Роль лабораторно-диагностических показателей в оценке прогрессии патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, кандидат наук Куделькина, Светлана Юрьевна

• Куделькина, Светлана Юрьевна
• кандидат наук
• 2016

Оглавление диссертации кандидат наук Куделькина, Светлана Юрьевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология папилломавирусной инфекции, факторы риска возникновения и прогрессирования заболевания

1.2. Строение ВПЧ и особенности течения папилломавирусной инфекции

1.3. Кофакторы папилломавирусной инфекции

1.4. Особенности иммунологических и микробиологических факторов при патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией

1.5. Диагностика заболеваний шейки матки

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных женщин

2.2. Клинико-лабораторные и инструментальные методы исследования

2.2.1. Гинекологическое исследование

2.2.2. Микроскопические методы исследования

2.2.3. Цитологическое исследование

2.2.4. Гистологическое исследование

2.2.5. Кольпоскопическое исследование

2.2.6. Исследования на обнаружение возбудителей инфекций, предающихся половым путем

2.2.7. Молекулярно-биологические исследования

2.2.8. Определение маркеров канцерогенеза

2.2.9. Иммунологические исследования

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. Собственно результаты исследования

3.2. Регрессионный анализ

3.3. Корреляционный анализ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВКР - высокого канцерогенного риска

ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения

ВПЧ - вирус папилломы человека

ГЭ - геномный эквивалент

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

ИЛ - интерлейкин

НКР - низкого канцерогенного риска

ОБМ - общая бактериальная масса

ПВИ - папилломавирусная инфекция

ПЦР - полимеразная цепная реакция

ФНО - фактор некроза опухоли

CIN - цервикальная интраэпителиальная неоплазия

HSIL - плоскоклеточное интраэпителиальное поражение высокой степени

LSIL - плоскоклеточное интраэпителиальное поражение низкой степени

NK - натуральные киллеры

TGFß - трансформирующий фактор роста бэта

TNFa - фактор некроза опухоли альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль лабораторно-диагностических показателей в оценке прогрессии патологии шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

По современным данным возникновение значительной доли заболеваний шейки матки связано с присутствием вируса папилломы человека. Папилломавирусная инфекция характеризуется широкой распространенностью, большой способностью к передаче и выраженным онкогенным потенциалом. Инфицированность сексуально активного населения планеты колеблется от 20 до 60% [88, 147, 160] и составляет около 440 млн. человек (WHO, 2006). На данный момент оценить реальный уровень заболеваемости папилломавирусной инфекцией невозможно, так как отсутствуют меры по обязательному учету и государственной регистрации этой патологии.

У 80% женщин происходит спонтанная элиминация вируса из организма в период от 6 до 18 месяцев (в среднем), и только у 20% наблюдается персистирующее течение инфекции, которое впоследствии может привести к неопластической трансформации цервикальных эпителиоцитов [238]. Персистенция более двух лет вируса папилломы человека 16 типа составляет 40-50% риска развития цервикальной неоплазии, 56 типа - 30-40%, 31-го, 58-го, 82-го типов - по 20-30%, 18-го, 33-го, 35-го,51-го, 52-го типов - по 10-20% [278, 280].

Сейчас вопросы о происхождении механизмов, приводящих к тому или иному варианту течения и исхода патологического процесса, изучены недостаточно полно. Ряд авторов полагает, что неблагоприятному исходу способствует мультиинфицирование высокоонкогенными типами вируса папилломы человека и высокие цифры вирусной нагрузки, а также внедрение ДНК ВПЧ в генетический аппарат клетки-хозяина [19, 75, 150].

Особенностями жизненного цикла вируса папилломы человека являются отсутствие виремии, цитолиза, низкие уровни вирусного белка, ограничение репликационного цикла многослойным плоскими эпителием, иммуносупрессия за

счет вирусных белков. Все это приводит к длительному игнорированию инфекционного агента иммунной системой организма-хозяина [29, 267].

Поскольку вирус нарушает структуру слизистой оболочки шейки матки, это способствует проникновению и развитию патогенных микроорганизмов [163]. Большой интерес представляет роль состояния микробиоценоза влагалища в прогрессии цервикальных неоплазий [83, 126]. Фоном для развития диспластических состояний может служить воспаление - цервицит, при котором в процесс вовлекаются слизистая, а затем и строма шейки матки. Большая часть женщин с хроническим цервицитом (86%) инфицирована вирусом папилломы человека [28, 53]. Определение характера инфекционно-воспалительного процесса вызывает в настоящее время определенные трудности. Не существует четких молекулярно-биологических, иммунологических критериев того или иного варианта развития папилломавирусной инфекции, что при ее широкой распространенности определяет актуальность данной исследовательской работы.

Цель исследования

Сравнительная оценка молекулярно-биологических, иммунологических, биохимических, микробиологических факторов в анализе течения патологии шейки матки, вызванной папилломавирусной инфекцией.

Задачи исследования

1. Установить качественные и количественные характеристики папилломавирусной инфекции у женщин с воспалительными и неопластическими процессами шейки матки.

2. Выявить важность определения онкобелка Е7 ВПЧ 16,18 типов, как индикатора интегративной формы существования вируса.

3. Исследовать характер повреждений в работе иммунной системы при патологии шейки матки, вызванной инфекционным компонентом.

4. Провести множественный анализ исследованных биохимических, иммунологических, молекулярно-биологических, бактериологических маркеров и проанализировать корреляции между выявленными значимыми показателями.

Научная новизна

1. Обнаружено наличие сходных показателей в группах цервицитов и дисплазий, что позволяет включить вирусные цервициты в группу риска развития цервикальной неоплазии.

2. Выявлена связь между вирусной нагрузкой и частотой встречаемости определенных типов вируса, моно- и мультиинфекцией, состоянием м/биоценоза влагалища, что, возможно, послужит новым диагностическим критерием в оценке возникновения и развития папилломавирусной инфекции.

3. Определено сходство групп легких дисплазий и цервицитов по уровню лактоферрина, что свидетельствует о большой доле реактивного характера диспластического процесса, в отличие от глубокого поражения при тяжелых дисплазиях.

4. Определена прямая связь между онкопротеинами папилломавируса 16 типа: Е7 и р16, что характеризует тяжесть цервикального поражения.

Практическая значимость работы

Для выявления группы риска и определения возможной прогрессии цервикальной неоплазии рекомендуется использовать качественные и количественные характеристики папилломавирусной инфекции (скрининг, генотипирование, определение вирусной нагрузки); выяснить статус ДНК вируса (эписомальная или интегративная формы) по экспрессии онкобелка Е7 и р16. С помощью методов ПЦР возможно исследование микробиоценоза влагалища, что играет немаловажную роль в течении папилломавирусной инфекции.

Определение трансформирующего фактора роста TGFp в цервикальной слизи позволяет проводить оценку уровня локальной иммуносупрессии, а определение лактоферрина - оценку выраженности воспалительного процесса цервикса.

Эффективная диагностика позволит снизить показатели заболеваемости и смертности среди женщин с вирусными поражениями шейки матки.

Положения, выносимые на защиту

1. Экспрессия онкопротеинов Е7, р16, величина вирусной нагрузки, мультиинфицирование вирусами папилломы человека и зависимость данных показателей от состояния биоценоза влагалища являются клинико-лабораторными характеристиками неопластических процессов шейки матки.

2. Характер нарушений в системе местного иммунитета при папилломавирусной инфекции имеет различную выраженность в зависимости от стадии инфекционного процесса.

Апробация работы

Результаты работы доложены на заседании кафедры клинической лабораторной диагностики факультета повышения квалификации врачей Государственного бюджетного учреждения высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации» июнь 2016г).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 34 работы, в том числе 15 статей в рекомендованных ВАК ведущих отечественных журналах и 19 тезисов докладов конференций различного уровня.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа в объеме 120 страниц состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, собственных результатов исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 11 рисунками и 14 таблицами. Библиографические указания включают 283 источника литературы (208 отечественных и 75 иностранных).

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Эпидемиология папилломавирусной инфекции, факторы риска возникновения и прогрессирования заболевания

Высокая частота патологии шейки матки и ее неблагоприятное влияние на репродуктивное здоровье женщины определяет острую необходимость совершенствования знаний об особенностях этиопатогенеза, о ранней диагностике, профилактике и лечении данной патологии.

В основном, при заболеваниях шейки матки присутствует вирусная или урогенитальная инфекция [13, 71, 120, 130, 141, 213]. Такие патологические состояния является важной медико-социальной проблемой в связи с возможной перспективой развития злокачественного процесса [7, 19, 26, 45, 82, 95, 194, 255, 263, 283].

Высокий уровень встречаемости папилломавирусной инфекции, риск возникновения заболеваний шейки матки, связанный с передачей вируса папилломы человека половым путем в последние годы заслуживает особого внимания. По данным ВОЗ папилломавирусная инфекция признана этиологическим агентом рака шейки матки (WHO, 2006). Учитывая прямую связь между присутствием ВПЧ и высокой вероятностью возникновения и прогрессии цервикальных неоплазий, диагностика (исследование молекулярно-биологических, биохимических, иммунологических критериев заболевания), профилактика и лечение папилломавирусной инфекции является на сегодняшний день одним из наиболее востребованных и актуальных путей развития современной медицины.

Инфекции гениталий, вызванные вирусом папилломы человека, имеют широкое распространение. В мире эта цифра составляет около 440 млн. человек (WHO, 2006). По данным центров контроля и предупреждения болезней CDC более 20 млн.

человек (> 15% популяции) инфицированы ВПЧ. Эта цифра имеет тенденцию к увеличению: ежегодный прирост заболеваемости папилломавирусной инфекцией -6,2 млн. случаев, что объективно отражает распространенность ВПЧ [35, 54, 71, 243, 259, 282].

Результаты эпидемиологических исследований частоты встречаемости вируса папилломы человека в различных этнико-географических регионах сильно разнятся между собой, но установлено, что заболеваемость папилломавирусной инфекцией во многом определяется уровнем жизни, социально-экономическим статусом и медико-гигиеническими условиями существования индивида [38, 40, 88, 229,245].

Сведения об инфицированности вирусом папилломы человека в ряде популяционных групп женского населения репродуктивного возраста России достаточно противоречивы и определяются в диапазоне от 10 до 75% [60, 80, 89, 92, 111].

