Отдаленные клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артиерий при различной длительности применения дезагрегатной терапии. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, доктор медицинских наук Алигишиева, Зайнаб Абдурахмановна

• Алигишиева, Зайнаб Абдурахмановна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Алигишиева, Зайнаб Абдурахмановна

список сокращении введение

Глава 1. Обзор литературы.

1.1 Исторический очерк развития интервенционных методов лечения ИБСИ

1.2 Типы стентов. Специфические особенности применяемых стентов. Стенты с лекарственным антипролиферативным покрытием.

1.2.1 Варианты лекарственного покрытия

1.2.2 Специфические особенности применяемых стентов. Структура стента, особенности антипролиферативного покрытия

1.3 Рестеноз внутри стента. Механизмы рестенозирования после эндоваскулярных процедур. Факторы, влияющие на развитие ш-бтеыт стеноза при пользовании различными типами стентов

1.4 Госпитальные клинико-ангиографические результаты стентирования у пациентов с ишемической болезнью сердца

1.4.1 Осложнения после эндопротезирования коронарных артерий

1.4.2 Тромбоз стента. Патогенез и биохимические особенности тромбообразования. лечение и профилактика.

1.4.3 Профилактика острого/подострого тромбоза стента

1.5 Отдаленные результаты коронарного эндопротезирования при использовании различных типов стентов.

1.5.1 Клинико-ангиографические результаты применения стандартных металлических стентов.

1.5.2 Клинико-ангиографические результаты применения стентов с антипролиферативным покрытием.

1.5.3 Поздний тромбоз стентов, выделяющих лекарственные вещества, и его фармакологическая профилактика

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Общая характеристика наблюдаемых больных

2.1.1 Характер вмешательств и группы исследования

2.1.2 Клинико-анамнестическая характеристика наблюдаемых пациентов

2.2 Методы исследования

Глава 3. Клинико-инструментальная характеристика больных с ибс до стентирования коронарных артерий

3.1 Клиническая характеристика наблюдаемых больных до стентирования коронарных артерий

3.2 Оценка состояния коронарного русла у наблюдаемых больных до проведения эндоваскулярных процедур

3.3 Оценка резервных возможностей коронарного русла методом велоэргометрии у больных с ибс до стентирования коронарных артерий

3.4 ЭХО КГ оценка сократимости миокарда левого желудочка у больных с ибс до стентирования коронарных артерий

Глава 4. Клинико-инструментальная оценка результатов стентирования коронарных артерий у больных с ишемической болезнью сердца в изучаемых группах

4.1 Клиническая характеристика пациентов на госпитальном этапе после стентирования коронарных артерий

4.2 Ангиографические результаты стентирования коронарных артерий у больных ибс на госпитальном этапе

Глава 5. Результаты стентирования коронарных артерий у больных с ишемической болезнью сердца в зависимости от сроков применения клопидогреля в отдаленном периоде.

5.1 Клиническая характеристика пациентов после стентирования коронарных артерий на отдаленном этапе.

5.2 Результаты лабораторного обследования в изучаемых группах

5.3 Состояние коронарного русла и стентированного сегмента при обследовании больных с ибс после стентироваия коронарных артерий в зависимости от сроков применения клопидогреля в отдаленном периоде

Глава 6.Осложнения после проведения стентирования коронарных артерий у больных с ишемической болезнью сердца

6.1 Осложнения после стентирования коронарных артерий на госпитальном этапе

6.2 Осложнения после стентирования коронарных артерий в отдаленном периоде

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Отдаленные клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артиерий при различной длительности применения дезагрегатной терапии.»

Эндоваскулярная хирургия по праву считается одним из наиболее эффективных методов лечения ишемической болезни сердца (ИБС). В частности, при стентировании венечных артерий у подавляющей части больных наблюдается хороший непосредственный клинико-ангиографический эффект, заключающийся в устранении сужения просвета сосуда, исчезновении или резком уменьшении приступов стенокардии и их эквивалентном повышении толерантности к физическим нагрузкам и работоспособности пациентов (4). У значимой части больных этот эффект сохраняется и по прошествии долгого времени, однако у части больных наблюдается возврат стенокардии, снижение толерантности к физическим нагрузкам, что в подавляющем большинстве случаев обусловлено рестенозированием или полной окклюзией стентированных участков или появлении атеросклеротического сужения коронарных сосудов в других местах, т.е поражение сосудов de novo. Проведенные многолетние исследования показали, что помимо качества самих стентов важное значение в предупреждении рестенозирования и реокклюзии сосудов играет та медикаментозная терапия, которая сопровождает эндоваскулярные процедуры. В особенности это касается дезагрегантной и антикоагулянтной терапии. Так, применение стандартных металлических стентов (CMC) с использованием комбинированной антитромботической терапии (аспирин + клопидогрель) позволили расширить показания и увеличить безопасность эндоваскулярных процедур (ЭВП), снизить риск необходимости проведения повторных вмешательств до 10-20%, уменьшить частоту тромбоза целевого сегмента до 5% и рестеноза в стенте (РВС) до 20-25% случаев. Внедрение в клиническую практику стентов, выделяющих лекарства (CBJ1), т.е «покрытых стентов» способствовало дальнейшему улучшению отдаленных результатов стентирования за счет снижения рестенозов стентов. В настоящее время наиболее изучены и широко используются стенты, покрытые сиролимусом (СПС) - Cypher (Johnson & Johnson) и паклипакселем (СПП) - Taxus (Boston Scentific Corporation), которые обладают выраженным ингибирующим действием на пролиферацию гладкомышечных клеток. Эти стенты позволяют сохранить просвет сосуда свободным, уменьшая частоту РВС до 3-5%. Однако, в настоящее время на первый план вышел вопрос отдаленной безопасности «покрытых стентов» (15,25,91,100). Данные ВС УЗИ предполагают, что причиной поздних неудовлетворительных результатов является замедленная эндотелизация стента, отложения фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента (127). Одним из наиболее значимых способствующих моментов РВС/тромбоза может быть преждевременное прекращение использования комбинированной (аспирин + клопидогрель) антитромботической терапии(59). Предположение, что прием комбинированной антитромботической терапии не менее 6 месяцев (минимально безопасный срок) может улучшить отдаленные ангиографические и клинические результаты у этих пациентов явилось основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования: Установить влияние сроков применяемой дезагрегантной терапии на результаты стентирования коронарных артерий у больных с ишемической болезнью сердца для улучшения его отдаленных результатов.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-ангиографические результаты стентирования коронарных артерий у больных с ИБС на госпитальном этапе.

2. Оценить клиническое течение заболевания после стентирования коронарных артерий в отдаленном периоде в зависимости от сроков применения клопидогреля.

3. Изучить состояние коронарного русла, в том числе и стентированных сосудов в отдаленном периоде после эндоваскулярных процедур в зависимости от сроков применения клопидогреля.

4. Изучить отдаленные результаты стентирования различными стентами в зависимости от сроков применения клопидогреля.

5. Изучить факторы, влияющие на развитие рестеноза и окклюзий стентов в отдаленные сроки стентирования коронарных артерий у больных с ИБС и возможную роль приема клопидогреля в предупреждении этих осложнений.

Научная новизна. Работа является первым фундаментальным исследованием по изучению ближайших и отдаленных результатов стентирования коронарных артерий у больных с ИБС при различной длительности использования дезагреганта (1 мес., 3 мес., и 6 месяцев). Впервые на большом клиническом материале изучена роль продолжительного использования дезагрегантов в предупреждении рестенозов и реокклюзий стентов в отдаленные сроки после эндоваскулярных процедур.

Впервые подробно изучено влияние различных клинико-анамнестических, ангиографических и операционных факторов на возникновение и частоту т-stent стеноза и их окклюзий в отдаленные сроки поле эндоваскулярных процедур при различной длительности применения клопидогреля. Разработан алгоритм длительности приема клопидогреля в зависимости от исходного ангиографического риска РВС. Практическая значимость.

Проведенное исследование убедительно доказало, что стентирование коронарных артерий является эффективным методом лечения ишемической болезни сердца и этот эффект тем более выражен, чем длительнее после этого лечения пациенты принимали дезагрегантную терапию клопидогрелем. В случае длительного, не менее 6 месяцев, применения больными клопидогреля достоверно уменьшалась частота рестеноза и реокклюзии коронарных стентов в средне-отдаленные сроки, а также наблюдался существенно более значимый клинический эффект, чем у пациентов получавших дезагрегантную терапию более короткие сроки после проведенного коронарного стентирования. Результаты исследования позволили говорить о том, что безопасным сроком приема клопидогреля у пациентов после эндоваскулярного лечения является применение препарата не менее 6 месяцев.

