Оценка значимости факторов риска развития рестенозов коронарных артерий после стентирования кобальт-хромовыми стентами с покрытием и без него у пациентов ИБС тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.26, кандидат медицинских наук Гончаров, Андрей Ильич

• Гончаров, Андрей Ильич
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Гончаров, Андрей Ильич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

Задачи исследования

Научная новизна

Практическая значимость

Положения, выносимые на защиту

Публикации

ГЛАВА 1. Интервенционные методы лечения ишемической болезни сердца (Обзор литературы)

1.1 Исторический очерк развития интервенционных методов лечения ишемической болезни сердца

1.2 Техника коронарного стентирования

1.3 Механизмы рестенозирования после имплантации стента

1.4 Стенты с лекарственным покрытием

1.5 Факторы, влияющие на развитие рестеноза после стентирования коронарных артерий

1.6 Клиническое состояние пациентов в отдаленном периоде после стентирования коронарных артерий

1.7 Заключение

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1 Клинико-анамнестическая характеристика пациентов

2.2 Состояние коронарного русла пациентов до проведения интервенционных процедур

2.3 Методы исследования

2.4 Интервенционные методы обследования и лечения

2.5 Статистический анализ

!

2.6 Критерии оценки результатов

ГЛАВА 3. Динамическая оценка результатов коронарного стентирования у больных с различными факторами риска

3.1 Критерии анализа результатов

3.2 Непосредственные результаты

3.3 Отдаленные результаты до 12 месяцев наблюдения

3.4 Среднеотдаленный ангиографический анализ

3.5 Отдаленные результаты до 24-х месяцев наблюдения

3.6 Клинические примеры

Клинический пример №1

Клинический пример №2

ГЛАВА 4. Многофакторный анализ исходов реваскуляризации

стенозов коронарных артерий различными типами стентов

4.1 Распределение частоты рестеноза в зависимости от сопутствующей патологии

4.2 Распределение частоты рестеноза в зависимости от диаметра и длины стента

4.3 Распределение частоты рестеноза в зависимости от морфологии поражения

4.4 Категории факторов риска развития рестенозов

Клинический пример №3

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

Практические рекомендации

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ACT - аспартатаминотрансфераза

ВСУЗИ - внутрисосудистое ультразвуковое исследование ВТК JIKA - ветвь тупого края левой коронарной артерии ДВ JIKA - диагональная ветвь левой коронарной артерии ДС - диаметр сосуда

ЗМЖА - задняя межжелудочковая артерия

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИМ - инфаркт миокарда

КА - коронарная артерия

КАГ - коронарная ангиография

КС - коронарное стентирование

КФК - креатининфосфокиназа

КШ - коронарное шунтирование

ЛДГ - лактатдегидрогеназа

ЛЖ - левый желудочек

ЛКА - левая коронарная артерия

НПС - неполное прилегание стента

НС - нестабильная стенокардия

OA - огибающая артерия

ОКС - острый коронарный синдром

ПА - промежуточная артерия

ПКА - правая коронарная артерия

ПМЖА - передняя межжелудочковая артерия

СД - сахарный диабет

ФВ - фракция выброса

ФК - функциональный класс

4KB - чрескожное коронарное вмешательство

ЭКГ - электрокардиограмма

Эхо-КГ - эхокардиография

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оценка значимости факторов риска развития рестенозов коронарных артерий после стентирования кобальт-хромовыми стентами с покрытием и без него у пациентов ИБС»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

На протяжении многих лет сердечно-сосудистые заболевания занимают первое место в структуре заболеваемости и смертности в развитых странах всего мира, опережая стихийные бедствия, онкологические и инфекционные болезни [83]. Ишемическая болезнь сердца до сих пор является одной из наиболее актуальных социально-медицинских проблем современности [22].

Сердечно-сосудистые заболевания ежегодно являются причиной более 30% всех летальных исходов в мире [9, 23], а инфаркт миокарда переносят 32 миллиона человек [107]. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) во всех ее проявлениях, как причина смерти, занимает первое место в мире среди всех заболеваний. В России за последние 20-30 лет наблюдается рост смертности от коронарной болезни сердца [18].

Особенно велика смертность от ИБС у лиц 65 лет и старше. Кроме того, имеется четкая тенденция к «омоложению» ишемической болезни сердца. Ежегодно только в России'более 600 тыс. лиц среднего возраста теряют трудоспособность в связи с ИБС [15].

В последние годы неуклонно возрастает число операций на коронарных артериях. Аортокоронарное шунтирование (АКШ) является одним из наиболее распространенных хирургических вмешательств в мире. Уже в 2006 году доля коронарного шунтирования среди всех кардиохирургических операций в Европе составляла 60% [38].

Однако хирургическое лечение не останавливает развития атеросклероза. На протяжении всего послеоперационного периода сохраняется риск развития несостоятельности аутовенозных шунтов, наиболее часто используемых для восстановления кровотока в коронарных

артериях. В результате многих проспективных исследований доказано, что к концу 1-го года после операции АКШ 10% аутовенозных шунтов окклюзируются, а к 10 году после операции половина аутовенозных шунтов прекращают свою функцию [3].

Ежегодно примерно у 5% пациентов отмечаются признаки прогрессирования атеросклероза в нативных коронарных артериях [24]. Поэтому широкое распространение АКШ неизбежно приводит к постоянному увеличению числа больных с рецидивом стенокардии.

По данным ряда авторов, у 20% оперированных в течение года отмечаются симптомы возврата стенокардии, и к этому числу ежегодно прибавляется 4 - 8% больных, а к 6 году их доля составляет уже 40% [91]. Значительная часть этих пациентов нуждается в повторных хирургических вмешательствах. В целом, по данным ряда авторов, около 4% пациентов в течение 5 лет, 19% в течение 10 лет и 31% пациентов в течение 12 лет нуждаются в повторной реваскуляризации [105].

Также, несмотря на значительный прогресс в развитии кардиоанестезиологии, перфузиологии и техники хирургического вмешательства, операция АКШ в условиях искусственного кровообращения связана с серьезным негативным влиянием на организм больного, обуславливая развитие в интра- и постоперационном периоде различных осложнений. 1

Чрескожная коронарная ангиопластика и стентирование является признанным методом лечения ИБС, который получил в настоящее время самое широкое распространение. Этот метод представляется значительно менее травматичным и наиболее щадящим перспективным способом лечения ИБС. Оптимальная имплантация стента и двойная антиагрегантная терапия фактически свели к нулю развитие тромбозов в

раннем послеоперационном периоде [2, 81]. Однако в ряде случаев в ответ на имплантацию стента возникает рестеноз [30].

Внедрение в клиническую практику лекарственно-покрытых стентов во многом изменило представление о месте, роли и перспективах коронарной ангиопластики в лечении больных ИБС, поскольку показало гораздо меньший процент рестеноза уже в первых клинических исследованиях [79]. Но, тем не'менее, по данным различных авторов в течении 2-5 лет рестеноз после ЧКВ возникает в 4-8% случаев, что, при постоянном росте числа эндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях, имеет большое значение.

Учитывая высокую распространенность и значимость коронарной патологии для человечества и все более значимую роль инвазивных технологий в диагностике и лечении ИБС, проблема рестеноза после интракоронарного стентирования требует особого рассмотрения и детального анализа.

В настоящее время опубликованы результаты целого ряда научных работ, посвященных проблеме рестеноза коронарных артерий при применении различных видов имплантируемого стента.

Однако большинство работ посвящено сравнению сходных по платформе, материалу и дизайну стентов, различающихся только наличием или отсутствием на них лекарственного вещества. В настоящее время не существует четких рекомендаций относительно выбора стента при том или ином варианте поражения коронарных артерий. Нет четкой «иерархии» факторов риска развития рестенозов после операции стентирования.

Требует изучения ряд вопросов, касающихся механизмов рестенозирования сосуда, важным является определение предикторов непосредственного успеха, а также обстоятельств, способствующих

осложнениям и рестенозу коронарной артерии после выполнения стентирования при применении различных типов стентов.

Указанные выше нерешенные вопросы и послужили основанием для проведения настоящего исследования.

Цель исследования - сравнительный анализ значимости факторов риска в развитии рестенозов коронарных артерий после операции стентирования коронарных артерий у больных ИБС при использовании кобальт-хромовых стентов, покрытых эверолимусом и без покрытия.