Частота выявления вируса папаилломы человека вариабильна. По данными литературы, ДНК вируса при нормальной цитологической картине у здоровых женщин определяется в 3-15% случаев, при различных клинических формах остроконечных кондилом - в 50-80%, поражениях шейки матки доброкачественного характера - в 12-35%, цервикальных неоплазиях разной степени - 19-90%, внутриэпителиальных карциномах у 58-89% пациентов, а также в 40-60% случаев у женщин с хроническими цервицитами и нарушениями состава микробиоты влагалища [165].

Совокупность генотипов вируса папилломы человека, ассоциированных с цервикальными поражениями, имеет свои особенности в разных географических регионах планеты. У женщин европейских стран и Америки превалирует ВПЧ 16 типа [155, 223, 265, 281], тогда, как в Индонезии более, чем половина женщин инфицирована ВПЧ 18 типа [217]. На африканском континенте выявлена высокая распространенность рака шейки матки, связанного с ВПЧ 45 типа, 52 и 58 типами - в

Азии, а именно в Китае, Японии и Тайване, 59 типа - в Корее [218, 220, 242, 272]. ВПЧ 31 и 33 типов распространены в Центральной и Южной Америке, Аляске и Гренландии [237, 265, 266].

В России лидирующую позицию по частоте встречаемости занимает ВПЧ 16 типа, выявленный у 14-81% обследованных в различных географических регионах нашей страны [31, 45, 81, 89, 185]. По прочим типам вируса данные различны, однако, с большей частотой на территории Российской Федерации встречаются 31, 45 и 52 типы [29, 55, 89].

Папилломавирусную инфекцию считают инфекцией, передающейся половым путем [164, 201, 212, 228]. В последние годы собраны сведения о том, основная масса женщин в течение всей жизни контактируют с вирусом папилломы человека, причем всего через 2 года после начала половой жизни до 82% женщин считаются инфицированными [46, 67, 104]. В группе риска по папилломавирусной инфекции находятся женщины, рано начавшие половую жизнь, имеющие большое количество половых партнеров, частые анальные половые контакты, игнорирование барьерной контрацепции [67, 98, 141, 195, 258, 274]. Важное значение имеет раннее вступление в половую жизнь, так как функционально незрелые эпителиоциты шейки матки у девушек в возрасте 14-18 лет наиболее уязвимы для действия канцерогенных факторов [80, 227].

По данным литературы чаще всего инфицируются вирусом папилломы человека женщины в возрасте 15-30 лет, что составляет в данной возрастной группе 45-81% [187,207, 227]. У женщин более старшего возраста папилломавирусная инфекция встречается реже. Такая закономерность, возможно, обусловлена спадом сексуальной активности женщин после 35 лет и развитием иммунитета к определенным генотипам вируса [67].

Наличие вируса является значимым, но не единственно решающим фактором в возникновении интраэпителиальной неоплазии, поскольку в 50% случаев может присутствовать спонтанная элиминация вируса в течение года, а у 85-90% - в

течение 2лет. Эта закономерность наиболее четко прослеживается у молодых женщин до 30 лет [159].

Важным кофактором инфицирования является снижение иммунной реактивности организма [63, 65, 155, 199, 269]. Рядом авторов отмечено, что ход и развитие патологического процесса при взаимодействии вируса и организма-хозяина обусловлено спецификой иммунного ответа, от состояния иммунной системы зависит и персистенция или элиминация вируса из организма [166, 193, 230, 269].

По данным литературы цервикальные неоплазии возникают на фоне предшествующих патологических процессов, основными из которых является хронический воспалительный процесс шейки матки и дисбиозы влагалища. Микробиологические исследования, проведенные совместно с лабораторией микробиологии ФГУ НЦАГП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологией (руководитель - проф. А.С. Анкирская), показали, что у 73,9% женщин с папилломавирусной инфекцией картина биоценоза не соответствует норме. Основную роль играют ассоциации ВПЧ с патогенными и/или условно-патогенными микроорганизмами [14, 82, 133, 141, 155, 258], такими, как хламидия трахоматис, микоплазма хоминис, уреаплазма уреалитикум, гарднерелла вагиналис и кандида альбиканс (Chlamydia trachomatis, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vaginalis и Candida albicans) [14, 45, 87, 110, 133, 141].

Сочетание дегенеративных и регенеративных процессов играет большую роль в патологической трансформации шейки матки. На неизмененном цервиксе неоплазия обнаруживается значительно реже [77, 141, 167, 176, 188].

Повышенный риск инфицирования и развития папилломавирусной инфекции возможен в присутствии таких факторов, как: хронические воспалительные процессы гениталий, травмы шейки матки, генетические аномалии, наиболее значимая из которых полиморфизм HLA-системы, прием пероральных

контрацептивов, злоупотребление курением, производственные вредности и другие [39, 146, 199, 252, 271].

1.2. Строение ВПЧ и особенности течения папилломавирусной инфекции

Вирус папилломы человека относится к семейству паповирусов (Papoviridae). Это широко распространенная группа вирусов, в которой на данный момент открыто 120 генотипов, для 40 из которых подтверждена принадлежность к аногенитальному тракту человека. Папилломавирусы, вызывающие заболевания у человека, входят в состав 5 родов. Серотипы, вызывающие вирус ассоциированные заболевания гениталий, относятся к роду а, который соответственно филогенетической классификации разделен на 7 групп по последовательности генов Е6, Е7, L1 [ 4, 16, 86, 140, 198, 200, 222, 224].

Вирус папилломы человека обладает способностью инфицировать клетки многослойного плоского эпителия (кератиноциты). Кератиноцит является клеткой-хозяином для ВПЧ, там происходит размножение вируса. Вирус папилломы человека проникает через поврежденные кожные покровы, что может привести к развитию папилломавирусной инфекции и появлению бородавок и папиллом, которые являются доброкачественными новообразованиями. В основной массе случаев при инфицировании не наблюдается проявление серьезной патологии, в итоге возможно самопроизвольное регрессирование папиллом [2, 10, 25, 240]. Другой вариант развития папилломавирусной инфекции - это длительное нахождение вируса в организме-хозяине (персистенция), что увеличивает риск возникновения цервикальной неоплазии [2, 10, 25, 85,205, 240].

Вирусы папилломы человека подразделяются на генотипы высокого канцерогенного риска (ВПЧ ВКР) (16, 18, 31, 33, 35,39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68 и др.)

и генотипы низкого риска (ВПЧ НКР) (6, 11, 13, 40,42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89 и др.) [18, 67, 93, 101, 105, 109, 145, 188, 206, 219]. Наибольшим онкогенным потенциалом характеризуются ВПЧ 16 и 18 типов.

Вирион ВПЧ имеет 52-55 нм в диаметре. Геном вируса представлен циркулярной двуспиральной ДНК, защищенной белковой оболочкой - капсидом. В отличие от сложноорганизованных вирусов вирус папилломы человека лишен суперкапсида. В каждой спирали ДНК нуклеотидные последовательности однократны, а на концах содержатся повторы начальных участков. Благодаря этим повторам вирусная ДНК может замыкаться в кольцо и в такой форме проходить этапы репликации, транскрипции и встраивается в клеточный геном. Благодаря нуклеотидным повторам возможно отличать вирусную ДНК от клеточной [184, 24].

ДНК ВПЧ содержит ранние (Е) и поздние гены.

Среди ранних белков выделяют:

- Е1 - подготавливает ДНК ВПЧ для репликации.

- Е2 - обеспечивает процесс привязки вирусного генома к хромосомам клетки хозяина, вследствие чего вирус попадает в каждую из дочерних клеток. Возможно, подавляет экспрессию онкогенов е6, е7.

- е3 - функции неизвестны.

- Е4 - облегчает выход вируса в окружающую среду, разрушая цитоскелет клетки хозяина.

- Е5 - нарушает функции мембранных белков инфицированной клетки, может препятствовать распознаванию зараженной клетки Т-киллерами.

- Е6 - инактивирует клеточный тумор-супрессирующий белок р53.

- Е7 - подавляет активность тумор-супрессирующих белков семейства ретинобластомы (pRb). Вместе с Е6 блокирует систему апоптоза.

- Е8 - у некоторых типов вируса кодирует белок Е8.

Поздние гены кодируют структурные белки:

- Ь1 - спонтанно собирается в пентамерные капсомеры.

- L2 - вместе с L1 упаковывает вирусную ДНК в капсид вириона, взаимодействует со многими белками во время проникновения в клетку [67, 93, 101].

Ранние белки ответственны за репликацию, транскрипцию вирусного генома и трансформацию клеток, поздние - за образование капсида. Классификация типов ВПЧ основана на различиях в последовательности генов Е6 и L1 вируса [72, 114, 141, 226, 260].

Внедрение вируса в клетку идет в несколько этапов. Прикрепительные белки вируса, играющие роль рецептора, соединяются с рецепторным аппаратом клетки -хозяина и путем эндоцитоза проникают через клеточную мембрану, образуя мембранные пузырьки. Мембранные пузырьки транспортируются на рибосомы, ядро или эндоплазматическую сеть, где вирус постепенно освобождается от своего капсида. Далее начинается репродукция вируса с использованием генетического аппарата клетки.

Жизненный цикл вируса папилломы человека представляет из себя процесс самовоспроизведения - образования вирионов. Вирионы обладают инфекционной активностью. Запущенная в клетке-хозяине программа репликации идет по типу вируса, результатом чего служит воспроизведение вирусной ДНК. Это приводит к выработке новых вирионов, которые являются инфекционными агентами. Существует две формы существования вируса папилломы человека в зараженной клетке: эписомальная и интегрированная. Эписомальная форма считается доброкачественной (вирус присутствует вне хромосом клетки-хозяина), интегрированную форму инфицирования называют злокачественной (вирус встраивается в хромосому клетки-хозяина) [7, 39, 63, 166, 225]. Эписомальная форма существования ВПЧ отмечается при персиситенции вируса (латентное течение) -отсутствие клинических проявлений, при образовании папиллом и бородавок, то есть имеет место разрастание эпителия; эписомальная и интегративная формы - при неоплазиях различной степени тяжести [6, 11, 20, 32, 60, 70, 249, 255, 275].

