Особенности участия белков S100b, HLDF, и аутоантител к ним в развитии цереброваскулярных осложнений гипертонической болезни тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Елистратова, Елена Игоревна

• Елистратова, Елена Игоревна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Елистратова, Елена Игоревна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Современные представления о молекулярных механизмах развития гипертонической болезни и ее цереброваскулярных осложнений.

1.1.1. Механизмы регуляции артериального давления.

1.1.2. Молекулярные механизмы развития эссенциальной артериальной гипертонии.

1.1.3. Молекулярные механизмы развития цереброваскулярных осложнений гипертонической! болезни.

1.2. Факторы развития и гибели клеток в молекулярных механизмах развития гипертонической болезни и ее цереброваскулярных осложнений.

1.2.1. Нейроспецифический белок 8100Ь как регулятор функционирования нервной системы и маркер неврологических заболеваний.

1.2.2. Фактор дифференцировки НЫЛ7 - потенциальный регулятор функций сердечно-сосудистой системы.

1.3. Нарушения нейро-иммунных взаимодействий при гипертонической болезни и ее цереброваскулярных осложнениях.

1.3.1. Состояние иммунной системы при гипертонической болезни и цереброваскулярной патологии.

1.3.2. Аутоантитела к факторам развития и гибели клеток при гипертонической,болезни и цереброваскулярной патологии.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Группы обследованных пациентов. Клинические и инструментальные методы обследования.

2.2. Иммуно-биохимические методы обследования.

2.3. Реактивы и оборудование.

2.4. Статистические методы обработки данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. БЕЛКИ вЮОЬ, НЫ)Г И АУТОАНТИТЕЛА К БЮОЬ, ШЛ№ ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ И ЕЕ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫХ ОСЛОЖНЕНИЯХ.

3.1. Содержание белка БЮОЬ в сыворотке крови пациентов с гипертонической-болезнью, церебральным гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.

3.2. Уровни идиотипических аутоантител к БЮОЬ в сыворотке крови пациентов с гипертонической болезнью, церебральным гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.

3.3. Уровни антиидиотипических аутоантител к БЮОЬ в сыворотке крови пациентов с гипертонической болезнью, церебральным гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.

3.4. Содержание белка НЬБР в сыворотке крови пациентов с гипертонической болезнью, церебральным гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.

3.5. Уровни идиотипических аутоантител к НЬБР в сыворотке крови пациентов с гипертонической болезнью, церебральным гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.

3.6: Уровни антиидиотипических аутоантител к НЫЛ7 в сыворотке крови пациентов с гипертонической болезнью, церебральным гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.

ГЛАВА 4. СОПОСТАВЛЕНИЕ СОДЕРЖАНИЯ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ БЕЛКОВ 8100Ь, НШЕ И УРОВНЕЙ ИДИОТИПИЧЕСКИХ И АНТИИДИОТИПИЧЕСКИХ АУТОАНТИТЕЛ К НИМ С ПОКАЗАТЕЛЯМИ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ И НЕРВНОЙ СИСТЕМ У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ЕЕ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ.

4.1. Сравнительный анализ содержания белка БЮОЬ, уровня идио/антиидиотипических аутоантител к 8100Ь и динамики неврологических показателей у пациентов с церебральным гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.

4.2. Сравнительный анализ содержания белка НЫЛ7, уровня идио/антиидиотипических аутоантител к НЫЛ7 и клинических показателей, отражающих функциональное состояние сердечнососудистой системы у пациентов с гипертонической болезнью; церебральным гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.

4.3. Сравнительный анализ содержания белка НЫЛ7, уровня идио/антиидиотипических аутоантител к НЫЛ7 и динамики неврологических показателей у пациентов с церебральным гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.1.

ГЛАВА 5. ИНТЕГРАЛЬНАЯ ОЦЕНКА ИЗУЧЕННЫХ ИММУНО-НЕЙРОХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ И ЕЕ ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫМИ

ОСЛОЖНЕНИЯМИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности участия белков S100b, HLDF, и аутоантител к ним в развитии цереброваскулярных осложнений гипертонической болезни»

Актуальность исследования. Гипертоническая болезнь (ГБ) является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний среди трудоспособного населения в большинстве стран мира (Синькова Г.М., 2007; Kearney P.M. et al., 2005). По данным ВОЗ, в экономически развитых странах повышение артериального давления (АД) отмечается у 25% взрослого населения, а среди лиц старше 65 лет — более чем в 50% случаев. В Российской Федерации частота встречаемости артериальной гипертонии (АГ) у населения превышает 40% (Чазова И.Е., 2007; Гогин Е.Е., 2010).

Одним из центральных органов-мишеней, страдающих при ГБ, является головной мозг (Скворцова В'.И.,. 2006; Суслина 3;А.и др. 2006; Amenta F. et al., 2003). Известно, что AT является* причиной развития острых нарушений мозгового кровообращения преходящего характера — церебральных гипертонических кризов.(ГК) (Широков Е.А., Симоненко В.Б.,

2001; Бокарев И.Н., 2005; Vilela-Martin J.F. et al., 2011), транзиторных ишемических атак (Парфенов В.А. и др., 2009; Zhang W.W. et al., 2009), или стойкого характера,- геморрагических и ишемических инсультов (Wu С.Y. et al., 20Ю; Mancia G: et al., 2011), a также хронической прогрессирующей недостаточности мозгового кровообращения — дисциркуляторной энцефалопатии и, сосудистой деменции (Камчатнов П.Р. и др., 2007; Зверева З.Ф. и др., 2010; Richard Е. et al., 2010; Sharp Si. et al., 2011). В настоящее время доля смертности от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 53,1%, при этом 35,4% случаев обусловлено именно цереброваскулярными осложнениями ГБ (Харченко В.И. и др., 2005; Гусев Е.И. и др., 2006; Morentin В., Audicana С., 2011).

В связи с широким распространением ГБ и связанных с ее развитием цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ), таких как церебральный^ ГК и острый ишемический инсульт (ОИИ), дальнейшее изучение механизмов нарушения регуляции АД, приводящих к ГБ, является актуальным направлением современной медицины, а поиск новых подходов ранней молекулярной диагностики осложнений данного заболевания имеет важное социально-экономическое значение.

Современные представления о нейробиологических и патофизиологических механизмах развития ЦВЗ указывают на ключевую роль нарушения микроциркуляции и трофического обеспечения,, а также программированной гибели клеток нервной и сердечно-сосудистой- систем (Гусев. Е.И., Скворцова В.И., 2001; Taoufik Е., Probert L., 2008; Busl К.М., Greer D.M., 2010). В связи с этим особый интерес вызывает изучение вовлеченности в молекулярные механизмы- ЦВЗ; факторов-регуляторов> процессов роста,, развития, выживаемости и гибели эндотелиальных, нервных, глиальных клеток. В' данном* аспекте особое внимание привлекает нейротрофический белок S100b (Heizmann C.W. et al., 2002). Имеются многочисленные литературные данные о многообразии функциональной активности, которую1 проявляет S100b как внутриклеточно (Brozzi F. et al., 2009; Zimmer D.B., Weber D.J., 2010), так и в межклеточном пространстве (Donato R., Heizmann C.W., 2010; Sorci G. et al., 2010). Показано, что данный белок в зависимости от концентрации проявляет нейротрофические или проапоптотические свойства (Sherstnev V.V. et al., 2003; Mori Т. et al., 2010). Продемонстрирована патогенетическая роль повышения концентрации S100b при ишемическом инсульте (ШерстнеВ' В.В.- и др., 2002; Kaca-Orynska М. et al., 2010; Dayon L. et.al., 2011) и других заболеваниях нервной системы (Chaves M.L. et.al., 2010; Moritz S. et al., 2010).

Другим молекулярным регулятором процессов роста и гибели клеток является фактор дифференцировки, гликопротеин HLDF (human leukemia differentiation factor) (Kostanyan I.A. et a!., 1994), недавно обнаруженный в крови человека (Sherstnev V.V., 2004) и в различных структурах головного мозга крыс (Sewell R.D., et al., 2005). Показано, что различные пептидные фрагменты HLDF проявляют как про- , так и антиапоптотическую активность (Костанян И.А. и др., 2000; Шерстнев В.В., и др., 2003; Сторожева З.И. и др., 2004). Установлено, что 24-членный и 8-членный пептидные фрагменты фактора - HLDF-24 и HLDF-8 - обладают выраженной гемодинамической активностью: при внутривенном введении они изменяют АД и частоту сердечных сокращений у нормотензивных и у спонтанно-гипертензивных крыс (Ржевский Д.И. и др., 2006). Имеются данные о структурной гомологии HLDF с эндотелин-превращающим ферментом (Ржевский Д.И. и др., 2005). В. совокупности вышеизложенные данные позволяют предположить вовлеченность этого фактора в молекулярное обеспечение функционирования сердечно-сосудистой системы при изучаемых заболеваниях.

В настоящее время особый интерес представляет изучение участия иммунных механизмов 4в формировании ГБ и ЦВЗ (Harrison D.G. et al., 2011; Zhang Y., Popovich P., 2011). Становится все более очевидной вовлеченность иммунной системы в процессы единой нейроиммуноэндокринной. регуляции в норме (Морозов ;С.Г. и др., 2005), а также при ГБ (Мингазетдинова JI.H., 2006; Muller D.N. et al., 2011) и при ОИИ (Скворцова В.И. и др., 2005; Алферова В.В. и-др., 2008). В-последнее время показано, что аутоантитела (ауто-АТ) к S100b и к HLDF могут отражать и/или предопределять состояние когнитивных, психических, двигательных и сосудистых функций пациентов при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения (Грудень М.А. и др., 1999; Грудень М.А., Шерстнев В.В., 2008; Sherstnev V.V., 2004).