Заключение диссертации по теме «Кардиология», Алигишиева, Зайнаб Абдурахмановна

Выводы

1. При стеитировании коронарных артерий с использованием клопидогреля в дозе 75 мг/сутки в течение, по меньшей мере 1 месяца после процедуры в подавляющем большинстве случаев наблюдается гладкое течение заболевания (96%), как на госпитальном этапе, так и в отдаленные сроки. Это касается как голометаллических стентов (94%), так и стентов с лекарственным покрытием (95%).

2.У значительной части больных ИБС (97%) после стентирования коронарных артерий как голометаллическими стентами, так и стентами с лекарственным покрытием при использовании клопидогреля в дозе 75 мг/сут спустя 6 месяцев после лечения отсутствуют полностью приступы стенокардии или отмечается их значительное урежение. В отдаленные сроки это сопровождается достоверным повышением толерантности к физической нагрузке и уменьшением частоты положительных проб при ВЭМ.

3. При стентировании коронарных артерий с использованием клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в течение 1 месяца после процедуры не наблюдается статистически достоверной разницы по частоте острых, подострых и отдаленных тромбозов (окклюзий) стентов между группами пациентов с голометаллическими стентами и стентами с лекарственным покрытием.

4.Более длительное, нежели один месяц (3 и 6 месяцев) применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки улучшает отдаленный прогноз состояния стентов. При приеме клопидогреля в течение одного месяца частота рестеноза стентов составляет 11.7%, а окклюзия - до 2.2%. В тоже время, при шестимесячном приеме не выявлено ни одного случая рестеноза и окклюзий в группе с покрытыми стентами, а в группе с голометаллическими стентами эти показатели снижаются соответственно до 8% рестеноза и 0.4% окклюзий.

5.У больных ИБС с «высоким риском» осложнений наиболее благоприятные результаты стентирования коронарных артерий наблюдали при использовании стентов с лекарственным покрытием и применением клопидогреля в течение шести месяцев после процедуры. У этих пациентов наблюдается значительное снижение частоты рестенозирования - 9,5% и частоты окклюзии стентов - 0.8%. б.Применение клопидогреля в дозе 75 мг в сутки не менее б месяцев после стентирования коронарных артерий не увеличило частоту таких осложнений как желудочно-кишечные кровотечения, образование гематом и т.д. по сравнению с менее длительным приемом этого препарата. Практические рекомендации

1.При стентировании коронарных артерий использование клопидогреля в дозе 75 мг в сутки предупреждает у подавляющего большинства пациентов без «факторов риска» такие осложнения, как острый и подострый тромбозы. Следовательно, у этих больных при стентировании коронарных артерий можно использовать дозу клопидогреля 75 мг в сутки.

2.Учитывая, что у пациентов с длительным приемом клопидогреля после стентирования коронарных артерий более стабильное клиническое течение и состояние стентированных сегментов, считаем целесообразным у больных с факторами риска осложненного течения заболевания использовать по возможности длительную дезагрегантную терапию клопидогрелем.

3.У больных с «высоким риском» развития осложнений после стентирования коронарных артерий является целесообразным назначать длительную терапию клопидогрелем в сочетании с применением стентов с лекарственным покрытием.

Заключение.

Внутрикоронарные вмешательства (ВКВ) по праву считаются одним из эффективнейших способов устранения симптомов ишемической болезни сердца (ИБС). В последнее десятилетие получено достаточно данных, позволяющих говорить не только о симптоматическом эффекте ВКВ, но и об их способности уменьшать риск серьезных осложнений ИБС, включая инфаркты миокарда (ИМ) и смерть от сердечных причин. Такие прогностически благоприятные результаты ВКВ обусловлены не только улучшением техники выполнения этих вмешательств и непрерывным совершенствованием устройств, используемых при этом, но и применением медикаментозных средств, важнейшее место среди которых занимают препараты, препятствующие тромбообразованию. Предпосылки необходимости и целесообразности использования антитромботических средств при ВКВ заложены в самом механизме выполнения так называемой пластики коронарной артерии. Дело в том, что даже при самом искусном выполнении ВКВ практически неизбежным является повреждение сосудистого эндотелия в месте устраняемого сужения коронарной артерии. Естественной реакцией на повреждение эндотелия со стороны системы гемостаза становится активация ее первичного звена - тромбоцитов. Наиболее опасное последствие активации тромбоцитов и системы гемостаза в целом - это тромбоз коронарной артерии в месте ангиопластики. Образование тромба в просвете коронарной артерии крайне редко не имеет клинических проявлений. Как правило, тромбоз приводит к развитию ИМ, а иногда может стать причиной смертельного исхода. Риск подобных осложнений ВКВ возрастает при острых коронарных синдромах (ОКС), когда месте устраняемого посредством ангиопластики сужения, как правило, уже имеется атеросклеротическая бляшка с поврежденной поверхностью. Во многих случаях просвет сосуда над этой бляшкой частично или полностью перекрывается тромбом, образовавшимся еще до выполнения ВКВ. Риск тромботических осложнений ВКВ увеличивается при этом в несколько раз. В странах с высокоразвитой медициной потенциальная опасность тромботических осложнений ВКВ не является препятствием для инвазивного лечения всех форм коронарной недостаточности, включая крайние проявления ОКС. Во многом столь широкое использование ВКВ стало возможным благодаря медикаментозному лечению, которое предшествует внутрикоронарным манипуляциям, осуществляется в период их выполнения и продолжается после их завершения.

Основу антитромботического лечения, обеспечивающего эффективность и безопасность ВКВ, составляют антитромбоцитарные средства. В последние годы достигнут значительный прогресс в эндоваскулярном лечении коронарных артерий. Внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным покрытием, обладающих выраженным ингибирующим действием на пролиферацию и миграцию гладко-мышечных клеток, снизило частоту In-stent стеноза до приемлемых 3-5% и расширило показания к эндоваскулярному лечению; стала возможным ангиопластика со стентированием при лечении больных со сложной рентгенологической картиной заболевания и прогностически неблагоприятными типами стенозов коронарных артерий. Однако, в связи с выявленной высокой кумулятивной частотой кардиологической летальности и повторного ИМ (4,9%) швейцарскими учеными был поставлен серьёзный вопрос о долгосрочной безопасности CBJI (15,25). Возможной причиной неблагоприятного течения заболевания в отдаленном сроке после, применения стентов с антипролиферативным покрытием «Cypher» и «Taxus» широко изучается. Обсуждается также проблема поздних (после 30 дней) тромбозов. Считается, что причиной поздних неудовлетворительных результатов является замедленная эндотелизация CBJI, отложение фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента (62, 127). Гипотеза, согласно которой тромб представляет собой ядро процесса рестеноза, была подтверждена клиническими исследованиями, проведенными с использованием ВСУЗИ и свидетельствует о раннем образовании тромбов после ЭВП: вследствие повреждения целостности эндотелия, разрыва интимы и повреждения среднего слоя сосуда, запускается механизма образования фибрина, а так же агрегация и адгезия форменных элементов крови с формированием тромба (при гистологическом исследовании тромб в просвете стента на разных стадиях развития находили приблизительно в 60% случаев). Скопившиеся тромбоциты представляют собой источник аттрактантов и митогенов для гладко-мышечных клеток (ГМК)'. Кроме того, в качестве основного фактора способствующего миграции ГМК, рассматривается фактор роста тромбоцитов (ФРТ), выделяемый клетками эндотелия и макрофагами (10). Поскольку эндотелизация стентированного сегмента при использовании CMC длится от 28 до 45 дней, а «покрытого» стента 6-12мес. после процедуры, на протяжении этого времени стент непосредственно соприкасается с циркулирующей кровью и, таким образом, существует потенциальная опасность возникновения пристеночного или полного тромбоза стентированного сегмента (127). Известны факторы, увеличивающие в популяции относительный риск развития тромбоза, и показано, что продолжительная двухкомпонентная антитромботическая терапия аспирином и клопидогрелом способна снижать риск развития позднего тромбоза. Клопидогрель — достаточно эффективный антиагрегант, который хорошо переносится больными. Одним из серьезных ограничений для широкого внедрения клопидогреля в клиническую практику является относительно высокая стоимость препарата. Своего рода противостояние между доказательной базой и ценой клопидогреля, а также предположение, что прием комбинированной антитромботической терапии не менее 6 месяцев (минимально безопасный срок) может препятствовать тромбообразованию и, тем самым, улучшить отдаленные ангиографические и клинические результаты у этих пациентов явилось основанием для проведения данного исследования.

