Подтвержденный ТС - ангиографически документированный (визуализированный) тромбоз с кровотоком Т1М1 0 или I или без выраженных ограничений тромбом кровотока (Т1М11 или И).

По времени развития ТС выделяют:

1. Острый - в течение 24 часов от выполнения эндоваскулярной процедуры.

2. Подострый - через 1-30 дней после имплантации.

3. Поздний - спустя 31 день - 1 год после процедуры.

4. Очень поздний - спустя более 1 года после стентирования.

В настоящее время выявлено множество ангиографических, технических, демографических факторов риска ТС. К возникновению тромбоза имеют отношение почечная недостаточность, СД, нарушение функции ЛЖ, длина стента, расположение в области бифуркации и "перехлест" стентов [37, 44, 52, 58, 62, 69, 72, 76, 88, 93, 96, 107, 122, 166, 190]. Развитие острого ТС, как правило, является следствием технических обстоятельств, и решение этого вопроса требует оптимизации методики стентирования. Поздний ТС имеет полиэтиологическую природу. Морфологический анализ позволил выявить ряд важных особенностей: СВЛ в отличие от ГМС характеризуется постоянным

отложением фибрина, что указывает на замедленное заживление, а также снижение активности эндотелизации (р=0,0001). Кроме того, существуют и другие связанные с поздним ТС явления: местные реакции гиперчувствительности, расположение стента в зоне остиальных и/или бифуркационных стенозов, неполное прилегание стента, РВС и пенетрация стента в некротическое ядро подлежащей бляшки [96]. По данным 4-летнего наблюдения в контролируемых рандомизированных сравнительных исследованиях CBJI и ГМС явных различий в частоте ТС не выявлено, хотя срок развития этого осложнения начинает постепенно сдвигаться в пользу относительно более позднего возникновения ТС после имплантации CBJI. Несмотря на это относительное расхождение, различий по конечным точкам летальности или летальности и ИМ между CBJ1 и ГМС не обнаружено [98, 118, 176, 178].

Особое внимание в профилактике ТС в настоящее время уделяется проблеме отмены или прерывания двойной антитромбоцитарной терапии. Так, по данным большого обсервационного когортного исследования у больных с CBJ1 ТС возник в 29% случаях у больных с досрочным прекращением терапии тиенопиридином [95]. В исследовании 652 пациентов с СЭС преждевременное прекращение клопидогрела ассоциировалось с 30-кратно большим риском ТС, причем, у четверти больных ТС развился в течение первого месяца после отмены [149]. Факторы, способствующие преждевременному прекращению двойной антитромбоцитарной терапии, включают высокую стоимость лекарства (около 4 долларов США в сутки), указания врачей прекратить терапию перед предстоящими инвазивными процедурами, неадекватное разъяснение больным, и, соответственно, недостаточное понимание ими важности продолжения терапии.

Таким образом, назначение двойной антитромбоцитарной терапии пациентам после стентирования КА является весьма важным мероприятием, предупреждающим развитие ТС. Преждевременное прекращение

антитромбоцитарной терапии заметно увеличивает риск ТС -катастрофического события, которое часто приводит к ИМ и/или смерти.

1.7. Сравнительная эффективность стентирования коронарных артерий и коронарного шунтирования

Внедрение в клиническую практику малоинвазивного метода реваскуляризации ишемизированного миокарда стало реальной альтернативой операции КШ у пациентов ИБС. В многоцентровом исследовании SIMA (Stenting versus Internai Mammary Artery) [99] сравнивались результаты коронарного стентирования и шунтирующей операции с использованием левой внутренней грудной артерии при изолированных проксимальных критических сужениях передней нисходящей артерии (ПНА) у больных с ФВ ЛЖ более 45%. В исследование было включено 123 пациента. Частота малых госпитальных осложнений (кровотечения и нарушения ритма сердца) после КШ была достоверно выше, чем после имплантации стента (28% против 3% соответственно; р<0,0001). Частота серьезных госпитальных осложнений после реваскуляризации в двух группах больных не отличалась.

В исследования ERACI-II (Argentine randomized study optimal coronary balloon angioplasty and stenting versus coronary bypass surgery in multiple vessel disease) [144], в котором рандомизировано 440 пациентов с многососудистым поражением КА (219 пациентов для ТЛБАП и стентирования, 221 больной для выполнения КШ), продемонстрировали значительно меньшее число ишемических осложнений в группе стентированных пациентов в сравнении с больными перенесшими КШ. Летальность в группе ТЛБАП+стентирование составила 0,9% против 5,8% (р=0,012) в группе КШ. Сходные показатели получены в отношении частоты развития ИМ с зубцом Q. В исследовании ERACL-III у пациентов с многососудистым коронарным атеросклерозом подтверждено преимущество имплантации СЛП перед ГМС и КШ [145].

