Механизмы программируемой гибели эозинофилов при бронхиальной астме у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.09, кандидат медицинских наук Деев, Иван Анатольевич

• Деев, Иван Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Деев, Иван Анатольевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА1. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ

БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Актуальность проблемы, распространённость бронхиальной астмы у детей, определение.

1.2. Основы патогенеза БА, механизмы формирования аллергического воспаления.

1.2.1. Наследственность и факторы окружающей среды.

1.2.2. Механизмы формирования аллергического воспаления.

1.2.3. Роль эозинофилов в формировании и поддержании 23 аллергического воспаления.

1.3. Апоптоз и некроз - два варианта клеточной гибели.

1.3.1.Некро з.

1.3.2. Апоптоз.

1.3.2.1. Морфология апоптоза.

1.3.2.2. Молекулярные механизмы апоптоза.

1.3.2.3. Регуляторы апоптоза.

1.3.2.4. Механизмы регуляции апоптотических сигналов.

1.3.2.5. Механизмы активации апоптоза.

1.3.2.6. Роль митохондрий в активации апоптоза.

1.4. Апоптоз эозинофилов при бронхиальной астме.

1.5. Персистенция эозинофилов.

1.6. Индукторы апоптоза эозинофилов.

1.7. Апоптоз и аллергическое воспаление.

ГЛАВА II. КЛИНИЧЕСКИЕ ГРУППЫ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА III. АПОПТОЗ ЭОЗИНОФИЛОВ КАК ВАЖНЫЙ МЕХАНИЗМ РЕГУЛЯЦИИ ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ У ДЕТЕЙ.

3.1. Клинико-функциональная характеристика больных бронхиальной астмой, включённых в исследование. ^

3.2. Динамика клинико-функциональных показателей у детей с бронхиальной астмой на фоне базисной противовоспалительной ^ терапии.

3.3. Результаты исследования регуляции апоптоза эозинофилов периферической крови у детей, больных бронхиальной астмой ^ разной степени тяжести.

ГЛАВА IV. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ РЕЖИМОВ НА ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И АПОПТОЗ ЭОЗИНОФИЛОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ДЕТЕЙ.

4.1. Динамика эффекторов апоптоза эозинофилов периферической крови у детей, больных бронхиальной астмой, на фоне ^ использования различных фармакотерапевтических режимов.

4.2. Апоптоз эозинофилов периферической крови у детей с контролируемой и неконтролируемой тяжёлой бронхиальной астмой

ГЛАВАУ. ОБСУЖДЕНИЕ.

5.1. Характеристика эозинофильного воспаления при бронхиальной астме.

5.2. Апоптоз эозинофилов периферической крови у детей, больных бронхиальной астмой.

5.3. Особенности регуляции системы апоптоза у детей, больных тяжёлой бронхиальной астмой.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Механизмы программируемой гибели эозинофилов при бронхиальной астме у детей»

Актуальность проблемы

Во всем мире отмечается тенденция к росту заболеваемости бронхиальной астмой (БА) и ее более тяжелому течению, в том числе и у детей [8, 9, 16, 23]. Актуальность проблемы определяется не только ростом заболеваемости, но и особенностями клинического течения БА - частые жизнеугрожающие состояния и высокий риск смерти. В последние десятилетия предприняты меры по стандартизации методов диагностики и лечения пациентов с БА, основанные на данных широкомасштабных клинических исследований, результатом чего стало появление международного документа СТЫЛ и Национальной программы по ведению больных астмой [11, 16, 116]. Несмотря на широкое внедрение регламентирующих документов в клиническую практику вопрос контроля хронического воспаления при БА остаётся открытым. Современные исследования демонстрируют, что использование адекватной базисной противовоспалительной терапии позволяет купировать симптомы БА уже к концу первой недели лечения. Однако достижение контроля над заболеванием не является критерием отсутствия воспаления. Воспалительный процесс остаётся активным на протяжении длительного времени, несмотря на проводимую противовоспалительную терапию: сохраняется высокий уровень бронхиальной гиперреактивности, продолжаются процессы ремоделирования бронхов [58, 61, 119]. В этой связи исследование патогенетических основ болезни, а значит и совершенствование методов диагностики и лечения являются актуальными задачами современной медицины.

Современная концепция БА связана с персистирующим воспалением респираторного тракта, следствием которого являются типичные проявления болезни - удушье, одышка, кашель [3, 17, 90, 157]. Выраженность и частота вышеуказанных симптомов рассматриваются как основные критерии при оценке степени тяжести заболевания.

Воспаление дыхательных путей - это следствие гистотоксического эффекта провоспалительных медиаторов, высвобождаемых иммунокомпетентными клетками, в частности эозинофилами [124]. Эозинофилы являются ключевыми эффекторными клетками воспаления при БА. У больных БА их обнаруживают в крови, мокроте, бронхоальвеолярном лаваже, в стенке бронхов при биопсии и аутопсии. По всей видимости существуют определённые механизмы, обусловливающие увеличение количества эозинофилов при БА и миграцию этих клеток в очаг воспаления [95]. Эозинофильная инфильтрация зависит от ряда факторов, таких как селективная адгезия и миграция, а также повышение жизнеспособности в ответ на воздействие факторов роста - интерлейкинов (ИЛ-3, ИЛ-5, ИЛ-6) [21, 23, 30]. Внутриклеточные медиаторы, высвобождаемые эозинофилами при БА, вызывают повреждение тканей и воспаление дыхательных путей. Для ограничения этого повреждающего действия в нормальных условиях эозинофилы элиминируются путём апоптоза [41, 76]. Однако отмечено, что при бронхиальной астме эозинофилы гибнут преимущественно по некротическому пути (супрессия апоптоза), высвобождая медиаторы воспаления и провоспалительные цитокины [21, 76]. В этой связи апоптотическая гибель эозинофилов рассматривается как важный механизм ограничения воспаления.

