Иммунопатогенез папиломавирусной инфекции у женщин с патологией шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат медицинских наук Середа, Наталья Борисовна

• Середа, Наталья Борисовна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Середа, Наталья Борисовна

ОГЛАВЛЕНИЕ.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ИММУННЫХ МЕХАНИЗМАХ ПАТОГЕНЕЗА ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ И

ПАТОЛОГИИ ШЕЙКИ МАТКИ (обзор литературы).

1.1. Проблема папилломавирусной инфекции и патологии шейки матки в современных условиях.

1.2 Состояние иммунной системы при папилломавирусной инфекции у женщин с патологией шейки матки.

1.3 Роль матриксных металлопротеиназ в физиологических и патологических процессах.

1.4 Проблема терапии папилломавирусной инфекции в современных условиях.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Направление, материал и объем исследования.

2.3. Методы исследования.

ГЛАВА 3 ХАРАКТЕРИСТИКА ИММУННОГО СТАТУСА ЖЕНЩИН

С ПАТОЛОГИЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИЕЙ.

3.1. Показатели клеточного иммунитета у женщин с эктопией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией.

3.2. Оценка факторов гуморального иммунитета у женщин с эктопией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией.

3.3. Показатели иммунного статуса у женщин в зависимости от патологии шейки матки и наружных половых органов, ассоциированных с вирусом папилломы человека.

3.4. Показатели иммунного статуса у женщин в зависимости от типа выявленного вируса папилломы человека.

3.5. Показатели иммунного статуса у женщин с эктопией шейки матки в зависимости от ассоциации вируса папилломы человека с герпесвирусами.

ГЛАВА 4 ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ И ПОКАЗАТЕЛИ ОСТРОФАЗНОГО ОТВЕТА ПРИ ПАПИЛЛОМАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ У ЖЕНЩИН С ПАТОЛОГИЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ.

4.1. Системный цитокиновый профиль при папилломавирусной инфекции у женщин с патологией шейки матки.

4.2. Локальный цитокиновый профиль при папилломавирусной инфекции у женщин с патологией шейки матки.

4.3. Оценка содержания 1Ь18 связывающего белка при папилломавирусной инфекции у женщин с патологией шейки матки.

4.4. Оценка содержания 11ММР-9/Т1МР-1 при папилломавирусной инфекции у женщин с патологией шейки матки.

ГЛАВА 5 ИССЛЕДОВАНИЕ ТОПИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА НА ОСНОВЕ РЕКОМБИНАТНОГО ИНТЕФЕРОНА АЛЬ-ФА-2Ь У ЖЕНЩИН С ПАТОЛОГИЕЙ ШЕЙКИ МАТКИ, ОБУСЛОВЛЕННОЙ АССОЦИАЦИЕЙ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА И

ГЕРПЕСВИРУСАМИ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунопатогенез папиломавирусной инфекции у женщин с патологией шейки матки»

Актуальность работы

В связи с ростом инфицированности населения вирусом папилломы человека (HPV) - HPV - ассоциированные заболевания гениталий остаются одной из важнейших проблем [21, 92]. Папилломавирусы обладают ткане - и типоспецифичностью [10]. Из всех известных вирусов папилломы человека, 34 типа ассоциированы с поражением аногенитальной области [122]. В зависимости от проявлений папилломавирусной инфекции на гениталиях, выделяют клиническую, субклиническую и латентную формы [91]. HPV является причиной изменения многослойного плоского и метапластического эпителия шейки матки и, в дальнейшем, цервикальной интраэпителиальной неоплазии, с возможным формированием рака шейки матки. В этой связи типы вируса папилломы человека с поражением аногенитальной области делят по канцерогенному потенциалу на группы с низким (6, 11 тип), средним (31, 33) и высоким (16, 18 тип) онкогенным риском [48, 90, 93,103,118, 248].

Взаимодействие HPV и организма человека при разных формах поражения гениталий разнообразно и затрагивает многие механизмы иммунного ответа на системном и локальном уровнях [162, 193, 232]. Исследования последних лет указывают на роль генетической предрасположенности реализации клеточных иммунных реакций и степени экспрессии продукции цитоки-нов. Показана зависимость характера и течения вирусной инфекции от системы главного комплекса гистосовместимости [110,146, 191]. Большинством авторов признано, что любое проявление папилломавирусной инфекции характеризуется дисбалансом в цитокиновой регуляции межклеточных взаимодействий [60, 70, 84, 107, 112, 165, 168, 172]. Вирус папилломы человека не разрушает эпителиоциты, в которых происходит репликация вируса, но приводит к изменению их антигенной структуры, что, возможно, инициирует Th2 иммунный ответ [117, 187, 208]. Локальные проявления папилломавирусной инфекции сопровождаются также активацией ангиогенеза, нарушением пролиферации и апоптоза клеток. Роль регуляторов данных процессов отводится цитокинам и эффекторам тканевого ремоделирования — протеолити-ческим ферментам. В последнее время доказана способность вирусов влиять на тканевую систему протеолитических ферментов - матриксных металло-протеиназ (ММР) и их ингибиторов (TIMP), таким образом проявляется воспалительный деструктивный потенциал вируса [19, 47, 85,109,144,185, 212].

Дальнейшее изучение закономерностей изменений показателей системного и мукозального иммунитета, процессов синтеза и деградации компонентов внеклеточного матрикса позволит уточнить некоторые механизмы патогенеза папилломавирусной инфекции при эктопии шейки матки, для оптимизации терапии с использованием иммунокоррекции.

Цель исследования

Изучить состояние системного и локального иммунитета у женщин репродуктивного возраста с эктопией шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, для оптимизации топической терапии.

Задачи исследования

1. Исследовать состояние клеточного и гуморального иммунитета у женщин репродуктивного возраста с эктопией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией.

2. Выявить особенности системной и локальной цитокиновой регуляции у женщин репродуктивного возраста с патологией шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, в зависимости от его типа.

3. Изучить системное и локальное содержание комплексов матриксной ме-таллопротеиназы - 9 с ее тканевым ингибитором 1 типа (hMMP-9/TIMP-l) и IL18 связывающего белка (IL18Bpa) у женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека.

4. Уточнить особенности клинического течения папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста с патологией шейки матки во взаимосвязи с иммунологическими показателями.

5. Оценить клинико-иммунологическую эффективность топического применения рекомбинантного интерферона альфа-2Ь у женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией.

Научная новизна

Комплексное исследование показателей клеточного и гуморального иммунитета, цитокиновой системы (TNFa и TNFasRI, IL6 и IL6sR, IL4, IL18Вра), механизмов синтеза и деградации компонентов внеклеточного мат-рикса (hMMP-9/TIMP-l) при папилломавирусной инфекции у женщин репродуктивного возраста с патологией шейки матки позволило установить существенные нарушения иммуногенеза и функционирования внеклеточного мат-рикса у женщин с эктопией шейки, матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека. При сравнительном исследовании выявлены взаимосвязи и различия»между системными и локальными показателями иммунных реакций.

Получены.дополнительные доказательства индукции иммуносупрессии вирусом папилломы человека, превалирования Th2- иммунных реакций у женщин с эктопией шейки матки, ассоциированной' с папилломавирусной инфекцией.

Отличительной чертой системного цитокинового статуса у женщин с эктопией шейки< матки являлся высокий уровень в сыворотке крови TNFa и TNFasRI, IL4, IL18Bpa, hMMP-9/TIMP-l при нормальном уровне IL6 и его растворимого рецептора (IL6sR). Локальный цитокиновый статус характеризовался; отсутствием изменения содержания TNFa на. фоне увеличения уровня IL4 и IL6 и снижения:количества IL6sR. Наиболее выраженные нарушения в системе цитокинов с гиперпродукцией TNFa определены при выявлении HPV 16 типа.

Практическая значимость работы

Выявленные механизмы формирования иммунного дисбаланса в системе цитокинов (TNFa и-TNFasRI, IL6 и IL6sR, Ш4, IL18Вра), внеклеточного мат-рикса (hMMP-9/TIMP-l) обуславливают клинико-морфологические особенности папилломавирусной инфекции генитального тракта и являются дополнительными критериями оценки течения этой инфекции при патологии шейки матки.

Включение в алгоритм обследования женщин репродуктивного возраста с эктопией шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека, методов исследования иммунного статуса и цитокинового профиля (Т№а и ТОТс^М, 1Ь4) позволяют выявить вариант развития иммунологического дисбаланса.

Изучение показателей иммунитета и клинических данных до и после терапии женщин с патологии шейки матки позволило обосновать топическое применение иммунотропного препарата на основе рекомбинантного интерферона альфа-2Ь в комплексе традиционного лечения папилломавирусной инфекции. Установлено позитивное влияние комбинированной терапии с включением интерферона альфа-2Ь на динамику показателей локального иммунитета и регенерацию ткани.

Материалы диссертации легли в основу информационного письма «Папилломавирусная инфекция: факторы риска, иммунопатогенез, терапия», утвержденных ГОУ ВПО ВГМУ и УЗ АПК (Владивосток, 2010), внедренных в практическое здравоохранение Приморского края и учебный процесс ГОУ ВПО ВГМУ, ГОУ ВПО ДВГМУ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Выявленный дисбаланс цитокиновой сети у женщин с эктопией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, свидетельствует о превалировании ТИ2 типа иммунного ответа на фоне изменения количества иммуноцитов и связан с уклонением вируса папилломы человека от иммунной защиты посредством изменения активности эффекторных клеток, ослабления регуляторных сигналов от Т- лимфоцитов и отсутствия активации В-лимфоцитов посредством 1Ь6.

2. Степень и характер иммунных нарушений при папилломавирусной инфекции зависят от генотипа вируса папилломы человека и обуславливают морфологические изменения эпителия шейки матки и наружных половых органов.

3. Топическое применение рекомбинантного интерферона альфа-2Ь у женщин с эктопией шейки матки, ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, определяет стимуляцию локальных репаративных процессов.

Апробация материалов работы

Результаты работы были представлены на научно - практических конференциях и симпозиумах международного, российского и регионального уровня: VI Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Генодиагностика инфекционных болезней» (Москва,

2007), XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008), Международной научно-практической конференции «Иммунологические аспекты репродукции человека» (Новосибирск, 2008), II Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010), V Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток,

2008), IX Тихоокеанской научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием (Владивосток, 2008), VII Региональной научно-практической конференции, посвященной 40-летию педиатрического факультета ВГМУ (Владивосток, 2009), на заседании Приморского отделения Российского научного общества иммунологов (Владивосток,

2009), на научно-практической конференции «Инфекционная патология в Приморском крае» (Владивосток, 2010).

Личный вклад в проведенное исследование

Планирование исследования, формирование групп, обследование и лечение больных, включенных в исследование, сбор материала, проведение аналитического обзора отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме проводилось лично диссертантом. Самостоятельно определены показатели гуморального и клеточного иммунитета в периферической крови. Определение и подсчет цитокинов, биомаркеров воспаления в изучаемом материале проводились под контролем с.н.с. лаборатории неинфекционного иммунитета ТИБОХ ДВО РАН, к.х.н. И.В. Чикаловец. Статистическая обработка полученных данных и графическое представление материала произведены автором.