В рандомизированном исследовании ARTS (Arterial Revascularization Therapy Study) [164] и ретроспективных анализах (Kim S.W., 2000; Serruys P.W., 2001, 2003) не отмечено статистически значимого различия между группами КШ и стентирования КА по частоте летальных исходов, острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) и ИМ. Однако выявлено различие в частоте повторных вмешательств по реваскуляризации ишемизированного миокарда: в группе перенесших КШ - 12,2%, в группе перенесших стентирование КА - 26,3%. Сходные результаты получены в исследовании SOS (Stent Or Surgery) [178].

В многоцентровом рандомизированном исследовании SYNTAX (Sunergy between PCI with Taxus and Cardiac Surgery) 1800 пациентов с трехсосудистым поражением или поражением ствола левой коронарной артерии рандомизированы в 2 группы: ПЭС и КШ. Результаты наблюдения за первый год показали, что в группе ангиопластики зарегистрировано больше случаев сердечно-сосудистых осложнений (общая смертность, мозговой инсульт, ИМ и повторная реваскуляризация), чем в группе КШ (17,8%» против 12,4%; р=0,002), что в основном было обусловлено очень большим количеством повторных реваскуляризаций в 1-й группе (13,5% против 5,9% в группе КШ; р<0,001). Однако в двух группах были одинаковые уровень смертности и количество ИМ, а количество инсультов было существенно больше в группе КШ. Результаты наблюдения за 2 года снова продемонстрировали более высокий уровень сердечно-сосудистых осложнений в группе эндоваскулярного вмешательства, причем в основном за счет большего числа повторных реваскуляризаций. Смертность, количество инфарктов и инсультов было сходным у двух групп [97, 160].

Таким образом, эндоваскулярная реваскуляризация с использованием СЛП стала реальной альтернативой операции КШ у пациентов ИБС со стенозирующим коронарным атеросклерозом.

1.8. Сравнительная эффективность эндоваскулярной реваскуляризации коронарных артерий и антиангинальной медикаментозной терапии

Инвазивная стратегия традиционно рекомендовалась больным ИБС с высоким риском осложнений или для больных с плохо контролируемой с помощью препаратов стенокардией. Однако актуальным остается вопрос: насколько целесообразно проводить коронарную ангиопластику при стабильной стенокардии, если консервативное лечение соответствует современным рекомендациям?

В международном исследовании AVERT (Atorvastatin Versus Revascularization Treatments) сравнивались результаты лечения аторвастатином и ТЛБАП на фоне стандартной антиангинальной терапии (Cormick М.С., 1997; Pitt В., 1999; Waters D.D., 2000). Доказательств преимуществ одного метода над другим по таким показателям как смертность и ИМ не выявлено. Это может быть обусловлено как кратковременностью периода наблюдения, так и тем, что в исследование были включены больные с низким риском сердечно-сосудистых событий.

В исследовании ACME (Angioplasty Compared to Medicine) статистически достоверного различия по летальности и частоте ИМ не выявлено (Folland E.D., 1997; Hartiigan P.M., 1998). Частота последующих реваскуляризаций через 5 лет - 45% после ТЛБАП и 49% на фоне медикаментозной терапии. «Свобода от стенокардии» после ТЛБАП - 53% при однососудистом поражении и 36% при двухсосудистом. В течение пяти лет потребность в лекарственных средствах и частота стенокардии была выше в группе медикаментозной терапии.

По данным исследования RITA 2 - Randomized Intervention Treatment of Angina (Pocock S.J., 2000) летальность через 2,7 года составила 2% в группе ТЛБАП против 1% в группе консервативной терапии; р=0,32. В течение трех лет отсроченную реваскуляризацию (КШ или ТЛБАП) из группы медикаментозной терапии получили 27% пациентов и 10% больным в группе ТЛБАП выполнено КШ.

