Особенности спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формы ишемической болезни сердца при лечении симвастатином тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Котловский, Михаил Юрьевич

• Котловский, Михаил Юрьевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Котловский, Михаил Юрьевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Этиология и патогенез ишемической болезни сердца.

1.2. Современные представления о холестероле.

1.3. Метаболизм холестерола.

1.4. Патогенетическая роль гиперхолестеролемии в развитии ишемической болезни сердца.

1.5. Лечение гиперхолестеролемии.

1.6. Метаболизм жирных кислот и их роль в патогенезе ишемической болезни сердца.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика обследуемых групп.

2.2. Общеклинические методы обследования.

2.3. Этапы работы с обследуемыми лицами.

2.4. Подготовка плазмы крови для определения спектра жирных кислот.

2.5. Этерификация жирных кислот плазмы крови.

2.6. Экстракция метиловых эфиров жирных кислот плазмы крови.

2.7. Очистка эфиров жирных кислот тонкослойной хроматографией на силикагеле.

2.8. Хромато-масс-спектрометрический анализ жирных кислот.

2.9. Статистическая обработка данных.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ РАБОТЫ.

3.1. Особенности спектра жирных кислот плазмы крови у относительно здоровых мужчин и женщин.

3.2. Особенности спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца, не получавших холестеролпонижающую терапию.

3.3. Особенности липопротеинового спектра крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца до и после приема симвастатина.

3.4.0собенности спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца, принимавших симвастатин.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формы ишемической болезни сердца при лечении симвастатином»

Актуальность работы.

В настоящее время ишемическая болезнь сердца (ИБС) в развитых странах является наиболее частой причиной инвалидизации и смерти людей [10, 37, 47, 59, 86, 243]. Особенности возникновения и течения этого заболевания зависят от пола [155, 165, 176], при этом наиболее распространенной причиной развития ИБС у женщин и мужчин является t атеросклеротическое поражение коронарных сосудов сердца, сопровождающееся нарушением перфузии миокарда [10]. Одним из факторов риска атеросклероза, коронарных артерий является гиперхолестеролемия — изменение спектра липопротеинов v плазмы крови с повышением содержания липопротеинов низкой плотности (JlllHll), содержащих большое количество этерефицированного холестерола [7, 19, 32, 37, 86, 152]. Это приводит к отложению холестерола в интиме сосудов, и развитию асептического воспаления [21, 26, 38].

Известно, что в развитии воспаления важнейшую роль играют производные жирных кислот (ЖК). Входя в состав клеточных мембран, они являются предшественниками биологически активных веществ — эйкозаноидов, влияющих на интенсивность воспалительного процесса, агрегацию-форменных элементов крови и тонус сосудов. Содержание ЖК в плазме крови может свидетельствовать о содержании их в составе клеточных мембран [34, 67].

Для первичной и вторичной профилактики ИБС используются препараты, снижающие уровень холестерола — статины [104, 150, 160, 164, 177]. Блокируя образование эндогенного холестерола [53], препараты этой группы изменяют состав липопротеинов плазмы крови, снижая содержание атерогенных JlllHll [167]. За счет этого проявляется основной эффект данных препаратов.

Известно, что образованный клетками печени эндогенный холестерол необходим для синтеза желчных кислот [57, 195], играющих важную роль во всасывании ЖК.

Исследования, посвященные изучению изменения процентного содержания ЖК у больных ИБС в зависимости от пола на фоне лечения соответствующими препаратами отсутствуют. В связи с этим, изучение изменения спектра ЖК плазмы крови при приеме статинов представляется интересным, поскольку позволит изучить воздействие препаратов данной группы на состав жирных кислот, играющих важную роль при развитии ИБС.

Цель исследования. Выявить особенности спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца и динамику его изменений,при лечении симвастатином.

Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:

1. Определить состав спектра жирных кислот плазмы крови у здоровых мужчин и.женщин.

2. Определить особенности изменения спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца.

3. Выявить особенности липопротеинового спектра плазмы крови у здоровых лиц и больных хронической формой ишемической болезни сердца до и после приема симвастатина.

4. Определить особенности изменения спектра ЖК плазмы крови у мужчин и женщин, страдающих хронической формой ишемической болезни сердца, принимавших симвастатин.

5. Оценить вклад жирных кислот плазмы крови в терапевтический эффект симвастатина у больных хронической формой ишемической болезни сердца:

Научная! новизна: Получены новые данные об особенностях спектра жирных кислот плазмы крови у здоровых людей, больных ИБС, не принимавших и принимавших симвастатин, в зависимости от пола обследованных лиц.