Основные результаты диссертационной работы

Основные результаты диссертационной работы отражены в 11 публикациях, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 170 страницах, состоит из 5 глав, содержит введение, обзор литературы, описание материалов, методов исследования, результаты исследования, выводы, практические рекомендации для внедрения в медицинскую науку и практику, список использованной литературы, содержащий 250 источников (из них 149 отечественных и 101 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 12 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая иммунология, аллергология», Середа, Наталья Борисовна

145 ВЫВОДЫ

1. У женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с HPV, выявлено угнетение клеточно-фагоцитарной защиты, Т- клеточная недостаточность (снижение CD3+, CD4+, СБ8+лимфоцитов) и превалирование Th2 типа иммунного ответа, на фоне увеличения содержания и снижения функциональной активности В- лимфоцитов. Зафиксировано увеличение иммуноцитов, экспрессирующих маркеры ранней позитивной активации (CD25+) на фоне отсутствия изменения уровня HLA-DR+ и NK-клеток.

2. Патология шейки матки, ассоциированная с HPV инфекцией, сопровождается ростом системного уровня IL4, TNFa и TNFasRI, отсутствием сдвигов IL6 и IL6sR, высоким уровнем IL18Bpa, напротив, в цервикальном секрете, на фоне сохранения в пределах референсных величин содержания TNFa, определен достоверный рост содержания IL4, IL6 со снижением IL6sR. Установлены взаимосвязи локального уровня цитокинов с CD16+, CD25+, CD95+ клетками.

3. У женщин, инфицированных вирусом папилломы человека, с эктопией шейки матки на фоне дисрегуляции цитокинового статуса, зафиксирован высокий системный уровень комплексов hMMP-9/TIMPl, что указывает на дисбаланс между синтезом и деградацией компонентов внутриклеточного мат-рикса, характерного для хронического воспаления.

4. При папилломавирусной инфекции у женщин с эктопией шейки матки установлен рост количества IL18 связывающего белка (IL18Bpa) и его корреляция с показателями противовоспалительных медиаторов (TNFasRI и IL6sR).

5. Сопряженный рост TNFa, hMMP-9/TIMP-l, IL18Bpa, CD25+ клеток, снижение частоты экспрессии HLA-DR+ отражают развитие инфекционного процесса и взаимосвязаны с нарастанием морфологических изменений эпителия шейки матки и наружных половых органов, обусловленных вирусом папилломы человека. На фоне кондиломатоза аногенитальной области, ассоциированного с 16 типом вируса папилломы человека, установлено снижение NK-клеток, IgM в крови и количества hMMP-9/TIMP-l в эпителиальных клетках шейки матки.

6. Включение в программы терапии топического применения (на область шейки матки) рекомбинантного интерферона альфа-2Ь сокращает сроки эпи-телизации эктопии шейки матки, за счет усиления репаративных процессов многослойного плоского эпителия шейки матки с активацией общих и локальных противовоспалительных механизмов ограничения воспаления (рост содержания TNFasRI, IL18Bpa в крови, увеличение локального уровня hMMP-9/TIMP-l со снижением TNFa в цервикальном секрете).

РЕКОМЕНДАЦИИ ДЛЯ ВНЕДРЕНИЯ В МЕДИЦИНСКУЮ НАУКУ И ПРАКТИКУ

1. На основании установленной ассоциации вируса папилломы человека с герпесвирусами у 65,3% женщин с патологией шейки матки, рекомендовано обследование женщин с эктопией шейки матки на а и (3 герпесвирусы и включение в программы их терапии атипичных нуклеозидов (валацикловира) по стандартным схемам.

2. Выявленными изменениями системного и локального иммунитета обосновано топическое применение иммунотропного препарата на основе интерферона альфа-2Ь в комплексной терапии женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека. Рекомендуется использовать интерферон альфа-2Ь местно в виде аппликаций на область шейки матки, ежедневно по 0,5 млн. ME, в течение 10 дней.

3. Для оценки эффективности терапии рекомендуется использовать мониторинг локального (цервикальный секрет) уровня TNFa и комплекса hMMP-9/TIMP-l. Критериями эффективности проводимой местной иммунотропной терапии можно считать увеличение в цервикальном секрете количества hMMP-9/TIMP-l на фоне снижения TNFa.

147

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Цервикальная патология привлекает пристальное внимание гинекологов во всем мире. Это обусловлено ростом числа заболеваний, передаваемых половым путем, которым отводится важная роль в канцерогенезе шейки матки, высоким уровнем распространенности рака шейки матки [122,127, 238].

Накоплены данные, позволяющие рассматривать вирус папилломы человека как возможный этиологический фактор рака шейки матки, что имеет не только теоретическое, но также и непосредственное практическое значение [39, 122,127,133]. Иммунный ответ играет важную роль в предотвращении клинической манифестации папилломавирусной инфекции и определяет как развитие, персистенцию, так и спонтанный регресс поражений вызванных вирусом папилломы человека [21, 90, 91, 146]. Однако, единое мнение о направлении и выраженности изменений показателей иммунного ответа отсутствует. В связи с актуальностью данной проблемы сохраняется необходимость поэтапного изучения механизмов иммунного ответа на инфицирование HPV и закономерностей «избегания» иммунного надзора вирусом, как факторов, способствующих возникновению злокачественных опухолей шейки матки [52,127, 208].

В результате проведенного исследования эпителиальных клеток церви-кального канала, полученных путем соскоба, с определением возбудителей с помощью полимеразной цепной реакции у 1405 женщин с явлениями эндо-цервицита в половине исследований (708 человек) диагностировано наличие вирусов различной этиологии. В структуре выявленных вирусов в 36% случаев (255 женщин) — это был вирус папилломы человека. Учитывая высокий уровень идентификации вируса папилломы человека при патологии шейки матки, определены цели и задачи настоящего исследования и в амбулаторных условиях медицинской клиники углубленно обследовано 102 женщины. Из них у 72 человек в процессе обследования и лечения выявлена эктопия шейки матки и обнаружен в эпителиальных клетках вирус папилломы человека (HPV). Выявлен высокий уровень сочетания деструктивных процессов шейки матки (эктопия) с продуктивными проявлениями инфекции - в 49

68%) из 72 случаев наблюдения: на шейке матки (плоская кондилома, полип, киста, лейкоплакия) — у 25 пациентов (34,7%), гениталий и аногенитальной области (остроконечная и папиллярная кондиломы, лейкоплакия) — в 30 случаях (41,7%). В 56 (77,8%) случаях выявлены различной степени выраженности изменения морфологии эпителия шейки матки: у 47 (65,3%) женщин за счет воспаления (1-2 класс Рар-теста), у 9 (12,5%) человек отмечена слабая или умеренная степень дисплазии (3 класс Рар-теста).

В результате генотипирования 14 ДНК типов вируса папилломы человека (6, 11, 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52, 56, 58, 59, 66) в биологическом материале у 72 женщин с патологией шейки матки обнаружены 8 ДНК типов HPV - 6, 16, 18, 31, 33, 35, 52, 56. У 49 (68,1%) женщин найдены штаммы с высоким и средним онкогенным потенциалом (16, 18, 31, 33). Наиболее часто в 48,6% случаев выявлялся 16 тип HPV. Ассоциации 2 типов HPV зафиксированы у 21 (29,2%) пациентки. Одним из ассоциантов являлись высоко-онкогенные 16 или 18 типы HPV. Несмотря на общепринятое мнение [8], что кондиломатоз аногенитальной области связан с 6 и 11 ДНК типом HPV, в том числе наиболее часто в 80% случаев с HPV 6 типа [90], в нашем исследовании 11 тип HPV вообще не был выявлен, 16 тип вируса, а не 6 определял развитие кондиломатоза. Отмечался значительный рост частоты обнаружения 16 типа HPV при одновременном выявлении HPV поражений в шейки матки и наружных половых органов. Учитывая полученные нами данные идентификации у 70% женщин, которые состояли в браке, высокопатогенных 16, 18, 31 типы HPV, а также высокую вероятность заражения HPV при половом контакте [107], необходимо обследовать половых партнеров, так как необследованный партнер - фактор риска развития рецидивов заболевания или реинфекции.

У 47 (65,3%) женщин с патологией шейки матки наблюдалась ассоциация HPV с a (Herpes simplex virus-2) и (3 (Cytomegalovirus) герпесвирусами, которые сочетались.между собой в 27 случаях (37,5%). Полученные результаты подтверждают данные других исследователей [21, 92, 107] и позволяют нам обосновать у женщин с эктопией шейки матки обязательное проведение молекулярно - биологических методов диагностики HPV (с типоспецифиче-скими праймерами с максимальным количеством до 10 — 14 типов), герпес-вирусов и других урогенитальных инфекций.

С целью уточнения механизмов иммунного ответа проведено исследование ряда показателей клеточно - фагоцитарной защиты и количества им-муноцитов. В результате выявлено снижение участия и активности нейтро-филов в фагоцитарной защите. При иммунофенотипировании лимфоцитов методом моноклональных антител наблюдалось уменьшение среднего уровня относительных показателей в 1,6 раз, а абсолютных в 1,9 раз Т- лимфоцитов, что указывало на Т- клеточную недостаточность иммунитета. Диффе-ренцировка лимфоцитов по их CD - маркерам показала снижение уровня клеток, обеспечивающих распознавание чужеродных агентов, анализ и презентацию их другим иммунокомпетентным клеткам. Выявленное снижение CD3+ клеток связано с одновременным уменьшением уровня относительных и абсолютных показателей CD4+ и CD8+ субпопуляций лимфоцитов. В связи одновременной иммунодепрессией CD4+ и CD8+ клеток иммунорегулятор-ный индекс не изменился. Тем не менее, снижение CD4+ клеток носило более выраженный характер, чем снижение Т- цитотоксических лимфоцитов. Уменьшение количества Т- цитотоксических лимфоцитов — результат снижения CD4+ Т- клеток, функциями которых является активация CD8+ субпопуляции Т- лимфоцитов и продукции В- лимфоцитами (плазматическими клетками) противовирусных антител. Но у женщин с эктопией шейки матки, ассоциированной с HPV, наблюдался одновременный рост среднего уровня абсолютных и относительных показателей клеток с маркерами CD25+ и CD95+ клеток, что указывает на повышенную позитивную и негативную активацию Т- лимфоцитов. При этом уровень HLA-DR* клеток не изменился, что свидетельствует о нарушении процессов переключения процессов активации. Это может быть связано как с более быстрой гибелью CD25+ клеток за счет ин-дукционно - активационного апоптоза, так, вероятно, и с увеличением доли

Т- регуляторных клеток, осуществляющих супрессорную функцию.

На фоне Т- клеточной недостаточности установлено достоверное увеличение уровня относительных показателей В- лимфоцитов. Но при этом обращало на себя внимание снижение количества сывороточных иммуноглобулинов класса Айв меньшей мере в, на фоне сохранения в пределах нормы содержания 1§М. В гуморальном антивирусном иммунитете первостепенное значение имеют вируснейтрализующие антитела к поверхностным антигенам вируса. Кроме вируснейтрализующих антител, в антивирусном иммунитете участвуют антитела (преимущественно 1§А), блокирующие взаимодействие вируса с клеточными рецепторами. Антитела, образующиеся при вирусных инфекциях, действуют непосредственно на вирус или на клетки, инфицированные вирусом. Основную массу антивирусных антител составляют ^О. ^М - антитела, которые появляются раньше и раньше исчезают по сравнению с ^в-антителами [212]. Полученные в нашем исследовании результаты указывают на функциональную недостаточность В- лимфоцитов, как результат сниженной их активации. Вполне возможно, что при недостаточной концентрации антител при папилломавирусной инфекции возникает феномен усиления репродукции вируса.

Как известно основными эффекторными клетками, принимающие участие в антивирусном ответе, кроме цитотоксических Т- лимфоцитов, которые секретируют противовоспалительные медиаторы и напрямую лизи-руют зараженные клетки, а также В- лимфоцитов, продуцирующих антитела, которые становятся специфичными для вирусных антигенов с помощью Т- хелперов, являются 1ЧК- клетки [237]. Нами установлено, что у женщин с патологией шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека, средний уровень относительных и абсолютных показателей СБ16+ клеток был в пределах референсных величин.

