Острая сенсоневральная тугоухость и актуальность выявления генетических маркеров наследственных тромбофилий тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.04, кандидат медицинских наук Артюшкин, Сергей Анатольевич

• Артюшкин, Сергей Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Артюшкин, Сергей Анатольевич

Список сокращений.

Введение.

ГЛАВА 1. Обзор литературы.

1.1 Острая сенсоневральная тугоухость.

1.1.1 Эпидемиология ОСНТ.

1.1.2 Этиологические факторы ОСНТ.

1.1.3 Особенности гемо- и ликвородинамики, гипоксия.

1.2.Наследственные тромбофилии.

1.2.1 Наследственные тромбофилии, обусловленные нарушением плазменных компонентов системы гемостаза.

1.2.2 Наследственные тромбофилии, обусловленные нарушением тромбоцитарного звена гемостаза.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Материалы исследования

2.2. Методы исследования.

2.2.1 Методы исследования слуховой функции

2.2.2 Стато- кинетические пробы.

2.2.3 Реоэнцефалография.

2.2.4 Методы исследования функции слуховой трубы.

2.2.5 Методы лучевой диагностики.

2.2.6 Молекулярно- генетические методы.

2.2.7 Функциональные методы оценки состояния системы гемостаза (коагулологические методы).

2.2.8 Методы статистической обработки.

ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований.

3.1 Клиническая и функциональная характеристика больных с острой сенсоневралыюй тугоухостью.

3.1.1 Распределение больных по возрасту и полу.

4 1? Лияинргтиноггпй ПЯПНМЙ

3.1.3 Распределение больных по стороне поражения и частоте возникновения ОСНТ в зависимости от пола.

3.1.4 Распределение больных по этиологическому фактору развития ОСНТ.

3.1.5 Распределение пациентов по степени нарушения слуховой функции.

3.1.6 Распределение пациентов по данным реоэнцефалографического исследования.

3.2 Характеристика молекулярно- генетических и коагуляционных нарушений у больных с острой сенсоневралыюй тугоухостью.

3.2.1 Гемокоагуляционныс нарушения.

3.2.2 Распределение генетических полиморфизмов у пациентов с ОСНТ.

3.2.3 Анализ "ген-генных" ассоциаций протромботических полиморфизмов у больных ОСНТ.

3.2.4 Распределение протромботических полиморфизмов ДНК у больных ОСНТ в зависимости от некоторых демографических характеристик.

3.2.5. Распределение протромботических полиморфизмов ДНК и некоторые клинические особенности течения ОСНТ.

3.2.5.1 Распределение генетических маркеров наследственных тромбофилий в зависимости от степени тугоухости.

3.2.5.2 Протромботические генотипы при односторонней и двухсторонней ОСНТ.

3.2.5.3 Распределение протромботических генотипов у пациентов с первым и повторными эпизодами ОСНТ.

3.2.5.4 Анализ распределения протромботических генотипов в зависимости от показателей РЭГ.

Обсуждение результатов исследования.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Острая сенсоневральная тугоухость и актуальность выявления генетических маркеров наследственных тромбофилий»

Актуальность проблемы:

Проблема острой сенсоневральной тугоухости (ОСНТ) имеет большую социальную значимость в силу достаточно широкой распространенности данного заболевания, зачастую инвалидизирующего людей молодого и трудоспособного возраста. Современные статистические данные свидетельствуют об устойчивой тенденции к росту заболеваемости ОСНТ во всем мире. По данным обращаемости населения за медицинской помощью частота случаев ОСНТ колеблется в зависимости от возраста больных и составляет, в целом 0,8% от общего числа пациентов с патологией слуха. Клинически ОСНТ проявляется острой потерей слуха, и как правило, сопровождается ощущением шума в ухе. Чаще она бывает односторонней, значительно реже двухсторонней.

Одной из причин возникновения ОСНТ являются анатомические особенности кровоснабжения улитки. Как известно, основное значение в трофике спирального органа принадлежит сосудистой полоске, которая обеспечивает насыщение эндолимфы кислородом, создает в улитке постоянный потенциал покоя и определяет состав эндолимфатической жидкости. В норме в капиллярах сосудистой полоски наблюдается замедленный кровоток и высокий показатель гематокрита, что в определенной степени ограничивает резерв кислорода в улитке. Современные методы измерения кохлеарного кровообращения позволили установить, что при воздействии различных патологических воздействий, таких как инфекции, аутоиммунные заболевания, токсические воздействия, травмы и другие может наблюдаться существенное его замедление вплоть до прекращения кровотока. В связи с тем, что артерия лабиринта является концевым артериальным сосудом, снабжающим внутренне ухо, и, по мнению ряда авторов, не имеет коллатералей, при нарушении ее проходимости возникают необратимые дегенеративные изменения в структурах внутреннего уха. Установлено, что окклюзия лабиринтной артерии в течение 5 минут вызывает дегенеративные изменения в улитке, особенно волосковых клеток и спирального ганглия. Нарушение кровоснабжения улитки в течение 24 часов сопровождается полным некрозом ее структурных элементов с последующим фиброзом и оссификацией пространств улитки. При нарушении артериального притока и венозного оттока возникают резкие дегенеративные изменения в улитке с последующим склеротическим процессом в ней.