В исследование было включено 546 пациентов с ИБС, которым имплантировано 680 стентов. Непосредственно перед процедурой все больные получили клопидогрель в насыщающей дозе 300. В дальнейшем все 546 пациентов были рандомизированы по срокам длительности дальнейшего приема Клопидогреля на 3 группы: 1 группу составили 180 пациентов, которые принимали клопидогрель 75 мг/сут 1 месяц, 2 группу - 182 пациента с приемом клопидогреля 75 мг/сут 3 месяца, 3 группу - 184 пациента с приемом клопидогреля 75мг/сут 6 месяцев.

Пациенты с различными сроками использования клопидогреля в дозе 75мг/сут были пролечены с использованием различных видов стентов: в 1 группе — имплантировано 128 (57,3%) стандартных металлических стента (CMC) BxSonic, 60(26,9%) покрытых сиролимусом стентов (СПС) и 35(15,6%) покрытых паклитакселем стентов (СПП); во 2 группе - 132 (57,8%) CMC BxSonic, 62(27,1%) покрытых сиролимусом стентов и 34(14,9%) покрытых паклитакселем стентов; в 3 группе - имплантировано 136 (59,3%) стандартных металлических стентов, (24,4%) покрытых сиролимусом стентов и 37(16,1%) покрытых паклитакселем стентов. Для определения эффективности антиагрегантной терапии всем пациентам перед стентированием, а также в 1-ой группе через 1 месяц, во 2-ой группе -через 3 месяца и 3-ей группе - через 6 месяцев определяли количество тромбоцитов, время агрегации тромбоцитов, средний процент агрегации и дезагрегации. Терапевтической эффективностью клопидогреля считалось достижение целевого уровеня торможения агрегации на 40-60%. На госпитальном этапе гладкое клиническое течение после вмешательства (без «больших» событий: смерть, инфаркт миокарда, возобновление стенокардии с необходимостью повторных ЭВП, ОНМК, гематомы и внутренние кровотечения, потребовавшие гемотрансфузии или оперативного вмешательства) отмечали у 96,1%, 96,7% и 96,6% после стентирования в 1, 2 и 3 Группах, соответственно (Р>0,05), табл.22. У подавляющего большинства больных проведение эндоваскулярных процедур определило стабилизацию состояния и отсутствие приступов стенокардии - 97,2%, 97,8% и 98,4% случаев, соответственно. Частота кардиальных осложнений (летальный исход, ОИМ, стенокардия с необходимостью проведения повторных ЭВП) составила 5(2,8%), 4(2,2%) и 3(1,6%) случаев (Р>0,05).

Анализ основных клинико-ангиографических показателей во всех группах показал, что причиной основных клинических осложнений на госпитальном этапе в изучаемых группах были острый тромбоз стента, окклюзия боковой ветви при бифуркационном поражении и диссекция на конце стента. Так, в Зх из 4х случаев острого (до 24часов) тромбоза стента и в одном из Зх случаев окклюзии крупной ДВ при бифуркационном поражении ПМЖВ развился нефатальный ИМ - 1(0,5%), 2(1,1% и 1(0,5%) случаев (Р>0,05). В остальных случаях тромбоз стентов, бифуркационное поражение и диссекция на конце стента сопровождались клиникой нестабильной стенокардии -4(2,2%), 2(1,0%) и 2(1,1%) случаев. Достоверных различий по данному показателю также не получено. Во всех случаях были проведены успешные повторные эндоваскулярные вмешательства, в связи с чем на госпитальном этапе не зафиксировано ни одного летального исхода. Другими словами, проведение эндоваскулярных процедур с использованием стентирования явилось эффективным и безопасным методом лечения, обусловило гладкое клиническое течение заболевания у подавляющего числа больных. При использовании CBJI, теоретически предполагается увеличение количества острых тромбозов из-за влияния лекарственного вещества со свертывающей системой и системой гомеостаза (37). Проведенный метаанализ 14 клинических исследований не выявил существенного увеличения частоты острых тромбозов в случаях применения CBJI, по сравнению с CMC (0,5%и 0,44%), (17, 59).

В настоящем исследовании получены более высокие абсолютные значения острого тромбоза - 0,7-1,0% против 0,44-0,5% в клинических исследованиях.

Во всех 4 (0,7%) случаях отмечали острый тромбоз стента в первые 4-6 часов после вмешательства: в трех случаях - при использовании стента BxSonic (Cordis, Jonson & Jonson) диаметром 3,0мм и длиной 18-23 мм pi ещё в одном случае при использовании 2-х стентов Cypher (Cordis, Johnson& Johnson) размером 2,75x28мм; показатель ACT после процедуры находился в пределах 330-350сек.

Всем пациентам, которые были включены в исследование спустя 6 месяцев после ЭВЛ рекомендована повторная госпитализация с проведением контрольного ангиографического исследования. Информация о состоянии здоровья спустя 6 месяцев была получена от всех 546 пациентов. В течение первого месяца после стентирования 1 пациент 3-ей группы, которому одномоментно имплантировано сразу три стента Cypher скончался от клинического подострого тромбоза стента (вскрытие пациента не проводилось по религиозным соображениям). Таким образом, в средне-отдаленные сроки диагностическая КАГ проведена всего 545 пациенту и изучено состояние 677 сегментов после стентирования: в 1-ой группе - 180 пациентам 223 стента (BxSonic -128, Cypher - 60 и Taxus - 35), во 2-ой группе - 182 пациентам 228 стентов (BxSonic -132, Cypher - 62 и Taxus - 34) и в 3-ей группе - 183 пациентам 226 стентов (BxSonic -136, Cypher - 53 и Taxus-37), Таблица 22.

На отдаленном этапе гладкое клиническое течение после вмешательства (без «больших» событий: смерть, нефатальный инфаркт, возобновление стенокардии с необходимостью повторных ЭВП и/или АКШ) отмечали у 114(63,3%), 145(79,6%) и 143(77,7%) больных после стентирования в 1-ой, 2-ой и 3-ей Группах, соответственно (РЗ-1,2<0,05). Результаты клинического течения ИБС в изучаемых группах через 30 дней и спустя 6 мес. после коронарного зндопротезирования представлены в сводной таблице 27.

В целом, продолжительность приема клопидогреля в дозе 75мг/сут на летальность и количество нефатальных инфарктов миокарда (1,7%, 0,5% и 2,2%) в средне-отдаленные сроки достоверно не влияла (Р>0,05).

Продолжительность приема клопидогреля 75мг/сут достоверно влияла на количество случаев стенокардии и связанные с ними повторные ЭВП. Более предпочтительные клинико-ангиографические результаты выявлены у пациентов с длительностью приема Клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 6 месяцев: эти пациенты достоверно чаще были свободными от стенокардии-86,9% против 76,1% и 81,3% случаев в 1 и 2 Группах соответственно (РЗ-1,2<0,05). При этом, у большинства больных до проведения стентирования отмечали стенокардию напряжения III и IV ф.кл. В отдаленном периоде у этих пациентов преимущественно либо не наблюдалось стенокардии, либо имели клинику стенокардии I и II ф.кл. (табл. 31). Так, из 387 пациентов, у которые исходно наблюдалась стенокардия различных функциональных классов через 6 месяцев после эндоваскулярного лечения только у 86(22,2%) пациентов она сохранялась. Более того, изучение динамики функционального класса стенокардии у оставшихся 86 пациентов выявило снижение функционального класса стенокардии (по классификации NYIIA) на 1-2 ступени у 73(84,9%)) больных, функциональный класс не изменился у 13(15,1%) больных. При этом, у пациентов с максимально длительным приемом клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 6 мес. отмечены самое большое количество случаев снижения функционального класса стенокардии (по классификации NYHA) на 1-2 ступени и отрицательных нагрузочных проб - 73,8% против 59%, 63,4% в 1 и 2 группах, и самая высокая пороговая мощность нагрузки - 96,6±7,4Вт против 91,2±7,9Вт и 92,3±6,4Вт в 1 и 2 группах соответственно (Р<0,01), (Табл.33, Рис. 17).