Среди внутриклеточных модуляторов апоптоза наиболее известны в настоящее время, по данным экспериментальных исследований, протоонкогены, которые разделяют на супрессоры (Ьс1-2, Ьс1-хЬ) и активаторы (Ьах, Ьс1-х8, р53) [96, 138, 153]. Также многие исследования указывают, что апоптозингибирущим действием обладает ИЛ-5, как регулятор экспрессии антагонистов апоптоза [23, 30].

Однако, регуляция эозинофильного воспаления с учётом эффекторов апоптоза не изучена, что не позволяет обсуждать эти механизмы с достаточной степенью ясности при БА. В этой связи изучение роли механизмов апоптоза эозинофилов у детей, больных БА в формировании и поддержании хронического воспаления респираторного тракта является актуальной задачей современной педиатрии.

Цель

Установить механизмы регуляции эозинофильного воспаления при бронхиальной астме у детей путём определения экспрессии анти- и проапоптотических факторов для оценки эффективности патогенетической терапии бронхиальной астмы.

Задачи

1. Оценить продукцию супрессоров (Ьс1-2, Ьс1-х1) и активаторов (Ьах, ЬЫ-хб, р53) апоптоза у детей с разной степенью тяжести бронхиальной астмы в разные периоды течения заболевания в возрастном аспекте.

2. Установить взаимосвязь клинико-функциональных параметров бронхиальной астмы с активностью мРНК анти- и проапоптотических факторов эозинофилов.

3. Изучить продукцию ИЛ-5 у детей с различной степенью тяжести бронхиальной астмы в разные периоды заболевания и сопоставить с экспрессией генов антиапоптотических эффекторов (Ьс1-2, Ьс1-х1) в динамике на фоне лечения.

4. Установить влияние базисной противовоспалительной терапии на экспрессию мРНК антиапоптотических (Ьс1-2, Ьс1-х1) и проапоптотических (Ьах, Ьс1-хз) эффекоров при бронхиальной астме.

5. Дать сравнительную оценку разных фармакотерапевтических режимов у больных тяжёлой бронхиальной астмой с позиции клинической эффективности и воздействия на молекулярные механизмы эозинофильного воспаления.

Научная новизна

Впервые дана комплексная оценка взаимосвязи программируемой гибели эозинофилов и экспрессии мРНК анти- и проапоптотических эффекторов с клинико-функциональными параметрами бронхиальной астмы разной степени тяжести в возрастном аспекте у детей. Выявлена высокая активность мРНК проапоптотических эффекторов и конституционально низкая активность мРНК антиапоптотических факторов при бронхиальной астме у детей, независимо от возраста и степени тяжести заболевания. Установлена ассоциация низкой апоптотической активности эозинофилов с персистирующим воспалением дыхательных путей. Показано, что использование базисной противовоспалительной терапии сопровождается восстановлением регуляторных механизмов апоптоза эозинофилов и параллельно клинико-функциональных параметров заболевания. Наибольшая эффективность с позиций нормализации апоптотической активности эозинофилов у детей, больных бронхиальной астмой показана при использовании фармакотерапевтического режима Флутиказона пропионат 500 мкг/сутки + Сальметерол. Применение данной комбинации сопровождается достоверным снижением экспрессии антиапоптотических эффекторов (Ьс1-2, Ьс1-ХЬ) с одновременным увеличением активности генов проапоптотических эффекторов (Ьах, Ьс1-Х8) уже через четыре недели лечения. Снижение активности мРНК провоспалительного цитокина ИЛ-5 и увеличение экспрессии мРНК р53 зарегистрировано по окончании лечебного периода (24 недели). Таким образом, впервые получены доказательства того, что апоптоз эозинофилов при бронхиальной астме у детей занимает ключевые позиции в процессах формирования и поддержания хронического воспаления дыхательных путей.

Практическая значимость

Полученные результаты можно использовать с целью оценки эффективности лечения бронхиальной астмы (определение активности мРНК анти- и проапоптотических эффекторов в динамике на фоне проводимой терапии). Выявленные особенности регуляции системы апоптоза эозинофилов при бронхиальной астме могут быть использованы для разработки новой фармакологической стратегии лечения заболевания.

Обосновано использование комбинации высоких доз флутиказона пропионата с сальметеролом в качестве базисной терапии тяжёлой бронхиальной астмы у детей с позиций нормализации клинико-функциональных параметров заболевания и восстановления апоптотической активности эозинофилов.

Рекомендуемая продолжительность терапии высокими дозами флутиказона пропионата в комбинации с сальметеролом у детей, больных тяжёлой бронхиальной астмой должна составлять не мнее 24 недель, так как только по окончании этого периода зарегистрировано восстановление клинико-функциональных параметров заболевания и механизмов регуляции апоптоза эозинофилов.

Результаты настоящей работы могут быть рекомендованы для включения в учебные программы дипломной и последипломной подготовки детских аллергологов, пульмонологов, иммунологов.

Внедрение

Полученные результаты используются в работе отделения клинической иммунологии аллергологии ОГУЗ «Областная детская больница» г.Томска, областного "Астма-центра" ОГУЗ «ОДБ» и на базе отделения клинической иммунологии и аллергологии гордской больницы №4 г. Новокузнецка. Материалы проведенных исследований используются в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета для студентов лечебного и медико-биологического факультетов и в рамках цикла ФУВ «детская аллергология и иммунология» для интернов и ординаторов-педиатров.

Положения, выносимые на защиту

1. Нарушение программируемой гибели эозинофилов является важным механизмом формирования и поддержания персистирующего воспаления дыхательных путей при бронхиальной астме у детей. Нарушение апоптотической активности эозинофилов при бронхиальной астме характеризуется повышенной экспрессией антиапоптотических (ИЛ-5, Ьс1-2, Ьс1-х1) эффекторов и конституционально низкой активностью мРНК проапоптотических факторов (Ьах, ЬсЬхб, р53).