Таким образом, вирус папилломы человека использует ряд механизмов «уклонения» от иммунной атаки организма. А именно, его элиминации с участием гуморального иммунного ответа, препятствование клеточному иммунитету, в том числе избегание своего распознавания цитотоксическими лимфоцитами, влиянием на апоптоз инфицированных клеток и иммуноцитов. Все указанные стратегии помогают вирусу папилломы человека персистиро-вать в организме. Дальнейшее изучение механизмов ослабления иммунного надзора организма в отношении HPV будет способствовать разработке терапии папилломавирусной инфекции.

Развитие воспаления и реализация иммунного ответа на различные патогенны, сопряжены с индукцией и секрецией цитокинов, их универсальность, кооперативные эффекты на различные клетки, позволяют рассматривать эти медиаторы как систему иммунных взаимодействий [44]. При исследовании биоматериала от женщин с патологией шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека, нами изучено содержание провоспалительных цитокинов TNFa, IL6 и противовоспалительный цитокин IIA, а также растворимые рецепторы к TNFa, IL6 - TNFasRI и IL6sR. У женщин с эктопией шейки матки выявлен достоверный рост системного уровня TNFa и рецепторов I класса к этому цитокину. Изменение продукции TNFa и TNFasRI согласуется с данными полученными другими исследователями [63]. Выявление высокого уровня TNFa и TNFasRI может быть связано с саногенетиче-скими процессами ограничения влияния этого цитокина на программированную гибели клеток [30,106], и его прямого цитотоксического эффекта. Одновременно содержание другого провоспалительного цитокина (IL6) и его растворимого рецептора (IL6sR) в сыворотке крови не изменилось. Зарегистрированная прямая корреляционная взаимосвязь между показателями IL6 и TNFa в сыворотке крови указывает на отсутствие у женщин с патологией шейки матки угнетающего действия IL6 на воспалительную реакцию путем торможения синтеза TNFa [121, 140]. Однонаправленные колебания показателей TNFa и IL6 коррелировали с маркером ранней позитивной активации иммунокомптентных клеток (CD25+).

У женщин с патологией шейки матки, обусловленной HPV, обращал на себя внимание достоверный рост системного уровня противовоспалительного цитокина IL4. Увеличение содержания IL4 и нормальные показатели IL6 в сыворотке крови на фоне измененных показателей иммунного статуса (Т-клеточная недостаточность, рост В- лимфоцитов) позволяют предполагать, с одной стороны, усиление процессов пролиферации, но сниженную функциональную активность В- лимфоцитов, за счет ослабления контроля регулятор-ных сигналов от Т- лимфоцитов и отсутствия активации В- лимфоцитов IL6.

Несмотря на одновременный рост системного уровня TNFa и Fas ли-ганда (CD95+) изменения показателей носили независимый характер. В то же время, несмотря на отсутствие изменений содержания IL6 в крови, показатели этого цитокина коррелировали с увеличением количества CD95+ клеток, а колебания концентрации растворимых IL6sR и количество CD16+, при отсутствие изменений их уровня, были однонаправлены, что указывает на опосредованное влияние IL6 на эти клетки, возможно через IFNy [149].

Обнаруженные нами закономерности высокого уровня растворимых рецепторов указывают, что, вероятно патогены прямо или опосредованно усиливают экспрессию генов рецепторов к цитокинам, последние связывают продуцируемые цитокины, блокируя их влияние на репликацию вирусов и влияя на выраженность воспалительного и иммунного ответа.

Был проведен анализ содержания медиаторов воспаления - комплексов hMMP-9/TIMPl и IL18Bpa в сыворотке крови пациентов. В результате, по сравнению с группой контроля, у женщин с патологией шейки матки, обусловленной HPV, выявлен достоверный рост количества комплексов hMMP-9 и её ингибитора (TIMP1), что подтверждает патогенетическую роль нарушений баланса между синтезом и деградацией компонентов внеклеточного мат-рикса в развитии этого заболевания [75]. Наши результаты изучения комплексов взаимодействия hMMP-9 и TIMP-1 подтвердили данные других исследователей [144, 161, 235, 249] о способности вирусов влиять на тканевую систему протеолитических ферментов матриксных металлопротеиназ (ММР) и их ингибиторов (TIMP). Характер экспрессии матриксных металлопротеиназ имеет много общего с экспрессией классических реактантов острой фазы воспаления, а уровень комплексообразования hMMP-9/TIMP-l выступает как индикатор выраженности воспалительного процесса. Активность hMMP-9 возрастает во время воспалительной реакции, а факторами, усиливающими экспрессию ММР, являются те же вещества, которые индуцируют синтез провоспалительных цитокинов [75]. В нашей работе выявлено, что у женщин с эктопией шейки матки рост hMMP-9/TIMP-l сопряжен с угнетением показателей клеточно-фагоцитарной защиты и снижением частоты экспрессии мембранных маркеров Т- цитотоксических лимфоцитов (CD8+), с однонаправленной корреляцией с иммунорегуляторным индексом и разнонаправленной с количеством HLA-DR4" клеток. Установлена взаимосвязь роста hMMP-9/TIMP-1 с уровнем частоты экспрессии мембранных маркеров натуральных киллеров и маркеров позитивной (CD25+) и негативной (CD95+) активации иммунокомптентных клеток.

Анализируя показатели другого острофазного белка — IL18Bpa, являющегося антагонистом IL18, было обнаружено его достоверное повышение в 1,8 раз в сыворотке крови женщин с патологией шейки матки, ассоциированной с HPV. Увеличение продукции и секреции, по мнению учёных, как правило, происходит параллельно с нарастанием IL18, который является мощным провоспалительным цитокином - синергистом IL12 с функцией активатора Thl лимфоцитов и клеточно-опосредованного иммунного ответа [44]. Полученные результаты содержания IL18Bpa позволили нам предполагать высокий уровень блокирования взаимодействия IL18 с рецептором, тем самым, снижая провоспалительную активность IL18 и продукцию IFNy, и косвенно свидетельствует о поляризации иммунного ответа по Th2 типу.

Проведено изучение содержания TNFa, IL6 и IL6sR, IL4, количества IL18Bpa и комплексов hMMP-9/TIMP-1 в цервикальном секрете и эпителиальных клетках шейки матки. В цервикальном секрете средний уровень TNFa не изменился, сохранялся в пределах референсных величин. В то же время наблюдалось достоверное увеличение содержания IL4, IL6 и снижение IL6sR. Аналогичные тенденции исследованных показателей цитокинового профиля прослежены в эпителиальных клетках шейки матки, но достоверной разницы с уровнем здоровых женщин выявить не удалось. При сравнении системного и локального профилей установлено, что локальный уровень 1Ь6 и 11Л был выше системного, напротив, содержание ТИБа и 11>6зК в крови выше, чем при определении в цервикальном секрете и эпителиальных клетках шейки матки. Количество растворимых и ТМРазШ во всех исследуемых средах организма было выше, чем их цитокинов. Системный уровень 1Ь18Вра и ЬММР-9/Т1МР-1 был достоверно выше, чем локальный профиль этих биомаркеров. Более низкий, локальный, по сравнению с системным, уровень содержания 1Ы8Вра связан с отсутствием экспрессии белка на мембранах клеток.

Обращал на себя внимание широкий диапазон колебаний 1Ь6 и 11А в цервикальном секрете, а также 1Ь6 в эпителиальных клетках шейки матки, при этом обнаружен ассиметричный характер распределения значений переменных.

Выявлен ряд закономерностей между локальным профилем цитокинов и острофазных маркеров воспаления с показателями системного иммунитета. Установлена однонаправленная корреляция между содержанием ТОТа в цервикальном секрете и маркерами активации иммунокомпетентных клеток (С025+и С095+) в крови, а 1Ь18Вра в секрете прямо коррелировал с СБ16+ клетками и обратно системным уровнем ТЫРа. При нарастании в эпителиальных клетках шейки матки уровня ТОТа количество СБ16+ клеток снижалось, напротив, при увеличении ЬММР-9/Т1МР-1 в эпителиальных клетках шейки матки зафиксирован одновременный рост в крови содержания, и 1Ь18Вра, и СБ16+ клеток, со снижением СБ95+. Установлена однонаправленная динамика изменений между показателями 1Ы8 связывающего белка в эпителиальных клетках шейки матки и СЭ4+, с количеством растворимых рецепторов 1Ь6бК в сыворотке крови и разнонаправленные изменения с СБ22+ клетками. Зафиксировано отрицательное влияние 1Ь6 и 1Ь6вК на участие нейтрофилов в фагоцитарной защите, а именно, при нарастании показателей этого цитокина и растворимых рецепторов к нему в эпителиальных клетках шейки матки отмечалось снижение ФИ и ФЧ.

Для выявления связей между показателями иммунного и цитокинового статусов, внеклеточного матрикса проведен многомерный корреляционный анализ. Нам удалось проследить ряд кооперативных эффектов взаимовлияния этих показателей, которые определяют развитие патологии шейки матки, обусловленных вирусом папилломы человека. Установлен высокий уровень взаимосвязей между уровнями содержания абсолютных значений иммуноци-тов, между IL6, IL6sR, TNFa, IL4. Умеренно выраженные взаимосвязи обнаружены между показателями относительных значений различных субпопуляций лимфоцитов, а также с IL18Bpa. Слабые корреляционные связи наблюдались с Ig всех трех классов, ФИ, ФЧ и с hMMP-9/TIMP-l.

Исследование показателей иммунитета и острофазных маркеров воспаления у женщин с патологией шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека, позволило нам выявить ряд взаимосвязей между ними и характерам папилломавирусных поражений гениталий и аногенитальной области. Установлено, что нарастание морфологических изменений эпителия шейки матки и наружных половых органов, обусловленных вирусом папилломы человека, сопровождалось увеличением содержания hMMP-9/TIMP-l. Рост комплексов hMMP-9/TIMP-l сопряжен с повышением содержания TNFa в крови, подъемом частоты выявления CD25+.

При сочетании эктопии шейки матки с кондиломатозом гениталий, в сравнении с выявлением только эктопии шейки матки, зафиксировано ряд сопряженных динамических изменений иммунологических показателей: увеличение системных уровней hMMP-9/TIMP-l и TNFa, со снижением уровня ФИ и ФЧ, CD8+ и HLA-DR+ клетками. Несмотря на то, что средний уровень NK-клеток и IgM в общей группе больных инфицированных HPV был в пределах нормы, при сочетании эктопии шейки матки с кондиломатозом обнаружены достоверно более низкие значения показателей CD16+ клеток и IgM в крови, количества hMMP-9/TIMP-l в эпителиальных клетках шейки матки, чем при выявлении только эктопии шейки матки.

Несколько иная картина наблюдалась при сочетании эктопии и смешанных образований шейки матки, обусловленных вирусом папилломы человека, которая сопровождалась ростом количества hMMP-9/TIMP-l в крови с корреляцией увеличения показателей CD25+ клеток и снижения частоты экспрессии HLA-DR+ маркера. Одновременно с этим рост количества hMMP-9/TIMP-1 в сыворотке крови сопряжен с уровнем IL18Bpa, который в сыворотке крови и цервикальном секрете был ниже, а в эпителиальных клетках шейки матки выше, чем у женщин с эктопией шейки матки без смешанных образований. Аналогичные взаимосвязи (hMMP-9/TIMP-l с CD25+ и HLA-DR+ клетками) выявлены при сочетании эктопии с кистой или лейкоплакией шейки матки. При этом количество растворимых IL6sR было достоверно ниже, чем только при эктопии шейки матки.

