Особенности секреторного иммунитета урогенитального тракта, течения и лечения ВПЧ – инфекции у супружеских пар тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Маркеева Диана Андреевна

• Маркеева Диана Андреевна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Маркеева Диана Андреевна

Введение

Глава 1. Современные аспекты иммунопатогенеза, клиники и лечения папилломавирусной инфекции у женщин и мужчин из семейных пар (обзор литературы)

1.1 Актуальность проблемы папилломавирусной инфекции

1.2.1. Факторы риска инфицирования вирусами папилломы человека

1.2 Иммунопатологические аспекты папилломавирусной инфекции у женщин и мужчин

1.3 Изменение показателей системного иммунитета при папилломавирусной инфекции у женщин и мужчин

1.4 Изменение показателей локального иммунитета при папилломавирусной инфекции у женщин и мужчин

1.5 Особенности течения, диагностика и лечение папилломавирусной инфекции у женщин и мужчин

1.6 Диагностика папилломавирусной инфекции у женщин и мужчин

1.7 Лечение папилломавирусной инфекции у женщин и мужчин

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Дизайн исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Клинические методы исследования

2.2.2. Инструментальные методы исследования

2.2.3 Методы лабораторных исследований

2.2.3.3. Микробиологические методы

2.2.3.4. Исключение инфекций

2.2.3.5. Выявление и количественное определение вируса папилломы человека высокого риска

2.2.4. Иммунологические методы исследования

2.2.5. Статистические методы исследования

Глава 3. Клинико-диагностические особенности течения папилломавирусной инфекции гениталий у женщин и мужчин из семейных пар

3.1 Частота выявления папилломавирусной инфекции и типы вирусов у женщин и мужчин из семейных пар

3.2. Клинико-диагностическая характеристика пациентов из семейных пар с папилломавирусной инфекцией

3.2.1. Факторы риска развития (предикторы) папилломавирусной инфекции у женщин и мужчин из семейных пар

3.2.1. Возраст начала половой жизни

3.2.2. Число половых партнеров до периода опроса у женщин и мужчин из семейных пар

3.2.3. Виды контрацепции, применяемые семейными парами с вирусом папилломы человека

3.2.4. Экстрагенитальные заболевания у женщин и мужчин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска

3.2.5. Заболевания мочеполовых органов женщин и мужчин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека

3.3. Клинические проявления папилломавирусной инфекции, вызванной вирусами высокого риска, у женщин и мужчин из семейных пар

3.3.1. Частота развития клинически манифестированных про.явлений папилломавирусной инфекции у женщин и мужчин из семейных пар

3.3.2. Данные объективного обследования женщин из семейных, инфицированных вирусом папилломы человека

3.3.3. Данные объективного обследования мужчин, инфицированных вирусом папилломы человека

Глава 4. Особенности иммунологических показателей секретов урогенитального тракта женщин и мужчин из семейных пар при наличии вируса папилломы человека

4.1. Иммунологические показатели цервикального секрета женщин из семейных пар при наличии вируса папилломы человека

4.2. Иммунологические показатели эякулята мужчин из семейных пар при наличии вируса папилломы человека

Глава 5. Лечение и его результаты у женщин и мужчин из семейных пар с папилломавирусной инфекцией

5.1. Терапия папилломавирусной инфекции у женщин и мужчин из семейных пар

5.2. Элиминация возбудителя и состояние локальной иммунной защиты после лечения папилломавирусной инфекции у женщин из семейных пар

5.2.1. Динамика иммунологических показателей клеточного звена иммунитета у женщин из семейных пар в процессе проведенной терапии

5.2.2. Динамика иммунологических показателей гуморального звена иммунитета у женщин из семейных пар в процессе проведенной терапии

5.3. Элиминация возбудителя и состояние локальной иммунной защиты после лечения папилломавирусной инфекции у мужчин из семейных пар

5.3.1. Динамика иммунологических показателей клеточного звена иммунитета у мужчин из семейных пар в процессе проведенной терапии

5.3.2. Динамика иммунологических показателей гуморального звена иммунитета у мужчин из семейных пар в процессе проведенной терапии

Глава 6. Прогнозирование течения папилломавирусной инфекции после проведенной терапии инозин пранобексом женщин и мужчин из

семейных пар

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности секреторного иммунитета урогенитального тракта, течения и лечения ВПЧ – инфекции у супружеских пар»

Введение

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Проблема диагностики и лечения инфекции, обусловленной ВПЧ, определена достаточно широким распространением высоко канцерогенных типов вируса и его злокачественным потенциалом, как у женщин, так и у мужчин [46, 94, 111, 113].

ПВИ является ИППП, при которой инфицирование полового партнера происходит в 82,5% случаев, причем, риск передачи вируса при продолжающихся контактах с инфицированным партнером в течение 3 и более лет с каждым годом возрастает на 50% [131].

В настоящее время, высоко канцерогенными типами ВПЧ инфицированы 59% женщин и до 45% мужчин; в 25% случаев инфицирование ВПЧ у женщин приводит к РШМ, и в 52,4% - к смерти, у 48% ВПЧ-инфицированных мужчин развивается рак полового члена, смертность которого составляет более 5% в год [105,107,109,111,117].

Характер течения ПВИ у мужчин и роль вируса в развитии возможных осложнений изучены недостаточно, при том, что рак полового члена и шейки матки может иметь одни и те же этиологические факторы [70].

Рекомендаций по обследованию и ведению половых партнеров женщин, инфицированных высоко канцерогенными типами ВПЧ, не существует, и их разработка является актуальной [99].

Поскольку инфицирование ВПЧ ВР не всегда вызывает патологический процесс, ПВИ можно отнести к иммуноопросредованным заболеваниям, при которых состояние иммунной реактивности организма и, в частности, локальной защиты органов репродуктивного тракта определяет развитие и исход заболевания [9,11,96]. В противовирусной защите при ВПЧ инфекции наиболее существенную роль играют клетки, находящиеся в прямом контакте с вирусом, поэтому наиболее выраженные сдвиги следует ожидать со стороны

иммунологических показателей секретов урогенитального тракта [1,17,28,44,45,47,53].

Состояние иммунной реактивности женщин, инфицированных ВПЧ ВКР, достаточно изучены и продолжают изучаться [89]. ПВИ у мужчин, как правило, протекает бессимптомно, что может свидетельствовать об отличиях в развитии иммунного ответа от инфицированных женщин [82,85]. При этом данная проблема изучена недостаточно [87].

Успешность терапии ИППП возможна только в случае одновременной санации обоих половых партнеров. Полной эрадикации ВПЧ удается достичь не всегда, что связано с индивидуальными особенностями секреторного иммунитета [15-17,23]. Изучение течения ПВИ у семейных пар с одновременным лечением и иммунологическим контролем обоих партнеров может способствовать профилактике реинфекции ВПЧ у женщин и мужчин.

Установление иммунологических особенностей при ПВИ у женщин и мужчин, а также современная статистическая обработка полученных данных, позволили бы произвести прогностический расчет исхода заболевания, установить скорость элиминации вируса, либо предсказать персистирующий характер течения заболевания, которое может в дальнейшем стать злокачественным [27,41,50,48].

Цель исследования

Изучить частоту встречаемости генотипов вируса папилломы человека высокого риска, особенности клинической картины и состояния секреторного иммунитета у женщин и мужчин из семейных пар, инфицированных высокоонкогенными типами вируса, для оптимизации лечения.

Задачи исследования

1. Установить типы вируса папилломы человека высокого риска и охарактеризовать показатели вирусной нагрузки у женщин и мужчин из семейных пар.

2. Определить основные предикторы развития папилломавирусной инфекции и особенности клинических проявлений у женщин и мужчин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска.

3. Исследовать уровень иммунологических показателей цервикальной слизи у женщин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска.

4. Исследовать уровень иммунологических показателей эякулята у мужчин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска.