Задачи исследования

1. Выявить встречаемость и распространенность факторов риска развития рестенозов коронарных артерий после операции стентирования при применении кобальт-хромовых стентов с лекарственным покрытием эверолимус и стентов без покрытия у больных с поражением de novo коронарного русла после чрескожного вмешательства.

2. Изучить состояние артерий, стентированных кобальт-хромовыми стентами с лекарственным покрытием и без него в среднеотдаленные сроки по данным контрольных коронарографий.

3. Оценить значимость факторов риска, влияющих на отдаленные результаты операций эндоваскулярной реваскуляризации миокарда.

I

8

Научная новизна

В процессе исследования впервые были сопоставлены между собой клинико-анамнестические данные, морфофункциональные изменения коронарного русла и функция миокарда у пациентов ИБС перед и после операции реваскуляризации миокарда с применением кобальт-хромовых стентов с одинаковой платформой, отличающихся только наличием на их поверхности лекарственного вещества.

Были выделены факторы риска развития рестенозов в стентируемых участках коронарных артерий в раннем и среднеотдаленном периоде после чрескожного вмешательства и их значимость в зависимости от установки того или иного стента.

Впервые были выделены категории факторов риска развития рестенозов коронарных артерий в отдаленном периоде.

Выявлено, что стенты с лекарственным покрытием по сравнению с непокрытыми стентами, менее подвержены рестенозированию у пациентов со сложной морфологией поражения, при протяженных стенозах и сосудах малого диаметра.

Дана оценка целостной картины патофизиологии рестеноза и обобщены результаты исследований его предикторов.

Практическая значимость

На основании проведенных исследований определены важнейшие прогностические факторы развития рестенозов после комплексного лечения больных ишемической болезнью сердца с применением эндоваскулярных методов реваскуляризации миокарда. Это позволило сформулировать рекомендации тактики лечения и выбора стентов, направленные на снижение риска рестеноза, снижение летальности и улучшение качества жизни больных.

Внедрение

Основные положения диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделений кардиохирургии и рентгенохирургических методов диагностики и лечения ФГУ «Институт хирургии им. A.B. Вишневского» Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации.

Положения, выносимые на защиту.

1. Малый диаметр стентируемого участка артерии, протяженное поражение и сложная морфология атеросклеротического поражения являются важнейшими факторами риска в развитии рестеноза коронарных артерий после операции стентирования коронарных артерий;

2. Сахарный диабет, курение, пол, возраст и перенесенный ранее инфаркт миокарда являются вторыми по значимости факторами риска развития рестенозов коронарных артерий.

3. Наличие у пациента гиперлипидемии не влияет на отдаленные результаты ЧКВ.

4. При наличии у пациента факторов риска развития рестенозов предпочтительно применение кобальт-хромовых стентов с лекарственным покрытием.

Публикации

Гончаров А.И., Коков Л.С., Лихарев А.Ю. Оценка результатов рентгенэндоваскулярных вмешательств на коронарных артериях различными видами стентов у больных ИБС // Медицинская визуализация. Специальный выпуск «Материалы 3 Всероссийского национального Конгресса Лучевых Диагностов и Терапевтов «Радиология - 2009».

- Москва. - 2009. - С. НО.

j

Гончаров А.И., Коков Л.С., Лихарев А.Ю. Результаты рентгенэндоваскулярного лечения ИБС с применением различных типов стентов // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2009. - № 2 (15) (приложение 21 международная конференция г. Самара). - С. 92-93.

Гончаров А.И., Коков Л.С., Лихарев А.Ю. Оценка эффективности стентирования коронарных артерий различными типами стентов у больных ИБС // Международный Журнал интервенционной кардиоангиологии. - 2009. - № 19. -С. 23-24.

Гончаров А.И., Пахомов Я.М. Эффективность и безопасность прасугрела, нового тиенопиридинового антагониста P2Y12, по сравнению с клопидогрелом у пациентов, подвергающихся чрескожному коронарному вмешательству // Диагностическая и интервенционная радиология. - 2010. - № 3 (4). - С. 45-54

Гончаров А.И., Лихарев А.Ю., Терехин С.А. Чрескожные эндоваскулярные коронарные вмешательства // Альманах Института хирургии им. A.B. Вишневского. - 2010. - № 2 (5). - С. 70-76.

Гончаров А.И., Лихарев А.Ю., Коков Л.С. Результаты стентирования коронарных артерий с применением различных типов стентов у больных ИБС пожилого и старческого возраста // Актуальные вопросы долголетия. Красноярск. - 2010. - С. 29-30.

Гончаров А.И., Лихарев А.Ю., Коков Л.С. Результаты стентирования коронарных артерий с применением различных типов стентов у больных ИБС // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2010. - № 4 (16) (приложение). - С. 91.

Апробация диссертации

Основные положения работы были представлены и обсуждены на Девятой межрегиональной конференции «Актуальные вопросы интервенционной радиологии (рентгенохирургии)» (Владикавказ, июнь 2009 г.); Заседании секции интервенционной радиологии московского общества медицинских радиологов (Москва, декабрь 2011 г.), VI Всероссийском национальном конгрессе лучевых диагностов и терапевтов «Радиология 2012» (Москва, май 2012).

Апробация диссертации состоялась 27 апреля 2012 года на заседании проблемной комиссии по сердечно-сосудистой хирургии ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» (Москва).

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста, содержит 12 таблиц, 9 диаграмм, 25 рисунков и 1 график, состоит из введения, 4 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, клинических примеров и списка литературы, который включает в себя 107 источника, из них 22 работы отечественных и 85 зарубежных авторов.

Считаю своей приятной обязанностью выразить глубокую признательность руководству ФГБУ «Институт хирургии им. А.В. Вишневского» Минздрава России за предоставленную возможность выполнения данной работы.

Благодарю руководителя отделения рентгенохирургических методов диагностики и лечения к.м.н. Владимира Николаевича Цыганкова и заведующего отделом лучевых методов диагностики и лечения профессора Кармазановского Григория Григорьевича за оказанную помощь и содействие в ходе выполнения работы.

Отдельно выражаю глубокую благодарность научным руководителям данной работы, члену-корреспонденту РАМН, профессору Леониду Сергеевичу Кокову и профессору Александру Николаевичу Коростелеву за возможность выполнить диссертационную работу и всестороннюю поддержку.

Огромная благодарность всем сотрудникам отделений рентгенохирургических методов диагностики и лечения, кардиохирургии, отделения анестезиологии и реанимации за практическую помощь и моральную поддержку.

Эта работа была бы невыполнима без чуткого, внимательного отношения, понимания и терпения всех членов моей семьи.

ГЛАВА 1. Интервенционные методы лечения ишемической болезни сердца (Обзор литературы)

1.1 Исторический очерк развития интервенционных методов лечения ишемической болезни сердца.

Выполненная впервые A. Gruentzig в 1977 году успешная чрескожная баллонная ангиопластика коронарной артерии у человека быстро получила признание как действенный метод реваскуляризации миокарда [12, 46]. У большого количества пациентов с атеросклеротическим поражением коронарных артерий эта тактика стала методом выбора по сравнению с другими методами лечения ишемической болезни сердца [1, 5, 11]. Баллонная ангиопластика доказала саму возможность эндоваскулярного восстановления просвета коронарной артерии [6, 19, 21].

Однако со временем стало понятно, что баллонная дилатация коронарной артерии по эффективности значительно уступает открытой операции реваскуляризации миокарда. Уже в одной из первых публикаций A. Gruentzig и соавторы отмечают, что непосредственного успеха при проведении чрескожной баллонной коронарной ангиопластики удается добиться только у 79% пациентов [47]. Проведенное в 1984 году в США многоцентровое исследование показало, что через год после ангиопластики у 33,6% больных возникает рецидив стенокардии [51]. По данным В. Meier, непосредственный успех после дилатации коронарной артерии отмечался у 84% пациентов, а после операции коронарного шунтирования этот показатель составлял 94% [77]. Через год после чрескожного вмешательства 14% пациентов потребовалось повторное эндоваскулярное вмешательство, а 12% больным было сделано коронарное

шунтирование [56]. Пик появления рестенозов приходился на первые 3-8 месяцев после коронарной ангиопластики [98].

Проблему рестеноза и острой окклюзии коронарных артерий после их баллонной дилатации попытались решить U. Sigwart с соавт. В 1986 году в Швейцарии в коронарную артерию был впервые имплантирован внутрисосудистый эндопротез, впоследствии получивший название стент [84]. Это бьи! самораскрывающийся стент «Wallstent» [21]. Первый стент в коронарную артерию в США был имплантирован в 1987 году [57]. Первые результаты оказались впечатляющими: через 9 месяцев, после установки стентов 19 пациентам рестеноз не был выявлен ни в одном случае [59].

В России первый коронарный стент был имплантирован в 1992 году (Бокерия Л.А., Алекян Б.Г., Коломбо А. и соавт, 2002) [7].

За рубежом коронарная ангиопластика и стентирование занимают лидирующие позиции среди инвазивных вмешательств у больных ИБС, а также отмечается неуклонный рост количества чрескожных коронарных вмешательств. В 1993 г. этот показатель составлял 300 на 1 млн. жителей, а в 1999 г. он уже был равен 897 [84]. В России число чрескожных коронарных вмешательств в 2010 году достигло 364,2 на 1 миллион населения [16].

Широкое распространение метод стентирования получил после опубликования результатов двух наиболее крупных исследований STRESS [36] и BENESTENT [29], в' которых была доказана способность интракоронарных протезов ограничивать рестеноз в отдаленном периоде по сравнению с процедурой баллонной ангиопластики. В 1994 году А. Colombo с соавторами впервые применив метод внутрисосудистого ультразвукового исследования предположили, что причиной тромбозов стентов может быть неполное раскрытие стента при его имплантации.

Была предложена методика имплантации стентов под высоким давлением. Применение данной методики значительно снизило частоту развития подострого тромбоза [39].

В разных клиниках стентирование выполняется в 60 - 90% от всех случаев чрескожных коронарных вмешательств [35].

1.2 Техника коронарного стентирования

В настоящее время считается общепринятой методика имплантации стента под высоким давлением (12 атмосфер и выше).

Методика стентирования коронарных артерий, по своей сути, аналогична методике баллонной ангиопластики. Баллонный катетер с укрепленным на нем стентом проводится в место стеноза или окклюзии коронарной артерии. Диаметр используемого стента чаще всего составляет от 2,5 мм до 5 мм. При инфляции баллонного катетера стент расправляется и плотно фиксируется к стенкам сосуда, способствуя сохранению нормального просвета артерии после дефляции и удаления баллонного катетера.

Распространение чрескожных коронарных вмешательств выявило ограничения и недостатки метода, среди которых основным оказался рестеноз, обусловленный разрастанием интимы артерии [31]. Поскольку диаметр коронарных артерий достаточно мал (до 5 мм), образование неоинтимы толщиной даже в 1 мм в стентированном участке может сопровождаться развитием гемодинамически значимого препятствия току крови и рецидивом стенокардии.

В настоящее время показано^ что к рестенозированию коронарных артерий после баллонной ангиопластики приводит ряд факторов:

эластическое спадение просвета сосуда, тромбообразование, гиперплазия интимы и отрицательное ремоделирование сосудов [44, 52].

Сочетание методики стентирования коронарных артерий под высоким давлением и подбор адекватной дезагрегантной терапии позволяет существенно снизить частоту тромбоза стентов до 1%, но, тем не менее, остается важная проблема развития рестенозов внутри стента в отдаленном периоде, что случается при использовании голометаллических стентов примерно в 20-30% случаев [52, 61].

1.3 Механизмы рестенозирования после имплантации стента

Начальной стадией процесса рестенозирования стента является пролиферативная реакция, возникающая в ответ на механическую травму сосудистой стенки инородным телом (стентом). Степень гиперплазии интимы коррелирует с выраженностью механической травмы сосудистой стенки [61]. Пристеночный тромбоз с последующей реорганизацией тромба также играет роль в процессе сужения просвета стента, при гистологическом исследовании тромб в просвете стента на разных стадиях развития находили приблизительно в 60% случаев.

Использование внутрисосудистого ультразвукового исследования показало, что в формировании рестеноза после баллонной коронарной ангиопластики в поздние сроки принимает участие так же отрицательное ремоделирование сосуда [78].

Эластическое спадение просвета сосуда является следствием естественных эластических свойств кровеносных сосудов, проявляющихся в ответ на растяжение. Оно происходит непосредственно после баллонной коронарной ангиопластики. Имплантация стента полностью исключает эластическое спадение сосуда и отрицательное ремоделирование. Такие

18

крупные рандомизированные исследования, как Benestent [97] и Stent Restenosis Study [44] показали, что использование стентов при ангиопластике коронарных артерий достоверно снижает частоту возникновения рестеноза по сравнению с баллонной ангиопластикой, так как стент исполняет роль механического каркаса, расположенного внутри просвета сосуда.

Дилатация баллона внутри коронарной артерии приводит к микроразрывам ее интимы и медии, которые ведут к скоплению тромбоцитов и дальнейшему образованию тромбов [17, 43]. Клинические исследования, при проведении которых использовалась ангиоскопия, подтвердили теорию превалирующей роли тромба в процессе рестеноза. Скопившиеся тромбоциты представляют собой источник аттрактантов и митогенов для гладкомышечных клеток. Кроме того, в качестве основного фактора, способствующего миграции гладкомышечных клеток рассматривается фактор роста тромбоцитов, выделяемый клетками эндотелия и макрофагами.

Поскольку в месте повреждения сосуда обнаруживаются лейкоциты, воспаление, по-видимому, также играет роль в развитии рестеноза.

Благодаря своей способности к миграции, делению и синтезу внеклеточного матрикса, гладкомышечные клетки так же играют важную роль в процессе рестеноза. В поврежденном сосуде они вступают в фазу пролиферации и перемещаются в интиму через поврежденную внутреннюю эластическую мембрану, синтезируют внутриклеточный матрикс, который увеличивает объем рестенотического поражения [105].

Роль каждого фактора в отдельности в развитии рестеноза может значительно различаться у разных пациентов и даже на разных участках

одного и того же сосуда. Но их конечным последствием является позднее повторное сужение просвета артерии.

Исследование TAXUS IV показало, что рестеноз непокрытых

голометаллических стентов в течение 9 мес. после ангиопластики

формировался в 29% случаев [63], а по данным двойного слепого

рандомизированного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования RAVEL - в 26% [4, 103].

При поиске новых методов профилактики и лечения рестеноза внутри стента наибольшие ожидания были связаны с применением стентов с антипролиферативным покрытием, или, как их называют в зарубежной литературе, drug-eluting stents [28].

1.4 Стенты с лекарственным покрытием

В 1999 году появился первый стент с лекарственным антипролиферативным покрытием Cypher, в 2003 году он разрешен к применению в клинической практике. С этого времени начинается новая эра в стентировании коронарных артерий.

Стент с лекарственным покрытием включает в себя систему, состоящую из:

1) Несущей платформы - стента, доставляющего всю систему в просвет сосуда,

2) Лекарственного вещества, обладающего определенными свойствами, позволяющими воздействовать на различные точки приложения в процессе формирования неоинтимы,

3) Полимерного вещества, на котором фиксируется это лекарство.

Существуют два способа фиксирования лекарственного вещества на поверхности стента: путем его напыления, либо пропитывания им полимера с последующей фиксацией его на поверхность стента. Первый способ проще и дешевле, однако, высвобождение лекарственного вещества при этом происходит неконтролируемо, а часто вещество может быть потеряно в процессе доставки и установки стента. Использование полимеров устраняет эти недостатки.

В настоящее время существуют определенные требования к стентам с лекарственным покрытием:

- полимер, используемый для доставки лекарственного вещества, должен отвечать механическим, фармакологическим и фармакокинетическим требованиям;

- высвобождение лекарственного препарата должно быть прогнозируемым;

- полимер должен переносить стерилизацию, сохранять свои свойства при раскрытии стента и выдерживать механическое повреждение, возникающее при раздувании баллона.

К клиническому применению разрешены следующие варианты полимеров:

1) эфир поливинилпиролидон-целлюлоза;

2) поливинилпиролидон-полиуретан;

3) малеат полиметилена;

4) кополимер полилактата-глюколида;

5) кополимер полиэтиленгликоля;

6) поливинилэтиленовый спирт;

7) полидиметил силоксан.

«Идеальное» лекарственное вещество должно воздействовать на максимальное число звеньев патогенеза рестеноза. Выбор потенциального лекарственного препарата огромен. За последнее время было опробовано множество препаратов.

Первым лекарственным веществом, использованным в стентах, был сиролимус [41, 74, 86].

Сиролимус (рапамицин) - мощный иммунодепрессант, замедляющий деление клеток путем блокирования клеточного цикла в фазе G-1, способствующий значительному уменьшению пролиферативной реакции после системного применения в опытах на коронарных артериях у свиней [87]. Доставка сиролимуса с помощью стента показала зависимое от дозировки сокращение вплоть до 45% объема неоинтимальной гиперплазии у экспериментальных животных [88, 75].

Первое клиническое испытание, посвященное стентам с покрытием, выделяющим сиролимус, было выполнено J. Е. Sousa и соавторами. В исследования были включены 45 пациентов, которым были имплантированы в коронарные артерии стенты Вх Velocity с покрытием, выделяющим сиролимус, длиной 18 мм и диаметром 3,0-3,5 мм. Через 24 месяца не было обнаружено ни одного рестеноза внутри стента, не наблюдалось случаев тромбоза стента [102].

Следующим исследованием по использованию стентов с антипролиферативным покрытием стало двойное слепое, рандомизированное, многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование RAVEL, проведенное в Европе и Латинской Америке [4, 103, 80]. В исследование были включены 238 пациентов. Сравнивались обычные металлические стенты Вх Velocity с аналогичными стентами, имеющими однородное покрытие, выделяющее сиролимус. В группе

больных с имплантированными обычными стентами рестеноз через 6 месяцев составил 26,6%, в группе больных с имплантированными стентами, выделяющими сиролимус, гемодинамического рестеноза выявлено не было. У пациентов с сиролимус выделяющими стентами через полгода после вмешательства в 21% случаев отмечалось неполное прилегание стента (НПС) к стенке артерии, тогда как в группе непокрытых стентов этот показатель составлял- только 4%. Однако, в данном исследовании не проводилось внутрисосудистого ультразвукового исследования, и определить, развивалось ли данное НПС в связи с неполным раскрытием при имплантации или из-за других причин не представлялось возможным. Несмотря на большое количество НПС в группе с покрытыми стентами, оно не было связано с какими-либо неблагоприятными событиями в течение 1 года.

Анализ подгрупп в исследовании RAVEL показал, что стенты, выделяющие сиролимус, активно замедляют образование неоинтимы в стентированных сегментах коронарной артерии и, несмотря на значительную толщину, не влияют на проходимость боковых ветвей, отходящих от зоны стеноза.

Однако данное исследование оказалось узконаправленным, поскольку все пациенты имели низкий риск развития рестеноза, все поражения коронарных артерий были не протяженными и располагались в сосудах, диаметром более 2,5 мм [80].

Протяженные поражения коронарных артерий были целью трех последующих клинических исследований, под общим названием SIRIUS: SIRJUS, E-SIRIUS, C-SIRIUS [94, 93^ 70]. В этих исследованиях в течение 5 лет наблюдались пациенты, которым были имплантированы стенты с

покрытием, выделяющим сиролимус, Cypher и металлические стенты Вх Velocity.

В рандомизированное исследование SIRIUS был включен 1101 пациент с первичным поражением коронарных артерий диаметром 2,5-3,5 мм, протяженностью 15-30 мм [70]. Клиническое наблюдение в течение 9 месяцев показало частоту рестеноза внутри стента в группе Cypher 3,2% против 35,4% в группе металлических стентов. Потеря просвета артерии составила 0,17 мм и 1,00 мм в двух группах соответственно. Клиническая польза, полученная при использовании стентов с покрытием, в течение двух лет составила 87,9%, против 73,4% в случае установки стента без покрытия.

Анализ данных исследования SIRIUS выявил в качестве независимых прогностических факторов рестеноза сахарный диабет, малый размер целевого сосуда и длину повреждения.

В европейское многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование с использованием стента Cypher E-SIRIUS было включено 352 пациента с однососудистым поражением. Результаты данного исследования показали рестеноз в группе покрытых стентов 3,2% против 42,3% в контрольной группе с использованием непокрытых стентов.

Канадское многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование C-SIRIUS, в которое было включено 100 пациентов, показало, что минимальный диаметр в стенте составил 2,46 мм в группе с покрытыми стентами против 1,5 мм в группе металлических стентов, а поздняя потеря просвета составила 0,09 против 1,07 мм соответственно. Рестеноз составил 0% в группе с сиролимус выделяющим стентом и 41,9% в группе стентов без покрытия [93].

В настоящее время среди применяемых стентов с лекарственным покрытием существует значительное количество наименований. В большинстве случаев антипролиферативным агентом является рапамицин и его аналоги: эверолимус (стент Xience V), зотаролимус (стент Endeavor), такролимус (стент Jupiter II), биолимус (стент Nobori) и другие. Однако, стенты содержащие паклитаксель распространены не меньше, например, стент Taxus.

Паклитаксель - натуральное вещество, выделенное из коры тихоокеанского тиса. Обладает противоопухолевым действием и используется для лечения некоторых видов злокачественных опухолей, например рака молочной железы и рака яичников. Механизм действия паклитакселя заключается в образовании сверхстабильных образований в цитоплазматическом матриксе, что приводит к прекращению пролиферации и миграции клеток, и к снижению клеточного ответа.

Проспективное рандомизированное исследование REALITY, в которое было включено 1353 пациента, сравнивало эффективность стентов, покрытых сиролимусом и паклистакселем [33]. Исследование показало, что рестеноз в группе стентов, покрытых сиролимусом составил 7,0% и 8,3% в группе паклитакселя.

В исследовании BASKET LATE пациенты были рандомизированы в отношении 1:1:1 для имплантации паклитаксель-покрытых, сиролимус-покрытых и стентов без покрытия, причем все они обязательно получали аспирин и клопидогрель в течение 6 мес. [90]. Через год после прекращения приема клопидогреля первичная общая конечная точка, проявляющаяся в виде сердечной смерти или инфаркта миокарда, достоверно более часто выявлялась в группе стентов, с лекарственным покрытием (4,9% против 1,3%, р=0,01). В этой группе пациентов

несмертельные инфаркты также возникали чаще (4,1% против 1,3%, р=0,04) и возникала тенденция к большей частоте сердечной смерти (1,2% против 0%, р=0,09). Клинически или ангиографически документированный тромбоз стента был обнаружен у 2,6% пациентов со стентами с лекарственным покрытием и у 1,3% пациентов с металлическими стентами без покрытия (р=0,23). Среднее время возникновения позднего тромбоза было равно 116 дням после прекращения приема клопидогреля, но эти явления возникали в течение всего года наблюдения [53].

Известно, что показатель тромбоза и потребность в операции реваскуляризации целевого сосуда через четыре года после вмешательства значительно ниже у стентов с лекарственным покрытием, вне зависимости от типа покрытия (сиролимус или паклитаксель). Существенной разницы в смертности от инфаркта миокарда в группах с голометалическим или лекарственным стентом нет [104].

Существуют, также, другие варианты лекарственных препаратов для покрытия стентов. Дексаметазон - синтетический глюкокортикостероид, метилированное производное фторпреднизолона [72], Actinomycin D -антибиотик с противоопухолевым действием [99], Estradiol - основной и наиболее активный для человека женский половой гормон; эстроген [26], мотефил микофенолата, который применяется у пациентов после трансплантации почек, сердца и печени [25].

Everolimus

Помимо внедрения в клиническую практику стентов, выделяющих силолимус и паклитаксель, также начали появляться аналогичные

разработки, связанные с нанесением на поверхность стента производного

1

рапамицина - препарата эверолимус.

Эверолимус (40-0-(2-hydroxyethyl)-rapamycin) представляет собой новый полусинтетический макролид с иммуносупрессивным, противомикробным и антипролиферативным действием. Как и все макролиды, он имеет сложную молекулярную структуру C53H83NO14. Как и в случае с рапамицином, рецептором эверолимуса является внутриклеточный белок FKBP12 [94]. Подобно сирулимусу, названный макролид проявляет иммуносупрессивные свойства, подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток кровеносных сосудов и формирование неоинтимы при пероральном введении кроликам со стентированными артериями [95]. Эти данные послужили основанием для проведении первого слепого рандомизированного исследования стентов, содержащих эверолимус - FUTURE. В исследовании FUTURE сравнивались результаты стентирования 42 пациентов, которым был установлен стент Challenge с полимерным покрытием эверолимусом (п=27) и стандартный металлический стент (п=15). В течение 28 дней не наблюдалось тяжелых сердечно-сосудистых осложнений. Годовое наблюдение за больными не выявило достоверной разницы между группами по частоте рестенозов и неблагоприятных исходов. В то же время внутрисосудистое ультразвуковое исследование, проведенное через 6 месяцев после имплантации стентов, показало, что эверолимус достоверно задерживает формирование интимы [46]. Эти данные были подтверждены в более поздней работе тех же авторов [37].

1.5 Факторы, влияющие на развитие рестеноза после стентирования коронарных артерий

В исследовании Kuntz R. и соавт. [60] было показано, что просвет, изначально достигнутый при выполнении процедуры, определял уровень рестенозов в отдаленном периоде. В 4 крупных исследованиях, выполненных за последние 7 лет, суммарно включивших в себя 775 пациентов, была изучена зависимость уровня рестеноза к 6 месяцу наблюдения, от диаметра артерии, достигнутого после процедуры. Были получены результаты, которые показывали, что процент рестеноза прогрессивно увеличивался при уменьшении диаметра артерии после процедуры. Таким образом, исходно'малый диаметр артерии до процедуры имплантации стента является фактором риска развития рестеноза после операции.

Большинство пациентов с ИБС имеют многососудистое поражение. Ряд зарубежных авторов [29, 27, 71] изучали состояние коронарного русла в отдаленном периоде у пациентов с многососудистым поражением после протезирования нескольких коронарных артерий. По сводным данным этих авторов, рестеноз достигал 22-72%, т.е. протезирование нескольких коронарных артерий является фактором риска развития рестеноза.

Морфология поражения стентируемого сегмента также влияет на частоту рестеноза. По данным тех же авторов наиболее часто рестеноз в отдаленном периоде выявляется у пациентов, с сочетанием таких характеристик, как большая протяженность поражения, эксцентричность атеросклеротической бляшки, кальцинированность поражения, извитость или изгиб артерии в месте вмешательства, окклюзия давностью более 3 месяцев.

При стентировании хронических окклюзий коронарных артерий также отмечается повышенный риск развития рестеноза [50].

По данным некоторых авторов, имеется также зависимость уровня рестеноза от поражения [29, 58, 27, 65]. При лечении протяженных поражений происходило увеличение числа выявленных рестенозов, причем их уровень возрастал пропорционально протяженности поражений, при длине более 35 мм рестеноз достигал более 50% [58].

АпШпшса А. и соавт. сообщил о высокой частоте развития рестеноза коронарных артерий у пациентов пожилого возраста и женского пола [27], однако в работах ВагйегБ СИ. и соавт. и некоторых других авторов эти данные не подтвердились [29].

КаБйай А. и соавт., Саггс^а 3. и соавт., НатаБак! М. и соавт. сообщили о высоком риске развития рестеноза при наличии у пациента сахарного диабета [55, 34, 78]. Вашего СЬ. и соавт. не находили такой зависимости [29].

Таким образом, по имеющимся литературным данным увеличение частоты развития рестеноза коронарных артерий наблюдается в случае недостаточного расправления стента в коронарной артерии, вмешательства на значительном протяжении, при поражении неблагоприятной морфологии и малом диаметре сосуда. Тем не менее, у различных авторов нет единого мнения о важности тех или иных клинических факторов риска, до сих пор в мировой литературе множество противоречивых данных относительно значимости различных морфологических вариантов поражения коронарных артерий и их влияния на частоту рестеноза.

1.6 Клиническое состояние пациентов в отдаленном периоде после стентирования коронарных артерий

В работах многих авторов, в том числе и отечественных, показано положительное влияние стентирования коронарных артерий на клиническое состояние пациентов в отдаленном периоде [14, 16]. В исследовании Serruys Р. и соавт. 260 пациентам было проведено стентирование стентом Palmaz-Schatz. До процедуры более 50% пациентов имели стенокардию III, IV класса по Канадской классификации. К шестому месяцу после процедуры не имели клиники около 70% пациентов, к двенадцатому месяцу более 80% этих же больных были свободны от стенокардии, стенокардия III-IV функциональных классов наблюдалась у 3% пациентов [97].

Проведение нагрузочных проб является одним из критериев оценки клинического состояния пациентов [42]. Ernst М. и соавт. изучили влияние процедуры реваскуляризации миокарда на толерантность к физической нагрузке. Выявлено значительное увеличение времени и объема выполнения нагрузки до и после процедуры [42]. Если до процедуры проба была прекращена из-за развития приступа стенокардии у 70% пациентов, то после нее у 7-8%. Рост толерантности к нагрузке после операции стентирования коронарных артерий наблюдается также и у пациентов с острым инфарктом миокарда [14].

Полнота выполнения реваскуляризации оказывает большое влияние на клиническое состояние пациентов в случае множественного поражения коронарных артерий. При наличии хронических окклюзий, сложной морфологии поражения, а также при угрозе подвергнуть ишемии во время операции большой объем миокарда, выполнение устранения всех

гемодинамически значимых стенозов часто невозможно. В 1998 году Bourassa М. и соавт. обследовали 757 пациентов, подвергшихся полной или частичной реваскуляризации миокарда [32]. За 9-летний период наблюдения было выявлено, что частота возврата симптомов стенокардии почти в два раза выше у пациентов с неполной реваскуляризацией (19% против 10%).

Одним из наиболее значимых прогностических факторов у больных ИБС является функция левого желудочка. После восстановления кровотока в пораженной артерии, при имеющейся дисфункции миокарда, может произойти частичное восстановление его контрактильности. В ряде исследований оценивалось влияние процедур реваскуляризации миокарда на фракцию выброса (ФВ) левого желудочка. Достоверно роста сократимости после процедуры не наблюдалось, однако отмечена тенденция к увеличению фракции выброса, измеренной в покое, к первому и шестому месяцам наблюдения при отсутствии рестеноза. В отдаленном периоде сегментарная сократимость у пациентов с сохраненным эффектом процедуры была прослежена Rosing D. и соавт. в 1987 году. У 79% пациентов до интервенционной процедуры выявлялись зоны асинергии, а к третьему году наблюдения у 83% зон асинергии не было [92].

Таким образом, в отдаленном периоде после стентирования коронарных артерий улучшается клинико-функциональное состояние пациентов. Важными факторами, снижающими эффективность данного метода лечения, является рестеноз коронарных артерий и проведение неполной реваскуляризации.

1.7 Заключение

Эндоваскулярная хирургия ишемической болезни сердца прошла несколько этапов на пути своего развития. Первым шагом стала баллонная ангиопластика коронарных артерий. Последовавший за ней метод стентирования коронарных артерий укрепил методику внутрисосудистых вмешательств на коронарных артериях, как правомочный в лечении пациентов с ИБС. Однако, несмотря на указанные преимущества коронарной ангиопластики и стентирования, в ответ на имплантацию стента часто происходит формирование рестеноза.

Перспектива использования стентов с лекарственным покрытием заключается в том, что она может превратить эндоваскулярные коронарные вмешательства в приоритетный вид лечения больных ишемической болезнью сердца. Эта перспектива, конечно, должна быть подкреплена доказательствами, полученными в клинических исследованиях, изучающих стенты с лекарственным покрытием при разных анатомических и морфологических вариантах поражения коронарных артерий. Несмотря на обилие клинических исследований,

м

показывающих преимущества применения покрытых стентов, до настоящего времени остается нерешенным целый ряд вопросов, связанных с их клинической безопасностью и эффективностью. До сих пор не обозначена значимость тех или иных факторов риска развития рестенозов коронарных артерий после ЧКВ, влияния морфофункциональных изменений коронарного русла на среднеотдаленные результаты операций стентирования КА. Нет четких указаний к использованию того или иного коронарного стента в зависимости от наличия и/или сочетания факторов риска развития рестенозов. Именно этим нерешенным вопросам и посвящена наша работа.

Заключение диссертации по теме «Сердечно-сосудистая хирургия», Гончаров, Андрей Ильич

выводы

1. У больных ИБС с поражением de novo коронарного русла при выявлении рестенозов коронарных артерий после имплантации стентов с лекарственным покрытием эверолимус и без покрытия наиболее часто встречались такие факторы риска, как сахарный диабет, курение, возраст и пол, инфаркт миокарда в анамнезе, малый диаметр и протяженное поражение стентируемого сегмента артерии, а также сложная морфология атеросклеротической бляшки.

2. В сред неотдаленные сроки наблюдения после имплантации кобальт-хромовых стентов с лекарственным покрытием в подавляющем большинстве случаев сохраняется хороший эффект процедуры, и лишь в 9,8% случаев возникает рестеноз целевой артерии, что достоверно лучше, чем при использовании кобальт-хромовых стентов без покрытия, когда рестеноз отмечен в 22% (р<0,05).

3. Важнейшими неблагоприятными прогностическими факторами развития рестенозов коронарных артерий в отдаленных сроках являются малый диаметр коронарных артерий (рестеноз в группах покрытых и непокрытых стентов 5% и 11,7% соответственно, р<0,05), протяженное поражение (рестеноз в 5,1% и 11.8% соответственно, р<0,05) и неблагоприятная морфология стенозов (рестеноз в 4,9% и 7,3% соответственно, р<0,05). -1

4. Сахарный диабет, курение, возраст и пол, инфаркт миокарда в анамнезе являются вторыми по значимости факторами риска.

5. Наличие у пациента гиперлипидемии не влияет на отдаленные результаты 4KB.

Практические рекомендации

1. Учитывая преимущества кобальт-хромовых стентов с лекарственным покрытием по сравнению со схожими по платформе стентами без покрытия у больных ИБС, считаем целесообразным более широкое использование этих стентов при лечении различных форм ИБС.

2. Кобальт-хромовые стенты с лекарственным покрытием следует применять у пациентов с наличием факторов риска высокой категории.

3. У пациентов с факторами риска развития рестенозов низкой категории и у больных с сахарным диабетом предпочтительно применение стентов с покрытием, которые имели достоверно лучшие результаты в отдаленные сроки после оперативного вмешательства.

4. При выполнении стентирования коронарных артерий следует по возможности ограничивать длину и количество стентов, так как стентирование на большом протяжении увеличивает риск развития рестеноза коронарных артерий.

5. Следует проводить плановые КАГ после операции стентирования коронарных артерий у пациентов с наличием факторов риска высокой категории в сроки от 3 до 6 и в сроки от 6 до 9 месяцев при наличии факторов риска низкой категории.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Гончаров, Андрей Ильич, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абугов С.А., Пурецкий М.В., Саакян Ю.М. и соавт. Результаты стентирования коронарных артерий без выполнения предилатации // Ангиология и сосудистая хирургия. - 2001. - № 7 (4). - С. 20-32.

2. Алекян Б.Г., Бузиашвили И.Ю., Янус В.М. и соавт. Баллонная ангиопластика и стентирование коронарных артерий у больных ИБС с низкой фракцией выброса левого желудочка // Тезисы докладов и сообщений. - Воронеж. - 1999. - С. 60-61.

3. Бабунашвили A.M. и др. Эндопротезирование (стентирование) венечных артерий сердца. - М.: Медицина, 2000. - 216 с.

4. Батыралиев Т.А., Першуков И.В. Обзор клинических исследований по ишемической болезни сердца и ее инвазивному лечению (по материалам XXIII конгресса европейского общества кардиологов) // Кардиология. - 2000. - № 42 (5). - С. 68-70.

5. Беленков Ю.Н. Дисфункция левого желудочка у больных ИБС: современные методы диагностики, медикаментозной и немедикаментозной коррекции // Русский Мед. Журнал. - 2000. - № 17. - С. 685-693.

6. Бокерия Л.А., Алекян Б.Г. Руководство по рентгенэндоваскулярной хирургии сердца и сосудов. - М.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2000. - 155 с.

7. Бокерия JI.A., Алекян Б.Г., Коломбо А. и соавт. Интервенционные методы лечения ишемической болезни сердца. - М.: Редакция НЦССХ РАМН. - 2002. - 417 с.

8. Бокерия JI. А., Б.Г. Алекян. Рентгенэндоваскулярная диагностика и лечение заболеваний сердца и сосудов в Российской федерации-2010 год. - M.: НЦССХ им. А.Н. Бакулева. - 2011. - 155 с.

9. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Сердечно-сосудистая хирургия 2000 год. - М.: НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2001. - С. 3-5.

10. Бураковский В.И., Работников B.C., Бусленко Н.С. Реваскуляризация миокарда при острых нарушениях коронарного кровообращения // В кн.: Диагностика и лечение ишемической болезни сердца. Тезисы доклада. - М., 1981. - С. 59-61.

11. Горлин Р. Болезни коронарных артерий. Под. ред. Ю.М. Левина, В.Н. Орлова. - М.: Медицина. - 1980. - 112 с.

12. Дундуа Д.П., Бабунашвили A.M., Карташов Д.С. и соавт. Стенты с лекарственным покрытием - эволюция или революция? // Диагностическая и интервенционная радиология. - 2007. - № 1 (1). - С. 8487.

13. Мовсесянц М.Ю., Иванов В.А., Трунин И.В. и соавт. Избирательная тактика стентирования бифуркационный стенозов коронарных артерий.// Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - №6 -2008-С.31-34.

14. Иоселиани Д.Г., Роган C.B., Араблинский A.B. и соавт. Состояние коронарного русла и функция левого желудочка в отдаленные сроки после транслюминальной баллонной коронарной аннгиопластики у

I 11

больных острым инфарктом миокарда // Кардиология. - 1998. № 10. - С. 410.

15. Калинина А.М, Чазова JI.B., Павлова Л.И. Влияние многофакторной профилактики ишемической болезни сердца на прогноз жизни // Кардиология. -1996. № 3. - С. 22-27.

16. Колесников В.В., Резепин С.А., Третьяков Е.В. и соавт. Опыт эндоваскулярной хирургии в лечении больных ИБС. Пятая ежегодная сессия научного центра сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых // Бюллетень НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. - 2001. № 3. - 89 с.

17. Матчин Ю.Г., Савченко А.П., Лякишев A.A. и соавт.

1

Непосредственные результаты эндоваскулярного лечения коронарных артерий у больных ИБС // Кардиология. - 2007. - № 2. - С. 15-21.

18. Оганов Р. Г. Кардиология. - М.: Медицина. - 2004. - 848 с.

19. Рабкин И.Х., Абугов С.А., Бабунашвили A.M. и соавт. Двенадцатилетний опыт коронарной ангиопластики // Материалы четвертой сессии общего собрания Российской академии медицинских наук. Москва. - 1995.

20. Савченко А.П., Абугов С.А., Саед И. Результаты баллонной ангиопластики артерий у больных пожилого возраста // Визуализация в клинике. - 1992. - № 1. - С. 5-8.

21. Самко А.Н., Буза В.В., Карпов Ю.А. Место коронарного стентирования в лечении ишемической болезни сердца // Русский Медицинский журнал. - 2002. - № 10 (19). - С. 851-854.

22. Соловьев Г.М., Попов Л., Игнатьев Ю.В. Кардиохирургия в эхокардиографическом исследовании. -М.: Медицина. - 1990. - 239 с.

23. Шилов A.M. Тахисистолия - фактор риска сердечнососудистых заболеваний // Трудный пациент. - 2012. - № 10. - С. 46-48.

24. Alderman E.L., Levy J.H., Rich J.B. et al. Analyses of coronary graft patency after aprotinin use: results from the International Multicenter Aprotinin Graft Patency Experience (IMAGE) trial // Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery. - 1998. - № 116 (5). - C. 716-30.

25. Alexandre Abizaid, Mariano Albertal, John Ormiston et al. Impact trial: Angiographic and intravascular ultrasound observations of the first human experience with mycophenolic acid-eluting polymer stent system // Catheterization and Cardiovascular Interventions. - 2005. - № 66 (4). - C. 491495.

26. Alexandre Abizaid, Mariano Albertal, Marco A. Costa et al. First human experience with the 17-beta-estradiol-eluting stent // J Am Coll Cardiol. - 2004. - № 43. - C. 1118-1121.

27. Antoniucci D., Valenti R., Santoro G. et al. Restenosis after coronary stenting in current clinical practice // Am Heart J. - 1998. - № 135. -№510-518.

28. Aoki J., Ong A.T., Rodriguez Granillo G.A. et al. "Full metal jacket" (stented length > or = 64 mm) using drug-eluting stents for de novo coronary artery lesions // Am Heart J. - 2005. - № 150 (5). - C. 994-999.

29. Bauters C., labranche J.M., Rodica E. Effects of coronary stenting on restenosis and occlusion after angioplasty of the culprit vessel in patients with recent myocardial infarction // Circulation. - 1997. - № 96. - C. 28542858.

30. Bavry A.A., Kumbhani D.J., Helton T.J. et al. Risk of thrombosis with the use of sirolimus-eluting stents for percutaneus coronary intervention (from registry and clinical trial data) // Am J. Cardiol. - 2005. - № 95. - C. 1469-1472.

31. Block P., Petch M.C., Letouzey J.P. Manpower in cardiology in Europe // Eur Heart J. - 2000. - № 21 (14). - C. 1135-1140.

32. Bourassa M., Yeht W., Holubkovt R. et al. Long-term outcome of patients with incomplete vs complete revascularization after multivessel PTCA. Report from NHLB1 PTCA Registry // Eur Heart J. - 1998. - № 19. - C. 103111.

i

33. Brener, Sorin J., MD Choice of Stents and End Points for Treatment of De Novo Coronary Artery Lesions // JAMA. - 2006. - №295. - C. 937-938.

34. Carrozza J., Kuntz R., Levine M. et al. Angiographic and clinical outcome of intracoronary stenting: Immediate ang long-term results from a large single-center experience // J Am Coll Cardiol. - 1992. - № 20. - C. 328-337.

35. Chesbro J., Badimon L., Fuster V. Importance of antithrombotic therapy during coronary angioplasty // J Am Coll Cardiol. - 1991. - № 17 (6 sppl B).-C. 96-100.

36. Cornell C.E., Raczynski G.M., Oberman A. Quality of life after coronary revascularization procedures // Quality of life and Pharmacoeconomics in Clinica Trials. - 1996. - C. 865-882.

37. Costa R.A., Lansky A.J., Mintz G.S. et al. Angiographic results of the first human experience with everolimus-eluting stents for the treatment of coronary lesions (the FUTURE I trial) // Am J Cardiol. 2005. №95 (1). C.113-116.

38. D P de Arenaza, J Pepper, B Lees, F Rubinstein. Preoperative 6-minute walk test adds prognostic information to Euroscore in patients undergoing aortic valve replacement // Heart. - 2010. - № 96 (2). - C. 113 -117.

39. Dagianti A., Rosanio S., Penco M. et al. Clinical and prognostic usefulness of supine bicycle exercise in the functional avaluation of patients undergoing elective percutaneous transluminal coronary angioplasty // Circulation. - 1997. - № 95. - C. 1176-1184.

40. De Jaeger P., Mudra H., Figulla H. et al. IVUS guided optimized stent deployment: immediate and six month clinical and angiographic results from the Multicenter Ultasound Stenting in Coronaries study (MUSIC) // Eur Heart J. - 1999. - № 19. - C. 1214-1223.

41. Einstein E.L., Anstrom K.J., Kong D.F. et al. Clopidogrel use and long-term clinical outcomes after drug-eluting stent implantation // JAMA. -2006.-№297.-C. 159-168.

42. Ernst M., Hillebrand F., Klein B. et al. Restenosis study: randomized trial comparing stenting and balloon angioplasty for treatment of restenosis after balloon angioplasty // J Am Coll Cardiol. - 1996. - № 27. - C. 139.

i > 1

43. Farb A., Burke A.P., Kolodgie F.D. et al. Pathological mechanism of fatal late coronary stent thrombosis in humans // Circulation. - 2003. - № 108.-C. 1701-1706.

44. Fischman D.L., Leon M.B., Baim D.S. et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty in the treatment of coronary artery disease // N Engl J Med. - 1994. - № 331. - C. 496-501.

45. Fischman D.L., Leon M.B., Baim D.S. et al. A randomized comparison of coronary-stent placement and balloon angioplasty // Am J Cardiol. - 1998. - № 82. - C. 43-49.

46. Grube E, Sonoda S, Ikeno F et al. Six- and twelve-month results from first human experience using everolimus-eluting stents with bioabsorbable polymer // Circulation. - 2004. - № 109 (18). - C. 2168-2171.

47. Gruentzig A.R., Hirzel H., Goebel N. et al. Percutaneous transluminal dilatation of chronic coronary stenoses. First experiences // Schweiz. Med. Wochenschr. - 1978. -№ 108 (44). - C. 1721-1723.

48. Haase J., Geimer M., Gohring S. et al. Results of micro stent implantations in coronary lesions of various complexity // Am J Cardiol. - 1997. -№80.- 1601-1602.

49. Hamasaki N., Nosaka H., Kimura T. et al. Influence of lesion length on late angiographic outcome and restenosis process after successful stent implantation // J Am Coll Cardiol. - 1997. - № 29. - C. 239.

50. Hoher M., Wohrle J., Grebe O. et al. A Randomized Trial of Elective Stenting: After Ballon Recanalization of Chronic Total Occlusions // J of the American College of Cardiology. - 1999. - № 34. - C. 722-729.

51. Holmes D.R., Vlietstra R.E., Smith H.C. et al. Restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA): a report from the PTCA Registry of the National Heart, Lung and Blood Institute // Am. J. Cardiol. - 1984. - № 53 (12). - C. 77-81.

52. Hoye A, Tanabe K, Lemos P.A. et al. Significant reduction in restenosisafter the use of sirolimus-eluting stents in the treatment of chronic total occlusions // J Am Coll Cardiol. - 2004. - № 43. - C. 1954-1958

53. Kaiser C. Drug-eluting stents and glycoprotein Ilb/IIIa inhibitors in vessels at low anatomic risk: A retrospective analysis of previously published data from the Basel Stent Kosten Effektivitäts Trial // Lancet. - 2005. - № 366. -C. 921-929.

54. Kastrati A., Dirchinger J., Neumann F.J. et al. Primary intracoronary stenting in AMI: long-term clinical and angiographic follow-up and risk factor analysis // Am Heart J. - 2000. - № 139. - C. 208-216.

55. Kastratti A., Schomig A., Elesi S. et al. Predictive factors of restenosis after coronary stent placement // J Am Coll Cardiol. - 1997. - № 30. -C. 1428-1436.

56. Kent K.M., Bentivoglio L.G., Block P.C. et al. Long-term efficacy of PTCA: Report from the National Heart, Lung and Blood Institute. Am // J.

Cardiol. - 1984. - № 53 (12). - C. 27-31.

i

57. King S. Ten-year completed follow-up of percutaneous transluminal coronary angioplasty: the early Zurich experience // J Am Coll Cardiol. - 1993. - № 22 (2). - C. 353-360.

58. Kobayashi Y., De Gregorio J., Kobayashi N. et al Stent length and Restenosis // J Am Coll Cardiol. - 1999. - № 34 (3). - C. 651-659.

59. Kobayashi Y., De Gregorio J., Kobayashi N. et al. Lower restenosis rate with stenting following aggressive versus less aggressive rotational atherectomy // Cathet Cardivasc Intervent. - 1999. - № 46. - C. 406-414.

60. Koch K., Ersanin K., Schaefer W et al. Haemodynamic significance of in-stent lesions compared to native coronary lesions. A myocardial perfusion imaging study // Eur Heart J. - 2002. - № 23. - C. 27.

61. Kornowski R., Mehran R., Satler L. et al. Procedural results and late clinical outcomes following multivessel coronary stenting // J Am Coll Cardiol. - 1999. -№ 33. - C. 420-426.

62. Kuntz R.E., Bairn D.S., Pompa J. et al. Late clinical results of the stent anticoagulation regimen study // Circulation. - 1997. - № 96. - C. 594.

63. Lansky A.J., Costa R.A., Mooney M. et al. Gender-based outcomes after paclitaxel-eluting stent implantation in patients with coronary artery disease // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - № 45 (8). - C. 1180-1185.

64. Lau K.W., Ding Z.P., Johan A. et al. Angiographic restenosis rate in patients with chronic total occlusions and subtotal stenoses after initiallysuccessful intracoronary stent placement // Am J Cardiol. - 1999. - 83 (6).-C. 963-965.

65. Le Breton H. Diagnosis of restenosis // Arch Mai Coeur Vaisas. -1999. - № 92 (11). - C. 1583-1587.

66. Lee S.G., Lee C.W., Hong M.K. et al. Predictors of diffuse-type in-stent restenosis after coronary stent impantation // Catheter Cardiovasc Interv. -1999. - № 47 (4). - C. 406-409.

67. Lee S.W., Park S.W., Kim Y.H. et al. Drug-eluting stenting followed by cilostazol treatment reduces late restenosis in patients with diabetes mellitus the DECLARE-DIABETES Trial (A Randomized Comparison of Triple Antiplatelet Therapy with Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stent Implantation in Diabetic Patients) // J Am Coll Cardiol. - 2008. - № 51 (12). - C. 1181-1187.