Проведен анализ ряда показателей иммунитета в зависимости от выявления различных типов HPV и их ассоциации с герпесвирусами у женщин с патологией шейки матки. В результате выявлен ряд особенностей характерных либо для определенных типов HPV, либо различных вариантов ассоциаций вирусных инфекций, что не исключает взаимовлияния этих инфекций друг на друга и на процессы реализации механизмов иммунного ответа.

При инфицировании различными типами HPV у женщин с эктопией шейки матки установлены различия в динамике изменения В - лимфоцитов и сывороточных иммуноглобулинов. При инфицировании 6 типом HPV зафиксирован рост количества В- лимфоцитов со снижением IgG, IgA, IgM. При обнаружении 16 типа вируса наблюдался достоверно наиболее выраженный рост CD22+ клеток со снижением IgG и IgA. В то же время, при выявлении 18 и 52 типов HPV динамика изменения уровня В- лимфоцитов отсутствовала, а снижение Ig при 18 типе отмечено только класса G, при 52 типе - класса А.

Инфицирование 16 типом вируса папилломы человека, особенно с нарастанием патологических изменений гениталий, сопровождалось достоверным увеличением частоты экспрессии маркера ранней позитивной активации иммунокомпетентных клеток (CD25+) и отсутствием изменения уровня IL4 в сыворотке крови, на фоне более высокого уровня комплексов hMMP-9/TIMP-l и менее выраженного увеличения IL18Bpa в сыворотке крови, с корреляцией снижения IgG и IgM, а средний уровень TNFa в цер-викальном секрете был достоверно выше, по сравнению с выявлением других типов вируса папилломы человека.

Эктопия шейки матки, ассоциированная с 18 типом HPV, по сравнению с другими типами, сопровождалась более выраженным достоверным снижением CD8+ клеток. Уменьшение количества CD16+ клеток в крови с более выраженным ростом IL4 в цервикальном секрете зафиксировано только при инфицировании 18 типом вируса. При обнаружении 35 типа вируса папилломы человека по сравнению с другими типами HPV наблюдались более высокие уровни содержания IL6 и IL6sR в цервикальном секрете.

Выраженность изменений в показателях иммунного ответа при инфицировании 6 и 16 типом HPV обуславливали отличительные особенности на ряд этих показателей при одновременном выявлении 2 типов вируса папилломы человека, в ассоциации которых установлен либо 16, либо 6 тип, либо их сочетание. А именно при сочетании 2 типов HPV, в отличие от инфицировании одним из выявленных вирусов (6, 16, 18, 31, 33, 35, 52, 56) зафиксировано достоверно более выраженное нарастание количества В- лимфоцитов, со снижением содержания Ig всех трех классов (G, А, М) и менее выраженной позитивной активации Т- лимфоцитов (CD25+). В то же время, при ассоциации 16 типа с другими типами HPV - рост количества hMMP-9/TIMP-l был менее значительным и прямо коррелировал с CD25+, обратно — с CD4+ клетками. Средний уровень TNFa в цервикальном секрете был достоверно ниже, чем при инфицировании одним из выявленных HPV (6,16,18, 31, 33, 35, 52, 56).

В связи с высоким уровнем ассоциации вируса папилломы человека с герпесвирусами, проведен анализ показателей иммунитета в зависимости от сочетания HPV с HSV-2, HPV с CMV, а также HPV с HSV-2 и CMV. Установлено, что ассоциация HPV с CMV сопровождалась отсутствием снижения уровня Т- цитотоксических лимфоцитов, напротив, наиболее низкое содержания CD8+ клеток установлено при выявлении только вируса папилломы человека и было достоверно ниже, чем у женщин при сочетании HPV с HSV-2 и CMV. Изменение показателей CD8+ клеток приводило к увеличению соотношения CD4+/CD8+ клеток при папилломавирусной инфекции, достоверно высокое по сравнению с исследованными ассоциациями HPV и CMV, HPV с HSV-2 и CMV. Несмотря на отсутствие значимого изменения среднего уровня содержания HLA-DR+ клеток, при всех исследованных сочетаниях вирусов, установлена тенденция к снижению частоты его экспрессии при выявлении только HPV и сочетания HPV с HSV-2, особенно по сравнению с ассоциацией HPV с HSV-2 и CMV, при которой рост CD25+ и тенденция к увлечению CD16+ были наиболее значимы.

При сочетании вируса папилломы человека с вирусом простого герпеса на фоне достоверного снижения уровня NK-клеток наблюдался широкий диапазон колебаний значений TNFa и TNFasRI в крови, что отразилось на их среднем уровне, и в отличие от групп женщин с HPV, HPV с CMV, HPV с HSV-2 и CMV, не было достоверно увеличено. Подобные тенденции наблюдались и в отношении IL4 в крови. В группе женщин с идентификацией только вируса папилломы человека, вследствие значительной вариабельности IL4, тенденция к увеличению уровня этого цитокина не имела статистической достоверности, по сравнению с ассоциациями HPV с герпесвирусами. Наиболее выраженный рост IL4 зафиксирован при сочетании HPV с HSV-2, он был достоверно выше, чем при выявлении только HPV. Выявление только вируса папилломы человека было сопряжено с достоверным ростом TNFa в цервикальном секрете. Подобных изменений не обнаружено при ассоциации HPV с герпесвирусами, а при одновременном обнаружении HPV с HSV-2, напротив, наблюдалась тенденция к снижению локального уровня TNFa.

Зафиксировано, что при ассоциации HPV с герпесвирусными инфекциями (по сравнению с моноинфекцией вирусом папилломы человека) достоверно увеличивался уровень CD25+ лимфоцитов. В то же время, несмотря на отсутствие изменений в системном уровне IL6 при ассоциации HPV с герпесвирусами, рост их количественного сочетания сопровождался нарастанием содержания этого цитокина в эпителиальных клетках шейки матки.

Полученные нами данные выявления различных типов HPV согласуются с результатами других исследователей [8, 21, 47, 90, 92, 108, 112, 146]. Анализ частоты обнаружения различных типов HPV, с цитологическими и гистологическими результатами позволяет предполагать, что высокий уровень выявления высокоонкогенных типов HPV, является неблагоприятным прогностическим признаком развития дисплазии шейки матки, и трансформации ее в рак. Но в то же время, результаты нашего исследования свидетельствуют в пользу того, что кроме онкогенности типа вируса, пусковыми звеньями трансформации могут служить дефекты или поломки на уровне функционирования межклеточного матрикса и иммунного ответа на внутриклеточный паразитизм вирусов. Положительный результат на ДНК HPV не позволяет прогнозировать развитие цервикальной неоплазии, но имеет большую прогностическую значимость в оценке степени канцерогенного риска, так как любое проявление HPV, которое является необходимой частью для создания предопухолевого и злокачественного фенотипа и все степени дисплазии представляют собой ступенчатый неопластический процесс на шейке матки.

Лечение эктопии шейки матки, ассоциированная с папилломавирусной инфекцией, зависит от характера и локализации очагов, степени дисплазии, состояния иммунной системы, типа онкогенности HPV и ассоциаций его с другими урогенитальными инфекциями. Специфического противовирусного лечения при папилломавирусной инфекции не существует, а все применяемые методы терапии, сопряжены с высокой частотой рецидивов. В нашей работе для поиска новых подходов к лечению папилломавирусной инфекции женщин с эктопией шейки матки, проведено исследование топического применения отечественного иммунотропного препарата на основе рекомбинант-ного интерферона альфа-2Ь (Реаферон-ЕС®-Липинт). В исследование были включены 40 женщин с эктопией шейки матки, обусловленной ассоциацией вируса папилломы человека с герпесвирусами (HSV-2, CMV), с явлениями иммунной дисфункции и цитокиновым дисбалансом, которые были разделены на 2 группы, по 20 человек в каждой. В первой группе женщин использовалась комбинированная терапия выявленной патологии, которая включала сочетание радиохирургической деструкции HPV поражений шейки матки, аногенитальной области и противовирусное лекарственное средство (вала-цикловир). Во второй группе наряду с комбинированным лечением использовался местно рекомбинантный интерферон альфа-2Ь. Терапия проводились сразу и одновременно после окончательного установления диагноза. Интерферон альфа-2Ь применялся местно в виде аппликаций на область шейки матки, ежедневно по 0,5 млн. МЕ, в течение 10 дней.

Оценку эффективности топического применения иммунотропной терапии проводили через 30 дней от начала терапии. При этом существенных изменений в показателях иммунного статуса в обеих исследованных группах не выявлено. Сохранялись угнетение клеточно - фагоцитарной защиты, Т-клеточная недостаточность и цитокиновый дисбаланс. Фиксировались высокие уровни частоты экспрессии CD25+, CD95+ маркеров и содержание В-лимфоцитов. Но, в группе женщин получавших интерферон альфа-2Ь, установлен рост CD16+ клеток, лимфоцитов с HLA-DR+ маркером до уровня ре-ференсных величин, нормализация низкого уровня IgM, зарегистрировано достоверное нарастание количества IgG. Сохранение Т- клеточной недостаточности указывает на необходимость дальнейшего изучения и разработки иммунотропного лечения, которая будет способствовать ликвидации иммунной недостаточности. Выявлено сохранение гиперпродукции и высокий системный уровень исследованных цитокинов (IL4, TNFa), растворимого рецептора TNFasRI, комплексов hMMP-9/TIMP-l, IL18Bpa. При этом средние уровни TNFasRI и IL18Вра в крови продолжали увеличиваться, что расценено как активация компенсаторных противовоспалительных механизмов. Установлена прямая корреляционная связь между массивами показателей TNFasRI до, и после лечения. В связи с гетерогенной динамикой изменения индивидуальных показателей IL4 и TNFa в крови выявлена только тенденция роста среднего уровня этих цитокинов. При этом вариационные ряды значений TNFa до и после терапии однонаправлено коррелировали между собой. Только в группе женщин, у которых использовался интерферон аль-фа-2Ь, зафиксирована тенденция уменьшения системного уровня hMMP-9/TIMP-1 за счет снижения их количества в 75% случаев. У женщин, получавших топическую терапию интерферон альфа-2Ь, выявлено достоверное увеличение в цервикальном секрете и эпителильных клетках шейки матки количества hMMP-9/TIMP-l на фоне достоверного снижения TNFa в цервикальном секрете, что коррелировало с ускорением репаративного процесса слизистой оболочки шейки матки. В цервикальном секрете и эпителиальных клетках шейки матки женщин обоих групп, получавших лечение, достоверных изменений среднего уровня IL18Bpa не наблюдалось, вследствие широкого диапазона колебаний показателей.

Оценивая клиническую эффективность терапии, установлено, что при использовании местно на область шейки матки интерферон альфа-2Ь сокращаются сроки эпителизации эктопии шейки матки, за счет усиления репара-тивных процессов многослойного плоского эпителия. Применение данного препарата после проведения деструктивных методов лечения патологии шейки матки, обусловленных HPV, позволило сократить сроки послеоперационной реабилитации. Это сопряжено с активацией противовоспалительных механизмов ограничения воспаления.

Полученные нами результаты подтвердили данные других исследователей, что при применении интерферонов у пациентов в очагах поражения снижается количество вирусной ДНК [107, 110, 126, 230], что коррелирует с клиническим улучшением и исчезновением папилломавирусных поражений. Комбинированная терапия с использованием иммунотропного препарата на основе интерферона альфа-2Ь местно в виде аппликаций на область шейки матки в комплексе с противовирусным лечением и локальной деструкцией при поражениях, обусловленных ассоциацией HPV с герпесвирусной инфекцией, позволяет получить хороший клинический результат, эффективно санировать урогенитальный тракт от патогенных инфекционных агентов.