2. Использование базисной противовоспалительной терапии сопровождается восстановлением механизмов регуляции апоптоза эозинофилов. Противовоспалительный эффект кортикостероидов реализуется посредством регуляции экспрессии мРНК антиапоптотических эффекторов. Оптимальным фармакотерапевтическим режимом при тяжёлой бронхиальной астме у детей с позиции достижения контроля над заболеванием и восстановления апоптотической активности эозинофилов является комбинация высоких доз флутиказона пропионата с сальметеролом.

Апробация

Материалы диссертации доложены и обсуждены на Европейском респираторном конгрессе (Берлин, 2001), X Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), IV международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2004),

Европейский респираторный конгресс (Глазго, 2004), V международном конгрессе молодых учёных и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2005), V межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных-педиатров «Здоровье детей - наше будущее!» (Томск, 2005), областном обществе детских аллергологов-иммунологов (Томск, 2005), совещании кафедры факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета СибГМУ (Томск, 2005), врачебной конференции ОГУЗ «Областная детская больница» (Томск, 2005).

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Деев, Иван Анатольевич

3.3. Результаты исследования регуляции апоптоза эозинофилов периферической крови у детей, больных бронхиальной астмой разной степени тяжести

Приведённые клинико-функциональные данные свидетельствуют, что все дети, больные БА, имели симптомы заболевания на момент включения в исследование. Известно, что клинические проявления БА являются следствием хронического персистирующего эозинофильного воспаления дыхательных путей [29, 36, 61, 71, 78]. Воспалительный процесс при БА, безусловно, взаимосвязан с эозинофильной инфильтрацией ткани бронхов и гистотоксической активностью эозинофилов [116, 132, 151, 157]. Согласно данным литературы, у больных БА в большом количестве эозинофилы обнаруживают не только в периферической крови, но и в мокроте, биоптатах бронхов, бронхоальвеолярном лаваже [42, 82]. Возможно, увеличение количества эозинофилов у пациентов с БА может быть связано с нарушением механизмов апоптоза этих клеток и, как следствие, увеличением продолжительности их жизни. Снижение апоптотической активности приводит к увеличению доли эозинофилов, погибающих по некротическому пути. Вследствие некроза происходит выделение гистотоксических медиаторов, что обеспечивает поддержание и усиление воспалительного процесса респираторного тракта. В этой связи нарушение апоптоза эозинофилов может рассматриваться как важный патогенетический механизм, обусловливающий формирование и поддержание хронического воспаления дыхательных путей и, как следствие этого, клинических проявлений БА [22, 157].

Результаты последних исследований свидетельствуют, что регуляция апоптоза обусловлена взаимодействием анти- и проапоптотических факторов. Основными внутриклеточными модуляторами апоптотической активности клеток являются белки семейства Ьс1-2. Стимулирующим действием на апоптоз обладают такие протоонкогены, как Ьах и ЬсЬхэ, тормозящим - Ьс1-2 и Ьс1-х1 [84, 95, 96, 97, 98, 160]. Многочисленные исследования механизмов реализации апоптотической гибели клеток демонстрируют негативное влияние на апоптоз некоторых цитокинов, в частности ИЛ-5, увеличение апоптотической активности связывают с экспрессией гена транскрипционного фактора р53 [23, 73, 94, 113, 120, 121].

Для оценки роли нарушений апоптоза эозинофилов в развитии и течении БА у всех пациентов, включённых в исследование, была определена активность апоптотической гибели эозинофилов периферической крови (с учётом морфологических признаков апоптоза), а также экспрессия мРНК антиапоптотических (ИЛ-5, Ьс1-2, Ьс1-х1) и проапоптотических (Ьах, Ьс1-хб, р53) эффекторов до начала использования терапии ИКС и по окончании лечения (24 недели терапии).

Исходно количество эозинофилов периферической крови у детей с лёгкой, среднетяжёлой и тяжёлой БА было достоверно выше показателей группы контроля. После проведённого лечения зарегистрировано снижение количества эозинофилов в каждой группе (лёгкая, среднетяжёлая и тяжёлая БА), но при этом у пациентов с БА изучаемый показатель оставался достоверно более высоким относительно значений детей из группы контроля (рис. 13). Достоверных различий по изучаемому показателю в зависимости от пола, возраста и валентности сенсибилизации выявлено не было. Проведённый сравнительный анализ в группе больных тяжёлой БА показал значимые отличия (р=0,021) относительного количества эозинофилов в периферической крови у детей, страдающих БА в сочетании с аллергическим ринитом и/или атопическим дерматитом (10,1 ±0,76), в сравнении с больными БА без сопутствующей атопии (6,3±0,44). %

10 8 6 4 2 0

Лёгкая БА БА средней ст. Тяжёлая БА Контроль до лечения □ после печения

Рис. 13. Содержание эозинофилов в периферической крови у детей, больных БА, до и после лечения

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Изучение активности мРНК антиапоптотических (Ьс1-2, Ьс1-х1, ИЛ-5) и проапоптотических (Ьах, Ьс1-хз, р53) эффекторов в динамике на фоне базисной противовоспалительной терапии может быть использовано в качестве дополнительного критерия оценки эффективности лечения бронхиальной астмы у детей.

2. Учитывая максимальную клиническую эффективность и восстановление апоптотической активности эозинофилов периферической крови на фоне лечения комбинацией флутиказона пропионат 500 мкг/сутки + сальметерол у детей с тяжёлой бронхиальной астмой, рекомендовано использование в качестве базисной противовоспалительной терапии этого фармакотерапевтического режима.

3. Восстановление клинико-функциональных параметров заболевания и механизмов регуляции апоптоза эозинофилов у больных с тяжёлой БА зарегистрировано только по окончании лечебного периода, в этой связи оптимальная продолжительность лечения, позволяющая достигать контроля воспаления и симптомов заболевания, должна составлять не менее 24 недель.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Деев, Иван Анатольевич, 2005 год

1. Аббасова С.Г. Система Fas-FasL в норме и при патологии /С.Г. Аббасова, В.М. Липкин, H.H. Трапезников, Н.Е. Кушлинский // Вопросы биол. мед. и фарм. Химии. 1999. - №3. - С. 3 - 16.