При проведении контрольной коронароангиографии максимальная частота РВС выявлена у пациентов с приемом клопидогреля в течение 1 мес. -26(11,7%) случаев против 19(8,3%) и 12(5,3%) (Р<0,05); поздний тромбоз стента - 2,2% против 0,9% и 0,4% случаев во 2-ой и 3-ей группах, однако достоверной различий по этому показателю не получено (Табл. 37 ). Лучшие средне-отдаленные ангиографические результаты эндоваскулярного лечения выявлены у пациентов с приемом клопидогреля в течение 6 мес. определили и достоверно максимально самую низкую необходимость проведения повторных ЭВП целевого сегмента у этих пациентов — 15(6,6%%) против 31(13,9%) и 20(8,8%) и во 1-ой и 2-ой группах. При этом у 1(0,5%) пациентов 1 группы и 1(0,4%) пациента 2-ой группы с поздним тромбозом стента и сопутствующими поражениями других коронарных артерий рекомендовано проведение операции коронарного шунтирования (таблица 38). Помимо этого, у 16 из 18 пациентов 1 -ой группы, у 17 из 19 пациентов 2-ой группы и у 12 из 13 пациентов 3-ей группы - в случае сопутствующего атеросклероза других коронарных артерий при наличии хорошего отдаленного состояния целевого сегмента проводились ЭВП уже на других коронарных артериях.

Таким образом, на отдаленном этапе у большинства больных проведение эндоваскулярных процедур определило стабилизацию состояния и отсутствие приступов стенокардии. В этом отношении у пациентов с максимально длительным приемом клопидогреля в дозе 75мг/сут отмечается достоверно самое высокое количество пациентов свободных от стенокардии и самая низкая необходимость проведения повторных эндоваскулярных вмешательств. Сопутствующий атеросклероз других коронарных артерий и неудовлетворительный отдаленный результат стентирования (рестеноз или поздний тромбоз стента) явились главной причиной основных клинических событий на отдаленном этапе.

Для более глубокого изучения влияния вида выбранного стента на отдаленные ангиографические результаты все 545 больных, которым ранее имплантировали 677 стентов, были разделены на подгруппы по виду использованного эндопротеза: BxSonic (306 пациентов и 396 стентов), Cypher (149 пациентов и 175стентов) и Taxus (90пациентов и Юбстентов).

Данные количественной ангиографии 677 стентов изучались перед, после вмешательства и на отдаленном этапе у всех выживших 545 пациентов и представлены в Таблице 39. Исследуемые показатели у пациентов достоверно не отличались по исходному МДС - 0,89±0,32мм, 0,84±0,34мм и

0,91±0,33мм соответственно и диаметру стенозированного сегмента перед процедурой 83±14,7%, 85±11% и 84±13% соответственно (Р>0,05). После стентирования минимальный диаметр (просвет) сосуда (МДС) был одинаково высоким и составил 3,02±0,31мм, 2,92±0,28мм и 3,02±0,29мм, соответственно (Р>0,05); остаточный стеноз преимущественно не превышал 20% и составил 11±Ю%, 10±12% и 12±8% соответственно (Р>0,05). Степень стеноза при отдаленном наблюдении составил 35±11%, 15±10%> и 13±9% соответственно; МДС - 2,12±0,15мм, 2,79±0,31мм и 2,89±0,31мм, соответственно (Р<0,05), (таблица 39).

Таким образом, использование стентов, покрытых сиролимусом и паклитакселем, улучшает отдаленное состояние целевого сегмента после эндоваскулярного лечения (в сравнении с CMC достоверно выше МДС и меньше степень стенозирования). Достоверных различий по степени остаточного сужения целевого сегмента после процедуры при использовании различных видов стентов не отмечалась.

При интерпретации отдаленных ангиографических результатов пользовались понятиями как in-stent стеноз, так и in-segmental стеноз. За рестеноз в стенте (in-stent стеноз) принимали наличие сужения в стенте более 50%, рестеноз в сегментах (in-segmental стеноз) - если сужение в стенте (более 50%) распространяется на прилежащие сегменты (+5мм); за реокклюзию (поздний тромбоз) принимают полное отсутствие антеградного кровотока TIMI0 ниже целевого сегмента (80), Рис. 14.

В работе использована классификация in-stent стенозов (Mehran et al., 1999, Circulation), согласно которой рестенозом считается уменьшение просвета оперированного сегмента коронарной артерии более чем на 50% от референтного диаметра и/или уменьшение диаметра более чем на 1,2 мм с возможным распространением на прилежащие сегменты (+5мм), Рис 9. Согласно этой классификации при использовании стентов BxSonic, Cypher и Taxus в 10(19,6%), 4(50%) и 3(50%) случаях выявлен локальный (до 10 мм) стеноз; в 20(39,2%), 2(25%) и 1(16,6%») случаях - диффузный (более 10 мм), не выходящий за пределы стента; в 15(29,4%), 1(12,5%) и 1(16,6%) случаях -диффузно-пролиферативный, более 10 мм и выходящий за пределы стента+5мм. В 6(11,8%), 1(12,5%) и 1(16,6%) случаях выявлена тотальная окклюзия (поздний тромбоз стента) с антеградным кровотоком TIMI 0, Таблица 40.

Анализ типа in-stent стеноза показал, что спустя 7,8±2,4 мес. пациенты с CMC BxSonic имели диффузный и диффузно-пролиферативный тип in-stent стеноза (который зависел от длины стента) - 39,2% и 29,4% против 25% и 12,5% при использовании покрытых сиролимусом стентов (СПС) Cypher, 16,6%) и 16,6% у пациентов паклитакселем покрытыми стентами (ППС) Taxus (Р>0,05). Пациенты с СПС и ППС чаще имели локальный тип in-stent стеноза 50% и 50% против 19,6% при использовании CMC BxSonic (Р<0,05).

В исследовании проведен монофакторный регрессивный анализ факторов PB С и были получены неожиданные результаты. Выявленная связь между неблагоприятным отдаленным результатом (РВС) и приемом Плавикса 75мг/сут - 1 мес (таблица. 41.1-41.3).

Частота in-stent стеноза у пациентов после имплантации CMC BxSonic составила 18(14,2%) при приеме клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 1 мес., 15(11,3%) и 12(8,8%) в случае приема клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение Зх и 6 мес., соответственно. В случае использования CBJI Cypher и Taxus частота in-stent стеноза составила 5(8,3%) и 3(8,6%) при приеме клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение 1мес. При приеме клопидогреля в дозе75мг/сут в течение Зх и бмес. частота in-stent стеноза составила 2(3,2%) и 2(5,8%)) случаев и 0% случае, (Р<0,05 для Cypher и Taxus), Рис.22. Таким образом, при имплантации «покрытых стентов» (Cypher и Taxus) были получены достоверно более предпочтительные результаты у пациентов только с максимально длительным (бмес.) приемом клопидогреля - 0% случаев. В то же время прием клопидогреля в течение 1-го месяца сопровождался частотой in-stent стеноза в 8,3% и 8,6% случаев и 3,2% и 5,8% случаев - в течение Зх месяцев приема препарата, соответственно

Р<0,05). При этом, длительность приема клопидогреля (1 мес., 3 мес. или бмес.) достоверно не влияла на частоту in-stent стеноза при использовании CMC BxSonic - 14,2%, 11,3% и 8,8% случаев, соответственно. Частота позднего тромбоза стента у пациентов после имплантации CMC BxSonic составила 3(2,3%) при приеме клопидогреля вдозе 75мг/сут в течение 1 мес., 2(1,5%) при приеме клопидогреля в дозе 75мг/сут в течение Зх мес. и 1(0,7%) в случае приема клопидогреля 75мг/сут в течение 6 мес., соответственно.

При использовании CBJI Cypher частота позднего тромбоза стента составила 1(1,7%) при приеме клопидогреля 75мг/сут в течение 1мес. и отсутствовала при приеме клопидогреля 75мг/сут в течение Зх и 6 мес., соответственно (Р>0,05).

При использовании CBJI Taxus частота позднего тромбоза стента составила 1(2,8%) при приеме клопидогреля 75мг/сут в течение 1мес., а также не было случаев тромбоза в случае приема клопидогреля 75мг/сут в течение Зх и 6 мес., соответственно (Р>0,05), Рис. 23.

Изучении вопроса позднего тромбоза стентов также выявило максимальное количество случаев тромбоза у пациентов с минимальной (1мес.) продолжительностью приема клопидогреля - 2,2% против 0,9% и 0,4% случаев во 2-ой и 3-ей Группах (Р=0,07). В тоже время достоверных различий между группами по данному показателю не получено, также как и не получено различий по частоте позднего тромбоза в зависимости от типа использованных стентов и сроков приема клопидогреля. Увеличение продолжительности приема клопидогреля выявило только тенденцию к снижению частоты позднего тромбоза стеноза, Рис. 23.

Данные ВСУЗИ предполагают, что причиной поздних неудовлетворительных результатов является замедленная эндотелизация стента, отложения фибрина и инфильтрация воспалительными клетками в области опорных участков стента (46, 127). Как известно, имплантация стента полностью исключает эластическое спадение сосуда и отрицательное ремоделирование после

ТБКА, но с другой стороны резко повышается интенсивность гиперплазии неоинтимы за счет пролиферации и миграции гладкомышечных клеток (ГМК) в интиму через поврежденную внутреннюю эластичную мембрану с последующим делением и синтезом внеклеточного матрикса. Помимо этого, вследствие повреждения целостности эндотелия, разрыва интимы и повреждения среднего слоя сосуда происходит запуск механизма образования фибрина, а так же агрегации и адгезии форменных элементов крови с формированием тромба на балках рапамицин-покрытых стентов, что (как показал Suzuki Т. на подопытных животных) может приводить к развитию поздней воспалительной реакции. Скопившиеся тромбоциты представляют собой источник аттрактантов и митогенов для ГМК. Кроме того, в качестве основного фактора способствующего миграции ГМК, рассматривается фактор роста тромбоцитов, выделяемый клетками эндотелия и макрофагами (13). Длительное назначение комбинированной антиагрегантной терапии может предупредить тромбообразование внутри стента до тех пор, пока не произошла замедленная эпителизация покрытого лекарством стента. Именно этим можно объяснить снижение частоты диффузного in-stent стеноза CBJI, а затем и позднего тромбоза на фоне длительной комбинированной дезагрегантной терапии. Чрезвычайно важное место в развитии РВС имеет и локальная воспалительная реакция в месте установленного стента. В этом отношении, с появлением нового взгляда на плейотропные эффекты (противовоспалительный эффект и улучшение функции эндотелия) для профилактики РВС представляется перспективным назначение статинов.

С этой целью все пациенты, включенные в исследование принимали стати ны с рекомендацией поддерживать уровень холестерина <4ммоль/л и ЛПНП < 2,6ммоль/л и всем пациентам проводилось изучение уровня холестерина и фракций холестерина на госпитальном и отдаленном этапах. В целом прием статинов не явился значимым фактором, влияющим на состояние стентированного сегмента на отдаленном этапе. В исследовании проведена работа по изучению отдаленного состояния стентированного сегмента в зависимости от степени снижения уровня ЛПНП на фоне приема статинов (Таблица 43.1.-43.3.).

Анализ отдаленных ангиографических результатов показал, что самый минимальный уровень снижения уровня ЛПНП -10-20% сопровождался самой высокой частотой РВС независимо от вида использованного стента -56%, 75% и 83,3% в случае имплантации стентов BxSonic, Cypher и Taxus, соответственно. В тоже время, отмечается прямая зависимость снижения частоты In-stent стеноза от уровня снижения ЛПНП (в большей стенпени это характерно для стентов, покрытых лекарственным веществом. Так для CMC BxSonic частота РВС составила 56%, 33,3%, 7,8% и 1,9% при снижении уровеня ЛПНП на -10-20%, -25-35%, -40-45% и -50-60%; для СВЛ Cypher частота РВС составила 76%, 25%, 0% и 0% при снижении уровеня ЛПНП на -10-20%, -25-35%, -40-45% и -50-60% и для СВЛ Taxus частота ИСР составила 83,3%, 16,6%, 0% и 0% при снижении уровеня ЛПНП на -10-20%, -25-35%, -40-45% и -50-60% (Рис. 21). Таким образом, длительный прием статинов способствовал снижению риска in-stent стеноза (РВС) для всех видов стентов (в первую очередь это касается стентов с лекарственным покрытием -Cypher и Taxus). Причем, отмечалась прямая зависимость частоты in-stent стеноза и степени снижения ХС ЛПНП. Так, при использовании статинов со снижением уровня ХС ЛПНП на 25-35%о отмечается только тенденция к снижению риска in-stent стеноза, а снижение уровня ХС ЛПНП на 40-45% и более достоверно снижает частоту in-stent стеноза.

J В настоящее время широко обсуждается проблема поздних окллюзий

• стентов с антипролиферативным покрытием «Cypher» и «Taxus». По данным метаанализа основных рандомизированных исследований, частота очень позднего тромбоза стентов с антипролиферативным покрытием «Cypher» и «Taxus» составляет порядка 0,2-0,6% в год в сроки от 1 до 4 лет после имплантации, и на сегодняшний день окончательно не ясно, может ли это явление сохраняться в дальнейшем, и если да, то с какой частотой [17].

Считается, что основными причинами позднего тромбоза помимо технических особенностей имплантации стента — полное раскрытие с прилеганием к сосудистой стенке, отсутствие выраженного резидуального сужения, деформации и пролабирования в просвет сосуда элементов каркаса стента являются нарушение режима двухкомпонентной антитромботической терапии (риск позднего тромбоза составляет 60—70% при отмене аспирина и/или клопидогреля) и наличие резистентности к клопидогрелю (4-30%) [17,138].

В нашем исследовании во всех случаях применения клопидогреля была достигнута его терапевтическая эффективность (уровень торможения агрегации - 40-60%), максимальное количество случаев позднего тромбоза выявлено у пациентов с минимальными (1 мес.) сроками приема клопидогреля, однако достоверных различий по этому показателю не получено (Рис.19). Более того, только в 2х из 8 случаев поздний тромбоз стента явился причиной ИМ. Следовательно, кумулятивная частота позднего тромбоза после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием не позволяет говорить об увеличении показателей кардиальной летальности и кардиальных осложнений после их применения.

В настоящем исследовании был проведен моно- и многофакторный анализ предикторов РВС и оказалось что, для пациентов с CMC Вх Sonic наличие сахарного диабета, большой длины исходного поражения, бифуркационное поражение, локализация поражения (а именно - устье и проксимальный сегмент ПМЖВ), исходно тяжелый морфологический характер поражения (В2/С тип), диаметр (2,75мм и менее) и длиной (23 мм и более) имплантированного протеза, а также МДС<Змм после процедуры и ургентное стентирование достоверно связаны с РВС. У пациентов с «покрытыми» стентами наиболее значимыми независимыми предикторами РВС стали протяженность целевого сегмента 20мм и более, бифуркационное поражение, исходно тяжелый тип С, а также прием клопидогреля в течение одного и трёх месяцев после проведения стентирования. Такие ангиографические предикторы РВС для CMC BxSonic как 1)тип поражения В2, 2) МДС после ЭВП <3мм, 3) длина поражения 15-19мм, 4) многососудистое поражение, 5) устьевое и проксимальное поражение ПМЖВ 6)диаметр (2,75мм и менее) и длиной (23 мм и более) имплантированного протеза, 7)исходная степень стенозирования 90-99%, 8) ургентное стентирование - для CBJI предикторами РВС не явились. Ранее перенесенный ИМ (ПИКС) с дискинезом и ФВ ЛЖ <40% явились фактором риска позднего тромбоза для СВЛ. Помимо этого, выявлена достоверная взаимосвязь между поздним тромбозом и: 1)многососудистым поражением с множественным стентированием в одну артерию, 2)бифуркационным стентированием, 3) использование длинных стентов и стентов малого диаметра, 4) приемом клопидогреля 75мг/сут в течение 1 мес. Использование СВЛ не явилось предиктором позднего тромбоза. В целом, использование «покрытых» стентов у пациентов «высокого риска» может улучшить результаты эндоваскулярного лечения.