Анализ эффективности терапии эктопии шейки матки, обусловленной вирусом папилломы человека, выявил, что среди 19 женщин (26,4%), одной из причин, обращения которых к гинекологу являлось отсутствие наступления беременности в течение года или прегравидарная подготовка, после проведенного лечения, беременность наступила и закончилась срочными родами в 73,7% случаях (14 человек).

Таким образом, проведанное исследование позволило выявить ряд закономерностей инфицирования вирусом папилломы человека и его сочетания с герпесвирусами, патоморфологических проявлений папилломавирус-ной инфекции, дисфункций иммунитета с нарушением противовирусного ответа у женщин с эктопией шейки матки. Данные закономерности позволили нам обосновать включение в терапию женщин топического применения им-муномодулятора заместительного типа, обеспечивающего активацию локальных репаративных процессов. Полученные результаты могут служить основой для дальнейшего изучения цервикальной патологии, обусловленной вирусом папилломы человека.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Середа, Наталья Борисовна, 2010 год

1. Активность протеиназ внеклеточного матрикса в экспериментальной модели опухолевой прогрессии / В.А. Рыбко, A.B. Книжник, Я.А. Каинов и др. // Вестн. РОНЦ им. H.H. Блохина Рос. АМН. 2008. - Т. 19, №4. - С.17 - 21.

2. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З, №1. - С.8 -19.

3. Ахматова А.Н. Клинико-иммунологические критерии прогноза перси-стенции вируса папилломы человека у женщин с хроническим церви-цитом: автореф. дис. . канд. мед. наук. Челябинск, 2010. - 22с.

4. Батурова О.Г., Рудакова Е.Б. Особенности взаимосвязи папилломави-русной инфекции и эктопии шейки матки // Мать и Дитя в Кузбассе. -2010. Спец. вып. - №1. - С.14 - 16.

5. Бахлаев И.Е., Ковчур П.И. Профилактика рака шейки матки в условиях женской консультации // Опухоли женской репродуктивной системы. -2009. №3 - 4. - С.94 - 98.

6. Бебнева Т.Н. Некоторые клинические аспекты папилломавирусной инфекции // Гинекология. 2007. - Т.9, №1. - С.20 - 24.

7. Бебнева Т.Н., Прилепская В.Н. Папилломавирусная инфекция и патология шейки матки // Гинекология. 2001. - Т.З, №3. - С.77 - 78.

8. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. Терапия вирусных инфекций. Элиста: Джангар, 2007. - 104с.

9. Беляковский В.Н. Лечение папилломавирус-ассоциированных кондилом наружных половых органов //Иммунопатология. 2003. - №1. - С.88 - 92.

10. Биткина O.A., Овсянникова Р.Д. Заболевания, вызываемые вирусом папилломы человека: учебное пособие для студентов и врачей. М: Медицинская книга, 2004. - 40с.

11. Бохман Я.В. Руковоство по онкогинекологии. Л.: Медицина, 1989. - 464с.

12. Буданов П.В., Вороной С.В., АслановА.Г. Принципы лечения папилломавирусной инфекции // Вопр. акушерства, гинекологии и перинато-логии. 2004. - Т.З, №3. - С.70 - 75.

13. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: руководство для врачей. 6 изд., обновл. и доп. / под ред. В.И. Козлова, А.Ф. Пухнер. - М.: Триада-Х, 2003. - 440с.

14. Влияние терапии "аллокином-альфа" на течение рецидивов хронического генитального герпеса / Ф.И. Ершов, A.A. Кубанова, Б.В. Пинегин и др. // Materia Medica. 2003. - №4. - С. 103 - 111.

15. Возможности использования цитологического метода исследования шейки матки у беременных / В.И. Краснопольский, J1.C. Логутова, О.Ф. Серова и др. // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2009. - №3. - С.83 - 86.

16. Генетические и клинико — патогенетические особенности рака молочной железы у больных с сохраненной менструальной функцией и в менопаузе / В.М. Перельмутер, М.В. Завьялова, С.В. Вторушин и др. // Успехи геронтологии. 2008. - Т.21, №4. - С.643 - 653

17. Грибова С.Н., Хрипунова Г.И., Захарова Н.Б. Особенности изменений иммунорегуляторной системы у женщин с фоновой патологией шейки матки // Саратовский науч.-мед. журн. 2009. -Т.5, №1. - С.49 - 51.

18. Грибова С.Н. Современные представления об этиологии, патогенезе, методах диагностики и лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки / С.Н. Грибова, Г.И. Хрипунова // Саратовский науч.-мед. журн. 2008. - №2. - С. 18 - 23.

19. Дигол И. Факторы риска инфицирования шейки матки онкогенными типами вируса папилломы человека: дис. . д-ра мед. наук. Кишинев,2005. 146с.

20. Дмитриев Г.А., Биткина O.A. Папилломавирусная инфекция. — М: Медицинская книга, 2006. 80с.

21. Доброкачественные заболевания вульвы и влагалища / Р. Кауфман, С. Фаро, Д. Браун: пер. с англ.; под ред. В.Н. Прилепской М: Бином, 2009. - 544с.

22. Доброхотова Ю.Э., Чернышенко Т.Д., Дорофеева JI.A. Особенности применения Генферона при проведении комплексного лечения фоновых и предраковых заболеваний шейки матки // Эффективная фармакотерапия в акушерстве и гинекологии. 2007. - №3. - С. 14 -18.

23. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. М: Медицинское информационное агентство, 2003. - 604с.

24. Евстигнеева JI.A. Вирусологические и клинико-иммунологические особенности плоскоклеточного рака шейки матки: автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб., 2008. - 23с.

25. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты: справочник 2-е изд. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. - 311с.

26. Ершов Ф.И., Киселев О.И. Интерфероны и их индукторы (от молекулы до лекарств). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 368с.

27. Железникова Г.Ф. Цитокины как предикторы течения и исхода инфекций // Цитокины и воспаление. 2009. - Т.8, №1. - С.10 -17.

28. Заболевания шейки матки: современные методы диагностики и лечения: учебное пособие / под ред. Т.С. Качалина Н. Новгород: Издательство Нижегородской государственной медицинской академии, 2006. - 96с.

29. Зароченцева Н.В. Особенности местного иммунитета шейки матки и беременность //Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2007. - №1. - С. 19 - 22.

30. Иванова В.В. Структурно резонансная терапия при заболеваниях шейки матки, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией: автореф. дис. . канд. мед. наук. - М., 2005. - 25с.

31. Изменение апоптической активности CD-95+ клеток у женщин с заболеваниями шейки матки, ассоциированными с папилломавирусной инфекцией / Л.Ф. Телешова, И.Л. Батурина, И.Ю. Орнер, О.С. Абрамов-ских // Рос. аллерголог, журн. 2009. - №3, вып.1. - С.210.

32. Иммунодефицитные состояния / под ред. B.C. Смирнова, И.С. Фрейн-длин. СПб: Фолиант, 2000. - 568с.

33. Иммунологические показатели в дифференциальной диагностике хронических активных и неактивных эндоцервицитов / В.Ф. Долгушина, Л.Ф. Телешева, В.М. Гольцфарб и др. // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. 2006. - №4. - С.109 -113.

34. Иммунотерапия в комплексном лечении фоновой и предраковой патологии шейки матки / С.А. Леваков, А.Г. Кедрова, Н.С. Банке и др. // Клиническая практика. 2010. - №1. - С.48 - 51.

35. Инфекции в акушерстве и гинекологии / под ред. О.В.Макарова, В.А.Алешкина, Т.Н.Савченко. М.: МЕДпресс-информ, 2007. - 464 с.

36. Исаков В.А., Ермоленко Д.К., Ермоленко К.Д. Папилломавирусная инфекция и онкологическая патология // Медлайн-Экспресс. 2009. - №1. -С.12- 14.

37. Исаков В.А., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Герпесвирусная инфекция: рекомендации для врачей СПб.: Тактик - Студио, 2006. - 96с.

38. Использование циклоферона в терапии папилломавирусной инфекции / В.А. Исаков, Д.К. Ермоленко, Ф.Р. Кутуева и др. СПб. - В. Новгород: Тактик - Студио, 2007. - 63с.

39. Камладзе П.О., Мамамтавришвили И.Д., Кинтраиа Н.П. Иммуномоду-лирующая терапия при папилломавирусных инфекциях // Медицинские новости Грузии. 2006. - №10(139). - С.10 -13.

40. Каткявичене Е.В. Клинико-эпидемиологические особенности папилло-мавирусной инфекции у пациентов дерматовенерологического профиля и система надзора за этой инфекцией: автореф. дис. . канд. мед. наук.- СПб., 2009. 25с.

41. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. СПб: Фолиант, 2008. - 552с.

42. Киселев В.И., Киселев О.И. Вирусы папилломы человека в развитии рака шейки матки. СПб. - М.: Роза мира, 2003. - 90с.

43. Киселев В.И., Киселев О.И. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы // Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, №4. - С.31 - 38.

44. Киселев В.И., Ляшенко A.A. Индинол регулятор пролиферативных процессов в органах репродуктивной системы. М.: МираксФарма, 2005. - 48с.

45. Кисина В.И., Кубанов A.A. Патологические процессы слизистой оболочки шейки матки, ассоциированные с вирусом папилломы человека // Вестн. дерматологии и венерологии. 2005. - №4. - С.25 - 28.

46. Кишакевич И.Т. Усовершенствование лечения фоновых заболеваний шейки матки у женщин с папилломавирусной и герпетической инфекциями: автореф. дис. . канд. мед. наук. Львов, 2004. - 20с.

47. Клиническая гинекология: Избранные лекции / под ред. В.Н. Прилеп-ской. М: МЕДпресс-информ., 2007. - 480с.

48. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. Матриксные металлопротеиназы в онкогенезе // Сибирский онкологический журн. 2003. - №2.- С.62 70.

49. Коломиец Л.А., Уразова Л.Н. Генитальная папилломавирусная инфекция и рак шейки матки. Томск: Изд-во НТЛ, 2002. - 100с.

50. Комарова, Л.Е. Современные аспекты цитологического скрининга рака шейки матки: обзор // Опухоли женской репродуктивной системы.2009. №3 - 4. - С.78 - 83.

51. Комплексная терапия рецидивирующей папилломавирусной инфекции у женщин / И.И. Куценко, В.А. Закиева, И.О. Боровиков И.О. и др. // Применение препарата Реаферон ЕС - Липинт в терапии ИППП. - ЗАО "Вектор - Медика", 2005. - С.6 -12.

52. Комплексное лечение пациенток с локальным и распространенным кондиломатозом / И.Б. Манухин, Г.Н. Минкина, М.М. Высоцкий, О.Г. Харлова // Вопр. гинекологии, акушерства и перинатологии. 2005. -Т.4, №4. - С.22 - 26.

53. Кореева Н.В. Оптимизация комплексного лечения фоновых заболеваний шейки матки у женщин репродуктивного возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2007. - 22с.

54. Кубанов A.A. Современные подходы к лечению папилломавирусной инфекции кожи и слизистых оболочек // Вестн. дерматологии и венерологии. 2005. - №4. - С.8 -12.

55. Кубанов A.A. Содержание интерферона g, фактора некроза опухоли-а, интерлейкинов-4 и -12 в цервикальном секрете у пациенток с папилломавирусной инфекцией // Вестн. дерматологии и венерологии. 2005. -№2. - С.36 - 39.

56. Кубанов A.A. Характеристика интерферонового и иммунного статуса у больных с папилломавирусной инфекцией // Вестн. дерматологии и венерологии. 2005. - №2. - С.9 -14.