Установлено,; что у здоровых мужчин содержание отдельных. соЗ ненасыщенных жирных, кислот (НЖК) ((320:5, С22:6), сумма соЗ НЖК, отношение соЗ/соб НЖК выше, чем у женщин, а уровень отдельных НЖК семейства соб (С18:2, С20:2) и лигноцериновой (С24:0) насыщенной жирной кислоты (НасЖК) у женщин, напротив, превышают соответствующие значения у мужчин.

Впервые установлено также, что у мужчин, страдающих ИБС, содержание НЖК семейства соб (С 18:2,С20:2) выше; чем у больных женщин, у которых, в свою очередь, содержание НЖК семейства со7 (С 16:1) и НасЖК (С 14:0, С 15:0) выше, чем у больных мужчин.

Впервые выявлено, что ИБС характеризуется более низким чем- в норме, процентным содержанием незаменимых соб НЖК (С18:2, суммарное содержание соб ЖК) у женщин и соЗ НЖК (С20:5, С22:6, суммарное содержание соЗ ЖК) у мужчин. На фоне этого у лиц обоего пола возрастает содержание отдельных незаменимых НЖК (у женщин — С 18:3 соЗ НЖК, у мужчин - 20:2 об НЖК). Снижение уровня незаменимых НЖК у больных женщин и мужчин компенсируется более высоким содержанием заменимых со? (у лиц обоего пола - С18:1, суммарное содержание со7 НЖК; у женщин — С16:1), а у больных женщин, кроме того, еще и со9 НЖК (С18:1 и суммарное содержание со9 НЖК). Как следствие этого, у больных ИБС изменяется лишь процентное содержание отдельных насыщенных ЖК: уровень бегеновой (С22:0) и трикозановой (С23:0) НасЖК (у лиц обоего пола) становится ниже, а содержание миристиновой (С14:0) и маргариновой (С17:0) НасЖК (у больных женщин), напротив, выше, чем в норме.

Установлено, что у больных ИБС женщин, принимавших симвастатин, более высокое, чем у мужчин аналогичной группы наблюдения, содержание пальмитиновой (С16:0) НасЖК и суммарный уровень НасЖК, а у мужчин — более высокое содержание гондоиновой (С20:1) ш9 НЖК, лигноцериновой (С24:0) НасЖК и значение индекса ненасыщенности ЖК.

Обоснованно, что прием симвастатина приводит у больных ИБС к еще более выраженному снижению содержания незаменимых НЖК (у пациентов обоего пола) за счет соб НЖК (С18:2, суммарное содержание шб НЖК) на фоне незначительного понижения содержания отдельных ЖК семейства. соЗ женщины - С18:3; мужчины — С20:5), не компенсируется более высоким. 1 содержанием заменимых НЖК (у пациентов обоего пола — С 18:1 о>7 НЖК, у женщин - суммарное содержание ш7 НЖК, у мужчин — С 18:1, С20:1 со9 НЖК, суммарное значение со9 НЖК) и сопровождается в конечном счете уменьшением суммарного содержания НЖК. В результате этого у больных ИБС обоего пола, принимавших препарат, увеличивается содержание как отдельных НасЖК (у лиц обоего пола С15:0; С17:0, С18:0, С20:0, С23:0, С24:0, у женщин - С16:0, у мужчин - С22:0), так и их общий уровень при снижении индекса ненасыщенности ЖК.

Практическая ценность работы. Выявленные особенности изменения спектра ЖК плазмы крови у больных ИБС при лечении симвастатином могут быть использованы для обоснования новых, патогенетически оправданных подходов к коррекции содержания незаменимых ненасыщенных ЖК при лечении ИБС препаратами данной группы.

Положения, выносимые на защиту

1. Тендерные отличия спектра жирных кислот плазмы крови у больных хронической формой ишемической болезни сердца, при лечении симвастатином становятся еще более выраженными.

2. Лечение симвастатином женщин и мужчин с хронической формой ишемической болезни сердца приводит к выраженному снижению содержания незаменимых ненасыщенных жирных кислот семейства соб, которое не компенсируется (как у нелеченных больных) увеличением содержания заменимых ненасыщенных жирных кислот и приводит к снижению общего содержания ненасыщенных жирных кислот, повышению уровня насыщенных жирных кислот и уменьшению индекса ненасыщенности.