Цикл клеточного роста состоит из нескольких фаз. В S-фазе геном клетки удваивается (происходит репликация), в последующей М-фазе материнская клетка образует две дочерние клетки. Между S- и М-фазами существуют промежуточные фазы G1 и G2. Клеточный цикл, а именно последовательность его фаз, находится под контролем многокомпонентной системы белков-регуляторов, которые обеспечивают процесс репликации ДНК, а также деление клетки исключительно в условиях, благоприятных для клеточного роста [39, 78, 96, 104, 166]. Ключевую роль в контроле клеточной пролиферации играет ретинобластомный белок, регулирующий функциональную активность факторов транскрипции (E2F). Факторы транскрипции способствуют запуску процессов экспрессии белков, ответственных за механизм перехода клетки из фазы G1 в фазу S и за репликацию генома клетки. Длительность фазы репликации клеточного генома напрямую зависит от степени фосфорилирования ретинобластомного белка. В условиях нормы в клеточном матриксе происходит гиперфосфорилирование ретинобластомного белка и высвобождение Е2F для активации процессов экспрессии белков, обеспечивающих переход клетки в S-фазу клеточного цикла. При неблагоприятных условиях ретинобластомный белок продолжает находиться в гипофосфорилированном состоянии, а факторы транскрипции Е2F сохраняются в прочно связанном с белком виде, вследствие чего не происходит репликации клеточного генома. Инфицированные вирусом клетки переходят в S-фазу клеточного цикла за счет связи онкобелка Е7 с ретинобластомным белком, в результате высвобождается фактор транскрипции Е2F. Следует отметить, что такой процесс происходит вне зависимости от наличия условий для клеточного роста.

В условиях инфицирования вирусом папилломы человека механизм апоптоза, запускающийся при патологической активации S-фазы, нарушен по причине того, что белок Е6 связывает проапоптозные белки Р53 и Вак с клеточным протеином Е6АР, тем самым лишая их функциональной активности. Такой комплекс

включается в процессе образования фермента, который играет роль активатора запуска механизма деградации белков р53 и Вак [65, 74, 80, 91, 113, 168, 250].

Одним из решающих моментов в цикле жизни вируса папилломы человека является встраивание вирусного генома в хромосомный аппарат клетки-хозяина, что способствует подчинению вирусу ее процессов жизнедеятельности. При интеграции ДНК вируса останавливается процесс производства всех вирусных протеинов, за исключением Е6 и Е7, что вызывает постоянную бесконтрольную пролиферацию клеток, содержащих генетически измененную информацию. Обращает на себя внимание тот факт, что онкобелок Е7 в нормальных эпителиоцитах шейки матки не синтезируется.

Эписомальная (неинтегрированная) форма ВПЧ является продуктивной контагиозной инфекцией, имеющей низкий риск развития дальнейшей цервикальной неоплазии [68]. Включение ДНК вируса в геном клетки характеризует интегрированную форму ВПЧ, способную к злокачественной трансформации [66, 90, 149, 155, 163, 164]. Возможно сочетание эписомальной и интегрированной форм [69].

Согласно модифицированной клинико-морфологической классификации вирусные поражения нижнего отдела генитального тракта, ассоциированные с ВПЧ, представлены несколькими формами: клинической, субклинической, латентной и цервикальными интраэпителиальными неоплазиями [75, 139, 161]:

1. Клинические формы (видимые невооруженным глазом):

- экзофитные кондиломы (типичные остроконечные, папиллярные, папуловидные);

- симптоматические цервикальные интраэпителиальные неоплазии.

2. Субклинические формы (не видимые невооруженным глазом, бессимптомные, выявляемые только при кольпоскопии и/или цитологическом или гистологическом исследовании):

- плоские кондиломы (типичная структура с множеством койлоцитов);

- малые формы (различные изменения многослойного плоского и метапластического эпителия с единичными койлоцитами);

- кондиломатозный цервицит и вагинит.

3. Латентные формы (отсутствие клинических, морфологических и гистологических изменений при обнаружении ДНК ВПЧ).

4. Цервикальная интраэпителиальная неоплазия (CIN) (плоскоклеточные интраэпителиальные поражения):

- CIN I - слабая дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- CIN II - выраженная дисплазия с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- CIN III - тяжелая дисплазия или карцинома in situ с койлоцитозом, дискератозом или без них;

- микроинвазивная плоскоклеточная и железистая карциномы.

Группу высокого риска по развитию предраковых внутриэпителиальных поражений шейки матки составляют женщины, у которых неоднократно был выделен ВПЧ одного и того же типа, то есть пациенты с персистирующей формой ВПЧ. Персистентная инфекция возникает в случае инфицирования клетки вирусами папилломы человека из группы высокого онкогенного риска и наличия некоторых ко-факторов. Из-за подавления синтеза собственных белков клетка-хозяин не может пройти все этапы созревания и дифференцировки, как и весь клеточный пласт. Возникает дисплазия, сопровождающаяся пролиферацией и перестройкой всей структуры многослойного плоского эпителия, начинающейся с базального и парабазального слоев [161, 162, 197]. Именно персистирующая инфекция приводит к развитию цервикальных неоплазий (дисплазий).

Согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) термином «дисплазия» обозначается патологический процесс, при котором в эпителии начинают обнаруживаться клетки с признаками атипии различной степени, а также нарушается способность клеток к дифференцировке. Понятие дисплазии было впервые предложено в 1953г. коллективом соавторов во главе с J.W.Reagan.

Термин «цервикальная интраэпителиальная неоплазия» (cervical intraepithelial neoplasia - CIN) был введен R.M. Richart . Соответственно, CIN I - это легкая дисплазия, CIN II - средняя, CIN III - тяжелая дисплазия и карцинома in situ (CIS) [161, 162, 197]. Существует также классификация цервикальных поражений, принятая в 1989г в г. Бетесда (США). Согласной ей неинвазивные плоскоклеточные заболевания шейки матки предложено разделять на эпителиальные поражения низкой и высокой степени (squamous intraepithelial lesions low and high grade - LSIL и HSIL). Низкая степень плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (LSIL) включает в себя койлоцитоз и легкую дисплазию I (CIN I) , высокая степень плоскоклеточных интраэпителиальных поражений (HSIL) - средние и тяжелые дисплазии II и III (CIN II, CIN III).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Куделькина, Светлана Юрьевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Абрамовских О.С. Функциональная активность нейтрофилов и уровень цитокинов цервикальной слизи при ВПЧ-ассоциированной патологии шейки матки / О.С. Абрамовских // Иммунология. - 2011. - №3. - С. 143.

2. Аверьянова М.Г. Комплексное лечение остроконечных кондилом / М.Г. Аверьянова // Акушерство и гинекология. - 2010. - № 6. - С. 139-141.

3. Аксеенко В.А. Бактериальный вагиноз: методические рекомендации / В.А. Аксеенко, Е.И. Нездоминова. - Ставрополь: СГМА, 2000. - 20 с.

4. Андосова Л.Д., Конторщикова К.Н., Блатова О.Л., Куделькина С.Ю. Использование технологии ПЦР-реальное время для выявления и дифференциации вирусов папилломы человека высокого канцерогенного риска // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - № 7. - С. 42-44.

5. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний. Цитоплазматические и молекулярно-генетические механизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток // Цитокины и воспаление, 2004. - Т. 3. - С. 23-33.

6. Аполихина И.А., Кулаков В.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: актуальная проблема современной гинекологии и пути ее решения. - М., 2006. -98 с.

7. Артамонова Н.В. Оптимизация диагностики и лечения цервикальных интраэпителиальных неоплазий I и II степени: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. -Челябинск, 2009. - 23 с.

8. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). - М.: Издательство «Димитрейд График Групп», 2008. - 216 с.

9. Бабышкина Н.Н., Малиновская Е.А., Стахеева М.Н. и др. Роль трансформирующего ростового фактора TGFbl в патогенезе рака молочной

железы // Сибирский онкологический журнал. - 2010. - №6 - С. 42.

10. Баграмова Г.Э. Иммуномодулирующая терапия ПВИ // Клиническая дерматология и венерология. - 2011. - №6. - С. 47.

11. Баграмова Г.Э. Комплексное лечение генитальной ПВИ // Клиническая дерматология и венерология. - 2012. - №4. - С. 66-70.

12. Бактериальный вагиноз: пособие для врачей / Под ред. В.М. Говоруна, 2009. -56 с.

13. Бахидзе Е.В., Лавринович О.Е., Чепик О.Ф., Киселев О.И. Вирус папилломы человека и лимфогенное метастазирование плоскоклеточного рака шейки матки // Вопросы онкологии. - 2011. - № 3. - С. 318-321.

14. Бахидзе Е.В., Лавринович О.Е., Чепик О.Ф., Киселев О.И. Прогностическое значение теста на ДНК вируса папилломы человека при хирургическом лечении плоскоклеточного рака шейки матки // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58, № 2. -С. 233-237.

15. Башмакова М.А., Савичева А.М. Лабораторная диагностика генитальных инфекций // Проблемы репродукции. - 2000. - № 1. - С. 20-24.

16. Беляев В.В. ПВИ (бородавки): аспекты клиники и лечения // Клиническая дерматология и венерология. - 2011. - №5. - С. 97.

17. Берек Дж., Адаши И., Хиллард П. Гинекология по Эмилю Новаку, пер. с англ. - Практика, 2002. - 896 с.

18. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки // Гинекология. - 2001. - Т. 3, № 3. - С. 77-81.

19. Бебнева Т.Н. Некоторые клинические аспекты папилломавирусной инфекции // Гинекология. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 20-24.

20. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: скрининг (обзор литературы) // Научно-практический медицинский журнал «Доктор.Ру». -№ 6 (50) - 2009. - С. 11-17.

21. Белоцкий С.М., Авталион Р.Р. Воспаление и иммунный ответ в таблицах и

рисунках. - М.: Гончаръ, 2006. - 64 с.

22. Белоцкий С.М., Авталион Р.Р. Воспаление. Мобилизация клеток и клинические эффекты. - М.: Издательство БИНОМ, 2008. - 240 с.

23. Бехтерова И.А., Судзиловская В.В. Структурно-функциональные особенности коммуникационных систем при папилломавирусной инфекции и плоскоклеточном раке в тканях шейки матки // Клиническая дерматология и венерология. - 2012. - №2. - С. 10-18.

24. Борисов Л.Б. Медицинская микробиология, вирусология, иммунология: Учебник. - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2005. - 736 с.

25. Бохман Я.В. Руководство по онкологии. - СПб.: Фолиант, 2002. - С. 195-229.

26. Бояринцев В.В. Основные направления диагностики и профилактики ПВИ // Инфекции в хирургии. - 2009. - №2. - С. 10.

27. Бутов Ю.С. Вопросы этиологии, патогенеза и терапии остроконечных кондилом // Российский журнал кожных и венерических болезней. - 2010. - №6. - С. 6.

28. Ваганова И.Г. Апоптоз и пролиферация эпителиоцитов эктоцервикса у больных папилломатозным и хламидийным цервицитом // Вопросы онкологии. -2000. - Т.46, №5. - С. 578-582

29. Вакцины для профилактики рака шейки матки / Под ред. П.Л. Стерна, Г.С. Китченера; пер. с англ. под ред. Г.Т. Сухих, В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс-информ», 2009. - 192 с.

