Особенности течения неонатального периода у детей с различными аллельными вариантами полиморфизма генов глутатион-s-трансфераз Т1 и М1 тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Шахметова, Ольга Абдулловна

• Шахметова, Ольга Абдулловна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Шахметова, Ольга Абдулловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЗМА КСЕНОБИОТИКОВ.И

1.2. ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ МЕТАБОЛИЗМА КСЕНОБИОТИКОВ.

1.3. ПОЛИМОРФИЗМ ГЛУТАТИОН-Б-ТРАНСФЕРАЗ В РАЗЛИЧНЫХ ПОПУЛЯЦИЯХ.

1.4. ПАТОЛОГИЯ ПЕРИНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА, АССОЦИИРОВАННАЯ С ПОЛИМОРФИЗМОМ ГЕНОВ ДЕТОКСИКАЦИИ КСЕНОБИОТИКОВ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕТЕЙ КОНТРОЛЬНОЙ ГРУППЫ.

2.2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

2.3. ПОКАЗАНИЯ К ПЕРЕВОДУ В ОТДЕЛЕНИЕ РЕАНИМАЦИИ. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА КРИТЕРИЕВ ДИАГНОЗА.

2.4. РУТИННЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.5. СПЕЦИАЛЬНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.5.1.

РЕАКТИВЫ.

2.5.2. РАБОЧИЕ РАСТВОРЫ И ИХ ПРИГОТОВЛЕНИЕ.

2.5.3. ЗАБОР КРОВИ.

2.5.4. ВЗЯТИЕ ОБРАЗЦОВ ТКАНИ ПЛАЦЕНТЫ.

2.5.5. ЭКСТРАКЦИЯ СУММАРНОЙ ГЕНОМНОЙ ДНК ИЗ КРОВИ.

2.5.6. ВЫДЕЛЕНИЕ ДНК ИЗ ПЛАЦЕНТЫ.

2.5.7. ПРОВЕДЕНИЕ ПОЛИМЕРАЗНОЙ ЦЕПНОЙ РЕАКЦИЯ СИНТЕЗА ДНК.

2.5.8. ЭЛЕКТРОФОРЕЗ В ПААГ И ВИЗУАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ПЦР.

2.6. ХАРАКТЕРИСТИКА БАЗЫ ДАННЫХ.

2.7. МЕТОДЫ СТАТИСТИЧЕСКОЙ ОБРАБОТКИ.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. ХАРАКТЕРИСТИКА АНТЕ-ИНТРАНАТАЛЬНОГО ФОНА ПАЦИЕНТОВ.

3.2. ХАРАКТЕРИСТИКА НЕОНАТАЛЬНОГО ПЕРИОДА ДЕТЕЙ ОСНОВНОЙ ГРУППЫ.

3.3. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЧАСТОТ ГЕНОВ GSTT1 И GSTM1 В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ.

3.4. АНАЛИЗ РАСПРЕДЕЛЕНИЯ "НУЛЕВЫХ" ГЕНОТИПОВ GST СОГЛАСНО ДАННЫМ АНТЕ-ИНТРАНАТАЛЬНОГО ФОНА ПАЦИЕНТОВ.

3.5. СИНДРОМОЛОГИЧЕСКОЕ ИЗУЧЕНИЕ СТРУКТУРЫ ДИАГНОЗОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности течения неонатального периода у детей с различными аллельными вариантами полиморфизма генов глутатион-s-трансфераз Т1 и М1»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Патология перинатального периода является социально значимой проблемой современной педиатрии. Несмотря на несомненные успехи, достигнутые в понимании особенностей патологии перинатального периода, совершенствование инструментальных и медикаментозных возможностей современной реанимации, отдаленные последствия тяжелой перинатальной патологии оставляют широкий диапазон для исследований.

Актуальность изучения полиморфизма генов глутатион-8-трансфераз Ml ii XI у новорожденных обусловлена тем, что кодируемые ими продукты, синтезируемые в лимфоцитах, лейкоцитах и клетках печени, являются одними из важных ферментов II фазы системы детоксикации ксенобиотиков. На уровне фенотипа "нулевые" генотипы этих генов проявляются в отсутствии белковых продуктов — глутатион-8-трансфераз (GST). Вероятно, в этом случае отсутствие соответствующих ферментов в лимфоцитах и лейкоцитах может сопровождаться нарушением их функции, т.е. иммунологической недостаточностью (специфической и неспецифической).

Согласно данным литературы, наличие нулевых аллелей данных генов в гомозиготном состоянии сопровождается высоким риском возникновения злокачественных новообразований эпителиальной, соединительной, кроветворной тканей, аденомами гипофиза, хроническим бронхитом, бронхиальной астмой (Баранов B.C. и соавт., 2000). Обычно данные заболевания возникают на фоне нарушения иммунологического контроля. В перинатальном периоде это может реализоваться в виде пороков развития, недонашивания беременности, осложненного течения родов, неонатальных инфекций, геморрагических расстройств. По данным Л.В. Эрмана, В.И. Калиничевой (1970), глутатионредуктазы обеспечивают стабильный уровень глутатиона в эритроцитах, и при снижении их концентрации возникает риск развития гемолитической анемии. Первые сообщения о нормативах активности глутатионредуктаз в сыворотке крови человека прнадлежат Horn Н. И Bruns F. (1958 г., цит. по Эрман Л.В., 1970).