С этой целью по результатам проведенного анализа мы разделили пациентов с CMC на две подгруппы и сравнили с результатами пациентов, пролеченных с использованием «покрытых стентов». В первую подгруппу CMC («высокого риска») были включены протезы (п=95), имплантированные в устье и проксимальный сегмент ПМЖВ ЛКА, по поводу исходно морфологически тяжелого поражением сосуда типа В2/С, с длиной поражения более 15мм, МДС после стентирования менее 3,0 мм. Вторую подгруппу CMC составили стенты (п= 301), имплантированные в ПКА, ОВ ЛКА и в средний сегмент ПМЖВ ЛКА, а также пациенты с поражением А-В1 типа и МДС которых после стентирования был более 3,0 мм. По всем прочим клинико-анамнестическим характеристикам группы достоверно не различались между собой. В результате исследования оказалось, что частота неблагоприятного средне-отдаленного ангиографического результата (рестеноз или окклюзия) в первой группе (группа «высокого риска») составила 39(41%), тогда как во второй группе этот показатель составил

12(3,9%) (р<0,002), рисунок 29. Это указывает на необходимость использования в этих ситуациях других стентов, по всей видимости, с лекарственным покрытием. Как известно из ряда кооперативных исследований, частота in-stent стеноза в отдаленные сроки после имплантации стентов с лекарственным покрытием в целом составляет примерно 6-9%. Следовательно, результаты стентирования CMC, полученные у пациентов с невысоким риском рестеноза вполне сопоставимы с таковыми при использовании стентов с лекарственным покрытием. Это говорит о том, что в определенных случаях, вполне возможно использование стандартных металлических стентов и можно обойтись без применения дорогостоящих стентов с лекарственным покрытием, а в случае наличия исходно тжелых морфологических поражений использовать «покрытые стенты».

Таким образом, у всех пациентов «высокого риска» при использовании стентов с антипролиферативным покрытием и длительном (до 6 мес.) применением комбинированной дезагрегантной терапии удалось добиться значительного снижения частоты рестенозирования с 41% до 9,5% и необходимости повторных вмешательств т. е. применение CBJI позволяет добиться улучшения клинических результатов без повышения риска рестенозирования в отдаленном периоде.

На сегодняшний день нет альтернативы применению стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием в лечении пациентов с ИБС. Широко дискутируемые данные о возможных поздних осложнениях (поздний тромбоз) ни в коей мере не могут являться основанием к прекращению их использования, а лишь дополнительно подчеркивают важность правильного определения показаний и отбора пациентов для стентирования, тщательного соблюдения всех технических аспектов процедуры имплантации, досконального соблюдения режима двухкомпонентной дезагрегантной терапии в отдаленном периоде. Требует серьёзного изучения и обсуждение эффективности поддерживающей медикаментозной терапии, направленной на ускоренную эпителизацию стентированинного сегмента после использования «покрытых стентов». В этом отношении, с появлением нового взгляда на плейотропные эффекты статинов (противовоспалительный эффект и улучшение функции эндотелия), весьма перспективным является дальнейшее более глубокое изучение влияния статинов на эндотелизацию CBJI. Возможные перспективы рентгеноэндоваскулярной хирургии ИБС — внедрение в клиническую практику новых генераций стентов с антипролиферативным покрытием, с новыми лекарственными препаратами, с новыми биоабсорбируемыми полимерными покрытиями.

Важное значение имеет вопрос о безопасности длительного применения терапии клопидогрелем. Большая переносимость клопидогреля, по сравнению с тиклопидином, у больных после коронарного стентирования, доказана в большом клиническом исследовании CLASSICS. В этом исследовании частота крупных кровотечений, нейтропении и тромбоцитопении, а также отмены препарата из-за внесердечных побочных явлений при применении клопидогреля была в 2 раза меньше, чем при использовании тиклопидина. Однако, в исследование CREDO, где продолжительность приема клопидогреля была 11 месяцев, наблюдалось увеличение частоты крупных кровотечений в группе клопидогреля 8,8%против 6,7% в группе плацебо, но было статистически не значимым. В нашем исследовании получены сходные результаты, в целом переносимость препарата была хорошей и серьезных побочных эффектов, потребовавших отмены препарата, госпитализации или каких-либо специфических вмешательств, отмечено не было (табл.52). Основным видом геморрагических осложнений в нашем исследовании были гематома, которая составила 1,1 % в первой группе, 1.6% - во второй группе и 4,8%> в группе принимавших клопидогрель 6 месяцев; носовые и гингивальные кровотечения (0.5%; 1% и 3.2% соответственно), которые проходили спонтанно или после приема аскорбиновой кислоты. Желудочно-кишечных кровотечений и кожных реакций у пациентов в нашем исследовании не наблюдалось; клопидогрель не вызывал и каких-либо существенных гематологических нарушений.

Таким образом, на отдаленном этапе у большинства больных эндоваскулярное восстановление кровотока в коронарных артериях путем стентирования улучшило клиническое состояние больных и способствовало в большинстве случаев исчезновнию приступов стенокардии или их значительному урежению. В этом отношении у пациентов с максимально длительным приемом клопидогреля в дозе 75мг/сут достоверно отмечается самое высокое количество пациентов, у которых не наблюдалось стенокардии и самая низкая необходимость проведения повторных эндоваскулярных вмешательств. Так, достоверно чаще свободными от стенокардии были пациенты в 3-ей группе - 86,9% против 76,1% и 81,3% случаев в 1-ой и 2-ой группах, а необходимость проведения повторных ЭВП составила 8,1% против 17,2% и 11,0% случаев в 1-ой и 2-ой группах соответственно. Длительность приема Клопидогреля 75мг/сут на летальность и количество инфарктов миокарда в средне-отдаленные сроки достоверно не влияла. У пациентов при отсутствии серьёзных побочных эффектов от длительного использования дезагрегантной терапии в отдаленном периоде достоверно чаще сохранялся хороший лечебный эффект процедур. Таким образом, при других равных условиях, в отдаленные сроки после коронарного стентирования, у пациентов с более длительным применением клопидогреля отмечалось достоверно лучшее клиническое течение заболевания и более предпочтительный ангиографический прогноз стентирования, т.е. меньшая частота in-stent стеноза и окклюзии стентированного сосуда. Этот эффект тем более выражен, чем дольше проводилась терапия клопидогрелем.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Алигишиева, Зайнаб Абдурахмановна, 2010 год

1.0.В.Аверков, М.В.Атарщикова. Антитромботические средства и чрескожные коронарные вмешательства: спорные вопросы применения клопидогреля. // - Фарматека. - 2004. - №14. - С. 1 -7.

2. Аверков О.В. Антитромбоцитарные препараты как средства увеличения эффективности и обеспечения безопасности чрескожных коронарных вмешетельств у больных ишемической болезнью сердца. // Кардиология. -2003.-№11.-С.66-75.

3. Бабунашвили A.M., Иванов В.А, Бирюков С.А. /Эндопротезирование (стентирование) венечных артерий сердца. -М.: Москва, 2001.- 10-372с

4. Беленков Ю.Н., Самко А.Н., Батыралиев Т.А., Першуков И.В. Коронарная ангиопластика: взгляд через 30 лет.// Кардиология. -2007 №9 - С.4-13.

5. Панченко Е.П., Добровольский А. Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапиию — М.: Спорт и культура. 1999.- С. 349391.

6. Першуков И.В., Батыралиев Тромбоз стентов, выделяющих лекарственные вещества и его фармакологическая профилактика. //Кардиология. 2007 -№7 - С.60-66.

7. Першуков И.В., Батыралиев Т.А., Самко А.Н., Ниязова-Карбен З.А.,Левицкий И.В., Беснили Ф.,Сулейманова Т., Гувен А. Причины развития рестеноза внутри стента. //Интервенционная кардиология. -2005. -№5 С.2326.

8. Спанос В., Кьефо А., Коломбо А. Эра эндопротезов с лекарственным покрытием в свете интракоронарной ультразвуковой визуализации. //Интервенционнаякардиология. 2003. - №9 -С.19-26.

9. Чи Хэнг Ли, Серруйз У. Стенты с лекарственным покрытием. //Интервенционнаякардиология. -2003. №1 - С.10-18.

10. Ю.Минц Г.С. Вайсман Н.Д. Внутрисосудистое ультразвуковое исследование в эру стентов с лекарственным покрытием. // J Am Col Card 2006 vol 48-3 h.421-429

11. Явелов И.С. Применение клопидогреля при чрескожной реваскуляризации миокарда.// Качественная клиническая практика. -2003. -№4 С. 5-8.

12. Alfonso F., BermejoJ., Segovia J. Coronary Revascularization. State of the Art. Rev Esp Cardiol 2005;58(2):194—197.

13. Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy-I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories patients. BMJ 1994;308:81-106.

14. BASKET-LATE: Late Clinical Events Related to Late Stent Thrombosis After Stopping Clopidogrel: Drug-Eluting vs Bare-Metal Stenting. Доклад на Ежегодной научной сессии АСС 2006. (12.02.2007)

15. Bavry АА, Kumbhani DJ, Helton TJ, Bhatt DL. Risk of thrombosis with the use of sirolimus-eluting stents for percutaneous coronary intervention (from registry and clinical trial data). Am J Cardiol. 2005:95:1469-1472.