30. Василенко Л.В., Степанов С.А., Оркин В.Ф., Бакулев А.Л. Воспалительные заболевания гениталий инфекционной природы у женщин. - ЗАО Полиграфический центр «ИППОЛит-99». - 85с.

31. Ващенко С.Н., Семухина О.В., Иванец Т.А. Генодиагностика папилломавирусной инфекции при патологии шейки матки у женщин приморского края: клинико-лабораторные исследования // Генодиагностика инфекционных заболеваний: сб. тр. / под ред. В.И. Покровского. - М.:

Университетская книга, Пайс, 2007. - Т. 3. - С. 77-82.

32. Вергейчик Г.И. Генитальная папилломавирусная инфекция, предрак и рак шейки матки на фоне беременности // Российский онкологический журнал. -2009. - № 4. - С. 53-56.

33. Веснина Е.Л. Современные диагностические возможности в определении неоплазий шейки матки // Журнал акушерских и женских болезней. - 2007. - Т. 56, № 2. - С. 6-10.

34. Видяева И.Г., Уразова Л.Н., АгарковаЛ.А. Технология Кеа1-Т1шеРСЯ в детекции серотипов вируса папилломы человека высокого онкогенного риска при патологии шейки матки // Генодиагностика инфекционных заболеваний: сб. тр. / Под ред. В.И. Покровского. - М., 2007. - Т. 3. - С. 83-85.

35. Видяева И.Г. Частота выявления вируса папилломы человека высокого онкогенного риска у женщин репродуктивного возраста республики Тыва // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2008. - №3(131). -С. 13-17.

36. Видяева И.Г., Уразова Л.Н., Писарева Л.Ф. Количественное определение онкогенных типов ВПЧ в популяциях женщин регионах Сибири // Сибирский онкологический журнал. - 2009. - С. 40-41.

37. Висмонт Ф.И. Воспаление (патофизиологические аспекты): учебно-методическое пособие - Минск, 2006г. - 51с.

38. Ворошилина Е.С., Тумбинская Л.В., Донников А.Е. и др. Биоценоз влагалища с точки зрения количественной полимеразной цепной реакции: что есть норма? // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 1. - С. 57-65.

39. Гаврикова М.В., Минкина Г.Н., Шипулина О.Ю., Минкина О.В. Значение определения вирусной нагрузки в постлечебном мониторинге пациенток с предраком шейки матки // Генодиагностика инфекционных заболеваний: сб.тр. / Под ред. В.И. Покровского. - М., 2007. - Т. 3. - С. 187-188.

40. Гинекология: национальное руководство / Под ред. В.И. Кулакова, И.Б. Манухина, Г.М. Савельевой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 1072 с.

41. Дмитриев Г.А., Глазко И.И. Бактериальный вагиноз. - М.: Издательство БИНОМ, 2008. - 192 с.

42. Доброхотова Ю.Э., Затикян Н.Г. Микробиоценоз влагалища. Аспекты гормональной регуляции: учебно-методическое пособие. - М., 2010. - 20 с.

43. Долгушина В.Ф., Абрамовских О.С. Распространенность различных генотипов вируса папилломы человека при патологии шейки матки // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 69-74.

44. Долгушина В.Ф., Долгушин И..И. Инфекционная патология влагалища // Генитальные инфекции и патология шейки матки / под ред.В.Н. Прилепской, Е.Б.Рудаковой. - Омск, 2004. - С. 144-151.

45. Дубенский В.В., Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Слюзарь Н.Н. Эффективность иммунокоррекции с помощью цитокинов в терапии папилломавирусной инфекции. ЖМЭИ. 2001, 5:54-8.

46. Дубинина Е.Е. Продукты метаболизма кислорода в функциональной активности клеток (жизнь и смерть, созидание и разрушение). Физиологические и клинико-биохимические аспекты. - СПб.: Издательство Медицинская пресса,

2006. - 400 с.

47. Евдокимов В.И. Подготовка медицинской научной работы: Методическое пособие. - СПб.: СпецЛит, 2005. - 190 с.

48. Евстигнеева Н.П. Папилломавирусная инфекция урогенитального. тракта женщин: эпидемиология, факторы персистенции, оптимизация ранней диагностики и профилактики онкогенеза: Автореф. дис ... д-ра мед. наук. М.,

2007. - 42 с.

49. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А. Вспомогательная иммунотерапия ВПЧ-ассоциированных поражений слизистых оболочек и кожи урогенитальной и перианальной локализации // Гинекология. - 2009. - Т. 11,№ 5. - С. 22-34.

50. Елисеева М.Ю., Мынбаев О.А. Роль вспомогательной иммунотерапии в решении проблем ВПЧ-ассоциированных патологических поражений слизистых

оболочек и кои // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 4. - С. 104-111.

51. Елисеева М.Ю., Манухин И.Б., Мынбаев О.А., Зверева Н.С. Противовирусный эффект инозина пранобекса при ВПЧ-ассоциированных заболеваний // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 2. - С. 107-114.

52. Ершов Ф.И., Ковчур П.И., Бахлаев И.Е. Применение аллокина-альфа в комплексной терапии папилломавирусной инфекции шейки матки // Акушерство и гинекология. - 2009. - № 2. - С. 67-72.

53. Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы. Клинические лекции / под ред. проф. В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс, 1999. - 427 с.

54. Заболевания шейки матки / Под ред. Ш.Х. Ганцева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011. - 154 с.

55. Зайцев В.М., Лифляндский В.Г., Маринкин В.И. Прикладная медицинская статистика. - СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2003. - 432 с.

56. Захарова Т.В. Клинические варианты течения бактериального вагиноза у женщин детородного возраста // Материалы Российской научно-практической конференции «Патология шейки матки и генитальные инфекции...». - М.: 2007. -С. 29-30.

57. Злокачественные новообразования в России в 1999 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского. - М.: 2000. - 262 с.

58. Золотоверхая Б.А., Шипицына Е.В., Юшманова Е.С., Савичева A.M. Маркеры папилломавирусной инфекции в скрининге рака шейки матки // Генодиагностика инфекционных заболеваний: сб.тр. / Под ред. В.И. Покровского. - М., 2007. - Т.3. - С. 91-93.

59. Иммунология и аллергология (цветной атлас): учебное пособие для студентов медицинских вузов / Под ред. А.А. Воробьева, А.С. Быкова, А.В. Караулова. - М.: Практическая медицина, 2006. - 288 с.

60. Инфекционная иммунология / А.В.Москалев, В.Б. Сбойчаков; под ред. Ю.В. Лобзина. - СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2006. - 175 с.

61. Катханова О.А. Клинико-морфологические аспекты папилломавирусной инфекции: этиология, патогенез, клиника, диагностика: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - М., 2003.- 22 с.

62. Катханова О. Роль ВПЧ в генезе неопластических процессов шейки матки. Оптимизация лечебной тактики // Врач. - 2009. - № 3. - С. 23-26.

63. Качалина О.В. Выбор рациональной тактики ведения пациенток при ВПЧ-ассоциированном цервиците в репродуктивном возрасте // Медицинский альманах. - 2012. - № 5. - С. 81-85.

64. Кедрова А.Г. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки // Гинекология. -2005. -Т. 7,№3.-С. 170-173.

65. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н. и др. Роль профилактики осмотров и первичного приема врача в женской консультации в выявлении субклинических и латентных форм папилломавирусной инфекции шейки матки и их мониторинг // Гинекология. - 2011. - Т.14, №1. - С. 56-62.

66. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. - СПб.: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2008. - 550 с.

67. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. - М.: ООО «Медицинская информационное агентство», 2012. - 472 с.

68. Киселев В.И., Муйжнек Е.Л. Молекулярные механизмы развития дисплазии шейки матки // Вестник «Лаборатории ДНК-диагностики». - 2011. -№4(13). - С. 1-16.

69. Киселев Ф.Л., Киселева Н.П., Кобзева В.К. Статус ДНК вируса папиллом человека в опухолях шейки матки // Молекулярная биология клетки. - 2001. - Т. 35, № 3. - С. 470-476.

70. Киселев В.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. - М.: Издательство «Димитрейд График Групп», 2004. - 184 с.

71. Киселев Ф.Л. Вирусассоциированные опухоли человека: рак шейки матки и

вирусы папиллом. Биохимия.2000, 65:1:79-91.9.

72. Киселев Ф.Л., Мазуренко Н.Н., Волгарева Г.М., Киселев Н.П. Взаимодействие вирусных и клеточных генов при раке шейки матки. Мол. Биология. 2004, 38(2):224-32.

73. Киселева В.И., Крикунова Л.И., Шинкаркина А.П., Любина Л.В. ВПЧ-отрицательный рак шейки матки и его прогноз // Российский онкологический журнал. - 2008. - № 3. - С. 23-26.

74. Киселева В.И., Крикунова Л.И., Любина Л.В., Безяева Г.П. Инфицирование вирусом папилломы человека высокого канцерогенного риска и прогноз рака шейки матки // Вопросы онкологии. - 2010. - № 2. - С. 185-190.

75. Кисина В.И., Кубанов А.А. Патологические процессы слизистой оболочки шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2005. - № 4. - С. 29-32.

76. Кишкун А.А. Современные технологии повышения качества и эффективности клинической лабораторной диагностики. - М.: РАМЛД, 2005. - 528 с.

77. Клиническая онкогинекология: руководство для врачей / Под ред. В.П.Козаченко. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - 376 с.

78. Клиническая онкология: в 3 т. / Под ред. Ф.Дж. Дисаи, У.Т. Крисмана; пер. с англ. под ред. Е.Г. Новиковой. - М.: ООО «Рид Элсивер», 2011. - Т. 1. - 316 с.

79. Клинышкова Т.В., Каратюк Т.И., Турчанников Д.В. Дифференцированный подход к ведению больных с цервикальной интраэпителиальной неоплазией с позиции прогнозирования // Гинекология. - 2011. - Т.13, №4. - С. 6-40.

80. Клинышкова Т.В., Самосудова И.Б. Результаты оценки белков Е7 ВПЧ, р16тк4а, к1-67 при цервикальном предраке, ассоциированном с ПВИ // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - № 4. - С. 21-25.

81. Князькин И.В., Цыган В.Н. Апоптоз в онкоурологии. - СПб.: Наука, 2007. -240 с.

82. Коган Е.А., Файзуллина Н.М., Демура Н.А., Демура Т.А. Ремоделирование

ниши стволовых клеток эндоцервиса при ВПЧ-ассоциированном предраке и микроинвазивном раке шейки матки // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 7. - С. 55-59.