5. Оценить частоту эрадикации вируса папилломы человека высокого риска, динамику клинических и иммунологических изменений после терапии у семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска.

6. Рассчитать эффективность модели прогноза неизлеченности женщин и мужчин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска.

Научная новизна

Впервые изучена частота встречаемости вируса папилломы человека высокого риска, определены генотипы и количество вирусной нагрузки у женщин и мужчин из семейных пар.

Впервые проведен инструментальный осмотр мужчин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска, при помощи пенископии, и в 31,58% случаев определена субклиническая форма инфекции.

При одновременном изучении иммунологических показателей секретов урогенитального тракта женщин и мужчин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска, были установлены определенные особенности. У женщин - выявлено повышение общего количества лейкоцитов и количества жизнеспособных нейтрофилов, уровня 1Ь-2, ГЬ-8, содержание sIgA, при этом было зарегистрировано снижение уровней показателей НСТ-теста, активности и интенсивности фагоцитоза и фагоцитарного числа, значений ЮТ-у, КЛГИ, ^-4, ^-10, TNF-a. У мужчин изменения показателей секреторного иммунитета состояли в повышении количества лейкоцитов, абсолютной жизнеспособности нейтрофилов, уровней показателей НСТ-теста, фагоцитарного числа, функционального резерва нейтрофилов, уровней интерферонов, 1Ь-2, ГЬ-8, при этом было установлено снижение количества фагоцитарной активности, уровней ГЬ-1р, RAIL-1, IL-4, IL-10, содержания sIgA.

У женщин и мужчин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска, была проведена терапия инозин пранобексом, в результате которой наблюдались элиминация ВПЧ ВР у 81,6% (31 из 38) женщин и 92,1% (35 из 38) мужчин, снижение уровня вирусной нагрузки и изменения клинической картины и факторов местного иммунитета.

С помощью дискриминантного анализа был проведен статистический расчет и установлены иммунологические прогностические маркеры неизлеченности ПВИ у женщин и мужчин из семейных пар, инфицированных ВПЧ ВР, с высокой точностью статистики классификации 100% на этапе первичного обследования.

Теоретическая и практическая значимость работы

Выявлены основные предикторы инфицирования ВПЧ ВР у женщин и мужчин, способствующие развитию ПВИ, среди них: ранее начало половой жизни, частая смена половых партнеров, отсутствие барьерных методов

контрацепции. Установлены наиболее часто встречающиеся генотипы ВПЧ ВР у женщин и мужчин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска. Выявлены особенности клинического течения ПВИ у семейных пар и изменения уровней иммунологических показателей секреторного иммунитета у обоих половых партнеров.

Практическая значимость работы состоит в том, что получены данные после применения инозин пранобекса у женщин и мужчин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска, заключающиеся в элиминации ВПЧ ВР, снижении вирусной нагрузки и нормализации клинических и иммунологических показателей.

Установлены вирусологические и иммунологические маркеры прогноза неизлеченности на этапе первичного обследования: уровень функционального резерва нейтрофилов цервикальной слизи у женщин, значение вирусной нагрузки, функционального резерва нейтрофилов и показателей абсолютной жизнеспособности нейтрофилов эякулята у мужчин.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Генотипы вируса папилломы человека высокого риска в 47,4 % случаев у женщин и мужчин из семейных пар совпадают, при этом у женщин чаще обнаруживаются вирус типа-16 - 42,1% и тип-59 - 28,9%, у мужчин -16 типа - 29,0 %. Уровень вирусной нагрузки у женщин с вирусом папилломы человека в 44,8% случаев определяется как повышенный, у мужчин в 42,1% случаев - значимый.

Течение папилломавирусной инфекции у женщин из семейных пар в 55,3% случаев представлено латентной формой инфекции, в 44,7% - субклинической. У мужчин из семейных пар в 68,4 % течение инфекции имеет латентный характер и в 31,6% - субклинический.

2. У женщин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска, изменения показателей секреторного иммунитета состоят в повышении общего количества нейтрофилов и количества жизнеспособных нейтрофилов, уровня интерлейкина-2, интерлейкина -8, содержания секреторного иммуноглобулина А и снижении уровней показателей кислородзависимого-теста, активности и интенсивности фагоцитоза и фагоцитарного числа, значений интерферона-у, рецепторного антагониста -1, интерлейкина -4, интерлейкина -10, фактора некроза опухоли-а.

У мужчин из семейных пар, инфицированных вирусом папилломы человека высокого риска, изменения показателей секреторного иммунитета представлены повышением количества нейтрофилов, абсолютной жизнеспособности нейтрофилов, уровней показателей кислородзависимого-теста, фагоцитарного числа, функционального резерва нейтрофилов, уровней интерферона-а и интерферона-у, интерлейкина-2, интерлейкина -8 и снижением количества фагоцитарной активности, уровней интерлейкина -1р, рецепторного антагониста-1, интерлейкина -4, интерлейкина -10,содержания секреторного иммуноглобулина А.

3. Применение инозин пранобекса (изопринозина) в лечении папилломавирусной инфекции женщин и мужчин из семейных пар приводит к элиминации вируса папилломы человека высокого риска, снижению вирусной нагрузки, исчезновению субклинических проявлений инфекции и изменению иммунологических показателей урогенитального тракта.

4. Факторами, способствующие сохранению вируса папилломы человека высокого риска в секретах урогенитального трака у семейных пар являются: высокий уровень функционального резерва нейтрофилов цервикального секрета у женщин; высокий уровень вирусной нагрузки, функционального резерва нейтрофилов эякулята и абсолютных показателей жизнеспособности нейтрофилов эякулята у мужчин.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследований внедрены в клиническую практику стационарного отделения Государственного бюджетного учреждения здравоохранения «Челябинский областной клинический кожно-венерологический диспансер» (ГБУЗ «ЧОККВД»), в клиническую практику амбулаторного приема ООО «Экология Здоровья», а также в учебный процесс кафедры Микробиологии, вирусологии, иммунологии и клинической лабораторной диагностики ФГБОУ ВО ЮУГМУ, Дерматовенерологии и косметологии ФГБОУ ВО НГМУ.

Глава 1. Современные аспекты иммунопатогенеза, клиники и лечения папилломавирусной инфекции у женщин и мужчин из семейных пар (обзор

литературы)

1.1 Актуальность проблемы папилломавирусной инфекции

Инфекция, вызванная вирусом папилломы человека (ВПЧ) является одной из самых распространенных среди вирусных инфекций, передаваемых половым путем. По оценкам центра по контролю и профилактике заболеваний [88] в США ежегодно инфицируется ВПЧ до 5,5 млн. человек. В Европе фиксируются в год 554 тысячи случаев заболеваний, вызванных этими вирусами: генитальных бородавок, цервикальных неоплазий легкой, средней и тяжелой степени [51, 72,94]. В России официально регистрируются только аногенитальные бородавки. Показатель их заболеваемости уже в 2014 году составил 21,8 случаев на 100 тысяч населения, что свидетельствует об эпидемическом характере ситуации. Это существенно ниже истинной распространенности и связано со сложностью диагностики субклинических и латентных форм инфекции [3,15,44,94].

В связи со значительной частотой развития неопластических процессов наибольшее внимание при обследовании и лечении ВПЧ уделяется женщинам, особенно после того, как в 80-е годы немецкий ученый Хараль цур Хаузен -первооткрыватель связи вируса папилломы человека с раком шейки матки, получивший за это в 2008 г Нобелевскую премию, доказал, что этот вид рака вызывает именно вирусная инфекция.