Вышеизложенные факты указывают на- актуальность, изучения вовлеченности белков S100b, HLDF, а также идиотипических ауто-АТ (AT) и антиидиотипических ауто-АТ (аи-АТ) к данным белкам в развитие ГБ и ЦВЗ, а также поиска современных подходов молекулярной диагностики разных стадий ГБ, контроля эффективности лечения и прогноза ГБ, и ее цереброваскулярных осложнений.

Цель работы заключалась в исследовании участия факторов развития и гибели нервных, глиальных, эндотелиальных клеток - белков S100b и

ШЛЗР, а также идио/антиидиотипических аутоантител к ним в развитии гипертонической болезни и ее цереброваскулярных осложнений.

Задачи исследования:

1. Изучить содержание белков БЮОЬ, НЫЭР и уровни идио/антиидиотипических аутоантител ним в сыворотке крови-пациентов с гипертонической болезнью, а также в критические периоды развития (на 1, 3, 7 и 21 сутки) церебрального гипертонического криза и острого ишемического инсульта.

2. Сопоставить содержание белка БЮОЬ, уровни идио/антиидиотипических аутоантител к БЮОЬ в сыворотке крови с неврологическими показателями у пациентов с церебральным^ гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.

3. Проанализировать соотношение содержания белка НЫЭР, уровней идио/антиидиотипических аутоантител к НЬБР в сыворотке крови и клинических показателей, отражающих функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с гипертонической болезнью, церебральным гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.

4. Оценить диагностическую и прогностическую значимость определения белков 8100Ь, НЫЭР и. уровней идио/антиидиотипических аутоантител к ним в сыворотке крови пациентов при гипертонической болезни и ее цереброваскулярных осложнениях.

Научная новизна. Впервые изучена динамика и выявлены различия в сывороточном содержании белков БЮОЬ и НЬВБ, а также в уровнях идио/антиидиотипических ауто-АТ к данным белкам у пациентов в критические периоды развития ГК и ОИИ, а также при не осложненной ГБ. С помощью изучаемых иммунобиохимических показателей — белка, ЭЮОЬ и ауто-АТ к нему - обнаружено нарушение гемато-энцефалического барьера (ГЭБ) у больных с не осложненным и кризовым течением ГБ. Доказана диагностическая значимость определения антиидиотипических ауто-АТ к 8100Ь на основе выявленных статистических взаимосвязей их уровня с неврологической симптоматикой пациентов при ГК и ОИИ. У пациентов с ГК обнаружена взаимосвязь концентрации НЫЗР и уровня ауто-АТ к Н1Л)Р с величиной АД, длительностью течения ГБ и выраженностью кардиологической, симптоматики (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца). Впервые документирована благоприятная прогностическая значимость повышения уровня идиотипических ауто-АТ к НЬЛЭР для клинического исхода ОИИ.

Теоретическая и практическая значимость. Подтверждены теоретические предпосылки о том, что факторы развития и гибели нервных, глиальных, эндотелиальных клеток - белки 8100Ь и Н1Х)Р - наряду с эффекторами гуморального иммунного ответа — ауто-АТ к рассматриваемым белкам - вовлечены в молекулярные механизмы патогенеза ГБ и ее цереброваскулярных осложнений. Полученные новые экспериментальные данные о молекулярных механизмах патогенеза. ЦВЗ, связанных с ГБ, расширяют существующие в настоящее время представления о дизрегуляции нейроиммунных взаимодействий: при< цереброваскулярной патологии. Полученные данные о различном сывороточном содержании изученных показателей у пациентов, страдающих ГБ, ГК и ОИИ; демонстрируют ранее не описанные особенности молекулярных процессов патогенеза ГБ и одновременную вовлеченность элементов нервной, сердечно-сосудистой и иммунной систем в патогенетические механизмы ЦВЗ, ассоциированных с ГБ. Полученные результаты позволяют рассматривать системы факторов, состоящие из белков 8100Ь, НГЛЭР, АТ и аи-АТ к ним, а также перечисленные факторы по отдельности в качестве молекулярных нейроиммунных биомаркеров для ранней диагностики и прогнозирования цереброваскулярных осложнений ГБ. и

Положения, выносимые на защиту:

1. Гипертоническая болезнь и ее цереброваскулярные осложнения (церебральный гипертонический криз, острый ишемический инсульт) сопровождаются повышением содержания белка 8100Ь и уровня идиотипических антител к нему, а также снижением содержания белка НГЛЭР и уровня идио/антиидиотипических антител к нему в сыворотке крови пациентов.

2. Содержание белков 8100Ь, НЬОГ и уровни идио/антиидиотипических аутоантител к ним в сыворотке крови коррелируют с клиническими показателями, отражающими функциональное состояние сердечнососудистой и нервной систем у пациентов с гипертонической болезнью, церебральным гипертоническим кризом и острым ишемическим инсультом.

3. Системы белков 8100Ь, НЬБР и идио/антиидиотипических аутоантител к ним на молекулярном уровне отражают процессы дизрегуляции в нервной, иммунной, и сердечно-сосудистой системах организма при гипертонической болезни, а также могут иметь значение для прогноза развития церебральных осложнений данного заболевания.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Елистратова, Елена Игоревна

ВЫВОДЫ

1. Развитие гипертонической болезни и ее цереброваскулярных осложнений (церебральный гипертонический криз, острый ишемический инсульт) ' сопровождается повышением содержания белка 8100Ь и уровня идиотипических аутоантител к ЭЮОЬ в сыворотке крови пациентов. Наиболее выраженная продукция идиотипических аутоантител к БЮОЬ наблюдается при гипертоническом кризе и ишемическом инсульте, который также характеризуется резким повышением содержания белка БЮОЬ.

2. Развитие гипертонической болезни и ее цереброваскулярных осложнений (церебральный гипертонический криз, острый ишемический инсульт) сопровождается снижением содержания белка НЫЭР и уровня идио/антиидиотипических антител к НЬБР в сыворотке крови пациентов. Наиболее снижена продукция антиидиотипических аутоантител к НЕЛЭР при гипертоническом кризе и ишемическом инсульте.

3. Содержание белка Б1ООЬ и уровни идио/антиидиотипических антител к 8100Ь положительно коррелируют с выраженностью неврологической симптоматики у пациентов с церебральными осложнениями гипертонической болезни, а также с объемом инфаркта мозга при остром ишемическом инсульте.

4. Содержание белка НЫЛ7 отрицательно коррелирует с продолжительностью гипертонической болезни у пациентов всех групп и со степенью стеноза магистральных артерий головы у пациентов с ишемическим инсультом. Уровни идио/антиидиотипических антител к НЫЛ7 положительно коррелируют с величиной артериального давления, продолжительностью гипертонической болезни у пациентов всех групп, с выраженностью ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности у пациентов с гипертоническим кризом.

5. Выявленные особенности систем факторов БЮОЬ, НЫЛ7 и идио/антиидиотипических аутоантител к ним при гипертонической болезни, церебральном гипертоническом кризе и остром ишемическом инсульте могут быть использованы в разработке новых подходов для прогноза развития цереброваскулярных осложнений гипертонической болезни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В связи с неуклонным ростом числа случаев заболеваемости гипертонической болезнью (ГБ) и ее церебральными осложнениями (Суслина З.А. и др. 2006; Синькова Г.М., 2007; Amenta F. et al., 2003; Kearney P.M. et al., 2005) повышенный интерес проявляется к более углубленному изучению центральных и периферических механизмов ■ развития- данных заболеваний. Понимание лежащих в их основе процессов возможно только с позиций интегративного знания, в данном случае - путем исследования сопряженных процессов дизрегуляции в нервной; иммунной и сердечно-сосудистой системах, протекающих в организме В'условиях повышения' артериального давления (АД).

Современные представления о патофизиологических молекулярных механизмах цереброваскулярных осложнений ГБ подчеркивают ключевую-роль целого ряда процессов, связанных, с одной стороны, с нарушением микроциркуляции, а с другой — с недостаточностью- трофического обеспечения« клеток и их программированной гибелью по1 типу апоптоза (Гусев-Е.И:, Скворцова В!И., 2001; Taoufik Е., Probert L., 2008; Busl К.М:, Greer D.M., 2010), а также развитием, аутоиммунных реакций, против* белковых факторов, активно обеспечивающих данные процессы (Шерстнев В.В. др., 2002; Скворцова В.И. и др., 2005; Zhang Y., Popovich PJ, 2011). Исследовательский- интерес в данной работе представлял поиск ранее неизвестных взаимосвязей между содержанием белка S100b как мультифункционального-маркера повреждения мозговой ткани (Nash D.L. et al., 2008; Sanchez-Pena P. et al., 2008; Sienkiewicz-Jarosz H. et al., 2009; Unden J. et al., 2009; Mori T. et al., 2010)- и белка HLDF как фактора с дифференцирующей активностью- и гемодинамическими* свойствами (Костанян И.А. и др., 2000; Шерстнев В.В., и др., 2003; Сторожева З.И. и др., 2004; Ржевский Д.И. и др., 2006), вовлеченных в процессы выживаемости и гибели эндотелиальных, нервных и глиальных клеток, а также уровнем идио/антиидиотипических аутоантител (ауто-АТ) к ним в сыворотке крови и значимыми клиническими параметрами, отражающими функциональное состояние сердечно-сосудистой и нервной систем организма при ГБ и ее цереброваскулярных осложнениях.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о том, что в сыворотке крови пациентов с не осложненной ГБ, а также с развившимися церебральными осложнениями на ее фоне, такими как церебральный гипертонический криз (ГК) и острый ишемический инсульт (ОИИ), более чем в 80% случаев выявляется специфическое повышение концентрации белка S100b и идиотипических (AT), но не антиидиотипических антител (аи-АТ) к S 100b по сравнению с обследуемыми контрольной группы, имеющими нормальное АД, что подтверждается литературными данными (Жданов F.H. и др., 2004; Рулева Н.Ю. и др., 2004; Скворцова В.И. и др., 2005; Камчатнов П.Р. и др., 2009; Weglewski А. et al., 2005; Jauch E.G. et al. 2006; Nash D.L. et al., 2008; Unden J. et al., 2009). Это свидетельствует о нарушениях метаболизма SI 00b в клетках мозга и изменении проницаемости гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) на стадии хронической сосудистой патологии' при ГБ. Однако до настоящего времени не исследовалась динамика содержания данных факторов и продукция ауто-АТ к ним в течение критических периодов развития осложнений ГБ. Мониторирование концентрации S100b на 1-е, 3-й, 7-е и 21-е сутки церебральных нарушений показало, что при ГК не наблюдается изменений в содержании белка; оно сопоставимо с таковым у пациентов с не осложненной ГБ. В то время как в крови пациентов с ОИИ выявлено снижение повышенной (по сравнению с выявленной при ГБ и ГК) концентрации белка S100b к 21-му дню от начала заболевания. Продемонстрированное снижение сывороточной концентрации S100b у пациентов в постинсультный период согласуется с представлениями, согласно которым максимальное нарушение проницаемости ГЭБ коррелирует с наиболее высокой концентрацией нейроспецифических белков в крови, а по мере восстановления функции ГЭБ поступление этих белков в сосудистое русло прекращается (Ганнушкина И.В. и др., 2005; ЮетсНег^ А. & а1., 2007).