Эпидемиологические исследования выявили определенную связь между ОСНТ и наличием в анамнезе сосудистой патологии. Это дает основание предположить возможную роль в патогенезе ОСНТ тех нарушений в системе гемостаза, которые предрасполагают к тромбообразованию и обозначаются термином тромбофилия. Мутации в генах фактора V (в 1691 А, или фактор V Лейден) и протромбина (020210А) являются наиболее распространенными формами наследственной тромбофилии. Наряду с этими дефектами, в последние годы были выявлены полиморфные варианты генов, контролирующих синтез естественных антикоагулянтов, компонентов фибринолитической системы, факторов свертывания крови и рецепторов тромбоцитарной мембраны, присутствие которых вызывает определенную склонность у индивида к гиперкоагуляции и гиперагрегации тромбоцитов. Таким образом, на сегодняшний день сформировалась теория о полигенной природе предрасположенности к тромбозу. В связи с этим, особый интерес представляет поиск комбинаций протромботических полиморфизмов, увеличивающих риск развития различных тромботических осложнений.

Однако эпизодическая природа тромбозов даже на фоне генетических нарушений ставит вопрос о значении провоцирующих факторов риска, в том числе приобретенных, в реализации клинических проявлений тромбофилии. Одним из ярких примеров взаимодействия нескольких факторов риска является развитие венозных тромбозов у лиц с мутацией фактора V Лейден на фоне приема контрацептивов, во время беременности, обширных хирургических вмешательствах, при появлении волчаночного антикоагулянта. За последние годы получила признание концепция мультифакторного генеза тромбоза, которая предполагает, что тромботические осложнения с большей вероятностью развиваются при сочетании генетических и приобретенных факторов риска, провоцирующих усиление гемостатического потенциала крови. Такой подход не только способствовал повышению эффективности лечения и профилактики таких серьезных тромбоэмболических заболеваний, как инфаркт миокарда, ишемический инсульт, тромбоэмболия легочной артерии, но и позволил значительно улучшить понимание патогенетических механизмов основных форм акушерской патологии, некоторых неврологических, воспалительных и иных заболеваний.

Цель исследования:

Изучить влияние генетически детерминированных факторов риска тромбообразования на развитие и клинические особенности течения острой сенсоневральной тугоухости

Задачи:

1. Оценить состояние системы гемостаза у лиц с острой сенсоневральной тугоухостью, исследовать состояние слуха и особенности течения острой сенсоневральной тугоухости при гемокоагуляционных нарушениях.

2. Определить частоту встречаемости наследственных тромбофилий, обусловленных мутациями генов фактора V (в 1691 А) и протромбина (020210А), а также полиморфных генетических вариантов метилентетр агидр о ф ол ат редуктазы (МТГФР), гликопротеина врШа, ингибитора активатора плазминогена I типа (РА1-1) и фибриногена, среди больных с ОСНТ.

3. Провести анализ взаимосвязи между носительством перечисленных генетических вариантов и особенностями клинического течения ОСНТ.

4. Разработать этиопатогенетически обоснованные рекомендации по лечению и профилактике рецидивирующего течения острой сенсоневральной тугоухости с учетом выявленных нарушений в системе гемостаза.

Научная новизна:

В ходе выполнения исследования, на основании функциональных и молекулярно- генетических методов диагностики получены новые данные.

Проведен анализ распространенности тромбофилических состояний у больных с ОСНТ, установлены особенности распределения полиморфизмов ДНК некоторых компонентов системы гемостаза у больных с ОСНТ в зависимости от пола и возраста больных, а также клинических особенностей течения заболевания:

- показаны различия в частоте встречаемости генотипов фактора I, РА1-1 и врШа у пациентов мужского и женского пола;

- выявлен риск раннего развития ОСНТ у носителей мутации гена протромбина и аллеля врШа- 1565С;

- констатировано неблагоприятное прогностическое значение мутации гена протромбина, аллеля ОрШа- 1565С, а также комбинированного носительства более 2-х полиморфных патологических молекулярных вариантов генов (аллелей) МТГФР, врШа и фактора 1.