Данные о частоте встречаемости полиморфных аллелей GSTM1 0/0 и GSTT1 0/0 среди детей, перенесших тяжелую неонатальную патологию, в доступной нам литературе отсутствуют.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Изучить особенности аллельного полиморфизма генов GSTM1, GSTT1, ответственных за синтез глутатион-8-трансфераз Ml и Т1, и их возможный вклад в особенности течения заболеваний у детей с перинатальной патологией.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Определить частоту аллельных вариантов генов GSTM1 и GSTT1 среди здоровых доношенных новорожденных детей.

2. Определить частоту аллельных вариантов генов GSTM1 и GSTT1 у детей, перенесших перинатальную патологию.

3. Определить корреляцию между степенью тяжести гипоксического поражения у новорожденных и аллельными вариантами генов GSTM1 и GSTT1.

4. Определить корреляцию между наличием аллельного полиморфизма генов GSTM1 и GSTT1 и степенью гипербилирубинемии у новорожденных.

5. Оценить роль определения полиморфизма генов GSTT1 и GSTM1 в диагностике и прогнозе течения перинатальной патологии.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

1. Впервые определена частота различных аллельных вариантов генов глутатион-8-трансфераз Ml и Т1 у здоровых доношенных новорожденных, рожденных от матерей без грубой соматической патологии на фоне благополучно протекавшей беременности.

2. Впервые выявлена достоверно повышенная частота "нулевых" генотипов по генам глутатион-8-трансфераз Т1 и Ml у детей, неонатальный период которых протекал с осложнениями и потребовал экстренной госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

3. Впервые сопоставлены частоты полиморфных вариантов генов глутатионтрансфераз Ml и Т1 с характером неонатальной патологии.

4. Впервые выявлена ассоциативная связь между наличием нулевого генотипа системы детоксикации генов GSTT1 и GSTM1 и тяжестью гипок-сического поражения у новорожденных.

5. Впервые выявлена корреляция между наличием патологической гипербилирубинемии у новорожденных и нулевым генотипом GSTT1 и GSTM1.

6. Выявлена ассоциация между наличием у недоношенных менее 30 недель гестации развития внутрижелудочковых кровоизлияний, бронхоле-гочной дисплазии, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания и комбинации функционально ослабленных генотипов генов GSTT1 и GSTM1.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Показана целесообразность определения полиморфных вариантов генов GSTT1 и GSTM1 для выявления детей группы риска по развитию тяжелых гипербилирубинемий, бронхолегочной дисплазии, внутрижелудочковых кровоизлияний. Открываются перспективы для разработки новых методов лечения, прогнозирования последствий перенесенной патологии перинатального периода.

ФОРМА ВНЕДРЕНИЯ

Результаты работы использованы для преподавания врачам на циклах кафедры педиатрии ФПК и ПП с курсами перинатологии и эндокринологии СПбГПМА.

Основные материалы диссертационной работы могут быть введены в практику работы генетических центров России, как скрининговый метод. Опубликованы работы:

1. Вестник Российской Военно-Медицинской Академии. Приложение, 2005.-№1 (13). С 218-219.

Особенности течения неонатального периода у детей с различными вариантами полиморфизма генов глутатионтрансфераз Ml и Т1.

2. Тезисы юбилейной конференции "100-лет клинической больницы СПбГПМА. 80-летию Санкт-Петербургской педиатрический медицинской Академии"- Санкт-Петербург. 2005. С 30-32.

Частота нулевых аллелей GSTM1 и GSTT1 среди здоровых детей.

3. Российская научная конференция. "Педиатрия из XIX в XXI век". Санкт-Петербург, 2005- с 214.

Особенности течения неонатального периода у детей с различными вариантами полиморфизма генов глутатионтрансфераз Ml и Т1.

ЛИЧНЫЙ ВКЛАД АВТОРА В ПРОВЕДЕННОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ Автором составлена программа исследования, программа математиче-ско-статистической обработки. Забор материала для исследования, выделение ДНК и анализ полиморфизма изученных генов проводились в Лаборатории пренатальной диагностики НИИАГ автором лично.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. "Нулевой" генотип генов GSTT1 и GSTM1 и их комбинация достоверно чаще встречаются среди детей, состояние которых в раннем неона-тальном периоде потребовало их экстренного перевода из родильного дома в специализированный стационар.

2. Риск формирования тяжелого гипоксического поражения достоверно выше среди детей с "нулевым" генотипом изучаемых генов.

3. Частота формирования патологической гипербилирубинемии достоверно выше среди детей с "нулевым" генотипом генов GSTT1 и GSTM1.

4. Формирование у недоношенных со сроком гестации менее 30 недель внутрижелудочковых кровоизлияний, бронхолегочной дисплазии, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания происходит достоверно чаще среди детей с "нулевым" генотипом по GSTT1 и GSTM1.