83. Козлов В.К. Сепсис: этиология, иммунопатогенез, концепция современной иммунотерапии. - СПб.: Диалект, 2008. - 296 с.

84. Кондриков Н.И., Шамаракова М.В. Современные методы диагностики предраковых состояний и карциномы шейки матки // Материалы Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». - М., 2008. - С. 72-73.

85. Корита П.В., Троценко О.Е., Анненков О.Ю. Молекулярные основы онкогенеза, индуцированного вирусами папилломы человека // Вопросы онкологии. - 2012. - Т. 58, № 5. - С. 598-605.

86. Короленкова Л.И. Роль ВПЧ-тестирования методом гибридного захвата (HYBRIDCARTURE 2) в оценке эффективности органосохраняющего лечения тяжелых интраэпителиальных неоплазий, преинвазивного и микроинвазивного рака шейки матки // Вопросы онкологии. - 2011. - № 3. - С. 322-326.

87. Кравченко Г.Р. Совершенствование многокомпонентной терапии больных местно распространенными формами рака шейки матки: Дис. ... канд. мед. наук. -Челябинск, 2010. - 159 с.

88. Краснопольский В.И. Патология шейки матки и влагалища. М., 1997.

89. Кубанов А.А. Результаты генотипирования вируса папилломы человека при скрининговом исследовании в Московском регионе // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005.- № 1.- С. 51-55.

90. Кубанов А.А. Изучение физического статуса ДНК вируса папилломы человека // Вестник дерматологии и венерологии. - 2005. -№ 3.-С.50-54.

91. Кудинов С.В., Крылов Г.Г., Суховей Ю.Г., Петров С.А. Применение орального пробиотика Лактогин в лечении бактериального вагиноза // Материалы Российской научно-практической конференции «Патология шейки матки и

генитальные инфекции...». - М., 2008. - С. 81-82.

92. Куевда Д.А., Шипулина О.Ю., Минкина Г.Н. Диагностика папилломавирусной инфекции: количественный подход // Международный конгресс «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - М., 2006. - С. 92-93.

93. Куевда Д.А., Ермакова Н.В., Шипулина О.Ю. Высокая вирусная нагрузка и интеграция: ВПЧ. в геном человека как молекулярные маркеры: диспластических изменений шейки матки // Генодиагностика инфекционных заболеваний: сб. тр: / Под ред.В.И. Покровского. -М., 2007. - Т.3.-С. 83-85.

94. Куевда Д.А., Шипулина О.Ю. ВПЧ-тестирование: алгоритмы диагностики и требования к молекулярным тестам для выявления вирусов папилломы человека// Генодиагностика инфекционныхзаболеваний: сб. тр. / Под ред. В.И.Покровского. - М.: Университетская книга, 2007. - Т. 3. - С. 108-119.

95. Кузнецова Ю. Медицинские технологии ведения пациенток с урогенитальной папилломавирусной инфекцией // Врач. - 2011. - № 7. - С. 85-89.

96. Кулаков В.И., Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: Руководство для врачей. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 116 с.

97. Лебедева М.И. Патогенетические аспекты применения иммуномодулирующей терапии в комплексном лечении цервицитов, ассоциированных с ВПЧ // Инфекционные болезни. - 2008. - №4. - С. 41.

98. Левина Д.А., Левин Г.Я., Ахмедов М.Г. Основы статистической обработки количественных данных в медико-биологических исследованиях. Алгоритм выбора оптимальных статистических критериев: Методическое пособие. -Нижний Новгород, Махачкала, 2011. - 38 с.

99. Летяева О.И., Абрамовских О.С., Гизингер О.А. Оппортунистические инфекции гениталий и папилломавирусная инфекция: новые возможности иммуномодулирующей терапии // Акушерство и гинекология. - 2011. - № 6. - С. 108-112.

100. Линаск Л.И., Григорьева Е.Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин // Русский медицинский журнал. - 2008. - Т.16, №19. - С. 12211225.

101. Липова Е.В. Эпидермические аспекты инфекции вируса папилломы человека и ассоциированных злокачественных новообразований // Российский журнал кожных и венереческих болезней. - 2012. - №3. - С. 51-55.

102. Литвицкий П.Ф. Патофизиология: учебник — Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2010. - 496с.

103. Мазепа В.Н., Бруснигина Н.Ф., Орлова К.А. Выявление ВПЧ высокого канцерогенного риска у женщин репродуктивного возраста // Генодиагностика инфекционных заболеваний: сб.тр. / под ред. В.И.Покровского. - М., 2007. - Т. 3. - С. 133-134.

104. Мазуренко М.М. Роль вирусов папиллом в канцерогенезе шейки матки // Соврем, онкология. - 2003. - Т. 5, №2 1. - С. 7-10.

105. Макаров О.В., Хашукоева А.З., Хашукоева З.З. Бактериальный вагиноз -новые возможности диагностики и лечения // Материалы научного форма «Мать и дитя». - М., 2007. - С. 449-450.

106. Манухин И.Б. Комплексное лечение пациенток с локальным и распространенным кандиломатозом / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, М.М. Высоцкий, О.Г. Харлова // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. -2005. - Т. 4, № 4. - С. 22-26.

107. Манухин И.Б., Высоцкий М.М., Кушлинский Н.Е. Молекулярно-биологические факторы в патогенезе и хирургическом лечении опухолей яичников. - М.: Издательство «Династия», 2007. - 208 с.

108. Манухин И.Б., Ашрафян Л.А., Пономарева Ю.Н. Исследование мутированного гена-супрессора р53, антигена ядер пролиферирующих клеток и рецепторов половых стероидов в прогнозировании цервикальных интраэпителиальных

неоплазий // Новые технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний. - М., 2010. - С. 240-241.

109. Маянский А.Н. Папилломавирусы человека: возбудители доброкачественных и злокачественных неоплазий // Вопросы диагностики в педиатрии. - 2010. - №2. - С. 5.

110. Медицинская диссертация: руководство / Авт.-сост. С.А. Трущелев / Под ред. И.Н. Денисова. - М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 415 с.

111. Мелехова Н.Ю. Папилломавирусные поражения у пациенток различного возраста: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. - М., 2005. - 39 с.

112. Мелехова Н.Ю., Иванян А.Н., Харитонова Л.И. Онкологический потенциал различных патологических состояний шейки матки // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т. 55, Вып. 3. - С. 61-65.

113. Микроэкология влагалища. Коррекция микрофлоры при вагинальных дисбактериозах: Учебное пособие / В.М. Коршунов, Н.Н. Володин, Б.А. Ефимов и др. - М.: ВУНМЦ МЗ РФ, 1999. - 80 с.

114. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. - М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 112 с.

115. Минкина Г.Н., Минкина О.В., Шипулина О.Ю. Значение ВПЧ-тестирования в постлечебном мониторинге больных с интраэпителиальными поражениями шейки матки высокой степени тяжести // Материалы Международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - М., 2006. - С. 122.

116. Молочков В.А., Киселев В.И., Рудых И.В., Щербо С.Н. Папилломавирусная инфекция. Клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей. - М.: Мирада Вива, 2005. - 32 с.

117. Мушкамбаров Н.Н., Кузнецов С.Л. Молекулярная биология: Учебное пособие для студентов медицинских вузов. - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2003. - 544 с.

118. Наглядная иммунология / Г.-Р. Бурместер, А. Пецутто; пер. с англ. Т.П. Мосоловой; под ред. Л.В. Козлова. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. -320 с.

119. Назарова Е.Л. Лечение больных с латентной формой папилломавирусной инфекции // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2008. - №5. -С. 47.

120. НасоноваВ.С., Куевда Д.А., Новоселова А.А. Течение ВПЧ-инфекции у женщин с признаками цервикальной патологии// Материалы Международной научно-практической конференции «Профилактикарака шейки матки:взгляд в будущее».- М., 2008. - С. 102-104.

121. Неймарк А.И., Шелковникова Н.В., Неймарк Б.А., Сизов К.А. Роль вируса папилломы человека в развитии хронического уретрита и вульводинии у женщин, возможности иммуномодулирующей терапии // Урология. - 2012. - № 2. - С. 3538.

122. Новик В.И. Скрининг и дифференциальная цитоморфологическая диагностика рака шейки матки. - СПБ.: Ладога, 2012. - 128 с.

123. Новицкий В.В., Гольдберг Е.Д., Уразова О.И. Патофизиология: учебник: в 2т. - 4-е изд., перераб. и доп. - Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - Т.1. -848с.

124. Обоскалова Т.А., Кононова И.Н., Кучеров В.А., Стовбун С.В. Эффективность комплексной терапии у пациенток с ВПЧ-ассоциированным хроническим цервицитом // Проблемы репродукции. - 2011. - Т. 17, № 5. - С. 61-64.

125. Обоскалова Т.А., Кононова И.Н., Ворошилина Е.С., Кузина Т.В. Эффективность реабилитационных мероприятий после деструктивных методов терапии у пациенток с патологией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией // Акушерство и гинекология. - 2012. - № 2. - С. 86-89.

126. Олина А.А. Вирусно-бактериальные инфекции и патология шейки матки //

Материалы Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». - М., 2008. - С. 104-105.

127. Онуфриенко Е.А., Сараев К.Н., Машкина Е.В. Исследование частоты распространенности ЬитапрарШотау1гш среди жителей Ростовской области // Молекулярная диагностика: сб. тр. / под ред. В.И.Покровского. - М., 2010. - Т. 31. - С. 386-387.

128. Основы клинической цитологической диагностики: Учебное пособие / И.П. Шабалова, Н.Ю. Полонская. - М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2009.

- 136 с.

129. Папилломавирусная инфекция: (клинико-патогенетические особенности, лечение, профилактика): Учебно-методическое пособие / Д.М. Семенов, С.Н. Занько, Т.И. Дмитраченко. - СПб.: Диалект, 2008. - 84 с.

130. Папилломавирусная инфекция и заболевания шейки матки. Учебно-методическое пособие. - Нижний Новгород: Издательство НГМА, 2011. - 108 с.

131. Папилломавирусная инфекция урогенитального тракта женщин (эпидемиология, клинико-патогенетические особенности, методы диагностики, лечение, профилактика): Информационно-методическое пособие / Е.В. Фоляк, Т.М. Соколова, К.Ю. Макаров и др. - Новосибирск.: Вектор-Бест, 2010. - 88 с.

132. Папилломавирусная инфекция: пособие для врачей / Под ред. В.М. Говоруна.

- М., 2009. - 63 с.