Полученные в работе данные также документируют, что иммунная система активно вовлечена в патогенетические механизмы ГБ и ее церебральных осложнений. Повышенные титры АТ к БЮОЬ обнаружены в тех же группах пациентов, в которых было зафиксировано выраженное повышение сывороточной концентрации нейротрофического фактора 8100Ь, что позволяет предположить, индукцию развития аутоиммунных реакций к 8100Ь уже на стадии не осложненной ГБ и их дальнейшее • прогрессирование при ГК и ОИИ. В работе обнаружена также динамика продукции АТ к 8100Ь при развитии церебрального ГК с вторичной« индукцией их синтеза на 7-й день от развития осложнения. В; отличие от ГК, при1 ОИИ максимальный уровень АТ к 8100Ь в. крови пациентов'выявлялся наЛ-е-сутки наблюдения, что свидетельствует о предшествующей развитию инсульта ишемизации мозга, конечным результатом которой« становится появление мозгоспецифических белков в крови и защитная активация гуморального иммунитета. Полученные результаты свидетельствуют о запущенных ранее, на стадии- формирующейся гипертонии, молекулярных механизмах дизрегуляции нервной системы — снижении трофического обеспечения нервных и глиальных клеток и их гибели при ишемизации мозга в совокупности с нарушенной проницаемостью ГЭБ.

В работе установлена прямая статистическая взаимосвязь сывороточной концентрации белка БЮОЬ и титра идио/антиидиотипических ауто-АТ к 8100Ь с неврологической- симптоматикой пациентов с диагностированными церебральными осложнениями ГБ,. а также с объемом инфаркта мозга при ОИИ. Проведенное исследование подтвердило описанные в литературе взаимосвязи концентрации белка 8100Ь и уровня первичных ауто-АТ к нему, а также выявило специфическую взаимосвязь титра вторичных ауто-АТ к БЮОЬ с тяжестью неврологических проявлений при церебральном ГК и при ОИИ. Описанные данные указывают на вовлеченность белка БЮОЬ и ауто-АТ к 8100Ь в патогенетические механизмы цереброваскулярных заболеваний гипертонического генеза, что позволяет использовать ЭЮОЬ, АТ к 8100Ь и аи-АТ к БЮОЬ в качестве нейроиммунных маркеров нейронального повреждения и нарушений нейроиммунных взаимодействий при рассматриваемых патологиях.

Изучение содержания фактора дифференцировки НЫЭБ, обнаруженного ранее в крови человека и экспериментальных животных (ЗИегеШеу У.У.,

2004), а также в клетках ряда церебральных структур, обладающих свойствами выраженной интегративности и пластичности (Беу/еИ Ы.О., е! а1.

2005), выявило следующие особенности участия данного белка и системы ауто-АТ к нему при- гипертонии и ее церебральных осложнениях. Обнаружено, что сывороточная концентрация белка НЬБР в условиях ГБ и ее церебральных осложнений в десятки раз снижена, при этом вдвое понижен уровень АТ и аи-АТ к НЬБР по сравнению с условно здоровыми лицами. Выявленное нами сниженное содержание фактора дифференцировки НЫЭР в сыворотке крови пациентов с ГБ и с церебральными осложнениями ГБ по сравнению* с условно здоровыми лицами позволяет предположить вовлеченность. НЕЮР в механизмы регуляции А"Д на молекулярном уровне. Возможно, данный- фактор дифференцировки принимает участие в процессах, контролирующих нормальное функционирование эндотелия и/или других клеток сердечно-сосудистой системы, в частности, в процессах вазоконстрикции, так как при снижении его сывороточной концентрации в организме происходят гипертонические изменения, которые мы наблюдали у пациентов с ГБ, ГК и ОИИ. Объяснением этому эффекту может служить продемонстрированная гемодинамическая активность пептидных фрагментов фактора - ШЛЖ24 и ШЛ}р-8 (Мурашев А.Н., 2001; Ржевский Д.И. и др.,

2006). Кроме того, обнаруженный гомологичный мотив в аминокислотной последовательности НЫ)Р с рецептором эндотелина (неопубликованные данные) и с ЭПФ (Ржевский Д.И., 2005) подкрепляет высказанное предположение. Учитывая факт, что эндотелий составляет часть ГЭБ, регулирующего обмен веществ между кровью и тканями мозга (Farrall A.J. et al., 2009; Greenwood J. et al., 2011), а также факт обнаружения белка HLDF в ткани мозга (Sewell R.D: et al., 2005), нельзя исключить вовлеченность HLDF в регуляцию сосудистых процессов, обеспечивающих кровоснабжение мозга в нормальных условиях. Однонаправленное снижение - уровня-АТ и аи-АТ к HLDF по сравнению с контролем, согласующееся со снижением концентрации белка HLDF в сыворотке крови пациентов, с ГБ и с церебральными осложнениями ГБ, позволяет предположить вовлеченность в механизмы-, регуляции АД также и специфичных к HLDF ауто-АТ. Можно полагать, что ауто-АТ к HLDF в достаточно высоких титрах (что свидетельствует о высокой их активности) в норме выполняют регуляторную гомеостатическую функцию. При этом снижение синтеза и/или усиление катаболизма.1 фактора HLDF приводит к ответному снижению- титра идиотипических ауто-АТ к HLDF.

В работе обнаружена обратная зависимость концентрации HLDF от длительности- течения ГБ у пациентов всех групп и от степени стеноза магистральных артерий головы у пациентов с ОИИ, а также прямая статистическая- взаимосвязь между уровнем ауто-АТ к HLDF и АД, длительностью ГБ у пациентов всех групп, и выраженностью > ишемической болезни сердца и сердечной недостаточности у пациентов с ГК. Выявленные взаимосвязи подтверждают предположение о вовлеченности не только данного фактора дифференцировки, но и ауто-АТ к нему в механизмы функционирования сосудистой системы и формирование гипертонии и ее церебральных осложнений. Полученные результаты демонстрируют, что длительное протекание ГБ приводит к снижению концентрации белка HLDF и повышению титра идиотипических ауто-АТ к HLDF в крови пациентов, страдающих как ГБ, так и ее осложнениями по сравнению с контрольной группой. Обнаруженное в работе снижение концентрации HLDF при длительно протекающей ГБ и при выраженном стенозе МАГ позволяют предположить протективную роль белка HLDF для сердечно-сосудистой системы и взаимосвязи данного фактора с другими системами регуляции АД (эндотелиновая, ренин-ангиотензиновая) при развитии ГБ. Повышение титра АТ-НЬОР и аи-АТ-РЦЛЗР при увеличении; длительности ГБ и прогрессировании ИБС и СН может расценивается как модуляция« защитной функции- НЕВЕ по мере: прогрессирования заболевания: Компенсаторное повышение уровня ауто-АТ к ШШР указывает на дисбаланс иммунологической. сети,, регулирующей биологическую^ активность фактора НЬОР. Выявленная обратная корреляция уровня аи-АТ к Н1Л)Р с САД и ДАД свидетельствует о вовлеченности; данных ауто-АТ в регуляцию АД,, причем роль аи-АТ к НГЛЗР может сводиться не только» к участию в деятельности иммунологической? сети;, но и состоять* в функциональной» замене: самого фактора дифференцировки в условиях его сниженной» концентрации для поддержания; гомеостаза сердечно-сосудистой системы. В целом, выявленные взаимосвязи содержания Р1ЬОР и; уровням ауто-АТ юНКОР с АД, длительностью протекания ГБ, выраженностью ИБС и СН, степенью стеноза МАГ подтверждают предположение о вовлеченности; данных иммунобиохимичсских факторов в механизмы функционирования сердечнососудистой системьь и формирование гипертонии.