5. Частота выкидышей в анамнезе достоверно выше у матерей, дети которых имели комбинацию двух функционально ослабленных генотипов генов GSTT1 и GSTM1 (GSTT1 0/0 / GSTM1 0/0).

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объемов и методов исследования, результатов собственных исследований, выводов и практических рекомендаций. Библиографический указатель включает 28 источников отечественной литературы и 114 источников зарубежной литературы. Диссертация иллюстрирована 44 таблицами, 3 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Шахметова, Ольга Абдулловна

ВЫВОДЫ

1. Частота "нулевых" генотипов генов глутатион —S- трансфераз Т1 и Ml достоверно выше среди детей, неонатальный период которых протекал с осложнениями и потребовал экстренной госитализации на отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных.

2. Среди детей с "нулевым" генотипом генов GSTT1 и GSTM1 достоверно увеличена частота более тяжелых постгипоксических состояний, синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

3. Достоверное увеличение частоты у недоношенных менее 30 недель гес-тации формирования типичных осложнений: внутрижелудочковых кровоизлияний и бронхолегочной дисплазии выявлено среди детей с "нулевым" генотипом по гену GSTT1, что по-видимому является следствием снижения активности процессов детоксикации ксенобиотиков.

4. Среди детей с "нулевым" генотипом по гену GSTT1 частота патологических гипербилирубинемий достоверно выше.

5. Мужской организм более восприимчив к влиянию повреждающих факторов внешней среды при отсутствии одного из ферментов детоксикации GST.

6. Наличие "нулевого" генотипа гена GSTT1 опосредованно приводит к увеличению частоты развития ДВС синдрома вследствие повышенного риска формирования гипоксически — ишемических повреждений, недоношенности и связанных с ней последствий, пневмонии и формирования бронхолегочной дисплазии.

7. Исследование полиморфизма генов GSTT1 и GSTM1 в неонатальном периоде целесообразно для диагностики и прогнозировании течения перинатальной патологии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При формировании групп риска осложненного течения перинатального периода целесообразно тестирование генов-кандидатов (GSTT1, GSTM1), что дает возможность определить относительный риск развития перинатальной патологии и своевременно применить меры первичной профилактики.

2. Тестирование генетических маркеров в семьях с неблагоприятным акушерским анамнезом у женщин (выкидыши, невынашивание беременности) с целью оптимизации режима последующей беременности и своевременного применения мер первичной профилактики (ограничение контакта с повреждающими факторами внешней среды, рациональная профориентация).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Шахметова, Ольга Абдулловна, 2006 год

1. Баранов B.C., Асеев М.В., Баранова Е.В.'Тены предрасположенности" и генетический паспорт//Природа.- 1999.- № 3-С. 17-27.

2. Геном человека и гены "предрасположенности" / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев; Санкт-Петербург, 2000.- С.94-100.

3. Березов Т.Т. Биологическая химия.- М.: Медицина, 1990.

4. Генетические факторы предрасположенности к привычному невынашиванию беременности ранних сроков/ О.Н. Беспалова, О.Н. Аржанова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев, Э.К. Айламазян, B.C. Баранов// Журнал акушерства и женских болезней. Вып. 2,- т. XLX; с. 8-13.

5. Бочков Н.П. Клиническая генетика.- М.: 2001.- С. 232-237.

6. Генетический полиморфизм глутатион-Б-трансферазы Ml и Т1 у детей, больных бронхиальной астмой/ В.А. Вавилин, О.Б. Часовникова, В.В. Ляхо-вич, С.М. Гавалов, О.А. Рябова //Вопросы медицинской химии.- 2000.- № 4.

7. Биохимия / ДА. Винк, Й. Водовоз, Дж.А. Кук и др: -1998.- С.948-957.

8. Гланц С. Медико-биологическая статистика. — М.: Практика, 1999. — 459 с.

9. Горбунова В.Н. Что вы знаете о своем геноме. Санкт-Петербург, 2001.11 .Животовский Л.А. Популяционная биометрия. — М.: Наука, 1991—С. 70, 78-81.

10. Калиничева В.И., Эрман Л.В., Ковалев Ю.Р. Анемии у детей.-Ленинград: Медицина, 1983.

11. Камышников B.C. Справочник по клиникобиохимической лабораторной диагностике.- Минск: Беларусь, 2000.

12. Генные сети / Н.А. Колчанов, Е.А. Ананько, Ф.А. Колпаков и др. // Молекулярная биология, 2000.

13. Кулинский В.И. Обезвреживание ксенобиотиков// Соросовский Образовательный журнал.- 1999.- №1-С. 8-12.

14. Пальчик А.Б. Эволюционная неврология. Санкт-Петербург: Питер, 2002.-61 с.

15. Попова С.Н., Сломинский П.А., Галушкин С.Н. Полиморфизм глутати-oh-S-траисфераз Ml и Т1 в ряде популяций России.//Генетика. 2002. - Т.38,-N.2.-C.281-284.

16. Пузырев В.П., Степанов В.А. Патологическая анатомия генома человека// Новосибирск: Наука, 1997.- С. 223.