3. Нормализуя спектр липопротеинов действие симвастатина у больных хронической формой ишемической- болезни сердца сопровождалось выраженным нарушением жирнокислотного состава плазмы крови (более сильным у женщин), что можно расценить как побочный-эффект этого препарата.

Внедрение результатов исследования. Разработаны новый способ определения и разделения жирных кислот (патент РФ на изобретение № 2298793) и новый способ оценки спектра жирных кислот (патент РФ на изобретение № 2237245). По полученным в результате работы данным оформлены рационализаторские предложения «Способ определения спектра свободных жирных кислот в плазме крови методом газожидкостной хроматографии» (№ 2098) и «Способ дифференциальной диагностики бронхиальной астмы среднетяжелого течения» (№ 2171). Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, внедрены в практику, кафедр ГОУ ВПО КрасГМУ имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого: патологической физиологии; биологической химии с ьсурсом медицинской, фармацевтической и токсикологической химии; внутренних болезней №1; восстановительной медицины и курортологии ИПО и используются при чтении лекций и проведении практических занятий и семинаров у студентов ГОУ ВПО КрасГМУ имени проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Росздрава и врачей-курсантов института последипломного образования.

Публикации. В результате проведенного исследования опубликовано 12 работ, из них в журналах, включенных в перечень изданий ВАК на соискание ученой степени кандидата медицинских наук - 5.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Котловский, Михаил Юрьевич

выводы

Содержание в плазме крови отдельных ненасыщенных жирных кислот семейства юЗ (С20:5,С22:6), суммарный уровень ©3 жирных кислот и соотношение ©3/©6 ненасыщенных жирных кислот у здоровых мужчин превышает таковое у женщин, уровень же отдельных ненасыщенных жирных кислот семейства ©6 (С18:2, С20:2) и насыщенной лигноцериновой (С24:0) жирной кислоты в норме у женщин, напротив, выше, чем у мужчин.

Уровень ненасыщенных жирных кислот семейства ©6 (С18:2, С20:2) у мужчин больных хронической формой ишемической болезни сердца превышает таковой у больных женщин, содержание же отдельных заменимых ненасыщенных жирных кислот семейства ©7' (С 16:1) и насыщенных жирных кислот (С 14:0, С15:0) у последних, напротив, выше, чем у пациентов мужского пола.

Низкое (по сравнению с нормой) содержание незаменимых ©6 ненасыщенных жирных кислот (женщины) и ©3 ненасыщенных жирных кислот (мужчины) у больных хронической формой ишемической болезни сердца компенсируется более высоким (по сравнению с таковым у здоровых лиц) уровнем заменимых ©7 (у лиц обоего пола) и ©9 (у женщин) ненасыщенных жирных кислот. Характерным для больных ишемической болезнью сердца обоего пола является снижение процентного содержания бегеновой (С22:0) и трикозановой (С23:0) насыщенных жирных кислот, а у больных женщин также повышение уровня миристиновой (С14:0) и маргариновой (С17:0) насыщенных жирных кислот.

При лечении симвастатином содержание пальмитиновой (С 16:0) насыщенной жирной кислоты и суммарный уровень насыщенных жирных кислот у больных ИБС женщин' превышает, а содержание гондоиновой (C20:l) ©9 ненасыщенной жирной кислоты, лигноцериновой (С24:0) насыщенной жирной кислоты и индекс ненасыщенности жирных кислот становится ниже соответствующих значений у пациентов-мужчин.

5. Лечение симвастатином приводит у больных хронической формой ишемической болезни сердца обоего пола к еще более выраженному (по сравнению с нормой) снижению содержания незаменимых соб ненасыщенных жирных кислот, которое не компенсируется увеличением содержания заменимых со7 (у женщин) и со9 (у мужчин) ненасыщенных жирных кислот, что вызывает снижение суммарного уровня ненасыщенных жирных кислот. При этом содержание отдельных насыщенных жирных кислот (у лиц обоего пола С15:0, С 17:0, С18:0, С20:0, С23:0, С24:0; у женщин - С 16:0; у мужчин - С22:0), их общий уровень превышают соответствующие значения у нелеченных пациентов, а индекс ненасыщенности жирных кислот, напротив, становится ниже.

6. Оказывая благоприятное воздействие на изменение липопротеинового спектра, у больных хронической формой ишемической болезни сердца, симвастатин индуцирует выраженные нарушения спектра жирных кислот (особенно у женщин), что можно расценивать как побочный эффект этого препарата.

Практические рекомендации

1. Спектр жирных кислот у больных хронической формой ишемической болезни сердца необходимо определять как до начала приема симвастатина, так и в динамике его приема.