Полученные в работе: результаты расширяют.- существующие в настоящее время представления« о дизрегуляции взаимодействий; нервной; сердечно-сосудистой и. иммунных систем при- цереброваскулярной патологии, осложняющей; ГБ; Иммунобиохимические показатели, определяемые: в. критические периоды; развития- церебральных. осложнений ГБ, отражают; степень, проницаемости- ГЭБ, функциональное состояние нервных и глиальных клеток, а также состояние гуморального; звена иммунитета пациентов; Выявленные особенности функционирования выбранных систем белковых факторов 8100Ь, НЫЕ)Р и идио /антиидиотипических ауто-АТ к ним могут быть использованы в практических целях для разработки новых прогностических подходов к изучению развитиящереброваскулярных осложнений ГБ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Елистратова, Елена Игоревна, 2011 год

1. Акмаев И.Г. Нейроиммунные аспекты дизрегуляционной патологии. // Дизрегуляционная патология (под ред. Г.Н.Крыжановского).-М: Медицина.-2002.-С.79-96.

2. Анохин П.К. Узловые вопросы теории функциональной системы. М.: Наука.-1980.-201с.

3. Бабиченко И.И., Сторожева З.И., Медведев Д.И., Шерстнев В.В. Эффект антител к белкам S-100 на процессы.синаптогенеза и обучения крыс. // Физиол.журн.им.Сеченова.-1996. -Т.82.-№1 .-С.79-84.

4. Бойцов С.А. Что мы знаем о патогенезе артериальной гипертензии. // Consilium medicum.-2004.-T.6.-№5- С.315-319.

5. Бокарев H.H. Гипертонические кризы. // Клиническая медицина. -2005.-№ 8.-С.84-86.

6. Виленский Б.С., Яхно Н. Н. Ишемический инсульт. Справочник. // М.: Фолиант-2007 80с.

7. Ганнушкина И.В. Аспекты дизрегуляции в патогенезе нарушений мозгового кровообращения // Дизрегуляционная патология (под ред. Г.Н. Крыжановского).- М.: Медицина 2002. - С.260-293.

8. Ганнушкина И.В. Патофизиология нарушений мозгового кровообращения Очерки ангионеврологии (под ред. З.А. Суслиной). // М.: Атмосфера-2005 С. 17-40.

9. Ганнушкина И.В. О некоторых нерешенных вопросах патофизиологии нарушений мозгового кровообращения. // Ж. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. (Прил. Инсульт).-2007.-№19.-С.З-11.

10. Гибанова Н.В., Ракитина Т.В'.,. Липкин В.М., Костанян И.А. Индуктор гранулоцитарной дифференцировки гексапептид HLDF-6 снижает цитотоксическое действие фактора некроза опухоли на клетках линии HL-60. //Биохимия—2007—Т.72. -№1.-С.58-71.

11. ГогинЕ.Е. Гипертоническая болезнь. //М;: Известия—1997.-400с.

12. Гогин Е.Е. Гипертоническая- болезнь и мозаика симптоматических гипертоний. //Тер. архив.-2001.-Т.73.-№ 9.-С.5-8.

13. Гогин Е.Е. Артериальная.гипертензия ^гипертоническая болезнь. // Тер. архив.-2010.-Т.82—№4.-С.5-10.

14. Голосная Г.С., Петрухин A.C., Маркевич К.А. и др. Изменение уровня белка S100 у новорожденных с перинатальным гипоксическим поражением ЦНС. // Педиатрия.-2004.-№ 1.-С.10—15.

15. Гомазков O.A. Нейротрофические и ростовые факторы мозга: регуляторная специфика и- терапевтический потенциал // Успехи физиологических наук-2005—Т. 36—№ 2.—С.22-40.

16. Гончаренко Е.Н-., Деев Л.И., Костанян И:А., и др. Синтетические пептиды-аналоги фрагмента HLDF проявляют радиопротекторную и адаптогенную активность. // Радиационная биология. Радиоэкология: — 2002.-Т.42, № 2.—С.164-168.

17. Гришанова» Т.Г., Будаев A.B., Григорьев Е.В., ВавиН' Г.В. Патогенез, маркеры повреждения головного мозга и интегральные оценки состояния больных при тяжелых сочетанных травмах. // Медицина в Кузбасе—2010.-№3 .-С.3-8.

18. Грудень М.А., Полетаев А.Б. Возможная роль мозгоспецифических белков S100 в регуляции фосфорилирования/дефосфорилированияэндогенных субстратов нервной ткани. // Биохимия.-1985.-Т.50.-№12-С. 1987-1989.

19. Грудень М.А., Шерстнев В.В. Биоиндикация; сопряженных процессов» нервной иммунной и сердечно-сосудистой, систем при нарушениях мозгового кровообращения:// Патогенез.-2008;-№ >1.-©.42^43:.

20. Гусев Е.И., Коновалов А.Н., Бурд Г.С. Неврология и нейрохирургия: Учебник-МкМедицина.-2000ь-656с:

21. Гусев. Е.И., Скворцовая В.И. Ишемия головного мозга;. М.: Медицина — , 2001'.-328с! ; г " .27! Гусев Е.И. Проблема инсульта в России. // Ж. неврол. и психиатр, им. Є.Є.Корсакова (Прил. Инсульт).- 2003.--№9-Є.З-7.

22. Гусев Е.И., Лусникова И.В., Гехг А.Б. Сывороточная активность нейротропных аутоантител у больных с фокальной; эпилепсией. //

23. Иммунофизиология. Естественный иммунитет в норме и патологии (Под ред.А.Б ¿Полетаева и А.Н; Дани лова). -М.: Иммункулус 2008.-С.40-41.

24. Денищук И.С. Дисциркулягорная энцефалопатия при кризовом течении гипертонической болезни. // Автореферат дис.доктора мед. наук. 2006.

25. Ефремова Н.М. Роль «отдаленных последствий ишемии» (нейротрофической дисфункции, аутоиммунной и воспалительной реакций) в патогенезе ишемического инсульта. // Автореферат дисс. кандидата мед. наук-2003.

26. Жданов E.H., Герасимова М.М., Антипина; Ю.В. Изучение антител к нейротрофинам у больных с ишемическим и геморрагическим инсультами. II Неврологический вестник.-2004-T.XXXVI.- №3—4-С. 1719.

27. Зверева З.Ф., Ванчакова Н.П., Золотарева Н>.Н. Клинические и нейрофизиологические параметры у пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией. // Ж. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова.-2010 — Т. 110.-№2.-С. 15-18.

28. Исмагилов М.Ф. Ишемический мозговой инсульт: терминология, эпидемиология, принципы диагностики, патогенетические подтипы, терапия острого периода заболевания. // Неврологический вестник (Журн. им. В.М. Бехтерева). -2005.-Т. XXXVII.-№4-2.-C.67-76.

29. Казакова Т.Е., Барабанова C.B., Новикова Н.С., Глушихина М.С., X втсон В.Х., Малинин В.В., Корнева Е.А. Синтез ИЛ-2 мРНК в клетках гипоталамических структур крыс при введении коротких пептидов. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-2005—Т.139:—№ 6.-С.688-690.

30. Камчатнов П.Р., Чугунов A.B., Глушков К.С., Ли В.А., Радыш Б.Б. Хронические цереброваскулярные расстройства у больных артериальной гипертензией. // Фарматека.-2007.-№ 20.-С.20-24.

31. Киспаева Т.Т., Грудень М.А., Скворцова В.И. Биохимические аспекты когнитивного дефицита при различных заболеваниях. // Журн. неврол. и психиатр—2008—Т. 108.-№ 11 .-С. 102-105.

32. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев B.C. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. // М.: ГЭОТАР-Медиа-2009.-868с.

33. Костанян И.А., Сторожева 3:И., Семенова H.A., Липкин В.М. Пептид HLDF-6 уменьшает когнитивные дисфункции и поражения: мозга, вызванные хронической ;ишемизацией : мозга крыс. // Доклады Академии * наук.-2009.-Т.428.-№ 4;-С.565-569:

34. Крыжановский Г.IT., Акмаев И.Г., Магаева С.В., Морозов GIF. Нейроиммуноэндокринные взаимодействия в норме и патологии: // М.: Мед: книга:—2010:— 287с.

35. Кузьминова, Н.В., Серкова В.К. Функциональное состояние сосудистого эндотелия* у больных с гипертонической болезнью. // Украинский терапевтический ж., 2008.-№ 2-С.21-27.

36. Куликов Н.О., Пеньковская Е.К. Нейроиммунные аспекты,диагностики и лечения инсульта. // Иммунофизиология. Естественный иммунитет в норме и патологии (Под ред.А.Б. Полетаева и А.Н. Данилова). М.: Иммункулус 2008.-С.74-76.

37. Кушаковский M. С. Эссенциальная гипертензия. // СПб.: Фолиант, 2002.-416с.

38. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь. // JL: Медгиз-1950- 496с.

39. Литвицкий П.Ф. Патофизиология. Учебник для ВУЗов в 2-х томах. // М.: Гэотар-Медиа — 2003.-Т.2.-752с.

40. Львова O.A., Орлова А.Е., Гусев В.В., Ковтун О.П., Чегодаев Д.А. К вопросу о роли оксида азота в норме и при патологии нервной системы. // Системная интеграция в здравоохранении — 2010—Т.Ю.—№4.-С.20-35.

41. Магаева C.B., Морозов С.Г. Нейроиммунофизиология. М.: ПИК ВИНИТИ.- 2005.-160с.

42. Мингазетдинова* Л.Н., Амирова А.Р.', Хайбуллина Н.Г., Муталова Э.Г., Искандарова Л.Р., Еникеева С.А. Система иммунитета и структурно-функциональные изменения сосудов при артериальной гипертонии Успехи современного естествознания — 2006—№2—С.55.