16. Bavry AA, Kumbhani DJ, Helton TJ, BhattDL. What is the risk of stent thrombosis associated with the use of paclkaxel-eluling stenls for percutaneous coronary intervention? A meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2005:45:941-946

17. Bertrand ME, Rupprecht H-J, Urban P, et al. Double-blind study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in combination with aspirin compared with ticlopidine in combination with aspirin after coronary stenting: the

18. Clopidogrel aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation 2000;102:624-29.

19. Bhatt DL, Bertrand ME, Berger PB, et al. Meta-analysis of randomized and registry comparisons of ticlopidine with Clopidogrel after stenting. J Am Coll Cardiol2002;39(l):9-14.

20. Bhatt DL, Marso SP, Hirsch AT, et al. Amplified benefit of Clopidogrel versus aspirin inpatients with diabetus mellitus. Am J Cardiol 2002;90:625-27.

21. Boersma E, Meier B, Windecker S, Serruys P. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet. In press.

22. Budaj A, Yusuf S, Mehta S, et al. Benefit of Clopidogrel in Patients With Acute Coronary Syndromes Without ST-Segment Elevation in Various Risk Groups Circulation 2002 Sep 24; 106(13): 1622-26.

23. Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Safety of drug-eluting stents: a meta-analysis of 1st generation DES programs. Abstract presented at: World Congress of Cardiology 2006, September 2-6,2006, Barcelona, Spain.

24. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of Clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348:1329-39.

25. Chew DP, Bhatt D, Sapp S, Topol EJ. Increased mortality with oral platelet glycoprotein Ilb/IIIa antagonists: a meta-analysis of phase III multicenter randomized trials. Circulation 2001;103:201-206.

26. Chew DP, Bhatt DL, Robbins MA, et al. Effect of clopidogrel added to aspirin before percutaneous coronary intervention on the risk associated with C-reactive protein. Am J Cardiol 2001;88:672-4.

27. Chieffo A, Bonizzoni E, Orlic D, Stankovic G, Rogacka R, Airoldi F, Mikhail GW, Montorfano M, Michev I, Carlino M, Colombo A. Intra-procedural stent thrombosis during implantation of sirolimus-eluting stents. Circulation. 2004;109:2732-2736.

28. Colombo A., Tobis J. Techniques in Coronary Artery Stenting. Martin Dunitz Ltd. London 2000;422.coronary stents: a review of available cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project. J Am Coll Cardiol2006;47:175-181.

29. Criqui MH, Fronek A, Barret-Connor E, et al. The prevalence of peripheral arterial disease in a defined population. Circulation 1985;71:510-15.

30. Criqui MH, Langer RD, Fronek A, et al. Mortality over a period of 10 years in patients with peripheral arterial disease. N Engl J Med 1992;326:381-86.

31. Cutlip DE, Bairn DS, Ho KK, Popma JJ, Lansky AJ, Cohen DJ, Carrozza JP Jr, Chauhan MS, Rodriguez O, Kuntz RE. Stent thrombosis in the modern era: a pooled analysis of multicenter coronary stent clinical trials. Circulation. 2001;103:1967-1971.

32. Donohoe D. Subacute thrombosis in association with Cypher coronary stents— what is known? Letter from Johnson & Johnson. 2003 Jul 7.

33. Eisenstein L.E., Anstrom K.J., Kong D.F. et al. Clopidogrel Use and Long-term Clinical Outcomes After Drug-Eluting Stent Implantation. JAMA. 2007;297:159-168.

34. Elliott J.M., Berdan L.G., Holmes D.R. One-year follow-up in the Coronary Angioplasty Versus Excisional Atherectomy Trial (CAVEAT I). Circulation 1995;91:2158-2166.

35. Farb A, Burke AP, Kolodgie FD, Virmani R. Pathological mechanisms of fatal late coronary stent thrombosis in humans. Circulation. 2003:108: 1701-1706.

36. Fattori R., Tommaso P. Drug eluting stents in vascular intervention. Lancet. 2003; 361:247-249.

37. Grines C.L., Bonow R.O. Casey D.E. Prevention of Premature discontinuation of Dual Antiplatelet Therapy in Patients with Coronary Artery Stents Circulation 2007/115

38. Girolami B, Bemardi E, Prins MH et al. Antiplatelet therapy and other interventions after revascularisation procedures in patients with peripheral arterial disease: a meta-analysis. Eur J Vase Endovasc Surg 2000;19:370-80.

39. Gruentzig A., Turina M., Schneider J. Experimental percutaneous dilatation of coronary artery stenosis. Circulation 1976; 54; Suppl: 81.

40. GraentzigA.R., SenningA., Siegenthaler W.E. Nonoperative dilatation of coronary-artery stenosis. Percutaneous transluminal coronary angioplasty. N Engl J Med 1979;301:61-68.

41. Guagliumi G, Farb A, Musumeci G, Valsecchi O, Tespili M, Motta T, Virmani R. Images in cardiovascular medicine: sirolimus-eluting stent implanted in human coronary artery for 16 months: pathological findings. Circulation. 2003;107:1340-1341.

42. Gurbel PA, Callahan KP, Malinin AI, Serebraany VL, Gillis J. Could stent design affect platelet activation? Results of the Platelet Activation in STenting (PAST) Study, y Invasive Cardiol. 2002;14:584-589.

43. Halkin A, Stone GW. Polymer-based paclitaxel-eluting stents in percutaneous coronary intervention: a review of the TAXUS trials, y Interv Cardiol. 2004;17:271-282.

44. Hass WK, Easton JD, Adams Jr HP, et al. A randomized trial comparing ticlopidine hydrochloride with aspirin for the prevention of stroke in high risk patients. N Engl J Med 1989;321:501-17.

45. Heeschen C, Dimmeler S, Hamm CW, et al. CAPTURE Study Investigators. Soluble CD40 ligand in acute coronary syndromes. N Engl J Med 2003;348:1104-11.

46. Hermann A, Rauch BH, Braun M, Schror K, Weber AA. Platelet CD40 ligand (CD40L) subcellular localization, regulation of expression, and inhibition by clopidogrel. Platelets 2001:12;74-82.

47. Hoffman R., Mintz G.S. Patterns and Mechanisms of in-stent restenosis Circulation 2007.

48. Holmes D.R. Jr, HirshfeldJJr, Faxon D. etal. ACC Expert Consensus Document on Coronary Artery Stents. J Am Coll Cardiol 1998;32:1471-1482.

49. Iakovou I., Schmidt Т., Bonizzoni E. et al. Incidence, Predictors, and Outcome of Thrombosis After Successful Implantation of Drug-Eluting Stents. JAMA 2005;293:2126-2130.

50. Id.Sercelik A., Batyraliev T.A., Samko A.N. et al. In-stent restenosis after placement of various coronary stent types. Материалы Первого Российского Съезда Интервенционных Кардиоангиоло-гов, Москва 2002;83—84.

51. Jeremias S., Sylvia В. Stent Thrombosis after successful sirolimus-eluting stent implantation. Circulation 2004 /1930-1932.

52. Joner M, Finn AV, Farb A, Mont EK, Kolodgie FD, Ladich E, Kutys R, Skorija K, Gold HK, Virmani R. Pathology of drug-eluting stents in humans: delayed healing and late thrombotic risk. J Am Coll Cardiol. 2006;48:193-202.

53. Joner M, Finn AV, Farb A, Mont EK, Kolodgie FD, Ladich E, Kutys R, Skorija K, Gold HK, Virmani R.

54. KastratiA., MehilliJ., Dirschinger J. etal. Intracoronary Stenting and angiographic results: strut thickness effect on restenosis outcome (ISAR-STEREO) trial. J Am Coll Cardiol 2001;37(Suppl A):85A.

55. KastratiA., MehilliJ., PacheJ., etal. Analysis of 14 Trials Comparing Sirolimus-Eluting Stents with Bare-Metal Stents. N Engl J Med2007;356:1030-1039.

56. Kereiakes DJ, Choo JK, Young JJ, Broderick TM. Thrombosis and drug-eluting stents: a critical appraisal. Rev Cardiovasc Med. 2004; 5:9-15.

57. Klinkhardt U, Graff J, Harder S. Clopidogrel, but not abciximab, reduces platelet leukocyte conjugates and P-selectin expression in human ex vivo in vitro model. Clin Pharmacol Ther 2002;71:176-185.