17. Северин Е.С. Биохимия. Учебник для ВУЗов.- М.: 2003.- С. 622-623.

18. Гены GSTMl, GSTTl, CYP1A1, CFTR у больных бронхиальной астмой/ О.Г. Сиделева, Т.Э. Иващенко, А.В. Орлов и др. //Материалы 11 национального конгресса по болезням органов дыхания.- М.- 20016.11. 20.

19. Аллельные варианты генов IL4, IL10 И TNFa при ВИЧ-инфекции/ М.В. Смольникова, В.Ф. Прокофьев, Л.П. Сизякина и др. // Генетические основы подверженности. 2002.

20. Ткачук В.А. Клиническая биохимия.- М.- 2002.

21. Уайт А. , Хендлер Ф. Основы биохимии.- Пер. кн. М.- 1981.- С. 913-914.

22. Шабалов Н.П. Детские Болезни. 5-е изд. перераб. и доп.- Санкт-Петербург: Питер, 2003. Том I- 829 е., том II- 731 с.

23. Шабалов Н.П. Неонатология.-М.: МЕДпресс, 2004, т. I- 607 е., т. II640 с.

24. Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология.- М., 2000.

25. Эрман JI.B. Активность эритроцитарных глутатионредуктаз при заболеваниях системы крови у детей. Дис. канд. мед. наук. (Ленинградский Педиатрический Медицинский институт. Кафедра госпитальной педиатрии и биологической химии).- Ленинград, 1970.

26. CYP2D6, NAT2 and CYP2E1 genetic polymorphisms in nonagenarians/ J.A. Agundez, I. Rodriguez, M. Olivera et al. // Age Ageing. 1997. Mar; 26(2): P. 147151.

27. Role of nitric oxide in mediation of macrophage cytotoxicity and apoptosis/ J.E. Albina, J.S. Reichner// Cancer Metastasis Rev. 1998 Mar; 17(1): P. 39-53.

28. Association of polymorphisms within the tumour necrosis factor (TNF) genes and childhood asthma/ R.V. Albuquerque, C.M. Hayden, L.J. Palmer et al.// Clin. Exp. Allergy.- 1998- May; 28(5): P. 578-84.

29. Cytokines: coordinators of immune and inflammatory responses/ K.I. Arai, F. Lee, A. Miyajima ey al.// Annu. Rev. Biochem. -1990-; 59: P. 783-836.

30. Serotonin inhibition of tumor necrosis factor-alpha synthesis by human monocytes/ E. Arzt et al. // Life Sci. 1991. - Vol. 48(26). - P. 2557-2562.

31. Genetic approaches to oncommunicable Diseases/ V.S. Baranov, K.Berg, V.Bulyjenkov et.al. //Springer-Verlag.-1996.- P. 105-112.

32. Possible involvement of arylamine N-acetyltransferase 2, glutathione S-transferases Ml and T1 genes in the development of endometriosis/ H. Baranova, M. Canis, T. Ivaschenko et al. // Mol. Hum. Reprod. -1999- Jul; 5(7): P. 636-41.

33. Expression and purification of functional recombinant epitopes for the platelet antigens, P1A1 and Р1А2/ E.A. Barron-Casella, T.S. Kickler, O.C. Rogers et al.// Blood. 1994. - Aug. 15: 84(4): P. 1157- 63.

34. Bazzoni F., Beutler B. Tumor necrosis factor ligand and receptor families// N. Engl. J. Med., 1996; 334: P. 1717-1725.

35. Linlage of cistic fibrosis to two tightly linked DNA markers:joint report from a collaborative study/ A.L. Beaudet, A. Bowcoch, M. Buchwald et al.// Am.J.Ham. Genet-1986.-Vol .39. 681-69.

36. B. Beutler, A. Cerami. Tumor necrosis, cachexia, shock, and inflammation: a common mediator// Ann. Rev. Biochem. 1988. - Vol.57. - P.505-518.

37. Isolation of a cDNA clone and localization of the human glutathione-S-transferase 3 genes to chromosome bands 11 ql3 and 12ql3—14/ P.G. Board, G.C. Webb, M. Coggan// Ann. Hum. Genet.- 1989.- 53: 205-13.

38. Distribution of four polymorphisms in the tumour necrosis factor (TNF) genes in patients with inflammatory bowel disease (IBD)/ G. Bouma, B. Xia, J.B. Crusius et al.// Clin. Exp. Immunol.- 1996-; 103: P. 391-396.

39. Broeckaert F., Bernard A., Clara. Cell secretory protein (CC16): characteristics and perspectives as lung peripheral biomarker // Blackwell Science Ltd, Clinical and Experimental Allergy, 2000, 30, P. 469-475.

40. Lack of association between atopic asthma and the tumor necrosis factor al-pha-308 gene polymorphism in a Czech population/ D. Buckova, L.I. Holla, A. Vasku et al.// J. Investig. Allergol. Clin. Immunol.- 2002; 12(3): 192-7.