2. Анаев Э.Х. Оценка с помощью корреляционного анализа обострения бронхиальной астмы и эффективности лечения / Э. X. Анаев, А. Л. Черняев, А. В. Черняк, А. Г. Чучалин // Терапевт, архив. 1996. — № 3. — С. 55-57.

3. Балаболкин И.И. Современные концепции патогенеза и терапии бронхиальной астмы у детей / И.И. Балаболкин // Педиатрия. 1995. - № 5. - С.73 - 76.

4. Баранов B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям / B.C. Баранов // Медицинская генетика.- 2004. ТЗ. - №3. - С. 102-112.

5. Баранов B.C. Научные основы предиктивной медицины / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. 2003. - №4. - С. 3-19.

6. Батычко O.A. Особенности проявлений атопии у детей, больных Б А, с различными генотипами GSTM1 / O.A. Батычко, О.Г. Сафронова, В.А. Вавилин, С.М. Гавалов / I Всероссийский конгресс по детской аллергологии. Сборник тезисов // Москва. 2001. - С. 136.

7. Белушкина H.H. Молекулярные основы апоптоза / H.H. Белушкина, Х.Х. Али, С.Е. Северин // Вопросы биол. мед. и фарм. Химии. 1998. - №4. -С. 15-23.

8. Белоусов Ю.Б. Клиническая фармакология болезней органов дыхания / Ю.Б. Белоусов, В.В. Омельяновский. М. : Универсум Паблишинг, 1996. - 176 с.

9. Биличенко Т. Н. Эпидемиология бронхиальной астмы / Т. Н. Биличенко // Бронхиальная астма: В 2 т. / Под ред. А. Г. Чучалина. М.: Агар, 1997. -Т. 1, Гл. 14.-С. 400-423.

10. Боровиков В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. СПб.: Питер, 2001. - 656 с.

11. Бронхиальная астма у детей: диагностика, лечение и профилактика. Научно — практическая программа / Ред. H.A. Геппе, Ю.Л. Мизерницкий, Л.С. Намазова // Москва. 2004. - 46 с.

12. Гавалов С. М. Синдром гиперреактивности бронхов и его клинические разновидности / С. М. Гавалов // Консилиум. 1999. - № 1. - С. 3-11.

13. Геппе H.A. Дифференцированный подход к назначению ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей / H.A. Геппе, Н.Г. Колосова, А.Ф. Букатян, А.Г. Ильин, М.В. Беда, О.Б. Медникова // Пульмонология. 1999. -№ 4.-С. 71-76.

14. Гинтер Е.К. Эволюция представлений о гентической природе мультифакториальных заболеваний / Е.К. Гинтер // Медицинская генетика.- 2003.- Т2. №4, - С. 146-156.

15. Гланц С. Медико-биологическая статистика / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 459 с.

16. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы / Под ред. А. Г. Чучалина. -М.: Атмосфера, 2002. 160 с.

17. Гриппи М. А. Патофизиология легких / М. А. Гриппи. М.: Восточная книжная компания, 1997. - 344 с.

18. Деев И.А. Эпидемиология аллергических болезней у детей города Томска по данным программы ISAAC «International Study of Asthma and Allergy in Childhood» / И.А. Деев, E.M. Камалтынова, В.Ю. Тихонов // Вестник СГМУ. 2000. - №2. - С. 22 - 25.

19. Карупу В.Я. Электронная микроскопия / В.Я. Карупу // Вища школа. Головное изд-во. 1984,.- С. 24 (208 с.)

20. Клиническая интерпретация данных исследования функции внешнего дыхания: Метод. Рекомендации / Сост. В. П. Сильвестров, М. П. Бакулин, С. Н. Семин. М., 1994. - 26 с.

21. Невзорова В.А. Апоптоз и воспаление при бронхиальной астме / В.А. Невзорова, Т.Н. Суворенко, E.H. Коновалова // Терапевтический архив. -2001.-№ 12.-С. 92-96.

22. Новиков B.C. Программируемая клеточная гибель. / B.C. Новиков. С-П.: Наука. 1996. - 276 с.

23. Огородова JIM. Роль интерлейкина-5 в патогенезе бронхиальной астмы / JI.M. Огородова, О.С. Кобякова, М.Б. Фрейдин и др. // Аллергология. -1999.-№4.-С. 32-36.

24. Огородова JI.M. Тяжелая бронхиальная астма у детей / JI.M. Огородова // Consilium medicum. 2001. - Том 3. - №9. - С. 28 - 37.

25. Петров, В.И. Безопасность и побочные эффекты ингаляционных кортикостероидов у детей с бронхиальной астмой / В.И. Петров, И.В. Смоленов, H.A. Смирнов // Пульмонология. 1998. - № 3. - С.88-95.

26. Петров В.И. Качество жизни при бронхиальной астме: методы оценки в педиатрической практике / В. И. Петров, И. В. Смоленов, С. С. Медведева, Н. А. Смирнов // Рос. педиатр, журн. 1998. - № 4. - С. 16-21.

27. Реброва О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ Statistica / О. Ю.Реброва. М.: Медиасфера, 2002. - 312 с.

28. Розинова H.H. Возрастная эволюция хронических неспецифических заболеваний легких: от ребенка к взрослому / H.H. Розинова, М.Н. Ковалевская, Н.Г. Хмелькова // Рос. вест, перинатол. и педиатрии. — 1996.-№5.-С. 3-17.

29. Савельев Б. П. Гиперреактивность бронхов при использовании ингаляционного теста с гистамином у детей / Б. П. Савельев, В. С.

30. Реутова, И. С. Ширяева // Мед. науч. и учеб.-метод. журн. 2000. - № 7. -С. 115-128.

31. Сазонов А.Э. Экспрессия интерлейкина-5 в мокроте больных бронхиальной астмой / А.Э. Сазонов, Ф.И. Петровский, И.И. Иванчук и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2003. - Т. 135, № 4. - С. 437440.