2. При наличии дисбаланса жирных кислот у больных ишемической болезнью сердца принимающих симвастатин необходимо проводить его коррекцию.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Котловский, Михаил Юрьевич, 2009 год

1. Азизова О.А. Роль окисленных липопротеидов в патогенезе атеросклероза// Эфферентная терапия. 2000. - Е.6. - №1. - С.24-31.

2. Александровский Я. А., Титов В.Н. Влияние структурной организации ассоциатов холестерина в водноорганических средах на реакцию его окисления, катализируемую холестериноксидазой// Биохимия . 1993. - №9. - С. 252-264.

3. Алимова Е.К., Эндакова Э.А. Жирнокислотный состав липидов сыворотки крови при атеросклерозе// Вопр. мед. химии. — 1970. —Т. 16 — №3.- С.310-316.

4. Анширматов А.Э. К вопросу о насыщенных жирных кислотах крови у больных атеросклерозом// Мед. журн. Узбекестана. -1973. —№10. -С.21-23.

5. Аронов Д.М. Лечение и практика атеросклероза М.: Триада-Х, 2000:

6. Артюнов Г.П. Лечение атеросклероза: актуальные вопросы стратегии и тактики// Клин.фарм. и терапия. 1999. — №8. — С. 34-38.

7. Бергельсон Л.Д. Мембраны, молекулы, клетки. — М.: Наука, 1996.

8. Васьковский В'.Е. Липиды// Соросовский образовательный журнал. — 1997.- №3. С. 32-37.

9. Бокарев И.Н. Коронарная ишемическая болезнь сердца: состояние проблемы и перспективы// Клиническая медицина. -1997. — №4. — С.4-8.

10. Галявич А.С., Салахова Л.Р. Нарушения обмена жирных кислот при атеросклерозе и возможности его коррекции// Кардиология — 2006. — №12. -С.36-39.

11. Ганджа И.М. Значение иммунных нарушений при атеросклерозе// Новое в диагностике и лечении заболеваний сердечно сосудистой системы. - Харьков, 1989.-84с.

12. Биохимия: учеб. для вузов/ Под ред. Е. С. Северина. 3-е изд., испр. — М.: ГЭОТАР. - Медиа, 2005. - 784с.

13. Грацианский Н.А.Заместительная терапия эстрогенами в менопаузе: реальный метод первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний или только интересная тема» для обсуждения?// Клин, фармакол. и тер. 1994. -Т. 3. - №3. - С. 30-39.

14. Гилман А.Г. Клиническая фармакология.- М.:Практика, 2006; 1648 с.

15. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза// Кардиоваскул. тер. и профил. (приложение). М. - 2004. - №2.-36с.

16. Зимин Ю.В. Липидснижающая терапия при ишемической болезни сердца // Кардиология. 2003. - №4. - С.74-83.

17. Зубжицкий Ю.Н., Нагорнев В.А. Иммунологические аспекты атеросклероза// Вестн. АМН СССР. -1972. №6. - С.88.

18. Караченцев А.Н., Кузнецова И.В. Терапия эстрогенами при артериальной гипертонии у женщин в климактическом периоде// Пробл. эндокринол. 2003. - Т.49. - №4. - С. 51-54.

19. Караченцев А.Н., Шварц Г.Я., Кукес В.Г. Эстрогены и инфаркт миокарда// Пробл. эндокринол. 1998. - Т.44. - №6i - С.49-54.

20. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение.-Tomck:SST, 1998.-656с.

21. Карпов Р.С., Каннская Н.В., Осипов С.Г. Роль иммунной системы в развитии гиперлипопротеидемий. Томск, 1990. —165с.

22. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В., Фомичева О.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы// Сердце — 2004.-Т.2.- №4.-С. 190-192.

23. Климов А.Н. Липопротеины плазмы крови и их взаимодействие с клеткой// Укр. биохим. журн. -1984. -Т.56. -№3. С345-354.

24. Климов А.Н. Превентивная кардиология. Под. Ред. Г.Н. Косицкого, М., 1977. —С.260-271.

25. Климов А.Н., Маграчева Е.Н. О содержании и соотношении свободного и эстерифицированного холестерина в целом организме взрослой и новорожденной мыши// Журн. эволюц. биохим. —1982 — Т. 18.- С. 526-528.

26. Климов А.Н., Нагорнев В.А. Современные представления о патогенезе атеросклероза в свете идей Н.Н.Аничкова// Арх. пат. 1985. - №6. — С. 12-23.31.