Предположение о большей эффективности стентирования КА в сравнении с медикаментозной терапией у больных ИБС в снижении риска развития осложнений изучалось в крупном исследовании COURAGE - Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Agressive Drug Evaluation trial [46]. В течение 1999-2004 гг. в 50 американских и канадских центрах рандомизировано 2287 больных стабильной стенокардией на группы коронарной ангиопластики (п=1149) и оптимального медикаментозного лечения (п=1138). Пациенты обеих групп получали одинаковое медикаментозное лечение в полном соответствии с современными рекомендациями. В течение 4,6 года в группе ангиопластики отмечено 211 событий (19%) первичной точки, что не отличалось от исходов в группе медикаментозного лечения - 202 события (18,5%). Не выявлено достоверных отличий в частоте развития основных сердечно-сосудистых осложнений, за исключением меньшей частоты стенокардии у больных в группе медикаментозного лечения. Результаты исследования продемонстрировали высокий потенциал консервативной стратегии ведения больных стабильной стенокардией при условии их активного применения. Однако необходимо отметить, что в исследование в 80% случаях включались больные со стенокардией напряжения невысоких (I-II функциональных классов), а ФВ ЛЖ в среднем составила 61%. Кроме того, частота имплантации стентов с лекарственным покрытием не превышала 3% (Dean J. Kereiakes et al., 2007). В связи с этим к моменту окончания, исследование, несмотря на длительный период наблюдения и большой объем клинического материала, фактически потеряло свою актуальность.

Исследование BARI 2D (2009 г.) проводилось в группе более сложных больных - с СД 2-го типа [186]. В исследование вошли 2368 больных с показаниями к проведению реваскуляризации (но без тяжелых трехсосудистых поражений КА и без поражения общего ствола ЛКА). Среди этих больных были 1605 пациентов (1-я группа), имевших коронарную анатомию, дающую возможность проведения ангиопластики и 763 больных (2-я группа) - КШ. В каждой из групп больные рандомизированы к консервативной

медикаментозной терапии в сочетании с коронарной реваскуляризацией (эндоваскулярное вмешательство либо КШ). Через 5 лет в группах реваскуляризации по сравнению с группами только медикаментозной терапии не отмечено различий в общей смертности. Частота сердечно-сосудистых осложнений не различалась между группами 1а и Ib (без эндоваскулярного вмешательства и с ТЛБКА), но была ниже в группе 2Ь (с КШ) по сравнению с группой 2а (без КШ). Данные BARI 2D свидетельствуют о высокой эффективности современной медикаментозной терапии у больных ИБС с СД 2 типа при стабильном течении хронической ИБС. Но необходимо отметить, что в исследование не включались пациенты с морфологически неблагоприятным диффузным многососудистым стенозирующим атеросклерозом и стенозом общего ствола ЛКА, а также пациенты со стенокардией высоких ФК, резистентной к современной антиангинальной терапии.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Франц, Мария Валерьевна

выводы

1. Дальнейшие пути развития и совершенствования высокотехнологичных методов эндоваскулярной коронарной реваскуляризации с использованием стентов с лекарственным покрытием (в частности, сиролимус-, паклитаксел-, трапидил-элюирующих стентов), направленных на коррекцию коронарной недостаточности у больных ИБС, относящихся к группе высокого риска, обеспечивают высокую антиишемическую эффективность у 100% пациентов непосредственно после стентирования. Частота возврата стенокардии в отдаленном периоде составила: после имплантации СЭС - 44%, ПЭС - 35,8% и ТЭС - 28%.

2. По данным 27-месячного проспективного наблюдения имплантация ПЭС и СЭС обеспечивает хорошую антиишемическую эффективность, статистически значимо снижая количество и тяжесть приступов стенокардии в сутки на 74% и 61% соответственно, суточную потребность в нитратах - на 74,2% и 68%, повышая физическую толерантность на 30% и 35%. Ведущей причиной возврата ишемии миокарда является прогрессирование атеросклероза в нативных КА.

3. Коронарное стентирование с использованием трапидил-элюирующих стентов у больных ИБС со стенокардией напряжения безопасно, обеспечивая высокую отсроченную антиишемическую эффективность (у 66%), доказанную в процессе 19-месячного проспективного клинико-ангиографического наблюдения. Имплантация ТЭС способствует регрессу стенокардии на 67%, суточной потребности в нитратах - на 71%, увеличению физической толерантности - на 72,4%. Причиной возобновления ишемии миокарда является прогрессирование атеросклероза КА de novo - 12%, рестеноз стента -10%, сочетание рестеноза стента и прогрессирования атеросклероза КА de novo - 12%.

4. В постпроцедуральном периоде проспекции после коронарного стентирования высокая степень активации цитокинов ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНОа ассоциируется с рецидивами стенокардии, ухудшением перфузии миокарда, рестенозами стентов и развитием стенозирующего коронарного атеросклероза в нативном коронарном русле.

5. Длительная вторичная профилактики атерогенной дислипопротеидемии статинами у больных с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией, подвергшихся эндоваскулярной коронарной реваскуляризации посредством стентирования, наряду с улучшением липидного спектра крови, существенно снижает риск рецидивов стенокардии и прогрессирования атеросклероза.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Сравнительный анализ антиишемической эффективности двух стентов с лекарственным покрытием: паклитаксел-элюирующих стентов и сиролимус-элюирующих стентов у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ на отдаленных этапах проспекции (через 27 мес) показал высокую клиническую антиишемическую эффективность.