32. Смоленов И. В. Безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов: новые ответы на старые вопросы / И. В. Смоленов // Атмосфера. Пульмонология и аллергология. 2002. — № 3. - С. 10-15.

33. Уманский С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С.Р. Уманский // Молекулярная биология. 1996. - Т. 30, № 3. - С. 487 - 502.

34. Федосеев Г. Б. Механизмы обструкции бронхов / Г. Б. Федосеев. СПб.: Мед. информ. Агенство, 1995. — 336 с.

35. Цой, А.Н. Клиническая фармакология ингаляционных глюкокортикостероидов / А.Н. Цой // Пульмонология. 1996. — № 2. — С. 85-90.

36. Цой, А.Н. Параметры фармакокинетики современных ингаляционных кортикостероидов / А.Н. Цой // Пульмонология. 1999. - № 2. - С. 7378.

37. Черняк, A.B. Гиперреактивность бронхов по ингаляционному тесту с гистамином у детей и подростков / А. В. Черняк, Б. П. Савельев, В. С. Реутова, И. С. Ширяева // Мед. науч. и учеб.-метод. журн. 2001. - № 5. -С. 121-146.

38. Черняк, Б.А. Новый этап комбинированной терапии бронхиальной астмы. Серетид: клиническая эффективность и безопасность / Б.А. Черняк, И.И. Воржева // Аллергология. 2000. - № 1. - С. 32-39.

39. Чучалин, А.Г. Распространенность и клинико-аллергическая характеристика бронхиальной астмы в Восточной Сибири / А Г. Чучалин, Б. А. Черняк, С. Н. Буйнова, С. В. Тяренкова // Пульмонология. 1999.-Т. 9, № 1.-С. 42-49.

40. Чучалин А.Г. Базисная терапия тяжелой бронхиальной астмы. Данныенационального исследования НАБАТ /А.Г. Чучалин, JI.M. Огородова, Ф.И. Петровский, А.В. Жестков // Пульмонология. - 2004. - №6. - С.32-37.

41. Емельянов, А.В. Эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикостероидов у больных бронхиальной астмой / А.В. Емельянов, С.Э. Шевелев, В.И Амосов и др. // Пульмонология. 1999. — № 1. - С. 39-42.

42. Abastado J.-P. Apoptosis: function and regulation of cell death / J.-P. Abastado // Res. Immunol. 1996. - Vol. 147. - P. 443 - 456.

43. Activated T cells and eosinophilia in bronchoalveolar lavages from subjects with asthma correlated with disease severity / C. Walker, M. K. Kaegi, P. Braun, K. Blaser // Journal of Allergy and Clinical Immunology. 1991. — Vol. 88.-P. 935-942.

44. Added salmeterol versus higher-dose corticosteroid in asthma patients with symptoms on existing inhaled corticosteroid / A. P. Greening, P.W. Ind, M. Northfield, G. Shaw // Lancet. 1994. - Vol. 344. - P. 219.

45. Addition of salmeterol versus doubling the dose of fluticasone propionate in patients with mild to moderate asthma / J. A. van Noord, A. J. M. Schreurs, S. J. M. Mol, P. G. H. Mulder // Thorax. 1999. - Vol. 54. - P. 207.

46. Adenosine, methacholine, and exercise challenges in children with asthma or pediatric chronic obstructive pulmonary disease / A. Avital, C. Springer, E. Bar-Yishay, S. Godfrey // Thorax. 1995. - Vol. 50. - P. 49-56.

47. Adrenal function in children with bronchial asthma treated with beclomethasone dipropionate or budesonide / H. Bisgaard, M.D. Nielsen, B. Anderson et al. // J. Allergy. Clin. Immunol. 1988. - Vol. 81, № 6. - P. 1088-1095.

48. Afams R. J. Inadequate use of asthma medication in the United States: Results of the Asthma in America national population survey / R. J. Afams, A. Fuhbrigga, T. Guilbert // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. - Vol. 110. — P.58-64.

49. AIRE, 1999. Asthma insights and reality in Europe: Executive summary. Электронный ресурс., 1999. Доступ:http://www.asthma.ac.psiweb.com/executive/mnexecsummaryindex.html

50. Allergen-induced increases in IL-5 receptor alpha-subunit expression on bone marrow-derived CD34+cells from asthmatic subjects. A novel marker of progenitor cell commitment towards eosinophilic differentiation / R. Sehmi,

51. J. Wood, R. Watson et al. // Journal of Clinical Investigation. 1997. -Vol. 100.-P. 2466-2475.

52. Almawi W.Y. On the link between BCL2 family proteins and glucocorticoid-induced apoptosis / W.Y. Almawi, O.K. Melemedjian, M.M. Abou Jaoude // Journal of Leukocyte Biology. 2004. - Vol. 76. - P. 7 - 14.

53. Antonsson B. The BCL2 Protein family / B. Antonsson, J.-C. Martinou // Exp. Cell Res. 2000. - Vol. 256. - P. 50 - 57.

54. Approaches to the Difficult-to-treat patient. Symposium held during the American College of Allergy, Asthma and Immunology Annual Meeting, November 10-15, 1995 Электронный ресурс. Режим доступа: http://www.macmcm.com/acaai/acaai95-02.htm

55. Apter A. Adherence with twice-daily dosing of inhaled steroids. Socioeconomic health belief differences / A. Apter, S. Reisine, G. Affleck et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998. - Vol. 157. - P. 1810-1817.

56. Arai Y. Glucocorticoid-induced apoptotic pathways in eosinophils: comparison with glucocorticoid-sensitive leukemia cells / Y. Arai, Y. Nakamura, F. Inoue et al. // Int. J. Hematol. 2000. - Vol. 71. - P. 340.

57. Asthma. From bronchoconstrictiuon to airways inflammation and remodeling / J. Bousquet, P. K. Jeffery, W. W. Busse et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-2000.-Vol. 161.-P. 1720-1745.