41. Increased TNFA*2, but not TNFB*1, allele frequency in Spanish atopic patients/ J. Castro, J.J. Telleria, P. Linares et al.// J. Investig. Allergol. Clin. Immunol.- 2000.- May-Jun; 10(3): 149-54.

42. Chasseaud LF The role of glutathione and glutathione S-transferases in the metabolism of chemical carcinogens and other electrophilic agents.// Adv Cancer Res.-1979; 29:175-274.

43. Chung K. F., Barnes P. J. Cytokines in asthma // Thorax. 1999. - V. 54. -P. 825-857.

44. Tumour necrosis factor-alpha gene promoter polymorphism and decreased insulin resistance/ C.P. Dayl, J. Grove, A.K. Daly et al.//Diabetologia.-1998.-41: 430-434.

45. Gene expression of rat and human microsomal glutathione S-transferases/ J.L. DeJong, R. Morgenstern, H. Jornvall et al.// J. Biol. Chem.- 1988.- Jun 15;263(17):8430-6.

46. Polymorphisms within glutathione S-transferase in pediatric non-Hodgkin's lymphoma/ B.O. Dieckvoss, M. Stanulla, M. Schrappe et al.//Haemotologia. -2002. Jul; 87 (7): 709- 13; discussion 713.

47. Segregation analysis of the specific response to allergens: a recessive major gene controls the specific IgE response to Timothy grass pollen/ M.H. Dizier, A. James, J. Faux et al.//Genet. Epidemiol.- 1999; 16(3): 305-15.

48. Tumor necrosis factor activates HIV type 1 through inductions of nuclear factor binding to NF-kB sites in the long terminal repeat/ E.J. Duh, W.J. Maury, T.M. Folks et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1989.-Vol.86.-P.5974-5979.

49. A.G. Estevez, N. Spear, H. Pelluffo et al.// Methods in Enzimology, 301, 393-402 .

50. Identification of glutathione S-transferase polymorphisms in brain tumors and assotiation with susceptibility to pediatric astrocytomas/ R. Ezer, M. Alonso, E. Pereira et al. // J. Neurooncol. 2002. - Sep; 59 (2): 123-34.

51. A soluble form of the interleukin 4 receptor in biological fluids / W.S. Fans-low, K. Clifford, T. Vanden Bos et al.// Cytokine.- 1990.- Nov;2(6): 398-401.

52. Polymorphism at the glutathione-S-transferase, GSTP1 locus: a new marker for bronchial hyperresponsiveness and asthma/ A.A. Fryer, A. Bianco, M. Hepple et al.// Am. J. Respir. Crit. Care. Med. -2000. 161:1437-1442.

53. Relationship between acetylation polymorphism and risk of atopic diseases/ B. Gawronska-Szklarz, T. Luszawska-Kutrzeba, G. Czaja-Bulsa et al.// Clin. Pharmacol. Ther. 1999. - May; 65(5): 562-9.

54. Habig W.H., Jakoby W.B. Glutation-S-transferases (rat and human) // Methods Enzymol.-1981 .-77,218-231.

55. Association of multilocus genotypes in the cytokine gene cluster on chromosome 5q31-35 in asthmatic patients in Iceland/ H. Hakonarson, U.S. Bjormsdoff, A. Manolescu et al. // European Journal of Human Genetics. Vol.9, supplenent l.May 2001.P. 416.

56. Analysis of the EPHX1 113 polymorphisms and GSTM1 homozygous null polymorphisms and oral clefting assotiated with maternal smoking/ J.K. Harysfield, T.A. Hickman, E.T. Everett// Am. J. Genet. 2002. - Jul. - 22; 102(1): 21- 4.

57. Hayes J.D., Pulford D.J. The glutathione S-transferase supergene family: regulation of GST and the contribution of the isoenzymes to cancer chemoprotec-tion and drug resistance.// Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. -1995; 30(6):445-600.

58. Genetic variants of IL-13 signalling and human asthma and atopy/ A. Heinzmann, X.Q. Mao, M. Akaiwa et al. // Hum. Mol. Genet.- 2000.- Mar 1; 9(4):549-59.

59. Predicting asthma severity from allergic sensitivity to cockroaches in pregnant inner city women/ C.E. Henderson, D.R. Ownby, A. Trumble et al.// J. Re-prod. Med.- 2000.- Apr;45(4):341-4.

60. Xenobiotic metabolism genes and the risk of recurrent spontaneous abortion/ A. Hirvonen, J.A. Taylor, A. Wilcox et al. // Epidemiology. 1996. - Mar; 7(2): 206- 8.

61. Holgate S. T. The epidemic of allergy and asthma // Nature. 1999. — V. 402 Suppl. - B2-4.

62. Characterization of the safener-induced glutathione S-transferase isoform II from maize/ D.C. Holt, V.J. Lay, E.D. Clarke et al. // Planta.- 1995; 196(2): 295302.

63. Howard WA. Diagnostic approaches in childhood allergy.// Pediatr Ann.-1979.- Aug;8(8):479-83.

64. Howard WA. Allergy in infancy and childhood.// Pediatr. Ann.- 1979.-Aug;8(8):474-8.

65. Genetic risk factors for infection in patients with early rheumatoid arthritis/ L.B. Hughes, L.A. Criswell, T.M. et al. // Genes Immun.- 2004.- Nov 04; Epub ahead of print.