57. Кудинов C.B. Имунофизиологические характеристики женщин репродуктивного возрасти в норме и патогогии: автореф. дис. . канд. мед. наук. Тюмень, 2006. - 18с.

58. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Кузнецова Ю.Н. Клиническая эффективность «Панавира» в терапии папилломавирусной инфекции // Кли-нич. дерматология и венерология. 2006. - №6. - С.24 - 26.

59. Лазаренко Л.Н. Роль системы интерферона в иммунопатогенезе папилломавирусной инфекции: автореф. дис. д-ра. биол. наук. Киев, 2006. - 34с.

60. Латентная инфекция мочеполовых органов женщин, обусловленная вирусом 16-го и 18-го типов / Ю.Н. Кузнецова, Н.М. Герасимова, Н.П. Евстигнеева, В.Н. Тамбулова// Акушерство и гинекология. 2006. - №4. - С.61 - 63.

61. Лебедева М.И. Папилломавирусная инфекция при воспалительных заболеваниях шейки матки. Патогенетические подходы к лечения: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2009. - 22с.

62. Лебедева М.И., Величко Т.В. Патогенетические аспекты иммунотерапии вирусных инфекций // Поликлиника. 2008. - №5. - С.43 - 44.

63. Манухин И.Б., Минкина Г.Н. Проблемы и перспективы цервикального скрининга // Акушерство и гинекология. 2006. - Приложение. - С.51 - 59.

64. Матриксные металлопротеиназы и их тканевые ингибиторы при ба-зально-клеточном и метатипическом раке кожи / Е.С. Снарская, В.А. Молочков, Г.А. Франк, Л.Э. Завалишина // Архив патологии. 2005. -Т.67, №3. - С. 14 -16.

65. Медуницын Н.В., Покровский В.И. Основы иммунопрофилактики и иммунотерапии инфекционных болезней: учеб. пособие. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2005. - 512 с.

66. Мелехова Н.Ю. Вирусные инфекции и патология репродукции. Смоленск, 2008. - 51с.

67. Мешкова С.Ю. Ранняя диагностика папилломавирусной инфекции гениталий у женщин репродуктивного возраста методом полимеразной цепной реакции: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2008. - 23с.

68. Минкина Г.И., Калинина B.C. Состояние вагинальной микрофлоры и ее коррекция у пациенток с плоскоклеточными интраэпителиальными поражениями шейки матки // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2008. - №5- С.75 79.

69. Минкина Г.Н., Манухин И.Б., Франк Г.А. Предрак шейки матки. М.: Аэрограф-медиа, 2001. - 200с.

70. Москалев A.B., Сбойчаков В.Б. Инфекционная имунология: Учебное пособие под ред. Ю.В. Лобзига. СПб: Фолиант, 2006. - 169с.

71. Назаров П.Г. Реактанты острой фазы воспаления. СПб.: Наука, 2001. - 423с.

72. Нестеров И.М., Тотолян A.A. Иммунокорригирующая терапия инфек-ционно-воспалительных заболеваний женской сферы. СПб: Тактик -Студио, 2007. - 56с.

73. Нечаева И.А. Оптимизация диагностики и лечения урогенитальной па-пилломавирусной инфекции у несовершеннолетних: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2009. - 23с.

74. Никулин Б.А. Оценка и коррекция иммунного статуса. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 376с.

75. Новак A.A., Камилова Т.А., Цыган В.Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза: учебное пособие для вузов. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2004. - 224с.

76. Новиков Д.К. Патология системы иммунитета. М.: Национальная академия микологии, 2003. - 368 с.

77. Новые подходы к лечению предрака и рака шейки матки / А.Л. Черны-шова, Л.А. Коломиец, О.Н. Чуруксаева, A.A. Литвин // Цитокины и воспаление. 2009. - Т.8, №1. - С.51 - 53.

78. Носков Ф.С. Твердофазный иммуноферментный анализ. Л.: Ленингр. НИИЭМ, 1988. - 186 с.

79. Олина A.A., Падруль В.М. Местный иммунитет и локальная иммунотерапия шейки матки // Журн. акушерства и женскихъ болезней. 2006.1. ТХУ, вып.4. С.71 - 76.

80. Опыт применения индинола при рецидивирующей папилломавирусной инфекции гениталий / Н.В. Шперлинг, А.И. Венгеровский, О.А. Персидская, И.А. Шперлинг // Клинич. дерматология и венерология. 2009. - №2. - С.32 - 36.

81. Особенности интерфероновой системы при ВПЧ- ассоциированных плоскоклеточных интраэпителиальных поражениях шейки матки / Т.И. Каратюк, Т.Ф. Соколова, Т.И. Долгих, Н.Е. Турок // Вестн. Уральской мед. академ. науки. 2009. - №2/1(29). - С. 145 - 146.

82. Оценка про- и противовоспалительных факторов иммунитета у женщин с онкологической патологией и дисплазией генитальной сферы / А.И. Аутеншлюс, А.П. Лыков, А.Н. Шкунов и др. // Цитокины и воспаление. 2008. - Т.7, №2 - С. 18 - 22.

83. Падруль В.М. Комплексный анализ клинико-иммунологических особенностей при эктопии шейки матки ассоциированной с папилломавирусной инфекцией, как основа оптимизации терапии: автореф. дис. . канд. мед. наук. Пермь, 2007. - 25с.

84. Палийчук О.В., Полищук Л.З. Роль инфекционных факторов в этиологии и патогенезе интраэпителиальной неоплазии и рака шейки матки // Репродуктивное здоровье женщины. 2007. - Т.32, №3. - С. 10 -16.

85. Папилломавирусная инфекция — клиника, диагностика, лечение: пособие для врачей / В.А. Молочков, В.И. Киселев, И.В. Рудых, С.Н. Щер-бо. МирадаВива, 2005. - 32с.

86. Папилломавирусная инфекция гениталий у женщин: учебное пособие / В.И. Кулаков, Т.В. Лопатина, И.А. Аполихина, Е.Д. Денисова. М: Изд. ГУ НЦАГ и П РАМН, 2007. - 48с.

87. Папилломавирусная инфекция: диагностика, лечение и профилактика / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Н.И. Кондриков, Г.Т. Сухих. М.: МЕДдпресс-информ, 2007. - 32с.

88. Папилломавирусная инфекция: пособие для врачей / под ред. В.М. Говоруна М: Литех, 2009. - 64с.

89. Петрунин Д.Д. Использование препаратов интерферона альфа для лечения урогенитальных инфекций // АГ-инфо. 2009. - №2. - С.6 -12.

90. Петрунин Д.Д., Уджуху В.Ю., Кубылинский A.A. Аналитический обзор препаратов интерферона альфа2 в форме суппозиториев, зарегистрированных в Российской Федерации // Проблемы репродукции. 2005. -Т.11, №5. - С. 31 - 33.

91. Подистов Ю.И. Роль вируса папилломы в развитии предрака и рака шейки матки // Клинич. лаб. диагностика. 2003. - №5.- С.44 - 50.

92. Полетаев А.Б. Клиническая и лабораторная иммунология: избранные лекции. М.: Медицинское информационное агентство, 2007. - 184с.

93. Поликлиническая гинекология / под ред. В.Н. Прилепской. 2-е изд. доп. - М: МЕДпресс-информ, 2005. - 640с.

94. Полонский В.О., Ершов Ф.И. Цитокины как показатели течения, прогноза и эффективности терапии при ИППП // Сборник тезисов научных работ Ш Всероссийского конгресса дерматовенерологов. Казань, 2009. - С.88

95. Прилепская В.Н., Роговская С.И., Межевитинова Е.А. Кольпоскопия: практическое руководство. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - 100с.

96. Применение Аллокина-альфа в терапии вирусных инфекций / Ф.И. Ершов, В.А. Исаков, Г.П. Беккер и др.: руководство для врачей. М. -СПб., 2008. - 140с.

97. Применение препаратов интерферона при лечении плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки низкой степени / В.Н. Прилепская, С.И. Роговская, Т.Н. Бебнева и др. // АГ-инфо. 2008. -№3.-С. 15 -23.

98. Профилактика рака шейки матки: руководство для врачей. Н.И. Кондри-ков, М.Н. Костава, П.Н. Кротин П.Н. и др. - М: МЕДпресс, 2007. - 55с.

99. Радиохирургическое лечение доброкачественных заболеваний шейки матки: информационное письмо для врачей гинекологов. М., 1998. - 16с.

100. Роговская С.И. Вакцины против вируса папилломы человека: новые возможности профилактики цервикального рака (В помощь практическому врачу) // Гинекология. 2007. - Т.9, №1. - С. 15 - 20.

101. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция гениталий: роль интерферо-нов в патогенезе и лечении // Гинекология. 2003. - Т.5, №5. - С. 195 -198.

102. Роговская С.И. Папилломавирусная инфекция у женщин и патология шейки матки: руководство для практикующего врача. изд. 2-е, испр. и доп. - М: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 192с.

103. Русакевич П.С., Литвинова Т.М. Заболевания шейки матки у беременных: диагностика, лечение, мониторинг, профилактика. М.: Медицинское информационное агентство, 2006. - 144с.

104. Рыжакова О.С. Интерстициальная коллагеназа (ММП-1) и её эндогенные регуляторы при трансформации фибробластов геном Е7 вируса папилломы человека 16 типа (HPV16): автореф. дис. . канд. биол. наук. -М., 2008. 25с.

105. Семенов Д.М., Заньков С.Н., Дмитраченко Т.И. Папилломавирусная инфекция: (клинико-патогенетические особенности, лечение, профилактика): учебно-методическое пособие. СПб: Диалект, 2008. - 84с.

106. Сенчук А .Я. Михальский Л.А., Рогачева В.П. Показатели местного гуморального иммунитета до и после лечения воспалительных заболеваний шейки матки и влагалища препаратом тержинан // Практикующий врач. 2004. - №3 - С.40 - 42.

107. Сидорова И.С., Леваков С.А. Фоновые и предраковые процессы шейки матки. М.: Медицинское информационное агентство, 2001. - 100с.

108. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных свойств организма // Цитокины и воспаление. - 2002. - Т.1, №1. - С.9 -15.

109. Симбирцев A.C. Цитокины: Классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. - Т.З, №2. - С. 16 - 22.

110. Соболева Г.М., Шуршалина A.B., Сухих Г.Т. Активность матриксных металлопротеиназ -2 и -9 в сыворотки крови // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2006. - Т.141, №2. - С.210 - 213.

111. Современные методы диагностики и лечения папиллом человека в целях профилактики и их озлокачествления / C.B. Ключарева, JT.B. Лялина, С.И. Данилов, Е.В. Каткявичене // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2007. - №4. - С.66 - 70.

112. Содержание цитокинов в цервикальном секрете при дисплазии шейки матки на фоне генитальных инфекций / Т.Е. Белокриницкая, Ю.Н. Пономарева, Н.М. Ладыгина, E.H. Бунина // Журн. акушерства и женских болезней. 2006. - Т.4, №2. - С.64 - 67.

113. Соколовский Е.В., Игнатовский A.B. Иммуномодулирующая терапия папилломавирусной инфекции // Вопр. гинекологии, акушерства и пе-ринатологии. 2005. - Т.4., №4. - С.27 - 30.

114. Соловьев A.M. Консервативная терапия поражений, вызванных папилломавирусной инфекцией // Лечащий врач. 2003. - №7. - С.22 - 26.

115. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы I-II. СПб.: Наука, 2002. -231с.

116. Ужегова Ж.А., Григорян O.P., Андреева E.H. Современные возможности диагностики и лечения предраковых заболеваний шейки матки // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2007. - №1. - С.28 - 34.