43. Морозов С.Г., Гнеденко Б.Б., Грибова И.Е., Магаева C.B. Естественные аутоантитела к антигенам мозга в норме. // Нейрохимия-2005—Т.22 — №2.- С.85-96.il

44. Морозов С.Г., Гнеденко Б.Б. Грибова И.Е., Клюшник Т.П., Полещук В.В., Сидякин A.A. «Иммунная сеть» аутоантител к белкам нервной ткани в норме и при патологии. //Патогенез—2006.-№ 1.-С.26-30.

45. Морозова Ю.А., Камчатнов П.Р., Ахметжанова Л.Л. Содержание белка S-100 и фактора некроза опухоли альфа в сыворотке крови больных дисциркуляторной энцефалопатией. // Ж. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова.-2009. -Т. -109.-№ 5.- С.53-56.

46. Мотин В.Г., Никитин В.П., Шерстнев В.В. Влияние антител против белка S100b на синаптическую передачу и долговременнуюпотенциацию нейронов области CAI гиппокампа крысы. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-2002.-Т.133.-№ 2.-С.132-135.

47. Мурашев А.Н. Доклиническое исследование гипотензивных препаратов на спонтанно гипертензивных крысах (SHR—SP). // Труды Межведомственного- научного совета по экспериментальной и прикладной физиологии. //М., 2001.-№10.-С.330-331.

48. Мясников' A.JI. Гипертоническая! болезнь. // М. : Медгиз.-1954.-392с.

49. Никитин В.П., Козырев С.А., Шевелкин A.B., Шерстнев В.В. Влияние антител против" различных белков S100 на пластичность нейронов. у сенситизированных и несенситизированных улиток. // Журн. высш. нервн: деят-2001—Т.51 -№1'.-С.73-80:

50. Пальцев М.А., Полетаев А.Б., Сучков C.B. Аутоиммунитет и аутоиммунный! синдром: границы нормы и патологии. // Вестник РАМН.- 2010.-№8 —С. 1-3.

51. Парфенов В.А., Рагимов С.К., Фатеева Т.Г. Транзиторная ишемическая атака и гипертонический криз // Клиническая геронтология-2009-Т.15.-№10-11—С.З—12.

52. Полетаев А.Б., Шерстнев В.В. Белки группы S100: обзор функциональных свойств:- // Успехи современной' биологии-1987 — Т. 103 .-№. 1.-С. 124—132.

53. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема. Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза. // М.: Медицина-2002.-168с.

54. Полетаев А.Б. Иммунофизиология и иммунопатология. // М.: Медицинское информационное агентство — 2008—208с.

55. Полетаев А.Б. Физиологическая иммунология (естественные аутоантитела и проблемы наномедицины). //М.: Миклош.-2010.-218С.

56. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран. //М.: Медицина-1987.-192с.

57. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии в Российской Федерации. Российские рекомендации (второй пересмотр). // Прил. к ж. Кардиоваскулярная терапия и профилактика—2004—20с.

58. Ржевский Д.И1 Биологические эффекты пептидных фрагментов фактора дифференцировки лейкоцитов HLDF. Автореферат дисс.кандидата биол. наук. //Пущино-2005.

59. Ржевский Д.И., Драницина С.М., Байдакова JI.K. Гемодинамические эффекты пептидных фрагментов фактора дифференцировки HLDF. // Бюл. эксперим. биол. и мед.-2006.-Т.141—№6—С.652-655.

60. Ройтберг F.E., Струтынский A.B. Внутренние болезни. Сердечнососудистая система. //М.: Бином-пресс—2007.-855с.

61. Рыбакина Е.Г., Корнева Е.А. Трансдукция сигнала интерлейкина-1 в процессах взаимодействия' нервной и иммунной систем организма. // Вестник РАМН—2005.—№ 7.-С.З-8.

62. Савицкий Н:Н. Физические1 свойства нарушения гемодинамики при гипертонии // Клиническая медицина.-1948.-№9. — С.7—11.

63. Самуилов В.Д. Иммуноферментный анализ. // Соросовский образовательный журнал.-1999.-№ 12.-С.9-15.

64. Сахарова Н.Ю., Костанян, И.А., Лепихова Т.Н. и др. Эффект гомологичных пептидов из факторов дифференцировки HLDF и PEDF на доимплантационное развитие мышей in vitro. // Онтогенез. -2002.-Т.ЗЗ — №3.-C.l 95-200.

65. Симоненко В.Б., Широков Е.А. Основы кардионеврологии. // М.: Воентехлит 1998.-240с.

66. Синькова Г.М. Эпидемиология артериальной гипертензии. // Сибирский медицинский ж-2007-№8.-С.5-10.

67. Скворцов A.A., Пожарская Н.И. Роль нейрогормональных систем в патогенезе хронической сердечной недостаточности. // Русский медицинский ж. (Кардиология).—1999 —Т.7.—№ 2—С.56-61.

68. Скворцова В.И. Инсульт. Участие апоптоза в формировании- инфаркта мозга. // Ж. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. (Прил. Инсульт).-2001 -№2.-С. 12—19.

69. Скворцова В.И1., Чазова'HiE., Стаховская JI.B. Вторичная профилактика инсульта. // М.: ПАГРИ.-2002-120с.

70. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция. // Вестник РАМН.-2003.-№11.-С.74-80.

71. Скворцова В.И., Соколова К.В., Шамалов H.A. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения. // Ж. неврол. и психиатр: им. С.С.Корсакова.—2006 — Т.106.-№11. С.57-65.

72. Суслина З.А., Варакин Ю.А., Верещагин Н.В. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики. // М.: Медпресс-информ.—2006—256с.

73. Траилин A.B., Левада O.A. Белок S100B: нейробиология, значение при неврологической и психиатрической патологии. // Международный неврологический журнал.— 2009—Т.1.—№23 .-С. 166—175.

74. Фомин В.В. Гипертонический криз: на пути к оптимизации лечения. // Фарматека.-2010—№ 13.-С.8-13.

75. Чазова И.Е. Лечение артериальной гипертонии: современные представления. // Тер. архив.-2007.-Т.79—№ 9.-С.2-8.

76. Чехонин В.П. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов. //М.: Медицина—2000.-416с.

77. Чехонин В.П., Турина О.И., Дмитриева Т.Б. Моноклональные антитела к нейроспецифическим антигенам. //М.: Медицина.-2007.-344с.

78. Шалавин А.Н: Гемодинамические и нейротрофические механизмы патогенеза при различных вариантах клинического течения дисциркуляторной энцефалопатии. // Автореферат дисс. кандидата мед. наук-2009.

79. Шерстнев В.В., Краснов М.М., Зиангирова Ж.Ж., Малаева Л.В., Бочаров

80. B.Е., Олиневич В.Б., Грудень М.А. Стимулирующий эффект белка 81 ООЬеІа на регенерацию в роговице кролика. // Бюл. эксперим. биол. и мед-1994—Т. 118.—№7.-С.98-101.

81. Шерстнев В.В., Грудень М.А., Сторожева З.И., Прошин А.Т. Гетерохронные эффекты нейротрофичесісих факторов на нейрохимическую организацию обучения и памяти во взрослом организме. //Росийский физиологический ж. им. Сеченова.-2001.-Т.87-№6.-С.752-761.

82. Шерстнев В.В., Грудень М.А., Скворцова В.И., Таболин В. А. Нейротрофические факторы и аутоантитела к ним как молекулярные предикторы нарушений функций мозга. // Вестник РАМН.- 2002.-№61. C.48-52.

83. Шестакова М.В. Ренин—ангиотензин—альдостероновая система: эволюция представлений от открытия ренина до наших дней. Тер.архив — 2011.—Т.83—№4.-С.71-77.

84. Широков Е.А., Симоненко В.Б. Современные представления о роли гемодинамических кризов в этиологии и патогенезе инсульта. // Клиническая медицина.-2001 —№8.-С.4~7.

85. Широков Е.А. Индивидуальный прогноз в превентивной ангионеврологии. // Ж. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова.-2007 — Т.107.-№ 6.-С.91-98.

86. ИО.Шоломов И.И., Коноплева О.П., Шуковский Н.В., Костин О.Н., Волженин В.Е. Профилактика хронической ишемии головного мозга приартериальной гипертензии. // Ж. неврол. и психиатр, им. С.С.Корсакова. — 2007.-№8-С.61-62.

87. Adami С., Sorci G., Blasi Е, Agneletti A.L., Bistoni F., Donato R. S100B Expression in and effects on microglia. // Glia.-2001.-V.33.-P. 131-142.

88. Amenta F., Di Tullio MiA., Tomassoni D. Arterial hypertension and brain damage — evidence from animal models (review). // Clin Exp Hypertens. — 2003 .-V.25.-№6.-P.3 59-3 80.

89. Arumugam T., Simeone D.M., Schmidt A.M., Logsdon C.D. S100P stimulates cell proliferation and survival via receptor, for activated glycation end productst(RAGE). // J-. Biol. Chem. -2004. -V. 279: -P.5059-5065«.

90. Atlas S.A. The renin-angiotensin aldosterone system: pathophysiological role and pharmacologic inhibition. // J. Manag Care Pharm. -2007.-V.13.-№8-Suppl B.-P19-20.

91. Bano D., Nicotera Pi Ca2+ signals and neuronal deaths in brain ischemia. // Stroke.-2007.-№38.-2 Suppl.-P.674-676.

92. Bataller R., Brenner D.A. Hepatic stellate cells as a target for the treatment of liver fibrosis. // Semin Liver Dis. -200K-V.21 .-№3.-P.437-451.

93. Beitelsheesf A.Ê., Zineh I. Renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) pharmacogenomics: implications in heart failure management: // Heart Fail Rev .-2010.-V. 15 .-№3 .-P.209-217.