58. Leng GC, Fowkes FG, Lee AJ, et al. Use of ankle brachial pressure index to predict cardiovascular events and death: a cohort study.BMJ 1996;313(7070): 1440-44.

59. Leon M.B., Cutlip D.E., Fitzpatrick M. et al. Acute results and one-year outcomes of the Stent Antithrbmbotic Regimen Study (STARS) registry. Circulation 1997;96:Suppl 1:594.

60. Leon M.B., et al. A Clinical Trial Comparing Three Antithrombot-ic-Drug Regimens after Coronary-Artery Stenting. N Engl J Med 1998;339:1665-1671.

61. Leon M.B., Teirstein P.S., Moses J. W. et al. Localized intracorona-ry gamma-radiation therapy to inhibit the recurrence of restenosis after Stenting. N Engl J Med 2001 ;344:250-256.

62. Leon MB, Baim DS, Popma JJ, et al. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens following coronary artery stenting. N Engl J Med 1998;339:1665-71.

63. McFadden EP, Stabile E, Regar E, Cheneau E, Ong AT, Kinnaird T, Suddath WO, Weissman NJ, Torguson R, Kent KM, Pichard AD, Satler LF, Waksman R,

64. Serruys PW. Late thrombosis in drug-eluting coronary stents after discontinuation of antiplatelet therapy. Lancet. 2004;364: 1519-1521.

65. McKenna M, Wolfson S, Kuller ;. et al. The ratio of ankle and arm arterial pressure as an independent predictor of mortality. Atherosclerosis 1991 ;57:119-25.

66. Mehran R., Dangas G., AbizaidA. et al. Angiographic patterns of in-stent restenosis: classification and implications for long-term outcome. Circulation 1999;100:1872-1878.

67. Mehta S, Yusuf S, Peters R, et al. Effects of pretreatment with Clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undrgoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet 2001;358:527-33.

68. Mishkel GJ, Aguirre FV, Ligon RW, et al. Clopidogrel as adjunctive antiplatelet therapy during coronary stenting. J Am Coll Cardiol 1999;34:1884-90.

69. Moses J. W., Leon M.B., Popma J.J. et al. Sirolimus-eluting stents J versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med. 2003; 349: 1315-1323.

70. Moses JW, Leon MB, Popma JI, Fitzgerald PJ, Holmes DR, O'Shaughnessy C, Caputo RP, Kereiakes III, Williams DO, Teirstein PS, Jaeger JL, Kuntz RE.

71. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med. 2003; 349:1315-1323.

72. Moussa 1. et al. Effectiveness of clopidogrel and aspirin versus tic-lopidine and aspirin in preventing stent thrombosis after coronary stent implantation. Circulation 1999;99(18):2364—2366.

73. Moussa I, Oetgen M, Roubin G, et al. Effectiveness of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin in preventing stent thrombosis after coronary stent implantation. Circulation 1999;99:2364-66.

74. Muller C, Buttner HJ, Petersen J, et al. A randomized comparison of clopidogrel and aspirin versus ticlopidine and aspirin after the placement of coronary artery stents. Circulation 2000;101:590-93.

75. Murray CJL, Lopez AD. Global mortality, disability and the contribution of risk factors: global burden of disease study. Lancet 1997;349:1436-42.

76. Park DW, Park SW, Park KH, Lee BK, Kim YH, Lee CW, Hong MK, Kim JJ, Park SJ. Frequency of and risk factors for stent thrombosis after drug-eluting stent implantation during long-term follow-up. Am J Cardiol. 2006;98:352-356.

77. Park DW, Park SW, Park KH, Lee BK, Kim YH, Lee CW, Hong MK, Kim JI, Park SJ. Frequency of and risk factors for stent thrombosis after drug-eluting stent implantation during long-term follow-up. Am J Cardiol. 2006;98:352-356.

78. Parry TJ, Brosius R, Thyagarajan R, Carter D, Argentieri D, Falotico R, Siekierka J. Drag-eluting stents: sirolimus and paclitaxel differentially affect cultured cells and injured arteries. Eur J Pharmacol. 2005;524: 19-29.

79. Peeters A, Mamun AA, Willekins F, Bonneux L. for NEDCOM: A Cardiovascular Life Histoiy A life course analysis of the original Framingham Heart Study cohort. Eur Heart J 2002;23;458-66.

80. Peters RJG, Zao F, Lewis BS, Fox KAA, Yusuf S, for the CURE Investigators. Aspirin dose and bleeding events in the CURE study. Eur Heart J 2002;4(suppl.):510

81. Popma J. J., Leon M.B., Mintz G.S. et al. Results of coronary angioplasty using the transluminal extraction catheter. Am J Cardiol 1992;70:1526-1532.in

82. ReifartN., Vandonnael M., Krajcar M. etal. Randomized comparison of angioplasty of complex coronary lesions at a single center: Excimer Laser, Rotational Atherectomy, and Balloon Angioplasty Comparison (ERBAC) study. Circulation 1997;96:91-98.

83. Serruys P.W., Lujiten H.E., Beatt K.J. et al. Incidence of restenosis after successful coronary angioplasty: A time related phenomenon. Circulation 1988;77:361-371.

84. Silber S., Brockhoff C., Dorr R. et al. The German IST-registry: need of one year of clopidogrel to avoid late stent thrombosis. J Am Coll Cardiol 2001 ;37:82A.

85. M.Sousa I.E., Serruys P. W., Costa M.A. New frontiers in cardiology— drug-eluting stents: part I. Circulation. 2003; 107:2274—2279.

86. Stone G/W. Safety and Efficacy of Sirolimus and Paclitaxel Eluting Coronary Stent /N Eng J of Med 356/10 2007

87. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT, et al. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention. JAMA 2002;288:2411-20.

88. Stettler C., Wandel S., Allemann S. et al. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network meta-analysis. Lancet. Sep. 15, 2007; 370: 937-48.

89. Teirstein P.S., Massullo V., Jani S. et al. A double-blinded randomized trial of catheter based radiotherapy to inhibit restenosis after coronary Stenting. N Engl J Med 1997;336:1697-1703.

90. Teirstein P.S., Massullo V., Jani S. et al. Three-year clinical and angiographic follow-up after intracoronary radiation: results of a randomized clinical trial. Circulation 2000; 101:360—365.

91. Tomas F.L., Steffel J., Eberli F. R. Drug -Eluting Stent and Coronary Thrombosis: Biological Mechanism and Clinical Implications /Circulation Feb 27, 2007 1051-1058.

92. The GUSTO IV-ACS Investigators. Effect of glycoprotein Ilb/IIIa receptor blocker abciximab on outcome in patients with acute coronary syndromes without early coronary revascularization: the GUSTO IV-ACS randomized trial. Lancet 2001;357:915-24.

93. Urban P, Gershuck AH, Rupprecht H-J, et al. Efficacy of ticlopidine and clopidogrel on the rate of cardiac events after stent implantation (abstract). Circulation 1999;100:1-379.

94. Urban P., Macaya C., Rupprecht H.J. et al. Randomized evaluation of anticoagulation versus antiplatelet therapy after coronary stent implantation in high-risk patients. Circulation. 1998;98:2126-2132.

95. Waksman R, White R.L., Chan R.C. et al. Intracoronary gamma radiation therapy after angioplasty inhibits recurrence of in-patients with in-stent restenosis. Circulation 2000; 101:2165—2171.

96. Waksman R. Late thrombosis after radiation: sitting on a time bomb. Circulation 1999; 100:780-782.

97. Waksman R., Bhargava B., Taafe M. et al. Prolonged antiplatelet therapy to reduce late thrombosis after intracoronary gamma radiation in patients with in-stent restenosis: "plavix-WRIST". Circulation 2000; 102:11570.

98. Weitz JI, Hirsh J. New antithrombotic agents. Chest 1998;113(suppl.):715-27.

99. Weitz JI, Hirsh J. New antithrombotic agents. Chest 1998;113(suppl.):715S-27S.

100. George JN. Platelets. Lancet 2000;355:1531-9.

101. Wilson JM, Ferguson III JJ. Platelet-endothelial interactions in atherothrombotic disease: therapeutic implications. Clin Cardiol 1999;22:687-98.

102. Wilterdink JI, Easton JD. Vascular event rates in patients with atherosclerotic cerebrovascular disease. Arch Neurol 1992;49:857-63.

103. World Health Organization. Cardiovascular diseases site.www5.who.int/ cardiovascular diseases/main (last accessed 24 January 2003).