58. Asthma Insights and Reality in Eastern Europe AIRCEE Электронный ресурс. — Режим доступа: http://www.asthmaineurope.co.uk

59. Asthma-related quality of life in the GOAL study: Baseline results / E. D. Bateman, H. M. Edin, S. Sondhi, N. Gul // Eur. Respir. J. 2002. - Vol. 20, Suppl. 38. - P. 46-47.

60. Asymptomatic airway hyperresponsiveness: relationships with airway inflammation and remodeling / C. Laprise, M. Laviolette, M. Boutet, L-P. Boulet // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 14. - P. 514-521.

61. ATS Standardization of Spirometry. American Journal of Respiratory and

62. Critical Care // Medicine 1995. Vol. - 152. - P. 1107 - 1136.

63. Attardi L.D. PERP, an apoptosis-associated target of p53, is a novel member of the PMP-22/gas3 family / L.D. Attardi, E.E. Reczek, C. Cosmas et al. // Genes Dev. 2000. - Vol. 14, № 6. - P. 704 - 718.

64. Ayres J. G. Brittle asthma / J. G. Ayres, J. F. Miles, P. J. Barnes // Thorax. -1998. Vol. 53.-P. 315-321.

65. Bal-Price A. Mitochondria mediate nitric oxide-induced cell death / A. Bal-Price, V. Borutaite, G.C. Brown // Ann N Y Acad Sci. 1999. - Vol. 893. -P. 376-378.

66. Barnes P.J. Difficult asthma / P. J. Barnes, A. J. Woolcock // Eur. Respir. J.1998.-Vol. 12.-P. 1209-1218.

67. Barnes, P.J. Inhaled glucocorticoids for asthma / P.J. Barnes // N. Engl. J. Med. 1995. - Vol. 332, № 13. - P. 868-875.

68. Barnes P.J., Jonsson B., Klim J. The costs of asthma. Eur. Respir. J. 1996-V. 9.-P. 636-642.

69. Barnes PJ. Mechanisms of action of glucocorticoids in asthma / P. J. Barnes // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 154. - P. 26-27.

70. Barnes P.J. New concepts in the pathogenesis of bronchial hyperresponsiveness and asthma / P. J. Barnes // J. Allergy Clin. Immunol.1999.-Vol. 83-P. 1013-1026.

71. Basyigit I. Inhaled corticosteroid effects both eosinophilic and non-eosinophilic inflammation in asthmatic patients / I. Basyigit, F. Yildiz, S.K. Ozkara et al. // Mediators Inflamm. 2004. - Vol. 13, № 4. p. 285 - 291.

72. Bedi A. Biological significance and molecular mechanisms of p53-induced apoptosis / A. Bedi, B. Mookerjee // Apoptosis. 1998. - Vol. 3, № 4. - P. 237 - 244.

73. Beltran B. Inhibition of mitochondrial respiration by endogenous nitric oxide: a critical step in Fas signaling / B. Beltran, M. Quintero, E. Garcia-Zaragoza et al. // Proc.Natl.Acad.Sci.USA. 2002. - Vol. 99, № 13. - P. 8892 - 8897.

74. Bissonnette, E.Y. Anti-inflammatory effect of beta2-agonists: inhibition of TNF-alpha release from human mast cells / E.Y. Bissonnette, D. Befus // J. Allergy Clin. Immunol. 1997. - Vol. 100, № 6, Pt. 1. - P. 825-831.

75. Blacwell, J. Eosinophil apoptosis mechanisms and clinical Relevans in Asthmatic and allergic inflammation / Blacwell, J. // British J. of Haemotology 2000. - Vol. - 111. - P. 61 - 67.

76. Breckenridge D.G. Regulation of mitochondrial membrane permeabilization by BCL2 family proteins and caspases / D.G. Breckenridge, D. Xue // Curr.Opin. Cell Biol. 2004. - Vol. 16, № 6. - P. 647 - 652.

77. Bukantz S. C. IgE immediate hypersensitivity / S. C. Bukantz, R. F. Lockey // Bronchial Asthma. Mechanisms and Therapeutics / Ed. by M. Stein. 3rd ed. -Boston: Little Brown, 1997.-Ch. 8.-P. 89-101.

78. Busse, W.W. What role for inhaled steroids in chronic asthma? / W.W. Busse // Chest. 1993. - Vol. 104, № 5. - P.1565-1571.

79. Busse W. W. Mechanisms of persistent airway inflammation in asthma / W. W. Busse // Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 1998. - Vol. 152. - P. 388-393.

80. Cain H. Bronchoprovocation testing / H. Cain // Clinics in Chest Medicine. -2001.-Vol. 22.-P. 17-25.

81. Changes in bronchoalveolar lavage inflammatory cells in asthmatic patients with high dose inhaled beclomethasone dipropionate / M. Duddridge, C. Ward, D.J. Hendrick, E.H. Walters // Eur. Respir. J. 1993. - Vol. 6, № 4. -p. 487-497.

82. Chan M. T. S. Difficult-to-control asthma: clinical characteristics of steroid-insensitive asthma / M. T. S. Chan, D. Y. M. Leung, S. S. Szefler // J. Allergy Clin. Immun. 1998. - Vol. 101, № 5. - P. 594-601.

83. Chao D.T. BCL2 family: regulators of cell death / D.T. Chao, S.J. Korsmeyer //Annu.Rev.Immunol. 1998. - Vol. 16. - P. 395 - 419.

84. Chung K. F. Difficult/therapy-resistant asthma / K. F. Chung, P. Godard, E. Adelroth //Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13. - P. 1198-1208.

85. Cohen, J J. Apoptosis mechanisms of life and death in the immune system / Cohen, J J. // J. of Allergy and Clinical Immunology 1999. - Vol. 103. - P. 548-554.

86. Comparison of addition of salmeterol to inhaled steroids with doubling of the dose of inhaled steroids / A. Woolcock, B. Lundback, N. Ringdal, L. A. Jacques //Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - Vol. 153. - P. 1481-1488.