117. Уразова Л.Н., Видяева И.Г. Рак шейки матки и вирусы папилломы человека: (этиопатогенетические аспекты) // Сибирский онколог, журн. -2009.-№1(31).-С.64-71.

118. Ушакова И. Г. Сравнительная оценка эффективности иммунотерапии при папилломавирусной инфекции гениталий у женщин: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Курск, 2009. - 22с.

119. Федотов В.П., Рыбалкин С.Б., Романцов М.Г. Очерки по иммунокор-рекции в дерматовенерологии: пособие для врачей. СПб.: Тактик -Студио, 2005. - 80с.

120. Фотодинамическая терапия цервикальной онкологической патологии, обусловленной папилломавирусной инфекцией / Е.Г. Новикова, О.И. Трушина, В.В. Соколов, Е.В. Филоненко // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2005. - Т.5, №6. - С.30 - 34.

121. Фрейдлин И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитокинах // Тихоокеанский мед. журн. 1999. - №3. - С. 13 - 19.

122. Фролова И.И. Аспекты этиологии и патогенеза цервикальных интра-эпителиальных неоплазий и рака шейки // Вопр. акушерства, гинекологии и перинаталогии. 2003. - Т.2, №1. - С.72 - 86.

123. Фролова И.И., Бабиченко И.И., Местергази Г.М. Цервикальные интра-эпителиальные неоплазии и дискератозы шейки матки: учеб. пособие. -М.: Династия, 2004. 80с.

124. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Ярилин A.A. Руководство по клинической иммунологии. Диагностика заболеваний иммунной системы: руководство для врачей. М: ГЭОТАР-Медиа, 2009. - 352с.

125. Хайридинова Д.Б. Особенности заболевания шейки матки у женщин репродуктивного возраста в регионе высокой рождаемости: автореф. дис. . канд. мед. наук. Душанбе, 2008. - 16с.

126. Хансон К.П., Имянитов Е.И. Современные представления о канцерогенезе рака шейки матки // Практическая онкология. 2002. - Т.З, №3. - С. 145 -155.

127. Цитокиновый профиль цервикальной' слизи у женщин с латентной папилломавирусной инфекции / О.С. Абрамовских, М.А. Зотова, В.Ф. Долгушина и др. // Вестн. Уральской мед. академич. науки. 2009. -№2/1(29).-С.85.

128. Цыганкова О.Ю. Оптимизация ранней диагностики и профилактики патологии шейки матки, ассоциированной с вирусом папилломы человека: автореф. дис. . д-ра мед. наук. Омск, 2009. - 23с.

129. Частота выявления вируса папилломы человека высокого онкогенного риска у женщин репродуктивного возраста Республики Тыва / И.Г. Ви-дяева, JI.H. Уразова, Л.Ф. Писарева и др. // Бюллетень СО Рос. АМН. -2008. №3(131).-С.13 -17.

130. Чукаева Л.М. Клиническая эффективность и тактика применения- ген-ферона и йодантипирина при папилломавирусной инфекции гениталий: автореф. дис. . канд. мед. наук. Томск, 2009. - 24с.

131. Чуров A.B., Олейник Е.К., Олейник В.М. Роль, трансформирующего фактора pocTa ß в формировании иммуносупрессии в онкогенезе // Ци-токины и воспаление. 2009; - Т.8, №3. - С. 11 -15.

132. Шайков К.Л. Состояние;локального иммунитета шейки матки при воспалительных заболеваниях органов малого;таза:и: методы его коррекции? иммуномодулятором кипферон: автореф; дис. . канд. мед. наук: М., 2004. - 24с.

133. Шварц В: Регуляция метаболических процессов интерлейкином 6 // Цитокины и воспаление. 2009: - Т.8, №3. - С.З -10.

134. Шперлинг Н'.В; Влияние индукторов интерферона на цитокиновый статус больных папилломавирусной инфекцией гениталий, вызванной вирусом папилломы человека 6-го и 11-го типов // Бюл. Сибирской медицины. 2009. - №1. - С.56 - 60.

135. Шуршалина, A.B., Кречетова Л;В., Зигашнина М.М. Влияние эпигена на систему матриксных металлопротеиназ при вирусных инфекциях половых органов // Рос. вестн. акушера-гинеколога. 2009. - №2. - С.21 - 24.

136. Эндокринная гинекология (клинические очерки). Часть 1 / под ред. Т.Ф. Татарчук, Я.П. Сольского. Киев: Заповгг, 2003. - 303 с.

137. Эпителиальные дисплазии шейки матки (диагностика и лечение) / Ю.И. Подистов, К.П. Лактинов, Н.Н.Петровичев, В.В. Брюзгин. М.: ГЭО-ТАР-Медиа, 2006. - 136с.

138. Этиологическая роль вируса папилломы человека в развитии рака шейки матки: генетические и патогенетические механизмы, возможности терапии и профилактики / В.И. Киселев, Л.А. Ашрафян, С.О. Бударина и др. // Гинекология, 2004. Т.6, № 4. - С. 174 -180.

139. Якушенко Е.В., Лопатникова О.А., Сенников С.В. Характеристика ин-терлейкина -18 и его роль в иммунном ответе // Мед. иммунология. -2005. Т.7, №4. - С.355 - 365.

140. Ярилин А.А. Основы иммунологии. М.: Медицина, 1999. - 608с.

141. A critical assessment of screening methods for cervical neoplasia / R. Sankaranarayanan, L. Gaffikin, M. Jacob et al. // Int. J. Gynecol. Obstet. -2005. Vol.89. - P.4 - 12.

142. A shift to a peripheral Th2-type cytokine pattern during the carcinogenesis of cervical cancer becomes manifest in CIN III lesions / A. Bais, I. Beckmann, J. Lindemans et al. // J. Clin. Pathol. 2005. - Vol.58., №Ю. - P.1096 -1100.

143. Abdi K. IL-12: The role of p40 versus p75 // Scand. J.Immunol. 2002. -Vol.56. - P.l -11.

144. Acquisition and natural history of human papillomavirus type 16 variant1 infection among a cohort of female university students / L. Xi, J. Carter, D. Galloway et al. // Cancer Epidemiol. Bio-markers Prev. 2002. - Vol.11. - P.343 - 351.

145. Barclay L., Lie D. HPV Screening alone may suffice for cervical cancer screening // Lancet Oncol. 2006. - Vol.7. - P.547 - 555.

146. Baseman J., Koutsky L. The epidemiology of human papillomavirus infections // J. Clin. Virology. 2005. - Vol.32. - P.16 - 24.

147. Bernard H. The clinical importance of nomenclature, evolution and taxonomyof human papillomaviruses // J. Clin. Virol. 2005. - Vol.2. - P.l - 6.

148. Both E6 and E7 oncoproteins of human papillomavirus 16 inhibit IL-18-induced IFN-gamma production in human peripheral blood mononuclear and NK cells / S. Lee, Y. Cho, M. Cho et al. // J. Immunol. 2001. - Vol.167. -P.497 - 504.

149. Brown T., McCrary M., Tyring S. Antiviral agents: Non-antiretroviral drugs // J. Am. Acad. Dermatol. 2002. - Vol.47, №4. - P.581 - 599.

150. Burd E. Human papillomavirus andcervical cancer // Clin. Microbiol. Rev. -2003. Vol.16. - P.l -17.

151. Carr D., Tomanek L. Herpes simplex virus and the chemokines that mediate the inflammation // Curr. Top. Microbiol. Immunol. 2006. - Vol.303. - P.47 - 65.

152. Cell-mediated immune responses to COPV early proteins / S. Jain, R. Moore, D. Anderson et al. // Virology. 2006. - Vol.356, №1-2. - P.23 - 34.

153. Classification of papillomaviruses / E.M. de Villiers, C. Fauquet, TR. Broker et al. // Virology. 2004. - Vol.324, №1. - P. 17 - 27.

154. Clinical and experimental approaches to the pathophysiology of interleukin-18 in cancer progression / F. Vidal-Vanaclocha, L. Mendoza, N. Telleria et al. // Cancer Metastasis Rev. 2006. - Vol.25, №3. - P.417 - 434.

155. Comparison of cervical and blood T-cell responses to human papillomavirus-16 in women with human papillomavirus-associated cervical intraepithelial neoplasia / J. Passmore, M. Milner, L. Denny et al. // Immunology. 2006. -Vol.119, №4. -P.507-514.

156. Connversion of peripheral CD4+CD25+ nanve T cells to CD4+CD25+ regulatory T cells by TGF induction of transcription factor Foxp3 / W. Chen, W. Jin, N. Hardenegen et al. // J. Exp. Med. 2003. - Vol.198. - P.1875 -1886.

157. Consensus guidelines for the management of women with abnormal cervicalcancer screening tests / T. Wright, L. Massad, C. Dunton et al. 11 Am. J. Obstet. Gynecol. 2007. - Vol.197, №4. - P.346 - 355.

158. Correlation between IL-10 gene expression and HPV infection in cervical cancer: a mechanism for immune response escape / V. Bermudez-Morales, L. Gutierrez , J. Alcocer-Gonzalez et al. // Cancer Invest. 2008. - Vol.26, №10. - P.1037 -1043.

159. Critical tumor-suppressor gene regions on chromosome 3P in major human epithelial malignancies: allelotyping and quantitative real-time PCR / E. Braga, V. Senchenko, I. Bazov et al. // Int. J. Cancer. 2002. - Vol.100. -P.534 - 541.

160. Cytokine and'chemokine profiles following vaccination with human papillomavirus type 16 LI Virus-like particles / A. García-Piñeres, A Hildesheim, L. Dodd et al. // Clin. Vaccine Immunol. 2007. - Vol.14, №8. - P.984 - 989.

161. Cytokine profile in Indian women'with cervical intraepithelial neoplasia and cancer cervix / A. Sharma, Ml Rajappa, A. Saxena et al. // Int. J. Gynecol. Cancer. 2007. - Vol.17, №4 - P.879 - 885.

162. Cytokines and transcription factors that regulate T helper cell differenriation: new players and new insight / D. Agnello, C. Lankford, J. Breairhet al. // J. Clinic. Immunol. 2003. - Vol.23. - P.147 -161.

163. Dallenbach-Hellweg G., Trunk M:, Von Knebel Doeberitz M. Traditional and new molecular methods for early detection of cervical cancer // Arch. Pathol. 2004. - №5. - P.35 - 39.

164. Determinants of genital human papillomavirus detection in a US,population / C. Peyton, P. Gravit, W. Hunt et al. // J. Infect. Dis. 2001: - Vol.183, №11. - P.1554 -1564.

165. Determination of cytokine protein levels in cervical mucus samples fromyoung women by a multiplex immunoassay method and assessment of correlates / J. Lieberman, A. Moscicki, J. Sumerel et al. // Clin. Vaccine Immunol.- 2008. Vol.15, №1. - P.49 - 54.

166. Disease-stage variance in functional CD4(+) T-cell responses against novel pan-human leukocyte antigen-D region presented human papillomavirus-16 E7 epitopes / D. Warrino, W. Olson, W. Knapp et al. // Clin. Cancer Res. -2004. Vol.10. - P.3301 - 3308.

167. Down modulation of IL-18 expression by human papillomavirus type 16 E6 oncogene via binding to IL-18 / Y. Cho, J. Kang, M. Cho et al. // FEBS Lett.- 2001. Vol.501. - P.139 - 145.

168. Efficacy in treatment of cervical HRHPV infection by combination of beta interferon, and herbal therapy in woman with different cervical lesions / E. Iljazovic, D. Ljuca, A. Sahimpasic et al. // J. Basic. Med. Sci. 2006. - Vol.6, №4. - P.79 - 84.