Широкие эпидемиологические исследования для установления частоты инфицированности ВПЧ у женщин проводятся как в России, так и за рубежом. Так, О.Л. Блатова, К.Н. Конторщикова, Л.Д. Андосова и соавт. (2011) обследовали 4105 женщин в возрасте от 18 до 60 лет, и 962 (23,4%) из них оказались инфицированными ВПЧ. Наиболее многочисленную группу при частоте инфицированности в 28,7% составили пациентки 20-30 лет. S. Hibbitts, G.C. Rieck, K. Powell et al (2006), обследуя 1911 женщин Южного Уэльса, установили у 209

(10,9%) ВПЧ высокого канцерогенного риска (ВР) и 36,4% из них имели множественные типы ВПЧ. Чаще других были инфицированы женщины в возрасте 30 лет. S.M.Garland, M. Steben, H.L.Sings et al (2009) наблюдали 8800 женщин в течение 3,5 лет. У 580 (5,9%) из них в течение этого времени появились генитальные бородавки, вызванные в 90,8% случаев ВПЧ-6 или ВПЧ-9, а в 31,0% кроме этого выявлялись типы высокого онкогенного риска.

Несмотря на то, что передача ВПЧ сексуальному партнеру при половом контакте достигает 82,5 % [5, 14, 41,84], изучению папилломавирусной инфекции (ПВИ) у мужчин в литературе уделяется значительно меньше внимания. Некоторые исследователи вообще не рекомендуют заниматься обследованием мужчин, объясняя это следующими причинами: инфекция у мужчин носит исключительно транзиторный характер, не причиняя вреда, не существует общепринятых способов лечения, не определено стандартное место для получения материала для исследования, процент развития рака головки полового члена незначителен [48].

F.Aubin, J-L. Pretet, A-C. Jacquard et al. (2008) сравнивали частоту инфицированности онкогенными штаммами ВПЧ женщин и мужчин Франции, имевших клинически выраженные остроконечные кондиломы. Общая распространенность ДНК ВПЧ составила 99%. Генотипы 6, 11 встречались в 89%, генотипы 16 в 9% случаев, 51 в 8%, 52 в 7%, 66 в 6% случаев. Кумулятивное преобладание генотипов 6,11 составило 83%, а кумулятивное преобладание генотипов 6,11,16,18 было 88%. F.Aubin, J-L. Pretet, A-C. Jacquard et al. (2008) в Австралии обнаруживали ВПЧ-16 у 22% и ВПЧ-18 у 10,5% женщин и 14,3% и 8,2% мужчин соответственно. Ни у одного ребенка младше 11 лет ПВИ не была установлена.

R.L. Winer, Q. Feng, J.P. Hughes et al. (2008) изучали у женщин частоту инфицирования ВПЧ высокого онкогенного риска, связанную с первым половым партнером в пределах первых трех месяцев и единственным половым партнером в течение 3 лет, и установили, что кумулятивное число случаев первой инфекции составило 28,5% и увеличилось до 50% за следующие 3 года.

По мнению А. Lenzi, С. Foresta C, А. Bertoldo A, et al. (2013), в настоящее время данные о ПВИ у мужчин весьма ограничены, хотя эта информация необходима для понимания передачи ВПЧ и связанным с этим ВПЧ-канцерогенезом, а также для предотвращения заболевания у женщин. Успех мероприятий по профилактике рака, таких, как профилактическая вакцинация, также будет неполным без базовых знаний о ПВИ у мужчин.

Тем не менее, в литературных источниках внимания совместному обследованию половых партнеров, имеющих постоянные половые контакты, практически не уделяется. При анализе литературы встретилось лишь несколько работ, посвященных этой теме, все они принадлежат иностранным авторам. Hernandez B.Y., Wikens L.R., Thompson P et al. (2008) изучали передачу ВПЧ у 25 гетеросексуальных моногамных пар (25 мужчин, 25 женщин), наблюдая за ними 7,5 месяцев. Передача вируса при половых контактах была выявлена среди 16 пар. Передавались 13 различных типов ВПЧ, канцерогенных и неканцерогенных. 8% типов передавались между вакцинированными партнерами. Авторы сделали вывод, что частота передачи ВПЧ от слизистой оболочки полового члена к слизистой шейки матки составляет 4,9/100 человеко-месяцев, что значительно ниже, чем передача от шейки матки к половому члену (17,4/100 человеко-месяцев). Авторы наблюдали также случаи передачи от рук к гениталиям. Чаще передача происходила у пар, не применявших презервативы. Аналогичное когортное исследование в течение 2009-2013 гг. было проведено в Китае с участием 874 пар [91]. В ходе изучения скорости передачи онкогенных и неонкогенных типов ВПЧ между половыми партнерами, выяснилось, что между мужчинами и женщинами она составила 12,13 и 4,77 / 1000 человеко-месяцев соответственно. В свою очередь, скорость передачи между женщинами и мужчинами составляла 2,37 и 17,01 / 1000 человеко-месяцев для онкогенных и неонкогенных типов ВПЧ, соответственно. Таким образом, риск передачи между мужчинами и женщинами был значительно выше, чем у женщин-мужчин для онкогенных типов папилломавируса. Однако для неонкогенных типов эта связь была обратной.

М.7.Тапег, С. ТаБккап, М.Л.Опап е1 а1. (2006) обследовали половых партнеров женщин с цервикальной интраэпителиальной неоплазией. Исследование проводилось с использованием гистопатологического анализа, материал получали точечной биопсией с участков пениса, венечной борозды, промежности. Клиническую картину оценивали с помощью пенископии. ВПЧ в биоптатах обнаруживался в 55-92% в зависимости от места получения материала. По данным авторов, при субклинических проявлениях, которые имели место у 45% мужчин, процент обнаружения ВПЧ был наиболее высоким. В связи с этим авторы делают выводы о необходимости совместного обследования и санации половых пар для предотвращения рецидива, и распространения заболевания.

Официальная регистрация папилломавирусной инфекции в России начата в 1993 г., в соответствии с приказом Минздрава РФ № 286 от 07.12.1993 г. и касается только остроконечных кондилом. Другие проявления ПВИ не регистрируются, в связи с чем, точно установить частоту инфицирования ВПЧ как у женщин, так и у мужчин невозможно. Сложность в определении количества больных увеличивается в связи с латентным течением большинства случаев заболевания и возможностью самосанации инфицированных в некоторых ситуациях.

Данные о частоте инфицированности ВПЧ различных групп женского населения половоактивного возраста различны и по разным данным колеблются от 8,0 до 49,0% [8,19,47,79,86]. Национальное руководство «Гинекология» информирует, что папилломавирусная инфекция гениталий выявлена у 30,3% населения европейской части РФ, пик заболеваемости ПВИ половых органов регистрируют у 15-25-летних сексуально активных женщин, и уже через три года после начала половой жизни 70% женщин инфицированы ВПЧ. В периодической печати приводится информация о различных, часто несравнимых, группах обследуемых в зависимости от направления исследования автора. Так, Н. П. Евстигнеева А. А. Кубанов М. А. Гомберг и соавт. (2006) находили ВПЧ у 80% пациенток венерологического приема. С.И. Роговская, В.Н. Прилепская, Г.Т. Сухих, Н.И. Кондриков, (2003) - у 44,3% женщин, обратившихся на прием к

гинекологу, и 95% женщин детеродного возраста с различными формами рака шейки матки. Именно этой категории уделялось наибольшее внимание, были проведены многочисленные исследования, показавшие важную роль вируса папилломы человека в формировании предраковых заболеваний и рака шейки матки [63,65,89,133]. Другие авторы придерживаются примерно таких же показателей.

Заболеваемость среди мужчин, по данным литературы встречается с той же частотой, что и у женщин, особенно в возрасте 22-24 лет, живущих активной половой жизнью [24, 98, 102]. По данным Palefsky J.M. (2010) распространенность онкогенных типов ВПЧ-инфекции у мужчин достигает 45%. С.И. Роговская отмечает, что в последние годы у мужчин наблюдается рост злокачественных новообразований половых органов, ассоциированных с ПВИ, однако распространенность её оценить сложнее в силу отсутствия масштабных скрининговых исследований. По её мнению, данные литературы касаются в основном мужчин, посещающих урологические клиники по разным поводам, и колеблются от 16 до 45%. В урологической клинике Сан-Паоло De Carvalno, K.J. et al. (2006) в течение 2-х лет обследовали 1153 мужчин, применяя пенископию, ДНК-диагностику, подтвержденные гистологическим исследованием, ПВИ высокоонкогенными типами вирусов обнаружена у 35,7% обследованных. V. Smelov, C. Eklund, D. Bzhalava et al. (2013), сравнивая информативность мазков из уретры и секрета простаты при диагностике ВПЧ, установили, что онкогенные типы вируса обнаруживаются у мужчин в уретре у 42% обследованных и у 32,6% в секрете предстательной железы. На возможность развития ВПЧ-16 -ассоциированного рака анального отверстия у гомосексуалистов указывают T.M. Lampinen, K. Chan, A. Anema et al. (2006). J. Mork et.al (2001) сообщают о возможности развития ВПЧ-ассоциированной карциномы полового члена. О необходимости обследовать и санировать мужчин, поскольку они могут, как и женщины, иметь диспластические поражения (у мужчин - анус, пенис, ротоглотка) информируют H.U. Bernard et.al. (1995), W. Bonnez et.al. (2002), M. Favre (2008), E. Vardas et.al. (2011) Burchell A.N., Rodrigues A., Moravan V., et al

(2014) и другие. Обследовав 3463 гетеросексуальных мужчин на 5 континентах, авторы приходят к мнению, что, мужчины чаще имеют латентную инфекцию, не проверяются на наличие ВПЧ ВКР и являются резервуаром урогенитальной инфекции. В течение 2х лет в Мексике, США и Бразилии было проведено наблюдение за 1159 пациентами в возрасте от 18 до 70 лет на базе Американского национального института рака, которых обследовали на наличие ВПЧ каждые полгода. Наличие ПВИ определялось в половине случаев, при этом каждый месяц выявлось более 30 новых случаев инфицирования ВПЧ. Наличие ПВИ у обследуемых мужчин, в анамнезе которых было более 50 половых партенров -женщин, определялось в 2,4 раза выше, чем у тех, у кого была всего 1 партнерша, также в 2,6 раза чаще регистрировалось наличие инфицирования ВПЧ у гомосексуалистов. В среднем, наличие ПВИ составило 7,5 месяца для всех типов ВПЧ в целом и 12,2 месяца конкртно для ВПЧ-16. Элиминация ВПЧ роисходила медленее для мужчин, в анамнезе которых было больше 50 половых партнерш [68]. Необходимость обследования мужчин обоснована в работе R.L.Winer, Q.Feng, J.P.Hughes et al. (2008). По мнению авторов, риск инфицирования при первом половом контакте составляет 28,5% и увеличивается до 50% за три следующих года контактов с тем же партнером. Мнения о том, мужчины с ВПЧ ВКР - постоянный носитель ПВИ для женщин, придерживаются B.L.Beltz, M.S.Hayney (2006). Авторы настаивают на необходимости обследования мужчин - половых партнеров женщин, а также проведению их вакцинации.

Сравнение частоты инфицированности женщин и мужчин при их параллельном обследовании приводится в меньшем числе работ. Так, P.P.Viscidi, K.V. Shah (2010), обследовавшие женщин и мужчин (материал с венечной борозды и головки полового члена) Уганды и Кении, указывают, что наиболее частым клиническим проявлением являются аногенитальные бородавки (генотипы 6, 11), но могут развиваться и неопластические процессы гениталий и анального отверстия (генотипы 16, 18). Работа, посвященная сравнительной частоте инфицирования половых партнеров, приведена нами во вступительной части обзора [123], однако в ней не указывается продолжительность контактов.

Работ, посвященных обследованию семейных пар, в доступной литературе не встретилось.

Как видно из процитированных работ, наиболее часто в качестве этиологических факторов папилломавирусной инфекции упоминаются генотипы ВПЧ 16 и 18. О.Л. Блатова. К.Н.Конторщикова, Л.Д Андосова. и соавт. (2011) считают их наиболее частой причиной неоплазий шейки матки у женщин в России и обнаруживают в 33% наблюдений, в 9,5% случаев находят ВПЧ 31 и 33. О.С. Абрамовских (2011) установила, что у женщин с цервикальными интраэпителиальными неоплазиями I, II и III степени, ассоциированными с ПВИ, чаще встречается генотип 16, среди других типов вируса нередко обнаруживаются 31, 33 и 56, и частота выявления 16 и 33 типов возрастает по мере нарастания степени тяжести неоплазии. S. Hibbitts, G.C. Rieck, K. Powell et al., (2006) в Англии описывают следующую частоту инфицированности: ВПЧ-16 -19,6%, ВПЧ-35 - 9,5%, ВПЧ-66 - 9,2%, ВПЧ-59 -8,5%, ВПЧ 56 - 7,6% случаев.

F. Aubin, J-L. Pretet, A-C Jacquard et al. (2008) онкогенные типы ВПЧ обнаруживали одинаково часто не только у женщин, но и у мужчин в следующей частоте: ВПЧ 16 в 9%, 51 - 8%, 66 - 6%, 53 - 5%, 31 и 18 - 3% изученных образцов. A.T.Newall, J.M.L. Brotherton, H.E.Quinn et al. (2008) обнаруживали связь типов ВПЧ не только с полом, но и возрастом пациентов и находили 16 -й и 18-й генотипы у женщин в возрасте 30-39 лет (22 и 10,5% соответственно), а у мужчин в возрасте 50-59 лет ( 14,3 и 8,2% соответственно). Vardas E., Giuliano A.R., Goldstone S., et.al. (2011), напротив, не нашли различий, связанных с возрастом, но установили, что самая высокая распространенность ВПЧ замечена у мужчин в Африке, низкая - в Азиатско-Тихоокеанском регионе. В среднем же распространенность ДНК 16 типа встречалась в 3,9%, при этом обнаруживаясь в мазках из полового члена в 7%, с мошонки - 5,1%, с перианальной области в 2,9%. Комбинированная распространенность выделения ДНК для любого типа ВПЧ составила 21,2%. Множественные типы ВПЧ высокого онкогенного риска находили у мужчин S.Hibbitts, G.C. Rieck, K. Powell et al. (2006) и обнаруживали их в 36, 4% случаев.

Сравнения типов вирусов, обнаруживаемых у половых партнеров, исследователи не проводили.

1.2.1. Факторы риска инфицирования вирусами папилломы человека

В результате того, что геном вируса папилломы человека, находясь не только в эписомальной, но и в интрегрированной форме, находится в функционально неактивном состоянии, его активизация происходит только под воздействием различных факторов либо эндогенного, либо экзогенного характера.

Отмечая более редкую клиническую реализацию папилломавирусной инфекции у мужчин по сравнению с женщинами и наличие у последних более тяжелых осложнений, различий в факторах риска развития инфекции большинство авторов не приводит.

Факторами риска инфицирования ВПЧ половых органов у женщин признаются: слишком раняя половая активность, большое число сексуальных партнеров, повреждения кожного покрова и слизистых в результате ассоцивции с ИППП, микроповреждения, полученные во время полового контакта, анальный секс, дисбактериальные нарушения, тяжелая соматическая патология, наличие генетической предрсположенности [34-36,78]. Е.В. Селиванов, Е.Н. Звягинцева, В.А.Такмакова (2011) считают основными факторами реализации и злокачественной трансформации инфекции генетическую предрасположенность и нарушение баланса метаболитов эстрадиола.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Маркеева Диана Андреевна, 2019 год

Список литературы

1. Абрамовских, О.С. Иммунологические аспекты патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией / О.С. Абрамовских // автореф. дис. ... канд. мед. наук / О.С. Абрамовских. - Челябинск, 2011. -46с.

2. Абрамовских, О.С. Цитокиновый профиль цервикальной' слизи у женщин с латентной папилломавирусной инфекцией / О.С. Абрамовских, М.А. Зотова, В.Ф. Долгушина [и др.] / / Вестник Уральской мед. академич. науки. - 2009. -№2/1(29).-С.85.

3. Аутеншлюс, А.П. Оценка про- и противовоспалительных факторов иммунитета у женщин с онкологической патологией и дисплазией генитальной сферы / А.И. Аутеншлюс, А.П. Лыков, А.Н. Шкунов [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2008. - Т.7, №2 - С.18 - 22.

4. Ахматова, А.Н. Клинико-иммунологические критерии прогноза персистенции вируса папилломы человека у женщин с хроническим цервицитом / А.Н. Ахматова // автореф. дис. ... канд. мед. Наук. -Челябинск, 2010. - 22с.

5. Беднева, Т.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки / Т.Н. Беднева, В.Н. Прилепская // Гинекология. - 2001 .- Т.3.-№3.- С.77-81.

6. Беляковский В.Н. Лечение папилломавирус-ассоциированных кондилом наружных половых органов / В.Н. Беляковский // Иммунопатология. - 2003. - №1. - С. 88 - 92.

7. Блатова, О.П. Анализ частоты выявления онкогенных типов вируса папилломы человека у женщин с гинекологической патологией / О.П. Блатова, К.Н. Конторщикова, Л.Д. Андосова, О.В. Михалева, С.Ю. Куделькина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011.-№1.- С.66-68.

8. Бутов, Ю.С. Вопросы эпидемиологии, патогенеза и терапии остроконечных кондилом / Ю.С.Бутов, С.Н. Ахтямов, Н.В. Ершова // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010.- №6.- С.6-8

9. Глазкова, Л.К. Клинико-иммунологические критерии развития нарушений репродуктивной функции у женщин с генитальной инфекцией / Л.К. Глазкова, Н.М. Герасимова // ИППП. 1999. - №2. - С. 18-20.

10. Грибова, С.Н. Современные представления об этиологии, патогенезе, методах диагностики и лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки / С.Н. Грибова, Г.И. Хрипунова / / Саратовский науч.-мед. журн. - 2008. - №2. - С18 - 23.

11. Грибова, С.Н. Особенности изменений иммунорегуляторной системы у женщин с фоновой патологией шейки матки / С.Н. Грибова, Хрипунова Г.И., Н.Б. Захарова // Саратовский науч.-мед. журн. - 2009. -Т.5, №1. - С.49 - 51.

12. Глухова, Т.Н. Значение нарушений цитокинового статуса в патогенезе рака эндометрия / Т.Н. Глухова, И.А. Салов, Т.И. Турлупова [и др.] // Материалы IV Регионального научного форума «Мать и дитя» М., 2010.-С.76-77.

13. Долгушин, И.И. Нейтрофилы и гомеостаз/ И.И. Долгушин, О.В.Бухарин //УрОРАН. - Екатеринбург, 2001.- 288с.

14. Долгушин, И.И. Противовоспалительные цитокины цервикального секрета и сыворотки крови у женщин с генитальной инфекцией / И.И. Долгушин, Л.Ф.Телешева, А.Ю. Савочкина [и др.] // Журнал микробиологии. -2004.- №4. - С. 43-45.

15. Долгушина, В.Ф. Иммунологические показатели в дифференциальной диагностике хронических активных и неактивных эндоцервицитов / В.Ф. Долгушина, Л.Ф. Телешева, В.М. Гольцфарб [и др.] // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. - 2006. - №4. - С.109 -113.

16. Дубенский, В.В. Интерфероны в комплексном лечении остроконечных кондилом / В.В. Дубенский // ЗППП.- 1996.- №10.- С. 28

17. Евстигнеева, Н.П. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза / Н.П. Евстигнеева // Автореф. дис... докт. мед. наук. - Москва, 2007. - 192с.

18. Евстигнеева, Н.П. Организация специализированной помощи пациенткам с генитальной папилломавирусной инфекцией / Н.П. Евстигнеева, А.А. Кубанова, М.А. Гомберг [и др.] // Вестник дерматологии и венерологии.-2006.- № 1.- С. 17-23.

19. Зотова, М.А. Иммунологические и молекулярно-биологические аспекты персистирующего течения папилломавирусной инфекции : дис. ... канд. мед. наук / М.А. Зотова. - Челябинск, 2011.

20. Киселев, В.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы / В.И. Киселев, О.И. Киселев // Цитокины и воспаление.- 2003.- Т.3.- № 4.-С.31-38.

21. Козаченко, В.П. Иммунопрофилактика рака шейки матки / В.П. Козаченко, Г.З. Чкадуа, К.И. Жординина [и др. ] // Опухоли женской репродуктивной системы.- 2009.- № 1-2.- С. 112-115.

22. Козлов, В.И. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: руководство для врачей. - 6 изд., обновл. и доп./ В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. - М.: Триада-Х, 2003. - 440с.

23. Кубанов, А.А. Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции кожи и слизистых оболочек / А.А. Кубанов // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. - №4. - С.8 -12.

24. Кудинов, С.В. Имунофизиологические характеристики женщин репродуктивного возрасти в норме и патологии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Тюмень, 2006. - 18с.

25. Кулаков, В.И. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин: учебное пособие / В.И. Кулаков, Т.В. Лопатина, И.А. Аполихина, Е.Д. Денисова. - М: Изд. ГУ НЦАГ и ПРАМН, 2007. - 48с.

26. Кунцевич, Л.Д. Состояние локального цитокинового профиля у мужчин с манифенстными проявлениями папилломавирусной инфекции / Л.Д. Кунцевич, Н.Н. Комов, Н.Ю. Воронова // Практическая медицина. - 2009. -№ 37.- С 79-80.

27. Лазаренко, Л.Н. Роль системы интерферона в иммунопатогенезе папилломавирусной инфекции: автореф. дис.... д-ра. биол. наук. - Киев, 2006. - 34с.

28. Летяева, О.И. Клинико-иммунологические, микробиологические особенности течения и терапии урогенитальных микст-инфекций у женщин репродуктивного возраста: автореф. дисс. канд. мед наук. -Челябинск, 2014. - 45с.

29. Макаров, О.В. Инфекции в акушерстве и гинекологии / О.В.Макаров, В.А.Алешкин, Т.Н.Савченко // - Москва.: МЕДпресс-информ, 2007. - 464 с.

30. Манухин, И.Б. Комплексное лечение пациенток с локальным и распространенным кондиломатозом / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, М.М. Высоцкий, О.Г.Харлова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. - Т.4, №4. - С.22 - 26.

31. Медведев, Б.И. Местный противоинфекционный иммунитет половой системы женщины / Б.И. Медведев Б.И., В.Ф. Долгушина // Акушерство и гинекология.-1998.- №4.-С. 7-8.

32. Мелехова, Н.Ю. Вирусные инфекции и патология репродукции. -Смоленск, 2008. - 51с.

33. Минкина, Г.Н. Предрак шейки матки/ Г.Н. Минкина, И.Б. Манухин, F.A. Франк. -Москва:АэрографгМедиа,-2001.- 118с.

34. Молочков, В.А. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей / В.А. Молочков, В.И. Киселев, И.В.Рудых и соавт. // М.: Издательский дом «Русский врач».-2004.-44 с.

35. Молочков, А.В. Противовирусная терапия в лечении генитальной папилломавирусной инфекции / А.В. Молочков, А.Н. Хлебникова, Г.Э. Баграмова, М.А. Гуреева М.А. // Эффективная фармакотерапия в дерматологии и дерматокосметологии.- 2011.- № 2.-С. 2-6.

36. Олина, А.А. Местный иммунитет и локальная иммунотерапия шейки матки / / А.А.Олина, В.М. Падруль // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т.5, вып.4. - С.71 - 76.

37. Падруль, В.М. Комплексный анализ клинико-иммунологических особенностей при эктопии шейки матки ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, как основа оптимизации терапии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Пермь, 2007. - 25с.

38. Пащенков, М.В. Основные свойства дендритных клеток / М.В. Пащенков, Б.В. Пинегин // Иммунология. - 2001. - № 4. - С. 7-16.

39. Подистов Ю.И. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение) / Ю.И. Подистов, К.П. Лактинов, Н.Н.Петровичев, В.В. Брюзгин. - М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2006. - 136с.

40. Прилепская, В.Н. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика / В.Н. Прилепская, СИ. Роговская, Н.И. Кондриков, Г.Т. Сухих. - М.: МЕДдпресс-информ, 2007. - 32с.

41. Прилепская, В.НЬ Профилактика рака шейки матки. Методы ранней диагностикии новые скрйнинговыё технологии: клиническая лекция /В.Н. Прилепская // Акушерство и гинекология. - 2007. — № 5. - С. 73-76.

42. Рахматуллина, М.Р. Новые возможности комплексной терапии аногенитальной папилломавирусной инфекции / М.Р. Рахматуллина // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011.- № 2.- С. 79-84.

43. Роговская, С.И. Вакцины против вируса папилломы человека: новые возможности профилактики цервикального рака (В помощь практическому врачу) / С.И. Роговская // Гинекология. - 2007. - Т.9, №1. - С. 15 - 20.

44. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении // Гинекология. - 2003. - Т.5, №5. - С. 195 -198.

45. Роговская, С.И Папилломавирусная инфекция нижних отделов гениталий: клиника, диагностика, лечение: автореф. дис. ...докт. Мед наук. - М.: 2003.-279с.

46. Роговская, С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: в помощь практическому врачу.- Изд.2-е, испр. и доп.-М.:ГЭОТАР-Медиа,2008.-192 с.

47. Савочкина, А.Ю. Особенности некоторых показателей иммунитета репродуктивного тракта у женщин с генитальной инфекцией / А.Ю.Савочкина, Л.Ф. Телешева, Е.В.Плеханова [и др.] // Актуальные вопросы современной науки: Тез.докл. Самара.- 2001.- С. 67.

48. Селиванов, Е.В. Определение белка Е7 вирусов папилломы 16/18 типов: новая ступень в профилактике развития рака шейки матки / Е.В.Селиванов, Е.Н.Звягинцев, В.А. Такмакова // Вестник лабораторной диагностики. -2011.- № 3.- С.11-15.

49. Семенов, Д.М. Папилломавирусная инфекция (клинико-патогенетические особенности, лечение, профилактика):Учебно-метод. пособие / Д.М. Семенов, С.Н. Занько, Т.И. Дмитриченко// Санкт-Петербург: Диалект, 2008.- 84 с.

50. Соколовский, Е.В. Иммуномодулирующая терапия папилломавирусной инфекции / Е.В. Соколовский, А.В. Игнатовский // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2005. - Т.4., №4. - С.27 - 30.

51. Соловьев, А.М. Иммунотерапия изопринозином как адьювантный и самостоятельный способ лечения больных папилломавирусной инфекцией / А.М. Соловьев // Вестник дерматологии и венерологии. - 2011.- № 5.-С 146-15.

52. Сухих, Г.Т. Механизмы иммунной защиты при острых и хронических заболеваниях органов репродуктивной системы / Г.Т. Сухих, Л.В. Ванько // Акушерство и гинекология. - 2006. - С. 17-24.

53. Телешева, Л.Ф. Иммунологические факторы секретов репродуктивного тракта женщины: дис. ... д-ра мед. наук / Л.Ф. Телешева.- Челябинск, 2000.-324с.

54. Теплова, С.Н. Секреторный иммунитет/ С.Н. Теплова, Д.А. Алексеев. -Челябинск, 2002. - 200с.

55. Тотолян, А.А., Фрейдлин И.С Клетки иммунной системы 1-Й. - СПб.: Наука, 2002.-231с.

56. Ушакова, И. Г. Сравнительная оценка эффективности иммунотерапии при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Курск, 2009. - 22с.

57. Хаитов, P.M. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей / Р.М.Хаитов, Б.В. Пинегин, А.А. Ярилин // М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352с.

58. Шперлинг, Н.В. Опыт применения индинола при рецидивирующей папилломавирусной инфекции гениталий / Н.В. Шперлинг, А.И. Венгеровский, О.А. Персидская, И.А. Шперлинг / / Клиническая дерматология и венерология. - 2009. - №2. - С.32 - 36.

59. Чукаева, Л.М. Клиническая эффективность и тактика применения-генферона и йодантипирина при папилломавирусной инфекции гениталий: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Томск, 2009; - 24с.

60. Шайков, К.А. Состояние локального иммунитета шейки матки при воспалительных заболеваниях органов малого таза и методы его коррекции иммуномодулятором кипферон: автореф. Дис... канд. Мед наук/ К.А. Шайков.- М., 2005.- 22 с.

61. Ужегова, Ж.А. Современные возможности диагностики и лечения предраковых заболеваний шейки матки / Ж.А.Ужегова, О.Р. Григорян, Е.Н.Андреева // Рос. вестн. акушера-гинеколога. - 2007. - №1. - С.28 - 34.

62. Ушакова, И. Г. Сравнительная оценка эффективности иммунотерапии при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин: автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - Курск, 2009. - 22с.

63. Allen, A.L.What's new in human papillomavirus infection / A.L. Allen, A.C.Siegfried // Curr. Opin. Pediatr.-2000.-V.12.-P.365-369.

64. Arima, Y. Development of Genital Warts after Incident Detection of Human Papillomavirus Infection in Young Men/ Y.Arima, R.Q.Feng, J.P.Hughes [et al.] // JID 2010.- V. 202.- №. 15 P 181-185.

65. Aubin, F. Human Papillomavirus Genotype Distribution in External Acuminata Condylomata: A Large French National Study (EDiTH IV) / F.Aubin,J-L Pretet,

A.C.Jacquard [et al. ]//Clinical Infectious Diseases.- 2008.-V.47.- №9.- P.610-615.

66. Aubin, F.. Population Seroprevalence of Human Papillomavirus Types 6, 11, 16, and 18 in Men, Women, and Children in Australia / F.Aubin, Pretet J-L., Jacquard A-C. [et al. ] //Clinical Infectious Diseases.- 2008.-V.46.- №15.-P1647-1655.

67. Behbahani, H. Proinflammatory and type1cytolineexpression in cervical mucosa during HIV-1 and human Papillomavirus infection / H.Behbahani, L.Walther-Jallow,E. Klareskog [ et al.] // J. Acquir Immune Defic Syndr.-2007.-May.-V.1.- 45 (1).- с. 9-19.

68. Baseman, J. The epidemiology of human papillomavirus infec tions /J. Baseman, L.Koutsky // J. Clin. Virology. - 2005. - Voh32. - P.16 - 24.

69. Beltz B.L. Human Papillomavirus Vaccine: A Major Public Health Advance /

B.L.Beltz, M.S.Hayney. // Journal of American Pharmacists Association.-2006.-V.46.-№.6.-P761-763.

70. Burgers, J.K. Penile cancer, clinical presentation, diagnosis and staging / J.K.Burgers,R.A. Badalament, J. Drago // Uril. Clin. North. Am.-1992.-V.19 P. 247-256.

71. Cantin, E. Gamma interferon (IFN-gamma) receptor null-mutant mice are more susceptible to herpes simplex virus type I infection then IFN-gamma ligand

null-mutant mice/ Cantin E., Tanamachi B., Openshaw H. // J. Virol.- 1999.-Jun.-V.73.- N 6.- P. 5196-5200.

72. Daling, J.R. Penile cancer: importance of circumcision, human papillomavirus and smoking in in situ and invasive disease / Daling J.R., Madeleine M.M., Johnson L.G. [et al.] // Int. J. Cancer. - 2005. - Vol. 116, № 4. - P. 606-616.