94. Blanke M.L., VanDongen A.M.J. Activation Mechanisms of the NMDA Receptor. // Biology of the NMDA Receptor-Boca Raton (FL): «CRC Press».- 2009-Chapter 13.

95. Blumenfeld J.D., Laragh J.H Management of hypertensive crises: the scientific basis for treatment decisions. // Am. J. Hypertens.—2001—V. 14. — P.1154-1167.

96. Bu D.X., EichtmaniT cellsand blood;vessels: costimulationitiirns up;the pressure.,// Circulation.-2010.-V. 122.-№.24.-P.2495-2498.".

97. Busl K.M., Greer DIM: Hypoxic-ischemic brain injury: pathophysiology, neuropathology and'mechanisms. // NeuroRehabilitation.-2010.-V.26.-№.l .-P.5-13.

98. Camm A.J:, Luscher, T. F., Serruys P: The ESC Textbook of Cardiovascular Medicine. // Wiley-Blackwell.-2006.-l 136p.

99. Campeau L. Letter: Grading of angina pectoris. // Circulation. -1976—V.54-№.3i-P.522-523.,

100. Carey R.M. Overview of endocrine systems in primary hypertension. // Endocrinol Metab Clin North Am. -201 l.-V.40.-№.2.-P.265-277.

101. Cassis L.A., Police S.B., Yiannikouris.F., Thatcher S.E. Local adipose tissue renin-angiotensin system. // Curr Hypertens Rep -2008.-V.10.-№.2-P.93-98.

102. Chan R.W., Graham C.A., Rainer T.H., Lam N.Y., Chiu R.W., Chik K.W., Lee V., Lo Y.M. Use of a bone marrow transplantation model system todemonstrate the hematopoietic origin of plasma S100B mRNA. // Clin Chem. 2007.-V.53.—№. 10.-P. 1874-1876.

103. Chaves M.L., Camozzato A.L., Ferreira E.D., Piazenski I., Kochhann R., Dall'Igna O., Mazzini G.S., Souza D.O., Pórtela L.V. Serum levels of S100B and NSE proteins in Alzheimer's disease patients. // J Neuroinflammation. 2010.-№7.-P. 1-7.

104. Chen M.J., Yang W.S., Yang J.H., Chen C.L., Ho H.N., Yang Y.S. Relationship between androgen levels and blood pressure in young women with polycystic ovary syndrome. // Hypertension.-2007.-V.49—№.6-P. 1442-1447.

105. Chowdhary S., Townend J.N. Nitric oxide and hypertension: not just an endothelium derived relaxing factor. // J Hum Hypertens- 2001- V.15.-№.4. -P.219-227.v

106. Dai D.Z., Dai Y. Role of endothelin receptor A and NADPH oxidase in vascular abnormalities. // Vase Health Risk Manag. 2010.-V.7.-№6.-P.787-794.

107. Dassan P., Keir G., Brown M.M. Criteria for a clinically informative serum-biomarker in acute ischaemic stroke: a review of S100B. // Cerebrovasc Dis. — 2009.-V.27.-№.3.-P.295-302.

108. Delgado P., Alvarez Sabin J., Santamarina E., Molina C.A., Quintana M., Rosell A., Montaner J. Plasma S100B level after acute spontaneous intracerebral hemorrhage. Stroke. 2006.-V.37.-№.ll-P.2837-2839:

109. Donato R. SI00: a multigenic family of calcium—modulated proteins of the EF-hand type with intracellular and extracellular functional roles. // International Journal of Biochemistry and Cell Biology—2001.-V.33.-№ 7 — P.637-668.

110. Donato R., Sorci G., Riuzzi F., Arcuri C., Bianchi R., Brozzi F., Tubaro C., Giambanco I. SlOOb's double life: Intracellular regulator and extracellular signal. // Biochim Biophys Acta.-2009.-№ 1793.-P. 1008-1022.

111. Donato R., Heizmann C.W. S100B Protein in the Nervous System and Cardiovascular Apparatus in Normal and Pathological Conditions. // Cardiovascular Psychiatry and Neurology—2010.—V.2010—P.l-2.

112. Duprez D.A. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system in vascular remodeling and inflammation: a clinical review // J Hypertens. 2006.-V.24.— №.6.-P.983-991.

113. Dzielak DJ. The immune system and hypertension. // Hypertension 1992 — №. 19.- Suppl. 1 .-P.I36-144.

114. Engelhardt B. The blood-central nervous .system barriers actively control immune cell entry into the central nervous system. // Curr Pharm Des. — 2008.-V. 14.-№. 16.-P. 1555-1565.

115. Farrall A.J., Wardlaw J.M. Blood-brain barrier: ageing and microvascular disease—systematic review and meta-analysis. // Neurobiol Aging-2009.-V.30.-№.3.-P.337—352.

116. Ferrario C.M., Strawn W.B. Role of the renin-angiotensin-aldosterone system and proinflammatory mediators in cardiovascular disease: // Am J Cardiol. 2006.-V.98.-№. 1 —P. 121—128.

117. Fleming I., Kohlstedt K.5 Busse R. The tissue renin-angiotensin system and intracellular signalling; // Gurr Opin Nephrol Hypertens. -2006—V. 15.-JSr«. 1 .-P.8-13.

118. Fu M.L. Abnormal immune system and hypertension: where are we? // Ann; Med.—1995 :-V.27.—№.6.-P.671-674,

119. Gartner W., Ilhan A., Neziri-D;, Base W., WeissehM:, Wohrer A;, Heinzl H., Waldhor T., Wagner L., Preusser M. Elevated blood markers 1 year before manifestation of malignant glioma. // Neuro, Oncol.-2010.-V. 12.-№.9-P. 1004-1008.

120. Grassi G., Seravalle G., Quarti-Trevano F. The 'neuroadrenergic hypothesis' in hypertension: current evidence. // Exp Physiol. —2010.—V.95 —№.5.—P.581— 586.

121. Greenwood J., Heasman S.J., Alvarez J.I., Prat A., Lyck R., Engelhardt B. Review: leucocyte-endothelial cell crosstalk at the blood—brain barrier: a-prerequisite for successful immune cell entry to the brain. //Neuropathol Appl

122. Gupta V., Sachdeva S., Khan A.S., Haque S.F. Endothelial dysfunction and inflammation in different stages of essential hypertension. // Saudi J, Kidney Dis Transpl. -2011 -V.22.-№. 1.—P.97—103.

123. Guyton A.C. Arterial pressure and hypertension. // Philadelphia: «Saunders».-1980.-564p.

124. Gwag B.J., Kim S.H. Antiapoptotic and pronecrotic actions of neurotrophins. // Antioxid Redox Signal. -2003.-V.5.-№.5.-P.621-637.

125. Harrison* D.G., Guzik T.J., Goronzy J., Weyand C. Is hypertension an immunologic disease? // Curr Cardiol Rep. -2008.-V.10.-№.6:-P.464-469.

126. Harrison D.G., Guzik T.J., Lob H.E., Madhur M.S., Marvar P.J., Thabet S.R., Vinh A., Weyand C.M. Inflammation, immunity, and hypertension. // Hypertension. -201 l.-V.57.-№.2.-P. 132-140.

127. Heizmann C.W. The multifunctional S100 protein family // Methods Mol. Biol. — 2002. — V. 1.72. — P.69-80.

128. Hill M.D., Jackowski G., Bayer N., Lawrence M:, Jaeschke R. Biochemical markers in acute ischemic stroke. // CMAJ.-2000.-V.162.-№.8.-P.1139-1140.

129. Hirata Y., Nagata D., Suzuki E., Nishimatsu H., Suzuki J., Nagai R. Diagnosis and treatment of endothelial dysfunction'in cardiovascular disease. // Int* Heart J.-2010.-V.51 .-№. 1 .-P. 1-6.

130. Hobara N., Goda M., Yoshida N., Hashikawa N., Kawasaki H. Regeneration of perivascular nerve and role of angiotensin receptors // Yakugaku Zasshi. 2010.-V.130.-№.9i-P:l 189-1195.

131. Hoch N.E., Guzik T.J., Chen W., Deans T., Maalouf S.A., Gratze P., Weyand C., Harrison D.G. Regulation of T-cell function by endogenously produced angiotensin II. // Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol.-2009.-V.296-№.2.-P.R208- R216.

132. Infante J.R., Martinez A., Ochoa J., Canadillas F., Torres-Avisbal M., Vallejo J.A., Gonzalez F.M., Pacheco C., Latre J.M. Cerebrospinal fluid S-100 protein levels in neurological pathologies // J Physiol Biochem.-2003.-V.59:— №.4.-P.255-261.

133. Jankovic B.D., Djordjijevic D. Differential appearance of autoantibodies to human brain S100 protein, neuron specific enolase and myelin basic protein in psychiatric patients. // Int J Neurosci.-1991.-V.60.-№.l-2.-P.l 19-127.

134. Jerne N.K. Towards a network theory of the immune system. // Ann Immunol (Paris). —1974.-V.125C.-№.1—2.-P:373-389.

135. Johnson R.J., Feig D.I., Nakagawa T., Sanchez-Lozada L.G., Rodriguez-Iturbe B. Pathogenesis of essential hypertension: historical paradigms and modern insights. // J Hypertens. -2008.-V.26.-№.3.-P.381-391.

136. Jorde U.P. Suppression, of the renin-angiotensin-aldosterone system* in. chronic heart failure: choice of agents and clinical impact. // Cardiol Rev. -2006.-V. 14.-№.2.-P.81-87.

137. Kaca-Orynska M., Tomasiuk R., Friedman A. Neuron-specific enolase and S 100B protein as predictors of outcome in ischaemic stroke. // Neurol Neurochir Pol. —2010—V.44.-№.5.-P.459-463.

138. Kao C.Y., Los F.C., Aroian R.V. Nervous about immunity: neuronal signals control innate immune system. // Nat Immunol.-2008.-V.9.-№.12.-P. 13291330.

139. Kawanabe Y., Nauli S.M. Endothelin. // Cell MoLLife Sci.-2011.-V.68.-№.2.-P. 195-203.

140. Kearney P.M., Whelton M., Reynolds K., Muntner P., Whelton P.K., He J. Global burden of hypertension: analysis of worldwide data. // Lancet. -2005.— V. 365 —№.9455 -P.217—223.

141. Khimji A.K., Rockey D.C. Endothelin biology and disease. // Cell Signal. -2010.-V.22.-№. 11.-P. 1615-1625.

142. Khraibi A.A. Association between disturbances in the immune system and hypertension. // Am J Hypertens. -1991 -V.4.-№.7 Pt 1 .-P.635-641.

143. Kleindienst A., Hesse F., Bullock M.R., Buchfelder M. The neurotrophic protein S100B: value as a marker of brain damage and-possible-therapeutic implications. // Prog Brain Res. -2007.-V.161.-P.317-325.

144. Kleindienst A., Schmidt C., Parsch H., Emtmann I., Xu Y., Buchfelde M. The Passage of S100B from Brain to Blood Is Not Specifically Related to the Blood-Brain, Barrier Integrity. // Cardiovascular Psychiatry and Neurology.— 2010.-Vol.2010.-P.l-8.

145. Kohan D.E., Rossi N.F., Inscho E.W., Pollock D.M. Regulation of blood pressure and salt homeostasis by endothelin. // Physiol Rev.-2011.-V.91-№.1.-P. 1-77.

146. Kostanyan LA., Astapova M.V., Starovoytova E.V., Dranitsyna S.M., Lipkin V.M. A new human leukemia cell 8.2 kDa differentiation factor: Isolation and primary structure determination. FEBS Letters.-1994.-V.356.-№2-3.-P.327-329.

147. Krop M., Danser A.H. Circulating versus tissue renin-angiotensin system: on the origin of (pro)renin. // Curr Hypertens Rep.-2008.-V.10.-№.2.-P.112-118.

148. Kunst M.M., Schaefer P.W. Ischemic stroke. // Radiol Clin North Am. -2011 -V.49.-№. 1 -P. 1-26.

149. Kvakan H., Luft F.C., Muller D.N. Role of the immune system» in hypertensive target organ damage. // Trends Cardiovasc Med. —2009—V. 19.— №.7.-P.242—246.

150. Lara D.R., Gama C.S., Belmonte-de-Abreu P., Portela L.V., Goncalves C.A., Fonseca M., Hauck S., Souza D.O. Increased serum S100B protein in schizophrenia: a study, in medication-free patients. // J Psychiatr Res. -2001 — V.35.-№.1.-P.l 1-14.

151. Lazartigues E. Inflammation and neurogenic hypertension: a new role for the circumventricular* organs? // Girc Res.-2010.-V.107.-№.2.-P:166-167.

152. Leclerc E., Fritz G., Vetter S.W., Heizmann C.W. Binding of SlOO proteins to RAGE: an update. // Biochimica et Biophysica Acta.-2009.-V.1793.-№>6.-P.993-1007.

153. Levy A.S., Chung J.C., Kroetsch J.T., Rush J.W. Nitric oxide and coronary vascular endothelium adaptations in hypertension. // Vase Health Risk Manag. -2009.-№5 .-PI 075-1087.

154. Löpez-Ongil S., Senchak V., Saura Ml, Zaragoza C., Ames M., Ballermann B., Rodriguez-Puyol M., Rodriguez-Puyol D., Lowenstein C.J. Superoxide regulation of endothelin-converting enzyme. // J Biol Chem. -2000.-V.275-№.34.-P.26423-26427.

155. Mahoney F.I., Barthel D.W. Functional evaluation: the barthel index. // Md State Med J. -1965 .-№.14.-P.61-65.

156. Martens P., Raabe A., Johnsson P. Serum S-100 and Neuron-Specific Enolase for Prediction, of Regaining Consciousness After Global Cerebral Ischemia: // Stroke.-1998.-№29.-P.2363-2366.

157. Martin H.G., Wang Y.T. Blocking the deadly effects of the NMDA receptor in stroke. // Cell. —2010—V.140.-№.2.—Pil74—176.

158. Marvar P.J., Lob^H., Vinh A., Zarreen F., Harrison D.G. The central nervous system and inflammation in hypertension: // Curr, Opin Pharmacol —201*1.— V.ll.-№.2.-P. 156-161.

159. Mathews J.D., Whittingham S., Mackay I.R. Autoimmune mechanisms in human vascular disease. // The Lancet.-1974.-V.304.-№.7894.-P.1423-1427.

160. Mello E., Souza T., Rohden A., Meinhardt M., Goncalves C.A., Quillfeldt J.A. S100B infusion into the rat hippocampus facilitates memory for the inhibitory avoidance task but not for the open-field habituation. // Physiol. Behav.—2000.-V.71 —P. 29-33.

161. Missler U., Wiesmann M. Measurement of S—100 protein in human blood and cerebrospinal fluid: analytical method and preliminary clinical results. // Eur J Clin Chem Clin Biochem.-1995.-V. 33.-№.10.-P.743-748.

162. Missler U., Orlowski N., Notzold A., Dibbelt L., Steinmeier E., Wiesmann M. Early elevation of S-100B protein in blood after cardiac surgery is not a predictor of ischemic cerebral injury. // Clin Chim Acta—2002.-V.321—№.1— 2.-P.29-33.

163. Moore B. A soluble protein characteristic of the nervous system. // Biochem Biophys Res Commun—1965. -Vol.l9.-P.739-744.

164. Morentin B., Audicana C. Population-Based Study of Out-of—Hospital Sudden Cardiovascular Death: Incidence and Causes of Death in Middle—

165. Aged Adults. // Rev Esp Cardiol. -201 l.-V. 64.-№.l.-P.28-34.

166. Mori T., Tan J., Arendash G.W., Koyama N., Nojima Y., Town T. Overexpression of human S100B exacerbates brain» damage and periinfarct gliosis after permanent focal ischemia. // Stroke.-2008.-V.39.-№.7 -P:2114— 2121.

167. Mori T., Asano T., Tow T. Targeting S100B in Cerebral Ischemia and in

168. Alzheimer's Disease. // Cardiovasc Psychiatry Neurol. 2010.-V.2010.-P.1— 14.

169. Moritz S., Warnat J., Bele S., Graf B.M.V, WoertgemC. The prognostic value of NSE and S100B from serum and cerebrospinal fluid in patients with spontaneous subarachnoid hemorrhage. // J Neurosurg Anesthesiol.-2010 — V.22—№. 1 -P.21-31.

170. Muller D.N., Kvakan H., Luft F.C. Immune-related effects in hypertension and target-organ damage. // Curr Opin Nephrol Hypertens—2011 -V.20-№.2.-P.113-117.

171. Nash D.L., Bellolio- M.F., Stead L.G. SI00 as a marker of acute brain ischemia: a systematic review. // Neurocrit Care.-2008.-V.8.-№.2.-P.301-307.

172. Nishiyama H., Knopfel T., Endo S., Itohara S. Glial protein S100B modulates long-term neuronal synaptic plasticity // Proc. Natl Acad. Sci. USA—2002 — V.99.-P.4037-4042.

173. Nishiyama A., Kim-Mitsuyama S. New approaches to blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system: overview of regulation of the renin— angiotensin-aldosterone system. // J Pharmacol Sci.-2010.-V.113.-№.4-P.289-291.

174. Olney J.W. // New mechanisms of excitatory transmitter neurotoxicity. J.Neural transm.-l 994.-Suppl.43 .-P.47-51.

175. Olson J.K., Miller S.D. Microglia initiate central nervous system innate and adaptive immune responses through multiple TLRs. // J Immunol—2004-V.173.-№.6-P.3916—3924.

176. Orgogozo J.M., Asplund K., Boysen G. A unified form for neurological scoring of hemispheric stroke with motor impairment. // Stroke-1992-V.23 .-№ 11 -p. 1678-1679.

177. Oshitari T., Yoshida-Hata N., Yamamoto S. Effect of neurotrophic factors on neuronal apoptosis and neurite regeneration in cultured rat retinas exposed to high glucose. // Brain Res.-2010.-№.1346.-P.43-51.

178. Page I.H. The continuing failure to understand and treat hypertension.// JAMA.- 1979.-V.241.—№. 18. -P.1897-1899.

179. Papadopoulos D.P., Mourouzis I., Thomopoulos C., Makris T., Papademetriou V. Hypertension crisis. // Blood Press.-2010.-V.19.-№.6.-P.328-336.

180. Patel H.P., Mitsnefes M. Advances in the pathogenesis and management of hypertensive crisis. // Curr Opin Pediatr.-2005.-V.17.-№.2 -P.210-214.

181. Petzold A., Michel P., Stock M., Schluep M. Glial and axonal body fluid biomarkers are related to infarct volume, severity, and outcome. // J Stroke Cerebrovasc Dis.-2008.-V.17.-№.4.-P.196-203.

182. Pivovarova N.B1, Andrews S.B. Calcium-dependent mitochondrial function and dysfunction in neurons. // FEBS J. -2010.-V.277.-№:18.-P.3622-3636.

183. Poletaev A.B. The immunological homunculus (Immunculus) in norm and Pathology. Biochemistry (Moscow).-2002.-V.67.-№5.-P.600-608.