87. Comparison of addition of theophylline to inhaled steroid with doubling the dose of inhaled steroid in asthma / D. Ukena, U. Harnest, R. Sakalauskas et al. //Eur. Respir. J. 1997. - Vol. 10.-P. 2754.

88. Correlation between respiratory function and airway inflammation in asthma / T. Hashimoto, K. Minoguchi, Y. Kohno et al. // Int. Allergy Immunol. 1999. -Vol.120, Suppl. 1. -P.82 - 85.

89. Cregan S.P. Role of AIF in caspase-dependent and caspase-independent cell death / S.P. Cregan, V.L. Dawson, R.S. Slack // Oncogene. 2004. - Vol. 23, № 16.-P. 2785 -2796.

90. Crompton M. The mitochondrial permeability transition pore and its role in cell death / M. Crompton // J. Biochem. 1999. - Vol. 15. - P. 233 - 249.

91. Davies, B. The efficacy and safety of salmeterol compared with theophylline: meta-analysis of nine controlled studies / B. Davies, G. Brooks, M. Devoy // Respir. Med. 1998. - Vol. 92, № 2. - P. 256-263.

92. Debbas M. Wild-type p53 mediates apoptosis by El A / M. Debbas, E. White // Genes Dev. 1993. - Vol. 7. - P.546 - 554.

93. Desreumaux P. Eosinophils in allergic reactions / P. Desreumaux, M. Carpon // Current Opinion in Immunology. 1996. - Vol. 8. - P. 790 - 795.

94. Dewson, G. Expression of bcl-2 and its hamologues in human eosinophils: modulation by interleukin-5 / Dewson, G., Walsh, G.M. & Wardlaw, A.J. // American J. of Respiratory Cell Molecular Biology 1999. - Vol. 20. - P. 778 - 783.

95. Dewson G. Interleukin-5 inhibits translocation of BAX to the mitochondria, cytochromecrelease, and activation of caspases in human eosinophils / G. Dewson, G.M. Cohen, A.J. Wardlaw // Blood. 2001. - Vol. 98, № 7. - P. 2239 - 2247.

96. Dibbert B. Role for BCLXLin Delayed Eosinophil Apoptosis Mediated by Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor and Interleukin-5 / B. Dibbert, I. Daigle, D. Braun et al. // Blood. 1998. - Vol. 92, № 3. - P. 778 -783.

97. Difficult asthma / Ed. by S. Holgate. Dunitz: Martin LTD, 1999. - 567 p.

98. Difficult/therapy-resistant asthma. ERS Task Force on Difficult/therapy-resistant asthma // Eur. Respir. J. 1999. - Vol. 13. - P. 1198.

99. Doull I. J. M. Growth of pre-pubertal children with mild asthma treated with inhaled beclomethasone dipropionate / I. J. M. Doull, N. J. Freezer, S. T. Holgate//Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1995. - Vol. 151.-P. 1715-1719.

100. Druilhe, A. Apoptosis proliferation and expression of bcl-2 Fas ligand in bronchial biopsies from asthmatics / Druilhe, A., Wallaert, B, Tsicopaulos, A. // American J. of Respiratory Cell Molecular Biology 1998. - Vol. 19. - P. 747 - 757.

101. Druilhe A. Glucocorticoid-induced apoptosis in human eosinophils: mechanisms of action / A. Druilhe, S. Letuve, M. Pretolani // Apoptosis. -2003.-Vol. 8, №5.-P. 481 -495.

102. Druilhe A. Human eosinophils express bcl-2 family proteins: modulation of Mcl-1 expression by IFN / A. Druilhe, M. Arock, L. Le Goff, M. Pretolani // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol 1998. - Vol. 18. - P. 315 - 322.

103. Dziedziczko A. Eosinophil apoptosis and asthma / A. Dziedziczko, K. Palgan // Pol. Merkuriusz Lek. 2004. - Vol. 17, № 97. - P. 73 - 75.

104. Effects of glucocorticoids on lymphocyte activation in patients with steroid-sensitive and steroid-resistant asthma / J. D. Spahn, L. P. Landwehr, S. Nimmagadda et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 1996. - Vol. 98. - P. 10731081.

105. Effects of asthma on pulmonary function in children: a longitudinal population-based study/ S.T. Weiss, M.R. Segal, I.B. Tager et al. // Am. Rev. Respir. Dis. 1995. - Vol. 145. - P. 58 - 64.

106. Enhanced synergy between fluticasone propionate and salmeterol inhaled from a single inhaler versus separate inhalers / H. S. Nelson, K. R. Chapman, S. D. Pyke et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. - Vol. 112, № 1. - P. 2936.

107. Eosinophilic airway inflammation during exacerbation of asthma and its treatment with inhaled corticosteroid / L.A. Laitinen, A. Laitinen, M. Heino, T. Haahtela // Am. Rev. Respir. Dis. 1991. - Vol. 143, № 2. - P. 423-427.

108. Fine A. Apoptosis in lung pathophysiology / A. Fine, Y. Janssen-Heininger,

109. R.P. Soultanakis et al. // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2000. -Vol. 279, № 3. p. 423 - 427.

110. Fluticasone propionate/salmeterol combination provides more effective asthma control than low-dose inhaled corticosteroid plus montelukast / H. S. Nelson, W.W. Busse, E. Kerwin et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2000. -Vol. 106. P. 1088.

111. Fridman J.S. Control of apoptosis by p53 / J.S. Fridman, S.W. Lowe // Oncogene. 2003. - Vol. 22, № 56. - P. 9030 - 9040.

112. Gaining Optimal Asthma Control (GOAL) web site Электронный ресурс. -Режим доступа: http://www.asthmaGOAL.com

113. Gleich G.J. The eosinophil leukocyte: structure and function / GJ. Gleich, C.R. Adolphson // Adv. Immunol. 1996. - Vol. 39. -P. 177 - 253.