66. TNF-alpha promoter polymorphisms, production and susceptibility to multiple sclerosis in different groups of patients/ T.W. Huizinga, R.G. Westendorp, E.L. Bollen et al.// J. Neuroimmunol.- 1997;72:149-153.

67. Cytokine gene polymorphisms in autoimmune thyroid disease/ P.J. Hunt, S.E. Marshall, A.P. Weetman et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab.- 2000.-May;85(5): 1984-8.

68. Metabolic gene polymorphisms associated with atopic bronchial asthma/ Т.Е. Ivaschenko, O.G. Sideleva, L.A. Zelenina et al. // Balkan. J. Med. Genet Vol4 (3&4) P. 23-28.

69. NAT2 gene polymorphism as a possible marker for susceptibility to bladder cancer in Japanese/ H. Inatomi, T. Katoh, T. Kawamoto et al.// Int. J. Urol.- 1999.-Sep;6(9): 446-454.

70. Infante-Rivard C., Amre D., Sinnett D. GSTTl and CYP2E1 polymorfisms and trihalomethanes drinking water: effect on childhood leukemia.// Environ. Health Perspect.-2002.-Jun; 110 (6): 591-3.

71. Childhood acute lymphoblastic leukemia associated with parental alcohol consumption and polymorphisms of carcinogen-metabolising genes/ C. Infante-Rivard, M. Krajinovic, D. Labuda et al.// Epidemiology. 2002. - May; 13(3): 27781.

72. Jarvis D., Burney P. Epidemiology of atopy and atopic diseases // Allergy and allergic diseases. Ed. A. B. Kay. Blackwell Science, Oxford, 1997. - P. 12081224.

73. Purification, characterization and tissue distribution of human class theta glutathione S-transferase Т1-1/ E. Juronen, G. Tasa, M. Uuskula et al.// Biochem. Mol. Biol. Int.- 1996.- May;39(l): 21-9.

74. Polymorphism of tumor necrosis factor-alpha and risk and severity of bronchopulmonary dysplasia among very low birth weight infants/ S.N. Kazzi, U.O. Kim, M.W. Quasney et al. // Pediatrics.- 2004.- Aug;l 14(2):e243-8.

75. Binding of nonsubstrate ligands to the glutation-S-transferases/ J.N. Ketley, W.H. Habig, W.B. Jakoby//J.Biol.Chem.-1975.-250(22),8670-8673.

76. Genetic polymorphisms in the Hmong population: implication for cancer etiology and survival/ W.R. Kiffmeyer, E. Langer, S.M. Davies // Cancer.- 2004.- Jan 15; 100(2):411-7.

77. Genome screen for asthma susceptibility loci in a restricted Dutch population/ G.H. Koppelman, O.C. Stine, T.D. Howard et al. // Am. J. Hum. Genet. -1998.-V. 63 Suppl.-A295.

78. Lai HC, Qian B, Tu CP. Characterization of a variant rat glutathione S-transferase by cDNA expression in Escherichia coli // Arch. Biochem. Biophys.-1989.- Sep;273(2):423-32.

79. A polymorphism of the CC16 gene is associated with an increased risk of asthma/ I.A. Laing, J. Goldblatt, E. Eber et al. //J. Med. Genet.-1998.-35:463-467.

80. Human genes for glutation-S-transferases/ V. Laisney, Van Cong, M.S. Gross et al. // Hum. Genet.-1984.-68(3),221-227.

81. Glutathione S-transferase genotypes and stomach cancer in a population-based case-control study in Warsaw, Poland/ Q. Lan, W.H. Chow, J. Lissowska et al.// Pharmacogenetics.- 2001.- Nov; 11 (8):655-61.

82. Lau J., Ioannidis J.P., Schmid C.H. Quantitative synthesis in systematic reviews // Ann. Intern. Med. 1997. - V. 127, №9. - P. 820-826.

83. Increased frequencies of glutathione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) gene deletions in Korean patients with acquired aplastic anemia/ K.A. Lee, S.H. Kim, H.Y. Woo et al.//Blood.- 2001.- Dec l;98(12):3483-5.

84. Los H., Koppelman G.H., Postma D.S. The importance of genetic influences in asthma. // Eur. Respir. J.- 1999.-Nov; 14(5): 1210-27.

85. Tumour necrosis factor (TNF) gene polymorphism influences TNF-alpha production in lipopolysaccharide (LPS)-stimulated whole blood cell culture in healthy humans/ E. Louis, D. Franchimont, A. Piron et al. // Clin. Exp. Immunol.-1998.-113:401—406.

86. Lack of association between adult asthma and the tumour necrosis factor al-pha-308 polymorphism gene/ R. Louis, E. Leyder, M. Malaise et al.// Eur. Respir. J.- 2000.- Oct;16(4):604-8.

87. Luszawska-Kutrzeba T. NAT2* genotype in children with bronchial asthma and other atopic diseases.// Ann. Acad. Med. Stetin.- 1999;45:109-21.