184. Poletaev A., Osipenko L. General network of natural autoantibodies as Immunological Homunculus (Immunculus). //Autoimmunity Review-2003-V.2-№5 -P.264-271.

185. Poletaev A.B., Stepanyuk V.L., Eric Gershwin M. Integrating immunity: The immunculus and self-reactivity. // Journal of Autoimmunity-2008.-V.30-№ 1—2.-P.68-73.

186. Portela L.V., Tort A.B., Schaf D.V., Ribeiro L., Nora D.B., Walz R., Rotta L.N., Silva C.T., Busnello J.V., Kapczinski F., Gon9alves C.A., Souza D.O.

187. The serum S100B concentration is age dependent. // Clin Chem—2002 — V.48—№.6.-Pt. 1 -P.950-952.

188. Power J.D., Fair D.A., Schlaggar B.L., Petersen S.E. The development of human functional brain networks. //Neuron.-2010.-V.67.-№.5.-P.735-748.

189. Rich R.R., Fleisher T.A., Shearer W.T., Kotzin A. Clinical Immunology: Principles and Practice. 2nd ed.//London: «Mosby».-2001: 2vols: P.H/17255.

190. Richard E., Ligthart S.A., Moll van Charante E.P., van Gool W.A. Vascular risk factors and dementia towards prevention strategies. // Neth J Med. — 2010.-V.68.-№.10.-P.284-290.

191. Ritsner M.S. The* Handbook of Neuropsychiatric Biomarkers, Endophenotypes and Genes. // Springer Science + Business Media BiV. -2009.-213p.

192. Rodriguez M.A., Kumar S.K., De Caro M. Hypertensive crisis. // Cardiol Rev. —201 0l-V.18.-№.2.-P. 102-107.

193. Rodríguez-Pascual F., Busnadiego O., Lagares- D., Lamas S. Role of Endothelin in the Cardiovascular System. // Pharmacol Res.-2011.-V.63-№.6.-P.463-472.

194. Rothermundt M., Peters M., Prehn J.H.M, Arloti V. SI00b in brain damage and?neurodegeneration. // Microsc Res Tech.- 2003-V.60.-P.614-632.

195. Salinska E., Danysz W., Lazarewicz J.W., The role of excitotoxicity in neurodegeneration. // Folia Neuropathol.-2005.-V.43.-№.4.-P.322-339.

196. Schaf D.V., Tort A.B1, Fricke D., Schestatsky P., Portela L.V., Souza D.O.,t

197. Rieder C.R. S100B andNSE serum levels inpatients with-Parkinson's disease. // Parkinsonism Relat Disord. -2005.-V. 11 .-№. 1 .-P. 39-43.

198. Schroeter M.L., Abdul-Khaliq H., Diefenbacher A., Blasig I.E. S100B is increased in mood disorders and may be reduced by antidepressive treatment. // Neuroreport.-2002.-V. 13.-№.13 .-P. 1675-1678.

199. Schulz E., Gori T., Munzel T. Oxidative stress and endothelial dysfunction in hypertension. // Hypertens Res.-201 l.-V.34.-№.6.-P.665-673.

200. Schwartz M., Shechter R. Protective autoimmunity functions by intracranial immunosurveillance to support the mind: The missing link between health and disease. // Mol Psychiatry.-2010.-V.15.-№.4.-P.342-354.

201. Schwartz M., Kipnis J. A conceptual revolution in the relationships between the brain and immunity. // Brain Behav Immun—2011—V.25.-№.5.-P.817— 819.

202. Sherstnev V.V., Storozheva Z.I., Proshin A.T., Makhmutov R.Y., Puzyrev A.V. S100B protein in pro- and antiapoptotic doses produces different effects on defensive behavior in adult rats. // Bull Exp Biol Med.-2003.-V.136.-№.6.-P:543-547.

203. Sherstnev V.V. The role of cellular development, and cell death' in neurochemical organization and integrative brain functions normal and pathological. // Med Pregl.-2004.-V.57.-№.3-4.-P. 120-124.

204. Shoenfeld Y., Wu R., Dearing L.D., Matsuura E. Are anti-oxidized low-density lipoprotein antibodies pathogenic or protective? // Circulation. -2004.-V.110.-№.17.-P.2552-2558.

205. Sibon I., Rouanet F., Meissner W., Orgogozo J.M. Use of the Triage Stroke Panel in a neurologic emergency service. // Am J Emerg Med.-2009.-V.27-№.5.-P.558-562.

206. Silva P.M. From endothelial dysfunction to vascular occlusion: role of the renin-angiotensin system. // Rev Port Cardiol.-2010.-V.29.-№.5.-P.801-824.

207. Skvortsova V.I., Gusev E.I., Sherstnev V.V. Neuroimmune mechanisms in pathogenesis of ischemic stroke. // Cerebrovasc Dis.-2000.-V.10.-№.2.-P. 67-68.

208. Sorci G., Bianchi R., Riuzzi F., Tubaro C., Arcuri C., Giambanco I., Donato R. S100B Protein, A Damage-Associated, Molecular Pattern Protein in the Brain and Heart, and Beyond. // Cardiovasc Psychiatry Neurol-2010-V.2010.-P.1-13.

209. Spierings E.L. Acute and chronic hypertensive headache and hypertensive encephalopathy. // Cephalalgia. -2002.-V.22.-№.4.-P.313-316.

210. Steckelings U.M., Widdop R.E., Paulis L., Unger T. The angiotensin AT2 receptor in left ventricular hypertrophy. // J Hypertens—2010.-V.28.-Suppl 1.-P.S50-S55.

211. Taoufik E., Probert L. Ischemic neuronal damage. // Curr Pharm Des. -2008-V.14.-№.33.-P.3565-3573.

212. Tórok J. Participation of nitric oxide in different models of experimental hypertension. // Physiol Res. -2008.-V.57.-№.6.-P.813-825.

213. Tostes R.C., Fortes Z.B., Callera G.E., Montezano A.C., Touyz R.M., Webb R.C., Carvalho M:H. Endothelin, sex and hypertension // Clin Sci (Lond).-2008.-V.114.-№.2.-P.85-97.

214. Touyz R.M., Schiffrin E.L. Signal transduction mechanisms mediating the physiological and pathophysiological actions of angiotensin II in vascular smooth muscle cells. // Pharmacol Rev-2000. -№52.-P.639-672.

215. Tsoporis J.N., Mohammadzadeh F., Parker T.G. Intracellular and Extracellular Effects of SlOOB in the Cardiovascular Response to Disease. // Cardiovasc Psychiatry Neurol 2010.-№.2010.-P.l-6:

216. Undén J., Romner B. Can low serum levels of S100B predict normal CT findings after minor head injury in adults?: an evidence-based review and meta-analysis. // J Head Trauma Rehabi!.-2010.-V.25.-№.4.-P.228-240.

217. Varón J'. The diagnosis and treatment of hypertensive crises. // Postgrad Med. -2009.-V. 121 .-№. 1.—P.5—13.

218. Versari D., Daghini E, Virdis A, Ghiadoni L, Taddei S. Endothelial dysfunction as a target for prevention of cardiovascular disease. // Diabetes Care—2009.-V.32.-Suppl 2.-P.S314-S321.

219. Viel E.C., Lemarié C.A., Benkirane K., Paradis P., Schiffrin E.L. Immune regulation and vascular inflammation in genetic hypertension. // Am J Physiol Heart CircPhysiol—2010.-V.298—№.3 -P.H938-H944.

220. Vilela-Martin J.F., Vaz-de-Melo R.O., Kuniyoshi C.H., Abdo A.N., Yugar-Toledo J.C. Hypertensive crisis: clinical-epidemiological profile. // Hypertens Res 201 l.-V.34.-№.3.-P.367—371.

221. Wang: Y., Qin Z.H. Molecular and cellular mechanisms of excitotoxic neuronahdeath: // Apoptosis: —2010.—V. 15.-№. 11 -P: 13 82—1402.

222. Weglewski. A., Ryglewicz D., Mular A., Jurynczyk J;. Changes of protein S100B serum concentration during ischemic and- hemorrhagic stroke in relation to the volume of stroke lesion. // Neurol Neurochir Pol.-2005.-V.39.-№.4.-P.310-317.

223. Whiteley W., Tseng M.C., Sandercock P. Blood biomarkers;in?the-diagnosis? of ischemic stroke: a systematic review. // Stroke: -2008.-V.39.-№.10-P.2902-2909.

224. Wu C.Y., Wu H.M., Lee J;D., Weng H.11. Stroke risk factors and subtypes in different age groups: A hospital-based study. Neurol India^-2010.-V.58 -№.6.-P.863-868.

225. Xia W., Han J., Huang G., Ying W. Inflammation in ischaemic brain injury: current advances and future perspectives. // Clin Exp Pharmacol Physiol— 2010.-V.37.-№.2.-P.253-258.

226. Yanamandra K., Gruden M.A., Casaite V., Meskys R., Forsgren L., Morozova-Roche L.A. a-Synuclein Reactive Antibodies as Diagnostic Biomarkers in Blood Sera of Parkinson's Disease Patients. // PLoS One. -201 l.-V.6.-№.4.-P. 1-13.

227. Zhang W.W., Cadilhac D.A., Donnan G.A., O'Callaghan C., Dewey H.M. Hypertension and TIA. // Int J Stroke.- 2009.-V.4.-№.3.-P.206-214.

228. Zhang Y., Popovich P. Roles of autoantibodies in central nervous system injury. // Discov Med. -2011 .-V. 11 .-№.60.-P.395-402.

229. Zimmer D.B., Weber D.J. The Calcium-Dependent Interaction of S100B with Its Protein Targets. // Cardiovasc Psychiatry Neurol.- 2010.-V.2010.-P.1-17.