2. Эндоваскулярная коронарная реваскуляризация трапидил-элюирующих стентов у больных ИБС со стенокардией напряжения и/или перенесших ИМ безопасна, обеспечивая антиишемическую эффективность у 66% пациентов в процессе 19-месячного проспективного наблюдения.

3. У больных ИБС, подвергшихся коронарному стентированию, высокочувствительными и надежными маркерами риска рестенозирования стентов на этапах длительного проспективного наблюдения могут быть провоспалительные цитокины, в частности ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ФНОа. Оценка препроцедурального и постпроцедурального цитокинового профиля позволяет объективно идентифицировать степень риска развития неблагоприятных клинических событий после коронарного стентирования.

4. У больных ИБС со стенокардией напряжения, ассоциируемой с ишемической и/или постинфарктной дисфункцией миокарда и подвергшихся эндоваскулярной коронарной реваскуляризации стентированием с использованием стентов с лекарственным покрытием, настоятельно необходима длительная целенаправленная, вторичная профилактика статинами, направленная на коррекцию атерогенной гиперхолестеринемии до целевых уровней, а также на иммунное супрессивное воздействие избыточно активированных провоспалительных цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6 и ФНОа). Это позволяет существенно снизить риск развития неблагоприятных коронарных событий, рецидивов стенокардии, а также предотвратить прогрессирование атеросклероза венечных артерий de novo.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Франц, Мария Валерьевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Араблинский A.B., Захарова О.В., Иоселиани Д.Г. Влияние холестеринснижающей терапии на результаты стентирования коронарных артерий у пациентов с хроническими формами ИБС // Клиническая медицина. -2006.-№7.-С. 13-16.

2. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Функциональные пробы в кардиологии. -М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 296 с.

3. Бабунашвили A.M., Иванов В.А., Бирюков С.А. Эндопротезирование (стентирование) венечных артерий сердца. - М.: Изд-во АСВ, 2001. - 704 с.

4. Бабунашвили A.M., Иванов В.А. Применение коронарного стентирования в зависимости от клинической картины ИБС и типа атеросклеротического поражения коронарного русла. - Москва, 2000. - 77 с.

5. Бабунашвили A.M., Рабкин И.Х., Иванов В.А. Коронарная ангиопластика. - М.: 1996. - 352 с.

6. Беленков Ю.Н., Самко А.Н., Батыралиев Т.А. Коронарная ангиопластика: взгляд через 30 лет // Кардиология. - 2007. - Вып. 9. - С. 4-14.

7. Беленков Ю.Н., Батыралиев Т.А., Першуков И.В., Самко А.Н. Инвазивная кардиология: фокус на рестеноз // Часть 2. Кардиология. - 2002. -Т. 42, вып. 11.-С. 68-72.

8. Беленков Ю.Н., Савченко А.П., Данилов Н.М. и др. Первый опыт применения сиролимус-покрытых стентов Cypher в лечении ишемической болезни сердца // Кардиология. - 2004. - Т. 44, вып. 3. - С. 9-14.

9. Беленков Ю.Н., Акчурин P.C., Савченко А.П. и др. Результаты эндоваскулярной реваскуляризации с применением стентов у больных ИБС, перенесших операцию коронарного шунтирования // Кардиология. - 2003. -№4.-С. 6-13.

10. Беленков Ю.Н., Терновой С.К. Функциональная диагностика сердечно-сосудистых заболеваний. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. - 976 с.

11. Бокерия J1.A. Сердечно-сосудистая хирургия-2011. Болезни и врожденные аномалии системы кровообращения / JI.A. Бокерия, Р.Г. Гудкова. -М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2012. - 196 с.

12. Бокерия J1.A., Гудкова Р.Г. Хирургия сердца и сосудов в Российской Федерации (1996-1997 годы) // Анналы хирургии. - 1998. - №6. - С. 5-13.

13. Буза В.В., Карпов Ю.А., Самко А.Н. Оценка течения ишемической болезни сердца после установки стентов с лекарственным покрытием и непокрытых металлических стентов: данные трехлетнего наблюдения // Кардиология. - 2008. - Т. 12. - С. 9-13.

14. Визир В.А., Березин А.Е. Иммунновоспалительная активация как концептуальная модель формирования и прогрессирования сердечной недостаточности // Терапевтический архив. - 2000. - №4. - С. 77-80.

15. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Федеральная целевая программа «Сахарный диабет»: Методические рекомендации. - М.: 2002. - 10 с.

16. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации III пересмотр 2007 г. Москва, 2007. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -