Особенности современного течения волчаночного нефрита и факторы риска его прогрессирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.48, кандидат медицинских наук Самокишина, Наталья Анатольевна

• Самокишина, Наталья Анатольевна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Самокишина, Наталья Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

История изучения ВН.

Современные представления о патогенезе ВН. 1|Факторы риска прогрессирования ВН.

Особенности течения ВН у женщин и мужчин.

Течение ВН у больных разных возрастных групп.

Роль АГ в прогрессировании ВН.

Влияние обострений ВН на течение заболевания.

Клинико-морфологическая корреляция при ВН.

Оценка активности СКВ:.

Роль АФС в течении и прогрессировании ВН'.

Современные представления о патогенезе АФС. 24«

Клинические проявления^АФС.26

Поражение почек при АФС.

Дислипидемия при ВН.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности современного течения волчаночного нефрита и факторы риска его прогрессирования»

Актуальность исследованияНесмотря на более чем полувековую историю изучения поражения почек при системной красной волчанке (СКВ), волчаночный нефрит (ВН) до нашего времени остается одним из наиболее тяжелых висцеральных проявлений болезни, приводящим к смерти или стойкому нарушению функции почек, которое может потребовать гемодиализа и/или трансплантации. Первые фундаментальные исследования [И.Е. Тареева, 1976; A. Steinberg, 1976; N. Rothfield, 1977; Т.Н. Янушкевич, 1980] позволили уточнить клиническую картину и прогноз заболевания, а также разработать подходы к лечению больных ВН, наблюдавшихся в 60-х—80-х годах прошлого столетия. В дальнейшем представления о характере почечного процесса при СКВ значительно расширились и изменились в результате активного изучения нефрологических аспектов антифосфолипидного синдрома (АФС), продемонстрировавшего влияние сосудистой патологии почек на течение и прогноз ВН [K.Moss, 2001; E.Daugas, 2002; H.JI. Козловская, 2006]. Внедрение в практику лечения ВН комбинации глюкокортикоидов и циклофосфана, в т.ч. в «сверхвысоких» дозах [J.Balow, 1988; Е.М.Шилов, 1994; Т.Н. Краснова, 1994] значительно повысило почечную выживаемость больных. Однако, несмотря на применение современных терапевтических режимов, прогноз этой многоликой болезни по-прежнему остается серьезным, и, в первую очередь, зависит от тяжести почечного поражения, в связи с чем требуется уточнение факторов риска прогрессирования ВН.

В связи с существенным увеличением продолжительности жизни больных ВН в последние два десятилетия стали очевидны многие новые проблемы, в первую очередь связанные с ускоренным развитием' атеросклероза и высоким риском сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных [F.Falaschi et al.,2000; E.Kiss et al., 2004]. Кроме того, с начала 90-х годов отмечена тенденция к увеличению числа пациентов споздним (после 40 лет) началом СКВ и ВН [M.Hochberg et al., 1985; A.Silman et al.,1993], а своеобразие клинических проявлений болезни делает -необходимым более детальное изучение этой категории больных. Цель работы:Изучение особенностей современного течения ВН и выявление факторов риска неблагоприятного почечного исхода для улучшения прогноза заболевания. Задачи исследования:1. Изучить влияние демографических показателей (пола, возраста начала болезни) на клинические проявления и течение ВН;2. Оценить особенности клинической картины и течения ВН при его сочетании с АФС;3. Изучить состояние липидного обмена у больных ВН;4. Оценить прогноз больных ВН и определить факторы, влияющие на почечный исход;5. Сравнить клинические особенности и прогноз ВН у больных, наблюдавшихся в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М. Тареева в разные периоды времени.

Научная новизнаНа основе изучения 147 больных ВН выявлены особенности современной клинической картины в зависимости от демографических показателей — пола и возраста начала заболевания;С помощью индекса SLEDAI установлено значительное нарастание активности СКВ в случае развития поражения почек. Выявлена взаимосвязь величины индекса SLEDAI с демографическими показателями, а также с АФС.

Впервые проанализировано течение ВН в зависимости от демографических показателей и наличия АФС; продемонстрирована роль обострений ВН, их частоты и характера в прогрессировании заболевания.

Установлено влияние нескольких групп факторов (демографических, морфологических и клинических, в т.ч. связанных с терапией) на прогноз ВН.

У больных ВН в отсутствии НС выявлена высокая частота дислипидемии (гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии) - 62%. Установлена связь пола, возраста начала заболевания, а также АФС с липидными нарушениями. Практическая значимостьРезультаты проведенного исследования имеют большое клиническое значение для оценки прогноза заболевания и повышения эффективности лечения ВН.

Среди больных ВН выявлены группы риска более тяжелого поражения почек (мужчины, больные с ранним, до 40 лет, началом заболевания, пациенты с АФС), требующие оптимизации терапевтических режимов. Продемонстрирована высокая частота липидных нарушений у больных ВН, в т.ч. и в отсутствии НС, особенно у выделенных групп пациентов, что позволяет рекомендовать раннее начало гиполипидемической терапии. Определены факторы риска неблагоприятного почечного исхода при ВН, которые должны стать мишенью целенаправленного терапевтического воздействия для улучшения выживаемости этой категории больных.

Внедрение результатов исследования1Результаты настоящего исследования используются при обследовании и лечении больных в клинике нефрологии, внутренних и профессиональных болезней им. Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова, включены в материалы лекционных курсов для курсантов кафедры нефрологии и гемодиализа ФППОВ ММА им. И.М.Сеченова.

Положения, выносимые на защиту1. Как и ранее, течение ВН в значительной степени определяется полом больного и возрастом начала заболевания. По сравнению с женщинами, у мужчин ВН начинается в более молодом возрасте и проявляется более тяжелым поражением почек, морфологически представленным преимущественно пролиферативными формами ВН (III и IV классы по классификации ВОЗ), клинически - высокой частотой БПВН с тяжелой АГ. При позднем начале (после 40 лет) ВН характеризуется снижением частоты активных форм нефрита на фоне уменьшения общей активности СКВ, определяемой индексом SLEDAI, и преимущественно систолическим типом АГ.

2. АФС у больных ВН сопровождается высокой частотой тяжелой АГ со снижением фильтрационной функции почек и, как правило, развивается на фоне высокой активности СКВ, оцененной индексом SLEDAI.

3. У трети больных ВН протекает с развитием обострений, для которых характерно нарушение функции почек (70% б-ных), достоверно чаще выявляемое у мужчин, больных с началом заболевания до 40 лет и пациентов с АФС.

4. У большинства больных ВН (62%) и в отсутствии НС выявлены нарушения липидного обмена: большая частота и выраженность гиперхолестеринемии ( у мужчин и больных с началом заболевания после 40 лет), а также частота гипертриглицеридемии (у больных с АФС).

5. К факторам неблагоприятного почечного прогноза ВН относятся: демографические (мужской пол), морфологические (III и IV классы ВН), клинические (выраженность АГ, наличие АФС, обострений ВН, их частота и функциональный тип, а также неэффективность лечения).Л

Заключение диссертации по теме «Нефрология», Самокишина, Наталья Анатольевна

Выводы:

1. У мужчин ВН развивается в более молодом, чем у женщин возрасте (соответственно в 29±11 и 35±12 лет, р<0,05) и характеризуется высокой клинико-морфологической активностью. Гистологически у мужчин преобладают пролиферативные формы ВН (III и IV классы) в отличие от широкого спектра морфологических вариантов ВН у женщин. Клинически у мужчин чаще, чем у женщин встречаются БПВН ( 38% и 16%, соответственно, р<0,05) и АГ с высокими цифрами САД и ДАД, а также обострения заболевания (у 50% больных), протекающие с нарушением функции почек.

2. При позднем (после 40 лет) начале ВН протекает легче: в 2 раза чаще отмечается неактивный ВН (26% и 12%, соответственно) и в 2 раза реже -БПВН (9% и 21%, соответственно; р=0,07). При позднем начале ВН г выявляется преимущественно систолическая АГ. Частота обострений ВН у этих больных в 2 раза ниже (р<0,05), реже развиваются обострения, протекающие с нарушением почечной функции (60% против 80% у больных с раним началом ВН; р<0,05).

3. Встречаемость АФС у больных ВН не зависит от пола и возраста. При наличии АФС отмечено более тяжелое поражение почек, чаще проявляющееся высокой АГ (43% и 18% у больных ВН без АФС; р<0,05) и снижением СКФ (р<0,05), а также обострения почечного процесса с нарушением функции почек в 93% случаев.

4. ВН развивается на фоне высокой активности СКВ (определяемой индексом SLEDAI), особенно у больных с началом ВН до 40 лет (17,6 ±6,9 против 14,5±5,1 баллов у больных с началом ВН после 40 лет; р<0,05) и у больных ВН с АФС (18,2±8,4 балла против 15,9±5,3 баллов у больных ВН без АФС; р=0,07).

5. Обострения ВН, отмеченные у 29% больных, протекают в 2-х вариантах: с нарастанием протеинурии без нарушения функции почек («протеинурический» тип - в 23% случаев) или с нарушением функции почекv («функциональный» тип: - в - 77% случаев). Последний: вариант чаще развивается; у мужчин, у больных с началом' заболевания до 40 лет и пациентов с АФС.

6. Нарушение липидного обмена наблюдается у 62% больных ВН без НС. Гинерхолестеринемия чаще отмечается у мужчин; (78% против 56% у женщин; р-0,08) и больных с началом ВII после 40>лет (73% против 56% у больных с ранним началом ВН; р=0,08). Гипертриглицеридемия характерна для больных ВН с: АФС (83% по сравнению,с 52% у больных ВН без АФС; р<0,05).

7. Факторами риска прогрессирования ВН являются: мужской пол, пролиферативные варианты ВН (III ш IV морфологические классы), АГ, наличие АФС, обострений ВН, их частота и функциональный тип, а также неэффективность иммуносупрессивной терапии.

8» У больных, «современной» группы (1997-2004 гг.) по сравнению с больными ВII, наблюдавшимися в 1963-1970 годах, отмечено увеличение числа заболевших женщин, больных с началом заболевания после 40 лет, частоты АГ, а также значительное улучшение почечного прогноза с. 40% 93% (р<0,01).

Практические рекомендации.

1.Больные с поражением почек при СКВ, особенно мужчины и с началом заболевания до 40 лет требуют многолетнего,; диспансерного наблюдения, обеспечивающего преемственность терапевтических рекомендаций и тщательный клинический и лабораторный контроль лечения для предупреждения рецидивов болезни.

2. У больных ВН рекомендуется исследование маркеров АФС даже в отсутствии клинических проявлений, заболевания. Возможность сочетания ВН с АФС-нефропатией диктует необходимость проведения морфологического исследования ткани почки всем больным с поражением почек для выбора адекватного терапевтического режима иммунодепрессанты и/или антикоагулянты).

3. Всем больным ВН необходимо проводить определение уровня липидов сыворотки крови (особенно мужчинам, больным с началом ВН после 40 лет и при наличии АФС) с целью коррекции липидных нарушений для снижения риска развития раннего атеросклероза.

4.Учитывая неблагоприятную прогностическую роль обострений ВН, для поддержания ремиссии иммуносупрессивная терапия должна быть адекватной по объёму и длительности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Самокишина, Наталья Анатольевна, 2008 год

1. Алекберова З.С, Мач Э.С, Герасимова Е.В, Попкова Т.В, Насонов Е.Л. Состояние периферических артерий у больных системной красной волчанкой. Клиническая медицина, 2004; 4:46-48.

2. Алекберова З.С, Попкова Т.В; Насонов Е.Л, Решетняк Т.М; Озерова И.Н; Перова Н.В. Липидно-белковые показатели системы транспорта холестерина крови.при системной,красной волчанке. Терапевт.архив-1999; 5:34-38.

3. Алекберова Е.С., Фоломеев М.Ю. Половой диморфизм при ревматических заболеваниях. Тер. арх.1983; 7:85.

4. Виноградова О.М. Системная (Красная волчанка в клинике внутренних болезней: Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, М-1958.

5. Ильина А.Е., Клюквина Н.Г, Александрова Е.Н, Попкова Т.В., Новиков А.А, Мач Э.С и др. Атеросклеротическое поражение сосудов при системной красной волчанке у мужчин связь с концентрацией С-реактивного белка. Терапевт.архив 2005; 6: 61-64.

6. КозловскаяТШ. Нефропатия, ассоциированная с антифосфолипидным» синдромом: клинико-морфологическая характеристика, диагностика, лечение. Диссертация на соискание ученой степени.доктора медицинских наук, М-2006.

7. Кабаенкова Г.С. Тромбоцитарные нарушения при волчаночном нефрите: Автореф. дисс. канд .мед. наук. М.; 1996.

8. Метелева Н.А. Поражение почек при первичном антифосфолипидном синдроме: Автореф.дисс.канд.мед.наук. М; 2004.

9. Насонов E.JT. Атеротромбоз при ревматических заболеваниях: анализ патогенеза. Терапевт, архив 1998 9:92-95.

10. Неверов Н.И. Роль липидов в прогрессировании нефропатий. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, М-1994.

11. Насонов E.JL, Баранов А.А., Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. Ярославль Верхняя Волга, 1999.

12. Насонов E.JL, Баранов А.А., Шилкина Н.П., Алекберова З.С. Патология сосудов при антифосфолипидном синдроме (клиника, диагностика, лечение). М.Ярославль,1995.

13. Насонов E.JL Антифосфолипидный синдром: клиническая и иммунологическая характеристика. Клин. Мед. 1989; 16:5-13.

14. Насонова В.А. Системная красная волчанка. М.1972.

15. Попкова Т.В. Липид-белковый спектр крови при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М. 1997.

16. Решетняк Т.М: Антифосфолипидный синдром: клиника, диагностика^: вопросы патогенеза. Автореф. дис докт. мед наук. Москва, 1999.22. , Романова М.Д. ДВС синдром при волчаночном нефрите. Автореф. дисс. канд .мед. наук. М-1992'.

17. Сентякова Т.Н. Системная красная волчанка в современной терапевтической клинике. Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук, Новосибирск, 1997.

18. Тареев Е.М. Нефриты-М: 1958.

19. Тареева И.Е. Волчаночный нефрит (варианты течения, клинико-морфологические сопоставления, лечение). Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук, М-1972.

20. Тареева И.Е, Швецов М.Ю, Кутырина И.М, Герасименко О.И. Гемодинамические механизмы прогрессирования волчаночного нефрита. Тер Арх-1998; 70(6): 11-4.

21. Тареева И.Е., Швецов М.Ю., Краснова Т.Н. и др. Артериальная гипертония приIволчаночном нефрите. Тер. арх. 1997; 69(6): 13-17.

22. Тареева И;Е., Краснова Т.Н. Нефрология. Руководство под редакцией И.Е. Тареевой. Медицина; М.2000: 280-286.

23. Тареева И.Е., Янушкевич Т.Н: Волчаночный нефрит у мужчин и женщин. Ревматология. 1985;2:14-16.

24. Тареева И.Е., Козловская JI.B., Кабаенкова Г.С., Козловская H.JI. Тромбоцитопения у больных волчаночным нефритом. Тер.арх.1995;67(5):9-13.

25. Швецов М.Ю. Особенности синдрома артериальной гипертонии у больных волчаночным нефритом. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. М-1998.

26. Шилов Е.М. Иммуносупрессивная терапия активных форм нефритов (клинико-экспериментальное исследование). Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук. М- 1994.

27. Шилов Е.М., Козловская H.JL, Метелева H.JI. и др. Клинические проявления нефропатиии, связанной с антифосфолипидным синдромом, при первичном антифосфолипидном синдроме.Тер.арх. 2003;75(6):22-27.

28. Янушкевич Т.Н. Оценка факторов, влияющих на течение и прогноз волчаночного нефрита. Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, М-1981.

29. Abraham MA. Prognostic factors in diffuse proliferative lupus nephritis. J Assoc Physicians India-1999 Sep;47(9):862-5.

30. Alba P, Bento L, Guadrado MJ, Karim Y, Tungekar MF et al.Anti-ds-DNA, anti-Sm antibodies, and the lupus anticoagulant: significant factors associated with lupus nephritis. AmrRheum Dis.2003 Jun;62(6): 556-60.

31. Adams M.J., Donohoe S., Mackie IJ. Et al. Antitissue factor pathway inhibitor activity in patients with primary antiphospholipid syndrome.

32. Br. J.Haematol .2001; 114:375-379.

33. Appel GB. Cyclophosphamide therapy of severe lupus nephritis. Am J Kidney Dis 1997; 30: 872-876.

34. Austin HA, Boumpas DT, Vaughan EM, Balow JE. High-risk features of lupus nephritis: importance of race and clinical and histological factors in 166 patients. Nephrol Dial Transplant 1995; Vol 10, Issue 9: 1620-1628.

35. Abusamieh M, Ash J'. Atherosclerosis andsystemic lupus erythematosus. Cardiol Rev.2004 Sep-Oct; 12(5): 267-75.

36. Asherson R.A., Kant K.S. Antiphospholipid'antibodies and the kidney. J. Rheumatol. 1988; 15: 1742-1746.

37. Alarcon-Segovia D., Sanchez-Guerrero J. Primary antiphospholipid' syndrome. J. Rheumatol. 1989; 16: 482-488.

38. Asherson R.A., Cervera R. Unusual manifestations of the antiphospholipid syndrome. Clin. Rev. Allergy Immunol.2003; 25(1): 61-78.

39. Alarcon-Segovia D., Perez-Ruiz A., Vila A.R. Long-term prognosis of antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus. J'. Autoimmunity 2000; 15:157-163.

40. Berden 1. H: Lupus nephritis. Kidney Int.1997; 52:538-558.

41. Baldwin D S., Gluck M.C, Lowenstein J, Gallo G.R. Lupus nephritis: Clinical course as related to morphologic forms and their transitions. Am Ji Med.1977; 62(1): 12-30.

42. Bono L, Cameron JS, Hicks J A. The very long term prognosis and complications of lupus nephritis and its treatment. Q J Med 1999; 92:211-218.

43. Bakir AAy Levy PS, Dunea G. The prognostic of lupus nephritis in African-Americans: a retrospective analysis. Am J Kidney Dis 1994; 24:159-171.

44. Baldvin DS, Gluck MC, Lowenstein J, Gallo GR. Lupus nephritis. Clinical course as related to morphologic forms and their transitions. Am J Med 1977; 62: ,12-30: ;

45. Bombardier C, GladmanDD, Urowitz MB, Caron D, Chang CH. Derivation of the SLEDAI. A disease activity index for lupus patients. The Committee on Prognosis Studies in SLE. Arthritis Rheum.1992 Jun; 35(6):630-40.

46. Boey ML. Systemic lupus erythematosus in Singapore. Ann Acad Med Singapore.1998 Jan; 27(1 ):35-41.

47. Baker SB, Rovira JR, Campion EW et al. Late onset systemic lupus erythematosus. Am J Med 66:727-732,1979.

48. Ballou SP, Khan MA, Kushner I. Clinical features of systemic lupus erythematosus: Differences related to race and age of onset: Arthritis Rheum 1982;25:55-60;

49. Branch'-DW; Rodgers GM.Induction of endothelial cell-tissue factor activity by sera from,patients with antiphospholipid syndrome a possible mechanism of thrombosis. Am J Obstet Gynecol.1993; 168: 206-210.

50. Blank Mi, Cohen Ji, Toder V. Induction of antiphospholipid syndrome in na?ve mice with mouse lupus monoclonal and'human polyclonal anticardiolipin antibodies. Proc. Natl: Acad. Sci. USA 1991; 88: 3069-3073.

51. Brunei P., Aillaud M.F., Marco Ml et al. Antiphospholipids in hemodialysis patients relationship between lupus anticoagulant and thrombosis. Kidney International.1995; 48: 794-800;

52. Bashshur Z.F., Tahcr A., Masri A.F.,. Anticardiolipimantibodies in patients with retinal vein occlusion and no risk factors a prospective study. Retina 2003; 23(4): 486-490:

53. Brenner B, BlumenfeldZ., Markiewicz W., Reisner S.A: Cardiac involvement in patients with:primary antiphospholipid;syndrome. J.Am. Coll. Cardiol.1991; 18: 931-936.

54. Brown J.H., Doherty C.C., Allen D.C., Morton P. Fatabcardiac failure-due to myocardialVmicrothrombmn: systemic lupus erythematosus: В•M;Jtl988; 296:; 1505:. ■ . , / , ."

55. Bridoux F., Vrtoysnik F., Noel C. Renal thrombotic microangiopathy in-systemic lupus erythematosus: clinical correlations and^long-term renaBsurvivali; Nephrol. Dial. Transplant.l998;l 3:298-304.

56. Bell D., Rigby R., Stiller C. J.Reumatol.l984;l 1:475-479.

57. Cameron JS.Lupus nephritis. JAm Soc.Nephrori999;10:413-424

58. Chong Woo Yoo, Mi-Kyung Kim, Hyun Soon Lee. Predictors of renal outcome in diffuse proliferative lupus nephropathy: data from repeat renafbiopsy. Nephrol Dial Transplant (2000); 15: 1604 -1608.

59. Contreras G, Pardo V, Cely G, Borja E, Hurtado A et al. Factors associated with poor outcomes in patients with lupus nephritis. Lupus. 2005; 14(ll):890-895.

60. Ciruelo E, de la Chis JiLopez I;.Gomez-Reino JJl Cumulative rate of relapse of lupus nephritis after successful treatment with cyclophosphamide. Arthritis Rheum. 1996;12:2028-2034.

61. CarvalhoJF, BorbatEF; Viana VS etall. Anti-lipoproteimlipase antibodies a new player in the complexiatherosclerotic process'inssystemic lupus erythematosus?:Arthritis Rheum: 2004; Nov SO^l): 3610-5>.

62. ClarkWF. Management of chronic renal insufficiency in lupus nephritis role of proteinuria, hypertension andMyslipidemiavin the progression;of renall disease. Lupus 19987;(9): 649-53.

63. Donadio J VJ, Hart GM; Bergstralh HJ, Hollcy KE. Prognostic determinants in lupus nephritis: a long -term clinicopathologic study. Lupus 1995; 4: 109 -115.

64. Domenech I, Aydintug O, Cervera R et al. Systemic lupus cry thematosusin 50 year olds. Postgrad Med J Л 992; 68:440-444.

65. Dunoyer-Geindre S, De Moerloose P, Galve-De Rochemonteix В et al. NF-kBHs an;essential intermediate in the activation>of endothelial cells byr anti-beta2-glycoproteinT antibodies; Thromb Haemost 2002; 88: 851-857.

66. Eidinger D^Garret T.G.-Jxxp.Med.,1972;v.l36ip:1098-1016;

67. Freedman BI, Spray BJ, Heise ER, Espeland MA, Cansanello VJ:A race-controlled human leukocyte antigen frequency analysis in lupus nephritis. Amer J Kidney Dis.1993: 21:378-382.

68. Font J, Cervera R, Navarro M, Pallares L, Lopez-So to A et al. Systemic lupus erythematosus in men: clinical and immunological characteristics. Annals of the Rheumatic Diseases 1992;

69. Font J, Pallares L, Cervera R et al. Systemic lupus erythematosus in the elderly: clinical and'immunological characteristics. Ann Rheum Dis. 50:702-705, 1991.

70. Falaschi F, Ravelli A, Martignoni A, Migliavacca D et al. Nephrotic-range proteinuria, the major risk factor for early atherosclerosis in juvenile-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2000 Jun; 43(6): 1405-9.

71. Farrugia E., Torres V.E., Gastineau D. Lupus Anticoagulant in Systemic Lupus Erythematosus: A Clinical and Pathological Study. Am. J. Kid. Dis.1992; 5:463-471.

72. Frampton G., Hicks J., Cameron J.S. Significance of antiphospholipid antibodies in patients with lupus nephritis. Kidney Int.l991;39:1225-1231.

73. Federmann M., Morell B. Dtsch -Med.Wochen schr.l994;Vol.3:801-804.

74. Gourley IS, Cunnane G, Bresnihan B, FitzGerald O, Bell AL. A clinical and serological comparison of familial and non-familial systemic lupus erythematosus in Ireland. Lupus 1996; 5:288-93

75. Grennan DM, Parfitt A, Manolios N, Huang Q, Hyland V,Dunckley H, et al. Family and twin studies in systemic lupus erythematosus. Dis Markers 1997;13:93-8

76. Grone HJ. Systemic lupus erythematosus and antiphospholipid syndrome.Pathologe 1996 Nov; 17(6):405-16.

77. Graham Barr R, Seliger S, Appel G B, Zuniga et al. Prognosis in proliferative lupus nephritis: the role of socio-economic status and race /ethnicity. Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 2039-2046.

78. Gladman DD, Urowitz MB, Kagal A, Hallett D. Accurately describing changes in disease activity in Systemic Lupus Erythematosus. J Rheumatol.2000 Feb;27(2):377-9.

79. Guzman J, Cardiel MH, Arce-Salinas A, Sanchez-Guerrero j; Alarcon-Segovia D. Measurement of disease activity in systemic lupus erythematosus. Prospective validation of 3 clinical indices. J Rheumatol. 1992 Oct; 19(10):1551-8.

80. Goldstein R., Moulds J.M., Smith C.D., Sengar D.P. MHC studies of the primary antiphospholipid antibody syndrome and of antiphospholipid antibodies in systemic lupus erythematosus. J. Rheumatol.1996; 23:1173-1179.

81. Granados J., Vargas A.G., Drenkard C. et al. Relationship of anticardiolipin antibodies and antiphospholipid syndrome to HLA-DR7 in Mexican patients with systemic lupus erythematosus (SLE). Lupus 1997; 6: 57-62.

82. Galli M., Comfurius P., Barbui T. et al. Anticoagulant activity of beta-2 glycoprotein I is potentiated by a distinct subgroup of anticardiolipin antibodies. Thromb.Haemost.1992; 68: 297-300.

83. Galli M., Barbui T. Antiphospholipid antibodies and thrombosis strength of association. Hematol. J. 2003; 4(3): 180-186.

84. Galve E., Riera J., Pigrau C. et al. Prevalence, morphologic types and evolution of cardiac valvular disease in systemic lupus erythematosus. N.Engl. J. Med.1988; 319: 817-823.

85. Glueck H.I., Kant K.S., Weiss M.A. et al. Thrombosis in systemic lupus erythematosus. Relation to the presence of circulating anticoagulants. Arch.Intern. Med. 1985; 145:1389-1395.

86. George J., Shoenfeld Y. The antiphospholipid (Hughes) syndrome: a crossroads of autoimmunity and atherosclerosis.Lupus 1997; 6: 559-560.

87. Halyer B.J., Howie J.B. Renal disease associated with positive lupus erythematosus in cross -bred strains in mice. Nature 1963:197.

88. Hahn B.H. Antibodies to DNA.N.Engl.J.Med.1998; 338:1359-1368.

89. Hawker G, Gabriel S, Bombardier C, Goldsmith C, Caron D, Gladman DD. A reliability study of SLEDAI: a disease activity index for systemic lupus erythematosus. J Rheumatol. 1993 Apr; 20(6):1091.

90. Но СТ, Мок СС, Lau CS, Wong RW. Late onset systemic lupus erythematosus in southern Chinese. Ann Rheum Dis.1998;57:437-440.

91. Hochberg MC, Boyd RE, Ahearn JM et al. Systemic lupus erythematosus: A review of clinico-laboratory features and immunogenetic markers in 150 patients with emphasis on demographic subsets. Medicine 1985;64:285-295.

92. Houman MH, Smiti-Khanfir M et al. Systemic lupus erythematosus in Tunisia demographic and clinical analysis of 100 patients.Lupus.2004; 13(3): 20411.

93. Hahn ВН. Systemic lupus erythematosus and accelerated atherosclerosis. New Engl J Med.2003 Dec; 18(25): 2407-415.

94. Hughes G.R.V., Harris E.N., Gharavi A.E. The anticardiolipin syndrome. J.Rheumatol. 1986; 13: 486-489.

95. Higa M., Kojima M., Ohnuma S. et al. Portal and mesenteric vein and inferior vena cava thrombosis associated with antiphospholipid syndrome. Intern. Med. 2001; 40(12): 1245-1249.