133. Патология шейки матки и генитальные инфекции/ Под ред. В.Н. Прилепской. М.: «МЕДпресс-информ», 2008. - 384 с.

134. Плотко Е.Э., Ворошилина Е.С., Хаютин Л.В. и др. Репродуктивное поведение женщины и состояние биоценоза влагалища // Уральский медицинский журнал. -2009. - № 10 (64). - С. 150-154.

135. Побединский Н.М., Аксенова О.А., Аксенова М.Г., Молоков В.А. Клинико-бактериологическое обоснование комплексного лечения бактериального вагиноза у женщин репродуктивного возраста // Акушерство и гинекология. - 2006. - № 6.

- С. 24-27.

136. Подзолкова Н.М., Полетаев А.Б., Кошель Е.Н. Прогностическое значение антител к белку S100 у беременных с папилломавирусной инфекцией. - 2009. - Т. 15, № 2. - С. 90-96.

137. Пожарская В.О., Райкис Б.Н., Казиев А.Х. Общая микробиология с вирусологией и иммунологией (в графическом изображении): Учебное пособие. М.: «Триада-Х», 2008. - 352 с.

138. Полонская Н.Ю., Юрасова И.В., Егорова О.В. Профилактические осмотры и цитологический скрининг шейки матки. М.: «Академия». 2008. - 80 с.

139. Полякова В.А. Онкогинекология. - М.: Издательство «Медицинская книга», 2001. - 192 с.

140. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б. Эрозии и псевдоэрозии шейки матки // Заболевания шейки матки, влагалища и вульвы: клинические лекции / Под ред. В.Н. Прилепской. - М.: МЕДпресс, 2000. - С. 66-75.

141. Прилепская В.Н., Рудакова Е.Б., Кононов А.В.Эктопии и эрозии шейки матки.- М.: МЕДпресс-информ, 2002. - 176 с.

142. Прилепская В.Н. Заболевания шейки матки, влагалища, вульвы. - М.: МЕДпресс-информ, 2005. - 432 с.

143. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки // Гинекология. - 2007. - Т. 9, №1. - С. 12-18.

144. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Кондриков Н.И. и др. Папилломавирусная инфекция. Диагностика, лечение, профилактика. М: МЕДпресс-информ, 2007. -32 с.

145. Прилепская В.Н. Профилактика рака шейки матки: методы ранней диагностики и новые скрининговые технологии: клиническая лекция // Гинекология. - 2007. - Т. 9, № 1. - С. 12-15.

146. Прилепская В.Н., Сухих Г.Т., Роговская С.И. и др. Оптимизация лечения папилломавирусной инфекции половых органов у женщин // Акушерство и

гинекология. - 2007. - № 3. - С. 72-74.

147. Прилепская В.Н. Возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний у женщин // Акушерство и гинекология. - 2011. - №5. - С. 123-128. Прилепская В.Н. Вакцинация против вируса папилломы человека: достижения и перспективы // Гинекология. - 2009. - Т. 11,№2. - С. 41-42.

148. Прилепская В.Н., КоставаМ.Н. Возможности терапии папилломавирусной инфекции // Русский медицинский журнал. - 2009. - Т. 17, № 1. - С. 16-23.

149. Прилепская В.Н. Новые технологии в профилактике рака шейки матки// Новые технологии в диагностике и лечений гинекологических заболеваний. -М.,2010. - С.241-242.

150. Прилепская В.Н., Довлетханова Э.Р., Абакарова П.Р. Возможности терапии ВПЧ-ассоциированных заболеваний у женщин // Акушерство и гинекология. -2011. - № 5. - С. 123-128.

151. Прилепская В.Н. Лейкоплакия шейки матки, ассоциированная с ВПЧ-инфекцией // Российский вестник акушера-гинеколога. - 2012. - №4. - С. 108-111.

152. Прилепская В.Н., Назарова М.Н., Новикова Е.П., Трофимов Д.Ю., Бурменская О.В., Безнощенко О.С. Иммунологические и молекулярно-биологические маркеры, ассоциированные с хроническим цервицитом (обзор литературы) // Гинекология. - 2013. - № 3. - С. 46-51.

153. Применение жидкостной цитологии и иммуноцитохимического определения онкомаркера р16тк4а для скрининга, диагностики и выбора тактики лечения заболеваний шейки матки: Учебное пособие / В.А.Котов, Г.А.Раскин, А.Э. Протасова и др. - СПб.: ОАО «Петроцентр», обособленное подразделение «Пушкинская типография», 2009. - 24 с.

154. Прокопьев В.В., Винникова Ю.В., Карабасова Е.Б. Частота встречаемости вируса папилломы человека высокого канцерогенного риска у жителей Алтайского края // Молекулярная диагностика: сб. тр. / Под ред. В.И. Покровского. - М., 2010. - Т. 3. - С. 387-389

155. Профилактические осмотры и цитологический скрининг шейки матки: Учебное пособие / Н.Ю. Полонская, И.В. Юрасова, О.В. Егорова. - М.: Издательский центр «Академия», 2008. - 80 с.

156. ПЦР «в реальном времени» / Д.В. Ребриков, Г.А. Саматов, Д.Ю. Трофимов и др.; под ред. Д.В.Ребрикова; предисл. Л.А.Остермана и Е.Д. Свердлова. - М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2009. - 223 с.

157. Раскин Г.А. Эффективность использования жидкостной цитологии в сочетании с иммуногистохимическим исследованием p16ink4a в сравнении с традиционной цитологией и ПЦР-анализом ВПЧ высокого онкогенного риска в диагностике дисплазий и рака шейки матки // Вопросы онкологии. - 2009. - № 2. - С. 192-195.

158. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферонов в патогенезе и лечении // Гинекология. - 2003. -Т. 5,№5. - С. 195-198.

159. Роговская С.И., Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Латентная папилломавирусная инфекция у женщин: тактика ведения // Материалы Международного конгресса «Практическая гинекология: от новых возможностей к новой стратегии». - М., 2006. - С. 157.

160. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Новые технологии в профилактике рака шейки матки // Гинекология. - 2008. - Т. 10, № 1. - С 4-7.

161. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: В помощь практикующему врачу. - М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2008. - 188 с.

162. Роговская С.И. Практическая кольпоскопия. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2008. -228 с.

163. Роговская С.И. Совершенствование лечебно-диагностических подходов к ВПЧ-инфекции гениталий // Медицинский альманах. - 2012. - №5. - С. 85-87.

164. Роговская С.И., Бадалова Л.А., Гончаревская З.Л. Клинико-экономические аспекты выявления CIN в амбулаторных условиях // Новые технологии в

диагностике и лечении гинекологических заболеваний. - М., 2010. - С. 242-243.

165. Роговская С.И. Микробиоценоз влагалища и цервикальная патология [Электронный ресурс] // Consilium Medicum. 2014. №6. URL: http://www.con-med.ru/magazines/consilium_medicum/consilium_medicum-06-2014

166. Роговская С.И., Прилепская В.Н. Профилактика папилломавирусной инфекции и рака шейки матки // Гинекология.- 2005. -Т. 7, №1.-С 22-26.

167. Рудакова Е.Б., Панова О.Ю., Вотрина И.Р. Возрастные особенности патологии шейки матки // Гинекология. - 2004. - Т. 6, № 4. - С 184-188.

168. Рудакова Е.Б., Цыганкова О.Ю. Использование цитологического метода, качественного и количественного определения вируса папилломы человека в прогнозировании рака шейки матки // Уральский медицинский журнал.- 2008. -№2 (42). - С. 16-20.

169. Руководство к практическим занятиям по гинекологии: Учебное пособие / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 600 с.

170. Русакевич П.С., Литвинова Т.М. Заболевания шейки матки у беременных: диагностика, лечение, мониторинг, профилактика. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 144 с.

171. Савичева A.M. Проблемы диагностики и терапии репродуктивно значимых инфекций // Журнал акушерства и женских болезней. - 2006. - Т. 55, выпуск 2. -С. 76-85.

172. Савичева А.М., Соколовский Е.В., Домейка М. Краткое руководство по микроскопической диагностике инфекций, передаваемых половым путем. - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2004. - 128 с.

173. Саркисов Д.С., Пальцев М.А., Хитров Н.К. Общая патология человека: учебник — 2-е изд., перераб. и доп. - М.: Медицина,1997. - 608 с.

174. Семенов Д.М., Занько С.Н., Дмитраченко Т.И. Папилломавирусная инфекция. Санкт-Петербург: Диалект, 2008. - 84 с.

175. Серов В.Н., Дубницкая Л.В., Тютюнник В.Л. Воспалительные заболевания органов малого таза: диагностические критерии и принципы лечения // Русский медицинский журнал, 2011. - Т. 19, №1 (395). - С. 46-50.

176. Сидорова И.С., Леваков С.А. Фоновые и предраковые процессы шейки матки. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2006. - 96 с.

177. Сидорова И.С., Унанян А.Л., Кадырова А.Э. Бактериальный вагиноз: особенности этиопатогенеза, клиники, диагностики, лечения и профилактики // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. - 2011. - № 1. - С. 62-66.

178. Симбирцев А.С. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т.3. - №2. - С. 16-23.

179. Сингаевский С.Б. Оценка эффективности комплексной терапии субклинических форм папилломавирусной инфекции шейки матки у пациенток репродуктивного возраста // Журнал акушерства и женских болезней. - 2008. -№2. - С. 105.

180. Соловьев А.М., Логвинова Д.В. Лечение и профилактика прогрессирования заболеваний шейки матки, ассоциированных с ВПЧ [Электронный ресурс] // Лечащий врач. - 2013. - №3. - Режим доступа: http://www.lvrach.ru/2013/03/15435653/

181. Суханова Г.А., Акбашева О.Е. Апоптоз: Учебное пособие. - Томск: Издательство ТПУ, 2009. - 172 с.

182. Сухих Г.Т. Показатели иммунитета у больных с папилломавирусной инфекцией гениталий / Г.Т. Сухих, Н.К. Матвеева, И.А. Аполихина и др. // Акушерство и гинекология. - 2002. - № 2. - С. 20-25.

183. Татарова В.А. Количественная оценка ДНК вируса папилломы высокого онкогенного риска у пациенток с папилломавирусной инфекцией шейки матки // Материалы Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». - М., 2008.-С. 134-135.

184. Трубникова Л.И., Власова С.К., Корнилова Т.Ю. Морфологическая картина влагалищного секрета при невынашивании беременности // Материалы научного форума «Мать и дитя». - М., 2007. - С. 267-268.