73. De Carvalno, J.J.M. Prevalence of genital human papillomavirus infections established using different diagnostic techniques among males attending a urological clinic / De Carvalno J.J.M., Syrjanen K.J., Jacobino M. [et al.] //Scandinavian Journal of Urology and Nephrology.- 2006.- № 40.- P. 138-14.

74. Denks, K. Coinfection of Clamydia trachomanis, Ureaplasma urealyticum and human papillomavirus among patients attending astd clinic in Estonia / Denks K., Spaeth E.L., Joers K.[ et al.] // Scandinavian Journal of Infectious Diseases.-2007,- V. 30.- P. 714-718.

75. Depuydt, C.E. Linear viral load increase of a single HPV-type in women with multiple HPV infections predicts progression to cervical cancer / Depuydt C.E., Thys S., Beert J. [et al.] // IntJCancer. -2016. ;139(9):2021-32.

76. Endo, M. Detection of human papillomavirus type 16 in bowenoid papulosis and nonbowenoid tissues/ Endo M., Yamachita T., Akutsu Y., Jimbow K. // Int.J.Dermatol.- 2003.- V.42.- P. 474-476.

77. Garcia-Pineres, A. Cytokine and'chemokine profiles following vaccination with human papillomavirus type 16 LI Virus-like particles / A. Garcia-Pineres, A Hildesheim, L. Dodd [et al.] // Clin. Vaccine Immunol. - 2007. - Vol.14, №8. -P.984 - 989.

78. Garland, S.M. Natural History of Genital Warts: Analysis of the Placebo Arm of 2 Randomized Phase III Trials of a Quadrivalent Human Papillomavirus (Types 6, 11, 16, and 18)Vaccine/ Garland S.M., Steben M., Sings H.L. [et al. ]// JID.-2009.-v 199.-№ 15.-c. 805.

79. Giuliano, A.R., Marshall quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males / Giuliano A.R., Palefsky J.M., Goldstone S., [et al.]// N Engl J Med. 2011.-3;364(5):401-11.

80. Giordano, G. Role of human papillomavirus in the development of epithelial ovarian neoplasms in Italian women / Giordano G., D'Adda T., Gnetti L. [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res.- 2008.- Vol. 34.-N 2.- P. 210-217.

81. Grassegger, A. Significance of the cytokine interferon gamma in clinical dermatology / Grassegger A., Hupfl R. // Clinical and Experimental Dermatology. - 2004. - Vol.29, №6.-P.584 - 588.

82. Gross, G. Role of human papillomavirus in penile cancer, penile intraepithelial squamous cell neoplasias and in genital warts / Gross G., Pfister H. // Med. Microbiol. Immunol.- (2004), V. 193.- P. 35-44.

83. Hadjivassiliou, M. Human papillomavirus detection in men with sexually transmitted disease and in healthy controls / Hadjivassiliou M.,Stefanaki C., Bethimoutis G. [et al.] // International Journal of STD & AIDS.- 2007.- V. 18.-P 67-72.3

84. Hagensee, M.E., Immunization of mice with HPV vaccinia virus recombinants generates serum IgM, IgG а mucosal IgA antibodies/M. E. Hagensee, J. J. Carter, G. C. Wipf D. A. Galloway// Virology.— 1995.— Vol. 206.— № 1.—P. 174—182.

85. Hernandez, BY. Transmission of human Papillomavirus in heterosexual couples/ Hernandez BY., Wilkens L.R., Zhu X. // Emerging Infection Diseases 2008; 14: (6): 888-894.

86. Hibbitts, S. Human papillomavirus infection: an Anonymus Prevalence Study in South Wales UK / Hibbitts S., Rieck G.C., Powell K.[et al] // British Journal of Cancer.-2006.-№ 95.- Р. 226-232.

87. Hibma, M.H. The immune response to papillomavirus during infection persistence and regression// Open Virol J. - 2012. Vol. 6. - Р.241-8.

88. Human Papillomavirus and Related Cancers in World. Summary Report 2010: GLOBOCAN 2010 [Электронный ресурс]. - WHO/ICO Information Centre on HPV and Cervical Cancer (HPV Information Centre), 2012. - URL: http: //hpvcentre. net/statistics.php.

89. Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer: inform bulletin № 380 [Электронный ресурс]. - World Health Organization, 2015. - URL: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs380/en/.

90. Jemal, A. Cancer statistics, 2006. CA Cancer / A. Jemal, R. Siegel, E. Ward [et al.] // J. Clin. - 2006. - № 56. - P. 106-130.

91. Konya, J. Immunity to oncogenic human papillomaviruses / J. Konya, J. Dillher // Advances in Cancer Research. - 2001. - № 82. - P. 205-238.

92. Lampinen, T.M. Self-Screening for Rectal Sexually Transmitted Infections: Human Papillomavirus / Lampinen T.M., Chan K., Anema A.[ et al. ]// Clinical Infectious Diseases.- 2006.-V.42.- №.15.- P.308-309.

93. Lenzi, A. Rome Consensus Conference - statement; human papilloma virus diseases in males / Lenzi A., Mirone V., Gentile V., Bartoletti R., Ficarra V., Foresta C.,[ et al.] // BMC Public Health. 2013 7;13:117.

94. Levin, R.V. Cervical papillomavirus infection and intraepithelial neophlasia: a study of male sexual partners/ Levin R.V., Crum C.P., Herman E. [et al] // Obstet Gynecol. 1984; 64: p.19-20.

95. Lucia, M.S. Histopathology of malignant lesions of the penis / Lucia M.S., Miller G.J. // Uril. Clin. North. Am.-1992.-V.19 P.227-246.

96. Malmgaardl, L. Induction;and regulation of IFNs during viral infections / Malmgaardl L. // J: Interferon Gytokine Res. - 2004. - Vol:24. - P:439 - 454.

97. Micali, С. Penile cancer / С. Micali, М.К. Nasca, О. Innocenzi, [et al.] // J. Acad. Dermatol. - 2006. - Vol. 54, № 3. - P. 369-391.

98. Nasseri, S. The prevalence of Human Papilloma Virus (HPV) infection in the oligospermic and azoospermic men / Nasseri S., Monavari S.H., Keyvani H. [et al.] // Med. J. Islam. Repub. Iran. - 2015. - № 29. - P. 272.

99. Neiminen, P. Prospective and randomized public-health trial on neural networkassisted screening for cervical cancer in Finland / P. Neiminen // Int. J. Cancer. -2003. - Vol. 103, № 3. - P. 422-426.

100. Newall, A.T. Papulation Seroprevalence of Human Papillomavirus Types 6, 11, 16, and in Men? Women? And Children in Australia / Newall A.T.,

Brotherton J.M.L., Quinn H.E.[ et al.]// Clinical Infectious Diseases.- 2008.- V 46.- P 1647-1655.

101. Nickel, J.C. research guidelines for chronic prostatitis: consensus report from the first National Institute of Health International Prostatitis Collaborative Network / J.C. Nickel, L.M. Nyberg // Urolog. - 1999. - Vol. 54, № 2. - P. 229-233.

102. Passmore, J.Comparison of cervical and blood T-cell responses to human papillomavirus-16 in women with human papillomavirus-associated cervical intraepithelial neoplasia / J. Passmore, M. Milner, L. Denny [et al. ]/ / Immunology. - 2006. -Vol.119, №4.-P.507-514.

103. Partridge, J.M. Genital Human Papillomavirus Infection in Men / Partridge J.M., Koustky L.A. // Lancet. Infect. Dis.- 2006.-V.6.-№1.-P.21-31.

104. Pett, M.R., Herdman M.T., Palmer R.D., Yeo G.S., Shivji M.K., Stanley M.A. et al. Selection of cervical keratinocytes containing integrated HPV16 associates with episome loss and an endogenous antiviral response // Proc Natl Acad Sci USA. - 2006. - Vol. 7;103(10). - Р. 3822-7.