96. Hanly J.G. Antiphospholipid syndrome an overview. CMAJ 2003; 168(13): 1675-1682.

97. Hess D.C., Shepard J.C., Adams R.J. Increased immunoglobulin binding to cerebral endothelium in patients with aPL. Stroke 1993; 24: 994-999.

98. Hamstein A., Norberg R., Bjorkholm M., De Faire U et al. Antibodies to cardiolipin in young survivors of myocardial infarction. Lancet 1986; 26: 113-115.

99. Hughson M.D., Nadasdy Т., McCarty G.A. et al. Renal thrombotic microangiopathy in patients with systemic lupus erythematosus and the antiphospholipid syndrome. Am. J. Kid. Dis. 1992; 20:150-158.

100. Hamidou M.A., Moreau A., Jego P. et al. Captopril and aspirin in treatment of renal microangiopathy in primary antiphospholipid syndrome. Am. J. Kid. Dis.1995; 25:486-488.

101. Ibanez D, Urowiitz MB, Gladman DD. Summarizing Disease Features Over Time:I. Adjusted Mean SLEDAI Derivation and Application to an Index of Disease Activity in Lupus. J Rheumatol 2003; 30:1977-82.

102. Jacob L., Viard J D., Allenet В et al. A monoclonal anti-double-stranded DNA autoantibody binds to a 94-kDa cell-surface protein on cell types via nucleosomes or a DNA-histone complex. Proc.Natl.Sci.USA 1989; 86: 4669-4673.

103. Jacobcen S. A multicentre study of 513 Danish patients with systemic lupus erythematosus. I. Disease manifestations and analyses of clinical subsets. J Rheumatol 1995;22:1254-1462.

104. John P.A. Ioannidis, Kyriaki A. Boki, Katsorida M.E, Drosos A.A et al. Remission, relapse, and re-remissions of proliferative lupus nephritis treated with cyclophosphamide. Kidney Int, 2000; 57: 258-264.

105. Jonson H, Nived O, Sturfelt G. Outcome in systemic lupus erythematosus: a prospective study of patients from a defined population. Medicine 1989;68:141-50.

106. Klippel JE: Predicting who will get lupus nephritis. J Clin Rheumatol 1995; 1:257-259.

107. Korbet SM. Factors predictive of outcome in severe lupus nephritis. Lupus Nephritis Collaborative Study Group. Am J Kidney Dis 2000 May; 35(5):904-14.

108. Kaufman LD, Gomez-Reino JJ, Heinicke MH, Gorevic PD. Male lupus: retrospective analysis of the clinical and laboratory features of 52 patients with a review of the literature. Seminars in Arthritis and Rheumatism 1989;18:189-97.

109. Kammer GM, Mishra N. Systemic lupus erythematosus in elderly. Rheumatic Diseases Clinics of North America, 2000 Aug ;26 (3).

110. Koh ET, Boey ML. Late onset lupus: A clinical and immunological study in a predominantly Chinese population. J Rheumatol 1994;21:1463-1467.

111. Kiss E, Fazekas B, Tarr t, Muszbek L et al. Lipid profile in patients with systemic lupus erythematosus, with special focus on lipoprotein(a) in lupus nephritis. Orv hetil. 2004 Feb; 145(5): 217-22.

112. Kornberg A, Renaudineau Y, Blank, Youinou P, Shoenfeld Y. Anti- szlig 2-glycoprotein I antibodies and anti-endothelial cell antibodies induce tissue factor in endothelial cells. Isr Med Assoc J.2000; 2 (suppl 1): 27-31.

113. Kawanna VS, Roh DD, Kirschenbaum MA. Hyperlipidemia and kidney disease concepts derived from histopathology and cell biology of the glomerulus. Histology and Histopathology .1998; 13: 169-179.

114. Kincaid-Smith P., Fairley K.F., Kloss M. Lupus anticoagulant associated with renal thrombotic microangiopathy and pregnancy-related renal failure. Quart. J. Med. 1988; 69:795-815.

115. Kant K.S., Pollak V.E., Weiss M.A. et al. Glomerular thrombosis in systemic lupus erythematosus: prevalence and significance. Medicine (Balt.)1981;60:71-86.

116. Lee HS, Spargo BH:A renal biopsy of lupus nephropathy in the United States and Korea. Amer J Kidney Dis 1985; 5: 242-250.

117. Linnik MD, Hu JS,Heilbrunn KR, Strand V, Hurley FL, Joh T.Relationship between anti-double-stranded DNA antibodies and exacerbation of renal disease in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2005 Apr;52(4):1129-37.

118. Lim CS. Prognostic factors of diffuse proliferative lupus nephritis. Clin Nephrol 1999 Sep; 52(3):139-47.

119. Li H, Li X, Chu G, Liu J, Bi Z.A clinical analysis of 62 male patients with lupus nephritis. Zhongguo Yi Xue Yuan Xue Bao. 2000 Aug; 22(4):395-7.

120. Liang L, Yang X, Xu H, Zhan Z et al. Clinical predictors of recovery and complications in the management of recent-onset renal failure in lupus nephritis: a Chinese experiens. J Rheumatol. 2004 Apr; 31(4):701-6.

121. MercadalL, Tezenas du Montcel S, Nochy D et al. Factors affecting outcome and prognosis in membranous lupus nephropathy. Nephrol Dial Transplant 2002; 17:1771-1778.

122. Мок CC. Clinical characteristics and outcome of southern Chinese males with,systemic lupus erythematosus. Lupus 1999; 8(3): 188-96.

123. Мок CC. Lupus nephritis in Southern Chinese patients: clinicopathologic findings and long-term outcome. Am J Kidney Dis 1999 Aug; 34(2):315-23.

124. Mitic I, Ilic T, Strazmester-Majstorovic G, Spasic D, Celic D et al. Long term survival of patients with lupus nephritis. Srp Arh Celok Lek. 2002 Aug; 130 (3):32-7.

125. Moroni G, Quaglini S, Maccario M, Banfi G, Ponticelli C. "Nephritic flares" are predictors of bad long-term renal outcome in lupus nephritis. Kidney Int. 1996 Dec; 50(6):2047-53.

126. Mewshan EA, Gilliland W. Lupus in Men. Lupus Foundation of America Lupus News, 1998 Summer ;18 (3).

127. Miller MH; Urowitz MB, Gladman DD, Kilinger DW. Systemic lupus in males. Medicine 1983; 62:327-34.

128. Maddison PJ. Systemic lupus erythematosus in the elderly. J Rheumatol 1987;14:182-187.

129. Manzi S, Meilahn EN, Rairie JE et al. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus comparison with the Framingham Study. Am J Epidemiol 1997; 145: 408-415.

130. Martini F; Farsi A, Gori AM, Boddi M, Fcdi S, Domencghctti MP * Passaleva A, Prisco D, Abbate R. Antiphospholipidantibodies(aPL)increasethc potential monocyte procoagulant activity in patients with systemic lupus erythematosus.Lupus.1996; 5: 206-211.

131. Manger K,-Kusus M; Forster G, Ropers D et al. Factorsassociated-with coronary artery calcificationnn^young female райётз with SLE. Heart 2003; .89:1284.

132. Naiker IP, Chrystal V, Rander IG,,SeedakYK. The significance:o£arterial; hypertension;at'the onsetof clinical-lupus nephritis. PostgradVMedi'Ji 1997 Apr;73(858):230-3.

133. Nesher G., Ilany J., Roscnmann D., et al. Valvular dysfunction in antiphospholipid syndrome prevalence, clinical futures, and-treatment. Semim Arthr. Rheumat. 1997; 27: 27-35.

134. Nochy D., Daugas E., Thi Huong D.L. et al. Kidney involvement in the antiphospholipid syndrome. J. Autoimmun.2000;15:127-132.

135. Nochy D., Daugas E., Droz В et al. The intrarenal vascular lesions associated with primary antiphospholipid syndrome. J. Am. Soc. Nephrol.1999; 10:507-518.

136. Nzerue C.M., Hewan-Lowe K., Pierangeli S., Harris E.N. "Black swan in the kidney": renal involvement in the antiphospholipid antibody syndrome. Kidney Int. 2002;62(3):733-744.

137. Pistiner M, Wallace DJ, Nessim S, Metzger A.L,Klinenberg JR: Lupus erythen 570 patients. Semin Rheum Dis 1991;21:55-64

138. Ponticelli C, Zucchelli P, Moroni G et al. Long-term prognosis of diffusse lupus nephritis. Clin Nephrol 1987; 28: 263 -271.

139. Petri M. Systemic lupus erythematosus. Hopkins lupus cohort. Rheum Dis Clin North Am-2000 May; 26 (2):199-213.

140. Petri M. Male lupus differs from female lupus in presentation and outcome (abstract), presented at the American College of Rheumatology National Meeting 1997.

141. Petri M, Roubenoff R, Dallal GE et al. Plasma homocysteine as a risk factor for atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus. Lancet 1996; 348: 1120-4.

142. Praprotnic S., Bozic B. A decrease in antiphospholipid antibodies before a thrombotic event. Clinical Rheumatology 1996; 3(15): 298-300.

143. Piette J.C. Diagnostic and classification criteria for the antiphospholipid /cofactor syndrome a "mission imposible " Lupus.1996; 5(5): 354-363.

144. Pengo V., Biasiolo A., Brocco T. et al. Autoantibodies to phospholipid -binding plasma proteins in patients with thrombosis and phospholipid-reactive antibodies. Thromb.Haemost.1996; 75: 721-724.

145. Petri M. Epidemiology of the antiphospholipid antibody syndrome. J.Autoimmun 2000; 15: 145-151.

146. Piette J.C., Cacoub P., Wechsler R. Renal manifestation in the antiphospholipid syndrome. Semin.Arthr.Rheum.1994; 23:357-366.

147. Piette J.C, Kleinknecht D., Bach J.F. Renal manifestation in the antiphospholipid syndrome. In: Asherson R., Cervera R., Piette J.C., Schoenfeld Y.(eds.) The antiphospholipid syndrome. Boca Raton: CKC Press; 1996:169-181.

148. Piette J.C. Venous vs artetial /arteriolar APS subsets. Lupus 2002; 11(9):634.

149. Raskovic S, Bogie M, Peric-Popadic A, Stefanovic L et al. Laboratory and morphologic parameters in patients with lupus nephritis. Srp Arh Celok Lek. 2002 Aug; 130(1 3):38 41.

150. Roman J, Shanker BA, Davis A, Lockshin MD et al. Prevalence and Correlates of Accelerated Atherosclerosis in Systemic Lupus Erythematosus. New Engl J Med.2003 Dec; 18(25): 2399-406.

151. Roch B, Kopprasch S, Pietzsch J, Schroder HE. Oxidatively modified lipoproteins and their antibodies in patients with antiphospholipid syndrome and lupus erythematosus. Rheumatol. 2004 Aug; 63(4): 331-7.

152. Radway-Bright E.L., Inane M., Isenberg D.A. Animal models of the antiphospholipid syndrome. Rheumatology 1999; 38: 591-601.

153. Roubey R., Pratt C.W, Buyon J.P. et al. Lupus anticoagulant activity of autoimmune antiphospholipid antibodies is dependent upon 2- glycoprotein I.J. Clin. Invest.1992; 90: 1100-1104.