185. Уразова Л.Н., ВидяеваИ.Г. Рак шейки матки и вирусы папилломы: этиопатогенетические аспекты // Сибирский онкологический журн. - 2009. - № 1. - С. 64-71.

186. Фемофлор. Исследование биоценоза урогенитального тракта у женщин методом ПЦР с детекцией результатов в режиме реального времени: Методическое пособие для лаборантов/Сост. М.Н.Болдырева, А.Е.Донников, Л.В. Тумбинская. - М., 2008. - 42 с.

187. Фролова И.И. Клинико-морфологические исследования дискератоза и неопластических изменений эктоцервикса при сопутствующей гинекологической патологии: Автореф. дис. ... канд. мед.наук. - М., 2002. - 19 с.

188. Фролова И.И., Бабиченко И.И., Местергази Г.М. Цервикальные интраэпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки.- М.: Династия, 2004. - 88 с.

189. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Ярилин А.А. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей. - М.: Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2009. - 352 с.

190. Хрянин А.А. Новые возможности профилактики ПВИ // Вестник дерматологии и венерологии. - 2009. - №5. - С. 49.

191. Хэтч К., Хэкер Н.Дисплазии шейки матки, влагалища и вульвы// Гинекология по Эмилю Новаку: пер. с англ. / под ред. Дж. Берека, И. Адашн, П. Хиллард. - М.: Практика, 2002. - С 280-297.

192. Чушков Ю.В. Микробиоценоз влагалища: современные возможности коррекции // Фарматека - Рецензируемый журнал для практикующих врачей. -№12 (245). - 2012. - С. 39-44. URL: http: //www.pharmateca.ru/ru/archive/article/8512

193. Цыганова О.Ю. Инфекции органов мочеполовой системы и ВПЧ-ассоциированная патология шейки матки // Клиническая дерматология и венерология. - 2009. - №6. - С. 50.

194. Шабалова И.П. Касоян К.Т. Цитологическая диагностика заболеваний шейки и тела матки. - М.: Триада, 2010. - 231 с.

195. Шахтахтинская Ф.И. Возможность профилактики ПВИ у девочек и женщин // Педиатрическая фармакология. - 2009. - №5. - С. 6.

196. Шварц Г.Я., Прилепская В.Н., Мынбаева О.А. Изопринозин в лечении папилломавирусной инфекции в гинекологической практике. - М.: ООО «ПромоушнМикс», 2011. - 84 с.

197. Шейка матки. Цитологический атлас / Э. Титмушш, К. Адамс; пер. с англ. под ред. Н.И. Кондрикова. - М.: Практическая медицина, 2009. - 251 с.

198. Шипицына Е.В., Бабкина К.А., Оржесковская Е.А., Савичева A.M. Папилломавирусная инфекция: Факторы риска цервикальной неопластической прогрессии // Журнал акушерства и женских болезней. -2004.- Т. 53, Вып. 3. - С. 34-41.

199. Шипицына Е.В., Золотоверхая Е.А., Юшманова Е.С., Савичева А.М.Диагностика папилломавирусной инфекции в скрининге рака шейки матки// Журнал акушерства и женских болезней. - 2007. -Т. 56. - С.72-75.

200. Шипулина О.Ю., Куевда Д.А., Насонова B.C. Генотипы ВПЧ в раке и предраковой патологии шейки матки// Материалы Международной научно-практической конференции «Профилактика рака шейки матки: взгляд в будущее». - М., 2008. - С. 159-160.

201. Шипулина О.Ю., Романюк Т.В., Михеева И.В. Особенности сексуального поведения и частота встречаемости вирусов папилломы человека высокого и низкого канцерогенного риска среди девушек-подростков Московской области // Молекулярная диагностика: сб.тр. / под ред. В.И. Покровского. - М., 2010. - Т. 3. - С. 410-414.

202. Шмелев В.А. Интерферон-гамма, фактор некроза опухолей, тимозин-альфа1 -противоинфекционные и противоопухолевые цитокины и препараты. - М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2008. - 536 с.

203. Шперлинг Н.В. Клинико-иммунологическое обоснование тактики ведения больных с папилломавирусной инфекцией гениталий // Клиническая дерматология и венерология. - 2008. - №5. - С. 22.

204. Шперлинг Н.В., Венгеровский А.И., Персидская О.А., Шперлинг И.А. Опыт применения индинола при рецидивирующей папилломавирусной инфекции гениталий // Клиническая дерматология и венерология. - 2009. - № 2. - С. 32-36.

205. Шперлинг Н.В. Индукторы интерферона в лечении рецидивирующих аногенитальных кондилом, вызванных низкоонкогенными типами вирусов папилломы человека // Клиническая дерматология и венерология. - 2010. - №2. -С. 48.

206. Яковлева И.А., Черный А.П., Ботнарь Э.Р. Эпителий шейки матки в процессе малигнизации. - Кишинев: Издательство «Штиинца», 1981. - 128 с.

207. Яковлева В.А. Структура поверхности эпителиальных клеток шейки матки, инфицированных вирусом папилломы человека: Дис. ... канд. биол. наук.- М., 2009. - 108 с.

208. Ярилин А.А. Иммунология: учебник. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 752 с.

209. Agoff S.N., Lin P., Morihara J. et al. pl6INK4a expression correlates with degree of cervical neoplasia: a comparison with Ki-67 expression and detection of high-risk HPV types. Mod. Pathol. 2003,16:665-73.

210. Agoff S.N., Lin P., Morihara J. P16INK4a expression correlates with degree of cervical neoplasia: a comparison with Ki-67 expression and detection of high-risk HPV types // Modern Pathology. - 2003. - Vol. 16. - P. 665-673.

211. Alves D.B., Tozetti LA., Gatto F.A. CD4 and CD8 T lymphocytes and NK cells in the stroma of the uterine cervix of women infected with human papillomavirus //Rev. Soc. Bras. Med. Trop. - 2010. - Vol. 43, № 4.-P. 425-429.

212. Ault K.A. Epidemiology and natural history of human papillomavirus infections in the female genital tract // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. - 2006. - Suppl. 40470.

213. Bao Y.P., Li N., Wang H., Qiao Y.L. Study on the distribution of human papillomavirus types in cervix among Chinese women: a meta-analysis // Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. - 2007. - Vol. 28, № 10. - P. 941-946.

214. Berliner N., Hsing A., Graubert T., Sigurdsson F., Zain M., Bruno E. et al (1995) Granulocyte colony-stimulating factor induction of normal human bone marrow progenitors results in neutrophil-specifi c gene expression. Blood 85: 799-803.

215. Biswas S., Criswell T., Wang C. et al. Inhibition of transform- ing growth factor-B signaling in human cancer: targeting a tumor suppressor network as a therapeutic strategy // Clin. Cancer Res. 2006. Vol. 12 (14). P. 4142-4146.

216. Bosch F.X., Lorincz A., Munoz N. et al. The causal relation between human papillomavirus and cervical cancer. J. Clin. Pathol. 2002, 55 (4):244-65.

217. Bozzetti M., Nonnenmacher B., Mielzinska I. et al. Comparison between Hybrid Capture II and polymerase chain reaction results amongwomen at low-risk for cervical cancer. Ann. Epidemiol. 2000, 10:466.

218. Brown D. HPV type 6/11/16/18 vaccine: first analysis of cross-protection against persistent infection, cervical intraepithelial neoplasia (CIN), and adenocarcinoma in situ (AIS) caused by oncogenic HPV types in addition to 16/18. The 47th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2007, Sep. 1720.

219. Brown D.R., LeggeD., Qadadri B. Distribution of human papillomavirus types in cervicovaginal washings from women evaluated in a sexually transmitted diseases clinic // Sex Transm. Dis. - 2002. - Vol. 29. - P. 763-768.

220. Buchynska L.G., Nesina I.P. Expression of the cell cycle regulators p53, p21WAF1/CIP1 and p16INK4A in human endometrial adenocarcinoma // Experimental Oncology. - 2006. - Vol. 28, N2. - P. 152-155.

221. Castellsagu E.X., Mu~noz N. Chapter 3: Cofactors in human papillomavirus

carcinogene-sis-role of parity, oral contraceptives, and tobacco smoking. J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2003, 20-8.

222. Cercato M.C., Mariani L., Vocaturo A. Predictors: of human papilloma virus (HBV) infection in Italianwomen // J. Med. Virol. -2010. -Vol. 82, № 11. - P; 1921-1927.

223. Chan P.K., Chang A.R., Cheung J.L. Determinants of cervical human, papillomavirus infection: differences between high- and low-oncogenic risk types // J. Infect Dis. - 2002. - Vol. 185, № 1. - P. 28-35.

224. Chan R.K., Cheung J.L., Cheung Т.Н. Profile of viral load, integration, and E2 gene disruption of HPV58 in normal cervix and cervical neoplasia // Infect. Dis. - 2007. -Vol. 196, № 6. - P. 868-875.

225. Chaturvedi A.K., Katki H.A., Hildesheim A. Human Papillomavirus Infection with Multiple Types: Pattern of Coinfection and Risk of Cervical Disease// Infect Dis. -2011. - Vol. 203, № 7. - P.910-920.

226. Chen H.C., You S.L., Hsieh C.Y. CBCSP-HPV Study Group. Prevalence of genotype-specific human papillomavirus infection and cervical neoplasia in Taiwan: A community-based survey of 10602 women // Int. J. Cancer. - 2011. - Vol. 128, № 5. -P. 1192-1203.

227. Clifford G.M., Smith J.S., Plummer M. et al. Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a metaanalysis. Br. J. Cancer. 2003; 88:63-73.

228. Cuschieri K.S., Cubie H.A., Whitley M.W. Multiple high risk HPV infections are common in cervical neoplasia and young women in a cervical screening population // J. Clin. Pathol. - 2004. - Vol. 57. - P. 68-72.

229. Dalai S., Gao Q., Androphy EJ. et al. Mutational analysis of human papillomavirus type 16E6 demonstrates that p53 degradation is necessary for immortalization of mammary epithelial cells. J. Virol. 1996, 70(2):683-8.

230. De Villiers E.M., Fauquet С, Broker T.R. et al. Classification of papillomaviruses. Virol-ogy. 2004, 324:17-27.

231. De Vuysffl. Clifford G., Li N., Franceschi S. HPV infection in Europe // Eur. J.

Cancer. - 2009. - Vol. 45, № 15. - P. 2632-2639.

232. Dillner J. The serological response to papillomaviruses. Semin. Cancer Biol. 1999, 9:423-30.

233. Dumont N., Arteaga C.L. Targeting the TGF beta signaling net- work in human neoplasia // Cancer Cell. 2003. Vol. 3. P. 531-536.