88. Maliszewski C.R., Fanslow W.C. Soluble receptors for IL-1 and IL-4: biological activity and therapeutic potential.// Trends Biotechnol.- 1990.-Nov;8(l l):324-9.

89. Manar M.H., Brown M.R., Gautheir T.W. Assotiation of glutathione-S-transferase-Pl polymorphism with bronchopulmonary dysplasia.// J. Perinatol.-2004.- Jan; 24(1): 30-5.

90. Linkage analysis of IL4 and other chromosome 5q31.1 markers and total serum immunoglobulin E concentrations/ D.G. Marsh, J.D. Neely, D.R. Breazeale et al.// Science.- 1994.- May 20;264(5162): 1152-6.

91. Parkinson's disease, pesticidies, and glutathione transferase polymorphisms/ A. Menegon, P.G. Board, A.C. Blackburn et al. //Lancet 1998. - Oct 24; 352 (9137): 1344-6.

92. Evidence for a locus regulating total serum IgE levels mapping to chromosome 5 /D.A. Meyers, D.S. Postma, C.I. Panhuysen et al.// Genomics.-1994.-Sepl5;23(2):464-70.

93. Human genetic factors related to susceptibility to mild malaria in Gabon/ F. Migot-Nabias, L.E. Mombo, A.J. Luty et al.// Genes Immun.- 2000.-Oct;l(7):435-41.)

94. Mooney D.P., Gamelli R.L., O'Reilly M. Improved wound healing through the local delivery of tumor necrosis factor// Surgical Forum 1988. -Vol.39. - V.11-19.

95. Association between the N-acetylation genetic polymorphism and bronchial asthma/ M. Nacak, A.S. Aynacioglu, A. Filiz et al.// Br. J. Clin. Pharmacol.2002.- Dec;54(6):671-4.

96. Interleukin 9: a candidate gene for asthma/ N.C. Nicolaides, K.J. Holroyd, S.L. Ewart et al. //Proc. Natl.AcaI.Sci.USA.-94(24),13175-13180.

97. Association of asthma and the interleukin-4 promoter gene in Japanese/ E. Noguchi, M. Shibasaki, T. Arinami et al.// Clin. Exp. Allergy. 28:449-453.

98. Genome-wide search for asthma susceptibility loci in a founder population/ C. Ober, N.J. Cox, M. Abney et al. // Hum. Mol. Genet 1998. - V. 7. - P. 1393-1398.

99. Genome-wide screen for atopy susceptibility alleles in Hutterites/ C. O-ber, A. Tsalenko, S. Willadsen et al. // Clin. Exp. Allergy. 1999. - V. 29 Suppl. -P.11-15.

100. Polimorphisms of the detoxification system genes, predisposing to atopic asthma/ O. Sideleva, T. Ivaschenko, J. Ostankova et al. // European human genetics conference. 2002. P. 188. P0544.

101. S.R. Ostrowski, J. Gerstoft, B.K. Pedersen. Impaired production of cytokines is an independent predictor of mortality in HIV-1-infected patients.// AIDS.2003.- Mar 7;17(4):521—530.

102. Pemble S.E., Taylor J.B. An evolutionary perspective on glutathione transferases inferred from class-theta glutathione transferase cDNA sequences.// Biochem. J.- 1992.-Nov 1;287 ( Pt 3):957-63.

103. Glutathione S-transferase genotypes and allergic responses to diisocy-anate exposure/ P. Piirila, H. Wikman, R. Luukkonen et al.// Int. Arch. Allergy Immunol. -2000.

104. Pluth J.M., Ramsey M.J., Tucker J.D. Role of maternal exposures and newborn genotypes on newborn chromosome aberration frequencies.// Mutat. Res. -2000.-Feb. 16; 465(1-2): 101-11.

105. Genetic susceptibility to asthma: bronchial hyperresponsiveness coinher-ited with a major gene for atopy/ D.S. Postma, E.R. Bleecker, P.J. Amelung et al. // New Eng. J. Med. 1995. - V. 333 - P. 894-900.

106. Slow N-acetylation genotype is a susceptibility factor in occupational and smoking related bladder cancer/ A. Risch, D.M. Wallace, S. Bathers et al.// Hum. Mol. Genet.- 1995.

107. Genetic polymorphism of GSTM1 and antioxidant supplementation influence lung function in relation to ozone exposure in asthmatic children in Mexico City/ I. Romieu, J.J. Sienra-Monge, M. Ramirez-Aguilar et al. // Thorax.- 2004; 59:8-10.

108. Smoking, genetic polymorphisms in biotransformation emsyme and non-syndromic oral clefting/ I.A. Rooij, M.J. Wegerif, H.M. Roelofs et al. // Epidemiology.-2001. Sep.; 12(5): 502-7.

109. Promoter polymorphisms in the chromosome 5 gene cluster in asthma and atopy/ L.J. Rosenwasser, D.J. Klemn, J.K. Dresback et al.// Clin. Exp. Allergy. -1995.- 25 (Suppl 2):74-78.

110. Rossenwasser L.J. Promoter polymorphism in the candidate genes IL-4,IL-9,TGF-B1 for atopy and astma // Int. Arch. Allergy Immunol.-1999.-l 18:268270.

111. The local effects of Cachectin/Tumor Necrosis Factor on Wound Healing/ G.D. Salomon, A. Kasid, D.T. Cromack et al. // Ann. Surg. 1991. - Vol.214(2). -P.175-180.

112. Sato K, Tsuchida S, Tamai K. Anti-cancer drug resistance and glutathione S-transferases //Gan To Kagaku Ryoho.- 1989.- Mar; 16(3 Pt 2):592-8.

113. Sengler С., Lau S., Wahn U. Interactions between genes and environmental factors in asthma and atopy: new developments.// Respir. Res.- 2002; 3(1):7. Epub 2001 Oct 31.

114. Silman A.J., Hochberg M.C. Epidemilogy of rheumatic disease. Oxford: Oxford university press, 1993.

115. Polymorphic nucleotides within the human IL-4 promoter that mediate overexpression of the gene/ Z. Song, V. Casolaro, R. Chen et al. // J. Immunol.-1996.-Jan 15; 156(2):424-9.

116. Polymorphisms at the glutathione S-transferase, GSTP1 locus: a novel mechanism for susceptibility and development of atopic airway inflammation/ M.A. Spiteri, A. Bianco, R.S. Strange et al. // Allergy.- 2000;55 Suppl 61:15-20.

117. Distribution of glutathione S-transferase T1 phenotypes in Estonian population/ G. Tasa, E. Juronen E, M. Viikmaa et al. // Gene. Geogr. 1996.- Dec; 10(3): 181-9.

118. Prostaglandin metabolite levels during cervical ripening with a controlled-release hydrogel polymer prostaglandin E2 pessary/ A.V. Taylor, J. Boland, A.L. Bernal et al. // Prostaglandins.- 1991.- Jun;41(6):585-94.

119. Polymorphisms of glutathione S-transferase genes (GSTM1, GSTP1 and GSTTl) and bladder cancer susceptibility in the Turkish population/ G.A. Toruner, C. Akyerli, A. Ucar et al. // Arch. Toxicol.- 2001.- Oct;75(8):459-64.

120. Gene-gene synergistic effect on atopic asthma: tumour necrosis factor-alpha-308 and lymphotoxin-alpha-Ncol in Taiwan's children/ T.N. Wang, W.Y. Chen, Т.Н. Wang THet al. // Clin. Exp. Allergy.- 2004.- Feb;34(2): 184-8.

121. Genetic susceptibility to benzene and shortened gestation: evidence of gene environment intraction/ X. Wang, D. Chen, T. Niu et al. // Am. J. Epidemiol. -2000. Oct. - 15, 152 (8): 693- 700.

122. Maternal cidarette smoking, metabolic gene polymorphism, and infant birth weight /X. Wang, B. Zuckerman, C. Pearson et al. // JAMA. 2002. - Jan. -9; 287(2): 195-202.

123. Human glutathione S-transferase PI polymorphisms: relationship to lung tissue enzyme activity and population frequency distribution/ M.A. Watson, R.K. Stewart, G.B. Smith et al. //Carcinogenesis.- 1998.- 19:275-280.

124. HIV-1 Tat potentiates TNF-induced NF-lk0B activation and cytotoxicity by altering the cellular redox state/ M.O. Westendorp, V.A. Shatrov, K. Schulze-Osthoff et al. //The EMBO Journal.-1995.-Vol.l4.-P.546-554.

125. Effects of a polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha promoter on transcriptional activation/ A.G. Wilson, J.A. Symons, T.L. McDowell et al.//Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1997;94:3195-3199.

126. High frequency of TNF alleles -238A and -376A in individuals from northern Sardinia/ S.A. Wirz, M.C. Morale, B. et al.// Cytokine.- 2004.- May 21;26(4): 149-54.).

127. Woolcock A. J., Peat J. K. Evidence. The rising trends in asthma // Ed. D. Chadwick, G. Cadrew. J. Wiley & Sons, Chichester, 1997. - P. 122-139.

128. World Health Organisation, WHO Meeting Report: Alpha-1-antitrypsin deficiency (18-20.3.96).Geneva: WHO.-1996.

129. Significant evidence for linkage of mite-sensitive childhood asthma to chromosome 5q31-33, near the interleukin 12 В locus by a genome-wide search in Japanese families/ Y. Yokouchi, Y. Nukaga, M. Shibasaki et al. // Genomics. -2000.-V. 66.-P. 152-160.

130. Role of N-acetyltransferase polymorphisms in hepatitis В related hepatocellular carcinoma: impact of smoking on risk/ M.W. Yu, C.I. Pai, S.Y. et al. // Gut.- 2000.- Nov; 47(5):703-709.

131. Whyatt R.M., Santella R.M., Ledrychowski W. Relationship between ambient air population and DNA damage in Polish mothers and newborn.// Environ. Health Perspect.- 1998.- Jun; 106 Suppl 3: 821 6.