154. Rand J.H. Molecular Pathogenesis of the Antiphospholipid Syndrome. Circ.Res.2002; 90: 29-37.

155. Remuzzi G., Ruggenenti P. The hemolytic uremic syndrome. Kidney Int. 1995; 48:2-19.

156. Ruggenenti P., Noris M., Remuzzi G. Thrombotic microangiopathy, hemolytic uremic syndrome, and thrombotic thrombocytopenic purpura. Kidney Int. 2001; 60:831-846.

157. Singer G., Abbas A. The fas antigen in involved is peripheral but not thymic deletion of T lymphocytes in T cell receptor transgenic mice. Immunity 1994; 365371.

158. Shen K. The prognosis of biopsy -proven lupus nephritis in Chinese patients :long term follow-up of 86 cases. Chin Med J-1997 Jul; 110(7):502-7.

159. Swaak AJG, Nossent JS, Bronsveld W, van Rooyen A et al. Systemic lupus erythematosus. II. Observations on the occurrence of exacerbations in the disease course: Dutch experience with 110 patients studied1 prospectively. Ann Rheum Dis 1989; 48: 447-60.

160. Silman AJ: Epidemiology and the rheumatic diseases. In Maddison PJ, Isenberg DA, Woo P et al. Oxford Textbook of Rheumatology. Oxford University Press, 1993; pp.499-513.

161. Shaikh SK, Wang F. Late onset systemic lupus erythematosus: Clinical and immunological characteristics. Med J Malaysia 1995;50:25-31.

162. Schanberg LE, Sandborg C. Dyslipoproteinemia and premature atherosclerosis in pediatric systemic lupus erythematosus. Curr Rheumatol Rep.2004 Dec; 6(6):425-33.

163. Sebastiani G.D., Galeazzi M., Morozzi G., Marcolongo R. The immunogenetics of the antiphospholipid syndrome, anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant. Semin. Arthr. and Rheum;.1996; 25:414-420:

164. Sontheimer R.D. The anticardiolipin syndrome. A new way to slice an old pie, or a new pie to slice Arch.Dermatol. 1987; 123:590-595.

165. Totowa NJ.Lupus: Molecular and Cellular Pathogenesis. Humana Press,1999.

166. Toloza SM, Uribe AG, McGwin G, Alarcon GS, Fessler BJ et al. Systemic lupus erythematosus in multiethnic US cohort (LUMINA).XXIII. Baseline predictors of vascular events. Arthritis Rheum.2004 Dec; 50(12): 3947-57.

167. Terres G., Morrison S.L., Habicht G.S.-Proc.Soc.exp.Biol.(N.Y.),1968; 127:664-667.

168. Unanue E.R., Dixon F.J. Experimental glomerulonephritis: V. Studies on the interaction of nephrotoxic antibodies with tissue of the rat. J. Exp.Med. 1965; 121:697-714.

169. Valery A, Radhakrishnan J, Estes D et al. Intravenouse cyclophosphamide treatment of severe lupus nephritis: a prospective five year study. Clin Nephrol 1994; 42: 71-78.

170. Vianna J.L., Khamashta M.A., Ordi-Ros J. et al. Comparison of the primary and secondary antiphospholipid syndrome a European multicenter study of 114 patients. Am .J. Med. 1994; 96: 3-9.

171. Winfield J.B., Fuferman I., Kaffler D. Avidity of anti-DNA antibodies in serum and IgG glomerular eluates from patients with systemic lupus erythematosus. J.Clin.Invest.1977; 59:90-96.

172. Wang C, Liu Y, Wang H. Lupus nephritis in male adults, an analysis of the clinical and pathological features. Zhonghua Nei Ke Za Zhi.1995 Dec;34(12):827-30.

173. Ward MM, Studenski S. Systemic in men: a multivariate analysis of gender differences in clinical manifestations systemic lupus erythematosus. Journal of Rheumatology 1990;17:220-24.

174. Whisler RL, Newhouse YG et al. Phosphorylation and coupling of zeta-chains to activated T-cell receptor (TCR)/CD3 complexes from peripheral blood T-cells of elderly humans. Mech Ageing Dev 1998; 105:115-135.

175. You YH^Wu CE.A ciinicalistudy on'male patients-with systemic lupus erythema-. Human Yi Ke Da Xue Xue Bao:2000 0ct.28;25(5):499-501.

176. Zonana-Nacach A, Salas Mr Eourdfes Sanchez MD;.Camargo-Coronel A, Bravo-Gatica С et al. Measurement of clinical activity of systemic lupus erythematosus andvlaboratory abnormalities: A 12-month prospective study J Rheumatol 1995;22:45-9.

177. Munakato Y, Saito Т., Matsuda K.ct al. Detection of complement-fixing antiphospholipid antibodies in association with thrombosis. Thromb.Haemost 2000;83(50:728-731).

178. SipekT-Dolnicar A, Hojnik M^, RozmamB; et alt:Smallivessel thrombosis without thrombotic events in systemic lupus erythematosus patient with antiphospholipidfsyndrome.WienKliniWochenschr.2000; 1 12(15-16):707-710l

179. Rollino C, Mazzucco G, Boero К et al. Is it possible to diagnose primary antiphospholipid:syndrome (PAPS) on the basis of renal thrombotic microangiopathy (PAPS nephropathy) in absence of other thrombotic process? Ren Fail 2003;25(6): 1043-1049).

180. Ward M.V., Studenski S. Clinical prognostic factors in lupus nephritis. The importance of hypertension and smoking. Archives of Internal Medicine.1992; 152 (10):2082-2088.

181. Shimojima Y., Matsuda M., Gono Т., Ishii W., Ikeda SI. Relationship between clinical factors and neuropsychiatric manifestation in systemic lupus erythematosus. Clin Rhe umatol. 2005 Mar; 2.