68. Lefevre Th., Morice M.C., Eltchaninoff H. et al. One-month results of coronary stenting in patients older 75 years of age // Am J Cardiol. - 1998. -№ 82.-C. 17-21.

69. Legrand V., Serruys P., Unger F. et al. Arterial revascularization therapy study: a randomized trial of stenting in multivessel coronary disease versus bypass surgery. 3 years results // European Heart J. - 2002. - № 23. - C. 263

70. Leon B.F., Moses J., Holmes D.R. Long-term benefit of cipher sirolimus eluting coronary stents: four-year follow-up of the SIRIUS study // J Am Coll Cardiol. - 2004. - №43. - C. 1110 -1115.

71. Leon M., Baim D., Popma J., Gordon P. et al. A clinical trial comparing three anthithrombotic-drag regimens after coronary-artery stenting // N Engl J Med. - 1998. - № 339. - C. 1665-1671.

72. Liu X, Huang Y, Hanet C, Vandormael M et al. Study of antirestenosis with the BiodivYsio dexamethasone-eluting stent (STRIDE): a first-in-human multicenter pilot trial // Catheter Cardiovasc Interv. - 2003. - № 60 (2). - C. 172-179.

73. Mageh T., Thomas M.R., Sherwood R.A. et al. Direct Stenting may Limit Myocardial Injury During Percutaneous Coronary Intervrntion // J Am Coll Cardiol. - 2002. - № 39. - C. 315.

74. Marx S.O., Jayaraman T., Go L.O. et al. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells // Circ Res.

- 1995.-№ 76.-C. 412-417.

75. Marx S.O., Jayaraman T., Go L.O. et al. Rapamycin-FKBP inhibits cell cycle regulators of proliferation in vascular smooth muscle cells // Circ Res.

- 1995.-№ 76.-C. 412-417.

76. Mehilli M., Bollwein H., Pache J. et al. Smoking and restenosis after coronary artery stenting: the artifact of smoker's paradox // European Heart J. - 2002. - № 23. - C. 187.

77. Meier B. Coronary Angioplasty. Grune & Stratton Inc., Orlando, USA. - 1989.-279 c.

78. Meredith I.T. RESOLUTE: four-month angiographic and IVUS subset. Trancatheter Cardiovascular Therapeutics Symposium. Washington. 2006.

79. Meredith I.T., Ormiston J., Whitbourn R. et al. First in-human study of the Endeavor ABT-578-eluting phosphorilholine encapsulated stent system in de-novo native coronary lesions // Euro Intervention. - 2005. - № 1. - C. 157164.

80. Morice M.C., Serruys P.W., Sousa J.E., et al. Randomized study with the sirolimus-coated Bx Velocity balloon-expandable stent in the treatment of patients with de-novo native coronary artery lesions. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization // N. Engl. J. Med. - 2002. - № 346. - C. 1773-1780.

81. Moses J.W., Leon M.B., Popma J.J. et al. Sirolimus-eluting stents vs standartc stents in patients with stenosis in a native coronary artery // N Engl J Med. - 2003. - № 349. - C. 1315-1323.

82. Moussa I., Leon M.B., Baim D.S. Impact of sirolimus-eluting stents on outcome in diabetic patients // Circulation. - 2004. - № 109 (19). - C. 22732278.

83. Murra C., Lopez A. The Global Burden of Disease, Injuries and Risk Factors in 1990 and Projected to 2020 // World Heath Organization. -1990.-C. 147-221.

84. Myler R. Coronary and peripheral angioplasty: historical perspective // "Textbook of interventional cardiology" ed. W.B. Saunders. -1999.-C. 127-141.

85. Myler R. Coronary and peripheral angioplasty: historical perspective // Textbook of Interventional Cardiology ed. by E. Topol. - N.Y.: WB Saunders. - 1999. - C. 127-141

86. Nebeker J.R., Virmani R., Bennett C.L. et al. Hypersensitivity cases associated with drug-eluting coronary stents: a review of available cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project // J Am Coll Cardiol. - 2006. - № 47. - C. 175-181.

87. Nebeker J.R., Barach P., Samore M.H. Clarifying adverse drug events: a clinician's guide to terminology, documentation, and reporting // Ann Intern Med 2004. - №140 (10). - C. 795-801.

88. Nebeker J.R., Virmani R., Bennett C.L. et al. Hypersensitivity cases associated with drug-eluting coronary stents: a review of available cases from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) project // J Am Coll Cardiol. - 2006. - № 47. - C. 175-181.

89. Pepine C.J. Myocardial ischemia. // Physician press. - 1994. - C.

72.

90. Pfisterer, M. et al. Late Clinical Events After Clopidogrel Discontinuation May Limit Benefit of Drug Eluting Stents // JACC. - 2006. - № 48:12.-C. 2584-2591.

91. Romagnoli E., Burzotta F.,Trani C. et al. EuroSCORE as predictor of in-hospital mortality after percutaneous coronary intervention // Heart. -2009. - № 95 (1). - C. 43-48.

92. Rosing D.R., Cannon R.0. 3rd, Watson R.M., et al. Three year anatomic, functional and clinical follow-up after successful percutaneous transluminal coronary angioplasty // J Am Coll Cardiol. - 1987. - № 9. - C. 1-7.

93. Schampaert E., Cohen E.A., Schlüter M. et al. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS) // J. Am. Coll. Cardiol. -2004. - № 43. - C. 1110-1115.

94. Schofer J., Schlüter M., Gershlick A.H., et al. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomized controlled trial (E-SIRIUS) // Lancet. - 2003. - № 362. - C. 1093-1099.

95. Schuler W., Sedrani R., Cottens S. et al. SDZ RAD, a new rapamycin derivative, pharmacological properties in vitro and in vivo // Transplantation. 1997. №64. C. 36-42.

96. Schuurman H., Cottens S., Fuchs S. et al. SDZ RAD, a new rapamycin derivative, pharmacological properties in vitro and in vivo // Transplantation. 1997. №64. C. 32-35.

97. Serruys P.W., de Jaegre P., Kiemeneij F., Macaya C. et al. A comparison of balloon-expandable-stent implantation with bollon angioplasty in patients with coronary artery disease // N Engl J Med. - 1994. - № 331. - C. 489-495.

98. Serruys P.W., Luijten H.E., Beatt K.J. et al. Incidence of restenosis after successful coronary angioplasty: a time related fenomenon // Circulation. -1988. - № 77. - C. 361-371.

99. Serruys P.W., Ormiston J.A., Sousa J.E. et al. Actinomycin-eluting stent for coronary revascularization // J Am Coll Cardiol. - 2004. - № 44. - C. 1363-1367.

100. Serruys P.W, Ruygrok P.J.N., Piek J.J. et al. A randomized comparison of an everolimus eluting coronary stent with a paclitaxel eluting coronary stent // Euro Intervention. - 2006. - № 2. - C. 286-294.

101. Sigwart U, Puel J, Mirkovitch V. et al. Intravascular stents to prevent occlusion and restenosis after transluminal angioplasty // N. Engl. J. Med. - 1987. - № 316 (12). - C. 701-706.

102. Sousa J.E, Costa M.A, Abizaid A.C. et. al. Lack of neointimal proliferation after implantation of sirolimus-coated stents in human coronary arteries: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study // Ibid. - 2001. - № 103. - C. 192-195

103. Sousa J.E, Sousa A.G, Costa M.A. et al. Use of rapamycin-impregnated stents in coronary arteries // Transplant. Proc. - 2003. - № 35 (3). -C. 165-170.

104. Stone G. et al. Safety and Efficacy of Sirolimus- and Paclitaxel-Eluting Coronary Stents // NEJM. - 2007. - № 356. - C. 998-1008.

105. Treasure C.B, Klein J.L, Weintraub W.S, et al. Beneficial effects of cholesterol-lowering therapy on the coronary endothelium in patients with coronary artery disease // N Engl J Med. - 1995. - №332. - C. 481-487.

106. Virmani R, Farb A. Pathology of in-stent restenosis // Curr Opin Lipidol. 1999. - № 10. - C. 499-506.

107. Wong N.D, Wilson P.W, Kannel W.B. Serum cholesterol as a prognostic factor after myocardial infarction: the Framingham Study // Ann Intern Med. -1991. - № 115. - C. 687-693.

108. Yamagishi M, Hosokawa H, Saito S. et al. Coronary Disease Ultrasound. Re-Evaluation in a , Cooperative Multicenter Intravascular Ultrasound Study (COMIUS) // Circulation. - 2002. № 66. - C. 735-740