234. Elison R.T. 3rd, Giehl T.J. and La Forse F.M. (1988) Damage of the outer membrane of enteric gram-negativ bacteria of lactoferrin and transferring. Infect. Immun. 56: 2774-2781.

235. Forcier M., Musacchio N. An overview of human papillomavirus infection for the dermatologist: disease, diagnosis, management, and prevention //Dermatol. Ther. -2010. - Vol. 23, №5. - P. 458-76.

236. Franceschi S., Plummer M., Clifford G. Differences in the risk of cervical cancer and human papillomavirus infection by education level //Br J Cancer. - 2009. -Vol. 101, № 5. -P. 865-870.

237. FranceschiS., Castellsague X., Dal Maso L. Prevalence and determinants of human papillomavirus genital infection in women // Br. J. Cancer. - 2002. - Vol. 86, № 5. - P. 705-711.

238. Frazer L.H. Interaction of human papillomaviruses with the host immune system: a well evolved relationship // Virology. - 2009. - Vol. 384, № 2. - P. 410-414.

239. Gambhira R., Gravitt P.E., Bossis I. et al. Vaccination of healthy volunteers with human papillomavirus type 16 L2E7E6 fusion protein induces serum antibody that neutralizes across papillomavirus species. Cancer Res. 2006,66(23):11120-4.

240. Gambhira R., Jagu S., Karanam B. et al. Protection of Rabbits against Challenge with Rabbit Papillomaviruses by Immunization with the N Terminus of Human Papillomavirus Type 16 Minor Capsid Antigen L2. J. Virol. 2007, 81 (21): 11585-92.

241. Gleizes P.E., Munger J.S., Nunes I. et al. TGF-beta latency: bio- logical significance and mechanisms of activation // Stem. Cells. 1997. Vol. 15 (3). P. 190-197

242. Hamidi A.E., Liu H., Zhang Y. Archival cervical smears: a versatile resource for

molecular investigations // Cytopathology. - 2002. - Vol. 13, № 5. - P. 291-299.

243. Harper D.M., Longacre M.R., Noll W.W. et al. Factors affecting the detection rate of human papillomavirus. Ann Fam. Med. 2003; 1:221-7.

244. Iftner T., Eberle S., Iftner A. Prevalence of low-risk and high-risk types of human papillomavirus and other risk factors for HPV infection in Germany within different age groups in women up to 30 years of age: an epidemiological observational study // J. Med. Virol. - 2010. - Vol. 82. - P. 1928-1939.

245. Josefsson A.M., Magnusson P.K., Ylitalo N. et al. Viral load of human papilloma virus 16 as a determinant for development of cervical carcinoma in situ: a nested case-control study. Lancet. 2000, 355:2189-93.

246. Khan M.J., Castle P.E., Lorincz A.T. et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papillomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J.Natl.Cancer Inst. 2005, 97:1072-9.

247. Kim M.A., Oh J.K., Chay D.B. Prevalence and seroprevalence of high-risk human papillomavirus infection // Obstet. Gynecol - 2010. - Vol. 116,№4. - P. 932-940.

248. Kjaer S.K., Frederiksen K., Munk C., Iftner T. Long-term absolute risk of cervical intraepithelial neoplasiagrade 3 or worse following human papillomavirusinfection: role of persistence // J. Natl. Cancer Inst. - 2010.- Vol. 19. -P. 1478-1488.

249. Kreimer A.R., Clifford G.M., Boyle P. et al. Human papillomavirus types in head and neck SCCs worldwide: a systematic review. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2005, 14:467-75.

250. Krishnamurthy, V., Gunalan G., Haridas S., Thangamani V. // Curr. Sci. - 2008. -Vol. 94, № 9. - P. 1195-1199.

251. Lamarcq L., Deeds J., Ginzinger D. et al. Measurements of human papillomavirus transcripts by real time quantitative reverse transcription-polymerase chain reaction in samples collected for cervical cancer screening. J. Mol. Diagn. 2002, 4(2):97-102.

252. Leder C, Kleinschmidt J.A., Wiethe C. et al. Enhancement of capsid gene

expression: preparing the human papillomavirus type 16 major structural gene LI for DNA vaccination purposes. J. Virol. 2001, 75(19):9201-9.

253. Lippman A., Melnychuk R., ShimminC et al. Human papillomavirus, vaccines and women's health: questions and cautions. CMAJ. 2007, 177:484-7.

254. Maucort-Boulch D. Predictors of human papillomavirus persistence among women with equivocal or mildly abnormal cytology // Int. J. Cancer. - 2010. - Vol. 126, № 3. -P. 684-691.

255. Mayrand M.H., Coutl'ee F., Hankins C et al. Detection of Human Papillomavirus type 16 DNA in consecutive genital samples does not always represent persistent infection as determined by molecular variant analysis. J. Clin. Microbiol. 2000; 38:3388-93.

256. Miettinen P.J., Ebner R., Lopez A.R. et al. TGF-h induced transdifferentiation of mammary epithelial cells to mesenchymal cells: involvement of type I receptors // J. Cell Biol. 1994. Vol. 127. P. 2021-2036.

257. Munoz N., Bosch F.X., de Sanjose S. et al. Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl. J. Med. 2003, 348(6)518-27.

258. National Cancer Institute. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2003. Bethesda, MD: National Cancer Institute. 2004.

259. Nelson J.H., Hawkins G.A., Edlund K. A novel and rapid PCR-based method // J. Clin. Microbiol. - 2000. - Vol. 38. - P. 688-695.

260. Ordi J., Garcia S., Marta del Pino et al. P16INK4aimmunostaining ide3ntifiles occult CIN lesions in HPV-positive women // International Journal of Gynecological Pathology. - 2009. - Vol. 28, N. 1. - P. 90-97.

261. Park T.C., Kim C.J., Koh Y.M. et al. Human papillomavirus genotyping by the DNA chip in the cervical neoplasia DNA. Cell Biol. 2004, 23:119-25.

262. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J. et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J.Clin. 2005, 55(2):74-108.

263. Peng S., Ji H., Trimble С et al. Development of a DNA vaccine targeting human papillomavirus type 16 oncoprotein E6. J. Virol. 2004, 78(16):8468-76.

264. Peng S., Tomson T.T., Trimble С et al. A combination of DNA vaccines targeting human papillomavirus type 16 E6 and E7 generates potent antitumor effects. Gene Ther. 2006,13(3):257-65.

265. Sigurdsson K., Taddeo F.J., Benediktsdottir K.R. HPV genotypes in CIN2-3 lesions and cervical cancer: a population-based study // Int. J. Cancer. - 2007.-Vol. 121, № 12.-P.2682-2687.

266. Smith J.S., Green J., Berrington de Gonzalez A. et al. Cervical cancer and the use of hormonal contraceptives: a systematic review. Lancet. 2003, 361:1159-67.

267. Stanley M.A. Immune responses to human papilloma viruses // Indian J. Med. Res. - 2009. - Vol. 130, № 3. - P. 266-276.

268. Syrjanen S., Shabalova I., Petrovichev N. et al. Acquisition of High-Risk Human Papillomavirus Infections and Pap Smear Abnormalities among Women in the New Independent States of the Former Soviet Union. J.Clin. Microbiol. 2004 February, 42(2): 505-511.

269. Thomas M., Pirn D., Banks L. The role of the E6-p53 interaction in the molecular pathogenesis of HPV. Oncogene. 1999, 18:7690-700.

270. Tsao K.C., Huang C.G., Kuo Y.B. Prevalence of human papillomavirus genotypes in northern Taiwanese women // J. Med. Virol. -2010. - Vol. 82, № 10. -P. 1739-1745.

271. Ullrich, А. План действий ВОЗ по борьбе с раком шейки матки// Европ. журн. по секс. и репродукт. здоровью. - 2007. - № 64. - С. 4-6.

272. Van der Graaf Y., Molijn A.C., Doornewaard H. et al. Human papillomavirus and the long-term risk for cervical neoplasia. Am. J. Epidemiol. 2002, 156(2):158-64.

273. Varnai A.D., Bollmann M., Bankfalvi et al. Predictive testing of early cervical precancer by detecting human papillomavirus E6/E7 mRNA in cervical cytologies up to high-grade squamous intraepithelial lesions: Diagnostic and prognostic implications. Oncology reports, 2008, 19: 457-465.

274. Von Knebel Doeberitz M. New markers for cervical dysplasia to visualise the genomic chaos created by aberrant oncogenic papillomavirus infections. Eur. J. Cancer. 2002, 38:2229-42.

275. Walboomers J.M., Jacobs M.V., Manos M.M. et al. Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. J. Pathol. 1999, 189(l): 12-9.

276. Wang S.S., Trunk M., Schiffman M. et al. Validation of pl6INK4a as a marker of oncogenic human papillomavirus infection in cervical biopsies from a population-based cohort in Costa Rica. Cancer Epdemiol Biomarkers Prev. 2004, 8:1355-60.

277. Wentzensen N., Bergeron C, Cas F. et al. Triage of Women With ASC-US and LSIL Cytology. Use of Qualitative Assessment of pl6INK4a Positive Cells to Identify Patients with High-Grade Cervical Intraepithelial Neoplasia. Cancer Cytopathol. 2007,111:58-66.

278. Wheeler C.M., Hunt W.C, Joste N.E. Human papillomavirus genotype distributions: implications for vaccination and cancer screening in the United States // J. Natl. Cancer Inst. - 2009. - Vol. 101, № 7. - P. 475-487.

279. Winer R.L., Kiviat N.B., Hughes J.P. et al. Development and duration of human papillomavirus lesions after initial infection. J. Infect. Dis. 2005, 191:731-8.

280. World Health Organization (WHO). Comprehensive cervical cancer control. A guide to essential practice. -Geneva: WHO Press, 2006.

281. Wu D., Zheng Y., Chen W. Prediction of residual/recurrent disease by HPV Genotype after loop excision procedure for high-grade cervical intraepithelial neoplasia with negative margin // Aust. N Z J Obstet. Gynaecol. - 2011. - Vol.51, №2.-P. l 14118.

282. Xi L.F., Carter J.J., Galloway D.A. Acquisition and natural history of human papillomavirus type 16 variant infection among- a cohort of female university students // Cancer Epidemiol: Biomarkers Prev. - 2002. - Vol. 11. - P. 343-351.

283. Yip Y.C., Ngai K.L., Vong H.T. Prevalence and genotype distribution of cervical human papillomavirus infection in Macao // J. Med. Virol. - 2010. - Vol. 82, № 10. -P. 1724-1729.