105. Palefsky, J.M. Human papillomavirus-related disease in men: not just a women's issue / J.M. Palefsky // J. Adolesc. Health. - 2010. - Vol. 46, № 6. -P. 614.

106. Pannato, D. Chlamydia trachomatis prevalence and chlamydial / HPV co-infection among HPV-unvaccinated young Italian females with normal cytology / D. Panatto, D. Amicizia, S. Bianchi [et al.] [Электронный ресурс] // Hum. Vaccin. Immunother. - 2015. - Vol. 11, № 1. - P. 270-276. - URL: 10.4161/hv.36163.

107. Raponce, A. Human papillomavirus and genital cancer / A. Raponce // Indian J. Dermatol. Venerol. Leprol. - 2009. - Vol. 75, is. 3. - P. 236-244.

108. Petrow W. Successful topical immunotherapy of bowenoid papulosis with imiquimod / Petrow W., Gerdsen R., Urlich M. [et al. ]// Br. J. Derm.- 2001.-V. 145.- P.1022-1023.

109. Ryan, D.P. Anal carcinoma: histology, staging, epidemiology, treatment / D.P. Ryan, R.J. Mayer // Curr. Opin. Oncol. - 2000. - Vol. 12, № 4. - P. 345-352.

110. Sharp, V.J. Prostatitis: diagnosis and treatment / V.J. Sharp, E.B. Takacs, C.R. Powell // Am. Fam. Physician. - 2010. - Vol. 82, № 4. - P. 397-406.

111. Stanley, M. Genital Human Papillomavirus Infections - Current and Prospective Therapies / M. Stanley // J. of the National Cancer Institute. -2003. - № 31. - P. 117-125.

112. Stanley, M.A. HPV: from infection to cancer / M.A. Stanley, M.R. Pett, N. Colemann // Biochem. Soc. Trans. - 2008. - Vol. 35, pt. 6. -P. 1456-1460.

113. Strauss, S. Contamination of environmental surfaces by genital human papillomaviruses / S. Strauss, P. Sastry, C. Sonnex [et al.] // Sex. Transm. Infect. - 2002. - № 78. - P. 135-138.

114. Tagliabue, A. Application of bioelectric impedance measurement in the invasion of body fat / A. Tagliabue, P. Cattaneo, S. Silva [et al.] // Racenti. Prog. Med. - 1989. - Vol. 90, № 2. - P. 59-62.

115. Taylor-Robinson, D. Mycoplasma genitalium in chronic non-gonococcal urethritis / D. Taylor-Robinson, C.B. Gilroy, B.J. Thomas, P.E. Hay // Int. J. STD AIDS. - 2004. - № 15. - P. 21-25.

116. Taner, M.Z. Genital human papillomavirus infection in the male sexual partners of women with isolated vulvar lesions / Taner M.Z., Taskiran C, Onan MA, Uluturk A, Himmetoglu O. //Int J Gynecol Cancer. -2006.-16(2):791-4.

117. Sedlacek, T.J. Colposcopy in the diagnosis of penile condyloma / Sedlacek T.J., Cunnane M., Carpiniello V. // Obstet Gynecol.1986;154: 494-496.

118. Song, S.H. Interferon-gamma (IFN-gamma): a possible prognostic marker for clearance of high-risk human papillomavirus (HPV) / Song S.H., Lee J.K., Lee N.W., Saw H.S., Kang J.S., Lee K.W. // Gynecol Oncol. -2008 -. Vol.108(3). -P.543-8.1.

119. Song, S.H., Lee J.K., Lee N.W., Saw H.S., Kang J.S., Lee K.W. Interferon-gamma (IFN-gamma): a possible prognostic marker for clearance of high-risk

human papillomavirus (HPV)// Gynecol Oncol. -2008 -. Vol.108(3). - P.543-8.1

120. Seresini, S. IFN-gamma produced by human papilloma virus-18 E6-specific CD4+ T cells predicts the clinical outcome after surgery in patients with highgrade cervical lesions / Seresini S.,Origoni M., Lillo F. [et al.] // J. Immunol.-2007.- Nov 15.-179 (10).- c. 7176-7183.

121. Svare, T.I. Risk faktors for genital HPV DNA in men resemble those found in women: a study of male attendees at a Danish STD clinic / Svare T.I., Kjaer S.K.,. Worm A.M[ et al.] // Sexually Transmitted Infections.- 2002.- V. 78 (3).-P 215-218.

122. Tagami, H. Regression phenomenon of numerous Hat wars - An experiment on the nature of tumor immunity in man / Tagami H. // Int. J. Dermatol. -1983.- Vol.22.- P. 570-571.

123. Taner, M.Z.. Genital human papillomavirys infection in the male sexual partners of women with isolated vulvar lesion / Taner M.Z., Taskiran C., Onan M.A., [et al.] // International Journal of Gynecological Cancer.- 2006.-№.16.-P.791-794.

124. Tena-Suck, M.L. E-cadherin expression in male urethral smears and correlation with PCR-based detection of human papillomavirus infection. / Tena-Suck M.L., Alarcón-Herrera A., Tirado-Sánchez A. [et al.] // Diagnostic Cytopathology 2010; 38: (8): 583-589.

125. Tjiong, M.Y., Out T.A., Ter Schegget J., Burger M.P., Van Der Vange N. Epidemiologic and mucosal immunologic aspects of HPV infection and HPV-related cervical neoplasia in the lower female genital tract: a review. Int J Gynecol Cancer. 2001 Jan-Feb;11(1):9-17.

126. Vardas, E. External Genital Human Papillomavirus Prevalence and Associated Factors Among Heterosexual Men on 5 Continents / Vardas E., Giuliano A.R., Goldstone S., [et.al. ]// The Journal of Infectious Diseases.- 2011.-V.203.-№ 1.-P58-65.

127. Villada, B. Human papillomavirus 16-specific T-cell responses in classic HPV-related vulvar intra-epithelial neoplasia. Determination of strongly immunogenic regions from E6 and E7 proteins/ Villada B., M.M. Barraco, S. Berville[ et al.] // British Society for Immunology, Clinical and Experimental Immunology.- 2009.- V.159.- P. 45-56.

128. Viscidi, P.P. Adult Male Circumcision: Will It Reduce Disease Caused by Human Papillomavirus? / Viscidi P.P., Shah K.V. // The Journal of Infectious Diseases.- 2010.-V.201.-№15.-P. 1447-1449.

129. Vivian, C.L. Burden of human papillomavirus infection and related comorbidities in men: implications for research, disease prevention and health promotion among Hispanic men / C.L. Vivian, A.P. Ortiz, J. Palefsky // P. R. Health. Sci. J. - 2010. - Vol. 29, № 3. - P. 232-240.

130. Whiteside, T. Dendritic cell biology and cancer therapy / T.Whiteside, C. Odoux // Cancer Immune. - 2004. - Vol. 53, № 3. - P. 240-248.

131. Winer, R.L. Risk of Female Human Papillomavirus Acquisition Associated with First Male Sex Partner / Winer R.L., Feng Q., Hughes J.P.[ et al.] //The Journal of Infectious Diseases.- 2008.- V.-197.- №.15.- P.279-282.

132. Zandi, K. Prevalence of various Human Papillomavirus (HPV) genotypes among women who subjected to routine Pap smear test in Bushehr city (South west of Iran) 2008-2009 / Zandi K., Eghbali S.S., Hamkar R. [et al.] // Virology Journal.- 2010.- V.7.- P. 65-69.

133. Zielinski, G. HPV testing canreduce the number of follow-up visits in womenv treated for cervical intraepithelial neoplasia; grade 3/ G. Zielinski, L. Rozendaalj F. Voorhorst [et al.] // Gynecol. OncoL- 2003. - Vol.91. - P167 -73.

134. Zitvogel, L. Dendritic and natural killer cells cooperate in the control/switch of innate immunity / L. Zitvogel // J. Experim. Med. -2002. - Vol. 195, № 3. - P . 9-14.