Обнаружены межгенные ассоциации, усиливающие риск развития ОСНТ и отягчающих ее течение.

Перечислены наиболее значимые факторы провоцирующие развитие ОСНТ у лиц со склонностью к тромбозу (инфекция, ОРВИ, физическая и психическая нагрузки, оперативное вмешательство, травма, и курение).

Практическая значимость работы:

Получены данные, позволяющие прогнозировать риск развития ОСНТ, характер ее дальнейшего течения и степень поражения слухового анализатора, в связи с чем они могут быть использованы в практике не только при лечении больных, но и для оценки профессиональной пригодности здоровых людей, предрасположенных к нарушению слуха. и

Определение генетических маркеров наследственных тромбофилий и гемокоагуляционных нарушений у больных с эпизодом ОСНТ в анамнезе, может являться обоснованием для назначение профилактической терапии с целью предотвращения повторных рецидивов тромбообразования.

В случае выявления наследственных тромбофилий появляется реальная возможность проведения адекватной первичной профилактики, а также коррекции методов лечения и диспансерного наблюдения за больными с ОСНТ.

Основные положения выносимые на защиту:

1. Острая сенсоневральная тугоухость имеет мультифакторный генез и в ряде случаев является генетически гетерогенным заболеванием.

2. Нарушения гемостаза, обусловленные наследственными тромбофилическими факторами, являются одним из патогенетических механизмов ОСНТ.

3. Выявление генетически детерминированных маркеров наследственных тромбофилий у пациентов с острой сенсоневральной тугоухостью позволяет уточнить прогностические критерии и рекомендовать специфическую терапию для ее лечения и вторичной профилактики.

Внедрение результатов работы:

Результаты работы используются в учебном процессе кафедры отриноларингологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт- Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства здравоохранению! и социального развития», внедрены в клиническую практику на ЛОР отделении СПб ГУЗ «Городская Покровская больница».

Апробация работы:

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 49-й научно- практической конференции молодых ученых «Патофизиология среднего и внутреннего уха» (СПб, 2002), 20-й международной конференции молодых ученых (СПб, 2002), Российской научно- практической конференции «Проблемы и возможности микрохирургии уха» (Оренбург, 2002), на заседании общества оториноларингологов (Санкт- Петербург, 2005)

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ в виде статей и тезисов в центральной печати.

Структура и объем диссертации:

Диссертация изложена на 103 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, содержащего 70 отечественных и 53 зарубежных источников литературы. Основные положения проиллюстрированы 18 рисунками и 13 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Болезни уха, горла и носа», Артюшкин, Сергей Анатольевич

ВЫВОДЫ

1. Наряду с классическими факторами риска ОСНТ, значительное место в патогенезе заболевания занимают генетически детерминированные нарушения в системе гемостаза, обусловливающие склонность к тромбообразованию.

2. Изолированное или комбинированное носительство протромботических генотипов изученных полиморфизмов ДНК характерно для 86% пациентов с ОСНТ.

3. Мутация G20210A в гене протромбина ассоциирована с риском раннего возникновения ОСНТ, билатеральным характером поражения слухового анализатора и рецидивирующим течением заболевания.

4. Существуют различия в распределении определенных полиморфизмов у больных с ОСНТ в зависимости от пола: генотип -455АА встречается у 13,6% мужчин и не обнаруживается среди женщин (р<0,03); по сравнению с контрольной группой, генотип 4G/4G гена PAI-I встречался в 2 раза реже у пациентов с ОСНТ мужского пола (р <0,03)

5. Ген- генными ассоциациями протромботических полиморфизмов ДНК, увеличивающими риск развития ОСНТ являются:

- Ассоциация между гетерозиготным носительством аллеля GpIIIa 1565С и гетерозиготным генотипом фактора 1 -455 GA (р<0,03)

- Ассоциация между носительством мутации протромбина и генотипом 4G/4G гена PAI-I (р<0,02)

6. Одновременное носительство патологических аллелей генов МТГФР, GpIIIa и фактора 1, достоверно выше у больных с ОСНТ, чем у здоровых людей: 13,6% и 4,3% соответственно (р<0.05).

7. Наиболее распространенные формы наследственных тромбофилий (носительство мутаций FV Лейден и G20210A в гене протромбина) присутствуют только у пациентов с 3-4 степенью тугоухости, у таких больных достоверно чаще обнаруживаются носительство аллеля врШа- 1565С и наличие более двух протромботических генотипов.