169. Egeblad Mi, Werb Z. New functions for- the matrix metalloproteinases in, cancer progression // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol.2, №3. - P.161 -174.

170. Epidemiology of human papillomavirus infection, and abnormal cytologic test result in an urban adolescent population / T. Tarkowski, E. Koumans, A. Pierce et al. // J. Infecxt. Dis. 2004. - Vol'. 185, №1. - P.46 - 50.

171. Expression and polimorphism of IFN-y gene in patients with cervical cancer / M. Kordi Tamandani, R. Sobti, M. Shekar et al. // Exp. Oncol. 2008. -Vol.30, №3. - P.224 - 229.

172. Factors Affecting the Detection Rate of Human Papillomavirus / D. Harper, M. Longacre, W. Noll et al. // Ann. Fam. Med. 2003. - Vol.1, №4. - P.221 -227.

173. Frequencies and role of regulatory T cells in patients with (pre) malignant cervical neoplasia / J. Visser, H. Nijman, B. Hoogenboom et al. // Clin. Exh. Immunol. 2007. - Vol.150, №2. - P.199 - 209.

174. Fu X., Parks W., Heinecke J. Activation and silencing of matrix metalloproteinases // Semin. Cell. Dev. Biol. 2008. - Vol.19, №1. - P.2 -13.

175. Gill S., Parks W. Metalloproteinases and their inhibitors: regulators of woundhealing // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2008. - Vol.40, №6-7. - P. 1334 - 1347.

176. Gongalves M., Donadi E. Immune cellular response to HPV: current concepts // Braz. J. Infect. Dis. 2004. - Vol.8, №1. - P.l - 9.

177. Grade J., Robertson S., Mclnnes I. Interleukin-18 // J. Leukoc. Biol. 2003. - Vol.73. - P.213 - 224.

178. Granadillo M., Torrens I. Human papillomavirus vaccines: current status and perspectives // Biotecnologia Aplicada. 2008. - Vol.25, №1. - P.l - 6.

179. Grassegger A., Hupfl R. Significance of the cytokine interferon gamma in clinical dermatology // Clinical and Experimental Dermatology. 2004. -Vol.29, №6. - P.584 - 588.

180. Hildesheim A., Wang S. Host and viral genetics and risk of cervical cancer: a Review // Virus Res; 2002. - Vol-89, №2. - P.229 - 240.

181. HPV infection in Europe / H. De Vuyst, G. Clifford, N. Li ct al. // Eur. J; Cancer. 2009. - Vol.45. - P.2632 - 2639.

182. HPV modulation; of host immune responses / L. Feller, N. Wood; R. Khammissa et al. // SADJ. 2010. - Vol.65, №6. - P.266 - 268.

183. HPV testing can reduce the number of follow-up visits in women: treated for cervical intraepithelial neoplasia; grade 3 / G. Zielinski, L. Rozendaal, F. Voorhorst et al. // Gynecol. Oncol. 2003. - Vol.91. - P167 -73.

184. Human papillomavirus type 16 E6, E7 and LI variants in cervical canccr in Indonesia, Suriname., and the Netherlands / M. Boer, A. Lex Peters, Mohammed Farid Aziz, et al. // Gynec. Obstet. 2004. - Vol.94. - P.488 - 494.

185. Human papillomaviruses, cervical cancer and cell polarity / M. Thomas, N; Na-rayan, D. Pim et al: // Oncogene. 2008. - Vol.27, №55. - P.7018 - 7030:

186. IL-6 tran-signalling: the in vivo consequences / S. Jones, P. Richards, J. Scheller, S. Rose-John // J. Interferon Cytokin Res. 2005. - Vol.25. - P.241 - 253.

187. Increased expression of matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) predicts tumour recurrence and unfavourable outcome in non-small cell lung cancer / T. Leinonen, R. Pirinen, J. Böhm, et al. // Histol. Histopathol; 2008. -Vol.23, №6. - P.693 - 700.

188. Interferon-gamma (IFN-gamma): a possible prognostic marker for clearance of high-risk human papillomavirus (HPV) / S. Song, J. Lee, N. Lee ct al. // Gynecol; Oncol., 2008. Vol.108, №3. - P.543 - 548.

189. Jones S. Directing-Transition from Innate to^Acquired Immunity: Defining a Role fore II.6 // J; Immunol. 2005. - Vol.175. - P.3463 - 3468.

190. Kanodia S., Da Silva D., Kast W. Recent advances in strategies for immunotherapy of human; papillomavirus indüced lesions // Int. J. Cancer. 2008. -Vol.122, №2; - P.247 - 259;

191. Khleif S. Molecular mechanisms of human papillomavirus-induced carcinogenesis: insights on potential targets for prevention. Educational book. -ASCO, 2005. P.407 - 410.

192. Kim, K., R. Romero, Park H. A rapid metalloproteinase-8 bedside test for the detection of intraamniotic inflammation in women with preterm premature rupture of membranes // Am. J. Obstet. Gynec. 2007. - Vol:197, №3; - C.292.

193. Le N., Xue M. The dual personalities of matrix metalloproteinases in inflammation//Front Biosci. 2007. - Vol.1, №12. - P.1475 - 1487.

194. Local expression of interferon-alpha and interferon receptors in cervical intraepithelial neoplasia / N. Tirone, B: Peghini, A. Barcelos et al. // Cancer Immunol. Immunother. 2009. - Vol.58, №12. - P.2003 - 2010.

195. Lymphocyte composition of tumor draining lymph nodes from cervical and endometrial cancer patients / A. Fattorossi, A. Battaglia, G. Ferrandina et al. // Gynecol: Oncol. 2004. - Vol.92. - P.106 -115.

196. Malmgaard L. Induction:and regulation of IFNs during viral infections // J. Interferon Cytokine Res. 2004. - Vol.24. - P.439 - 454.

197. Manicone A., J. McGuire Matrix metalloproteinases as modulators of inflammation // Semin. Cell Biol. 2008. - Vol.9, №1. - P.34 - 41.

198. Monk B., Tewari K. The spectrum and clinical sequelae of human papillomavirus infection // Gynecol. Oncol. 2007. - Vol.107.-P.6 -13.

199. Mosmann T., Fond T. Specific assaya for cytokine production // Immunol. Methods. -1998. Vol. 116, №2. - P.151 -158.

200. Penna C., Fallani M., Gordigiani R. Intralesional beta-interferon treatment of cervical intraepithelial neoplasia associated with human papillomavirus infection // Tumori. 2004. - Vol.80, №2. - P.146 - 150.

201. Persistent humen papillomavirus infection and smoking increase risk of failure of treatmen of cervical intraepithelial neoplasia (CIN) / N. Acladious, C. Sutton, D. Mandal et al. // Int. J. Cancer. 2002. - Vol.98, №3. - P.435 - 439.

202. Plummer M., Franceschi S. Strategies for HPV prevention // Virus Res. -2002. Vol.89. - P.285 - 293.

203. Prognostic significance of MMP-9 and TIMP-1 serum and tissue expression in breast cancer / Z.Wu, Q. Wu, J-. Yang et al. // Int. J. Cancer. 2008. -Vol.122, №9. - P. 2050 - 2056.

204. Projected clinical benefits and costeffectiveness of a human papillomavirus 16/18 vaccine / S. Goldie, M. Kohli, D: Grima et al. // J. Natl. Cancer Inst. -2004. Vol.96, №8 - P.604 - 614

205. Quantitative analysis of IL-10 and IFN-gamma mRNA levels in normal cervix and human papillomavirus type 16 associated cervical precancer / A. El-Sherif, R. Seth, P. Tighe et al. // J. Pathol. 2001. - Vol.195, №2. - P.179 -185.

206. Saalbach A., Arnhold J., Lessig J. Human Thy-1 induced secretion of matrix metalloproteinase-9 and CXCL8 from human neutrophils // Eur. J. Immunol.- 2008. Vol.38, №5. - P.1391 - 1403".

207. Sinai S., Wood C. Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in young children // Semin. Pediatr. Infect. Dis. 2005. - Vol.16.- P.306 316.

208. Spitzer M. Screening and management of women and girls with human papillomavirus infection // Gynecol. Oncol. 2007. - Vol.107, №2. - P.14 -15.

209. Stanley M. Human papillomavirus and cervical carcinogenesis // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2001. - Vol.15, №5. - P.663 - 676.

210. Stanley M. Immune responses to human papilloma viruses // Indian J. Med. Res. 2009. - Vol.130. - P.266 - 276.

211. Stanley M. The epidemiology and burden of HPV disease // Nurs. Times.2008. Vol.104, №36. - P.38 - 40.

212. Steben M., Duarte-Franco E. Human papillomavirus infection: epidemiology and pathophysiology // Gynecol. Oncol. 2007. - Vol.107, №6. - P.2 - 5.

213. Straat K., de Klark R., Gredmark S. Infection of human cytomegalovirus alters the MMP-9/TIMP-1 balance in human macrophages // J. Virol. 2008. -Vol.22. - P.43 - 45.

214. Swartz R., Cox D., Cantor S. A new methodology to compare clinical strategies with application in screening and diagnosis for caervical intraepithelial neoplasia (CIN). ASCO, 2004. - P.61 -105.

215. The causal relation between papillomavirus and cervical cancer / F. Bosch, A. Lorincz, N. Munoz et al. // J. Clinic. Pathol. 2002. - Vol.55. - №4. - P.244 - 265.

216. The HPV-16 E7 oncogene sensitizes malignant cells to IFN-induced apop-tosis / L. Thyrell, O. Sangfelt, B. Zhivotovsky et al. // J. of interferon & cytokine research. 2005. - Vol.25. - P.63 - 72.

217. Thierry F. Transcriptional regulation of the papillomavirus oncogenes by cellular and viral transcription factors in cervical carcinoma // Virology.2009. Vol.384. - P.375 - 379.

218. Tingle R. Immune evasion in human papillomavirus-associated cervical cancer // Nature reviews. 2002. - Vol.2. - P.l - 7.

219. Van Lint P., Liber C. Chemokines and cytokines processing by matrix metal-loproteinases and its effect on leukocyte migration and inflammation // J.Q1.ukoc. Biol. 2007. - Vol.82, №6. - P. 1357 As81/

220. Version 4 is based on Virus Taxonomy, Classification and Nomenclature of Viruses, 8th ICTV Report of the International Committee on Taxonomy of Viruses / C. Fauquet, M. Mayo, J. Maniloff et al. Elsevier: Academic Press, 2005. - p.1259.

221. Von Knebel Doeberitz M. New markers for cervical dysplasia to visualise the genomic chaos created by aberrant oncogenic papillomavirus infections // Eur. J. Cancer. 2002. - Vol.38. - P.29 - 42.

222. Waggoner, S. Cervical cancer // Lancet. 2003. - Vol.361. - P.2217 - 2225.

223. Widdice L., Moscicki A. Updated guidelines for Papanicolaou tests, colposcopy, and human papillomavirus testing in adolescents // J. Adolesc. Health.- 2008. Vol.43. - P.41 - 51.

224. Woodman C., Collins S., Young L. The natural history of cervical HPV infection: unresolved issues // Nat. Rev. Cancer. 2007. - Vol.7, №1. - P.ll - 22.

225. Wuest T., Carr D. The role of chemokines during herpes simplex virus infection // Front Biosci. 2008. - Vol.13, №1. - P.4862 - 4872.

226. Young women, cervical intraepithelial neoplasia and human papillomavirus: risk factors for persistence and recurrence / A. Frega, P. Stentella P., A. De Ioris et al. // Cancer Lett. 2003. - Vol.196, №2. - P.127 -134.