114. Global Initiative for asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention Электронный ресурс. Электрон, дан. - 2002. - Режим доступа: www.ginasthma.com.

115. Green D.R. Mitochondria and apoptosis / D.R. Green, J.C. Reed // Science. -1998.-Vol. 281.-P. 1309- 1312.

116. Hengartner M.O. The biochemistry of apoptosis / M.O. Hengartner // Nature. 2000. - Vol. 407, № 6805. - P. 770 - 776.

117. Humbles A.A. A critical role for eosinophils in allergic airways remodeling / A.A. Humbles, C.M. Lloyd, S.J. McMillan et al. // Science. 2004. -Vol. 305, №5691.-P. 1776- 1779.

118. Huston D. P. Interleukin-5: a therapeutic target in asthma / D. P. Huston // International Journal on Immunorehabilitation. 1997. - № 7. - P.7-12.

119. Halterman, C. A. Aligne, P. Auinger et al. // Pediatrics. 2000. - Vol. 105. -P. 272-276.

120. Jacoby D. B. Eosinophil recruitment to the airway nerves / D. B. Jacoby, R. M. Costello, A. D. Fryer // J. Allergy Clin. Immun. 2001 - Vol. 107, № 2. -P. 200-210.

121. Jang A.S. BCL2 expression in sputum eosinophils in patients with acute asthma / A.S. Jang, I.S. Choi, S. Lee. // Thorax. 2000. - Vol. 16, № 5. - P. 370 - 374.

122. Kamada A. K. Glucocorticoids and growth in asthmatic children / A. K. Kamada, S. J. Szefler // Pediatr. Allergy Immunol. 1995. - № 6. - P. 145154.

123. Kankaanranta H. Delaied eosinophil apoptosis in asthma / H. Kankaanranta, M.A. Lindsay, M.A. Giembycz et al. // J. Allergy clin. Immunol. 2000. -Vol. 106, № l.-P. 77-83.

124. Kay A. B. Asthma and inflammation / A. B. Kay // J. Allergy Clin. Immunol. -1998.-Vol. 87.-P. 893-910.

125. Kay A. B. Eosinophils and cytokines / A. B. Kay // ECACI-95 / Ed. by A. Bosomba, J. Sastre. Bologna: Monduzzi Ed, 1995. - P. 103-110.

126. Kay A.B. A role for eosinophils in airway remodelling in asthma / A.B. Kay, S. Phipps, D.S. Robinson // Trends Immunol. 2004. - Vol. 25, № 9. - P. 477 -482.

127. Kerr J.F. The molecular basis of cell death / J.F. Kerr, A.H. Wyllie // Br. J. Cancer. 1972. - Vol. 26. - P. 239 - 257.

128. Kowaltowski A.J. BCL2 family proteins regulate mitochondrial reactive oxygen production and protect against oxidative stress / A.J. Kowaltowski, R.G. Fenton, G. Fiskum // Free Radic. Biol. Med. 2004. - Vol. 37, № 11. -P. 1845 - 1853.

129. Kroegel C. The role of eosinophils in asthma / C. Kroegel // Lung. 1990. -Vol. 168.-P. 5- 17.

130. Kroemer G. Introduction: mitochondrial control of apoptosis / G. Kroemer // Biochimie. -2002. Vol. 84, № 2 -3. - P. 103 - 104.

131. Kroemer G. The mitochondrial permeability transition pore complex as a pharmacological target / G. Kroemer // An introduction.Curr. Med. Chem. — 2003. Vol. 10, № 16. - P. 1469 - 1472.

132. Letuve S. Critical Role of Mitochondria, but Not Caspases, during Glucocorticosteroid-Induced Human Eosinophil Apoptosis / S. Letuve, A. Druilhe, M. Grandsaigne et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2002. - Vol. 26, №5.-P. 565-571.

133. Lotem J. Cytokines as suppressors of apoptosis / J. Lotem, L. Sachs // Apoptosis. 1999. - Vol. 4, № 3. - P. 187 - 196.

134. Lu C.X. Apoptosis-inducing factor and apoptosis / C.X. Lu, T.J. Fan, G.B. Hu, R.S. Cong // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai).-2003.-Vol. 35, № 10.-P. 881 -885.

135. Nakano K. PUMA, a novel proapoptotic gene, is induced by p53 / K. Nakano, K.H. Wousden // Mol. Cell. 2001. - Vol. 7. - P. 683 - 694.

136. Nielson, G.P. Beta adrenoceptor agonists block corticosteroid in eosinophils / Nielson, G.P., Hadjokas, N.E. // American J. of Respiratory Cell Molecular Biology - 1998. - Vol. 157. - P. 184 - 191.

137. Ochiai K. IL-5 but not interferon-gamma inhibits eosinophil apoptosis by up-regulation of BCL2 expression. / K. Ochiai, M. Kagami, R. Matsumura, and H. Tomioka / K. Ochiai // Clin. Exp. Immunol 1997. - Vol. 107. - P. 198 -204.

138. Picado C. Classification of severe asthma exacerbation: a proposal / C. Picado //Eur. Respir. J. 1996.-Vol. 9.-P. 1775-1778.

139. Polarization of T-Helper Cells / M.N. Kapsenberg, E.A. Wierenga, P. Kalinski, E.C. De Jong // Immunologikal Basis of Asthma / edited by B.N. Lambrecht, H.C. Hoogsteden, Z. Diamant New York: Marcel Dekker, 2003. -Vol 174.-P. 261 -280.

140. Robinson D.S. The Thl and Th2 concept in atopic allergic disease / D.S. Robinson // Chem. Immunol. 2000. - Vol. 78. - P. 50 - 61.

141. RoittI. M. Immunology, physiology, pathology and clinic of bronchial asthma /1. M. Roitt. London: Blackwell Scientific, 1999. - 266 p.

142. Romagnani S. The role of lymphocytes in allergic disease / S. Romagnani // J. Allergy Clin. Immunol. 2000. - Vol. 105, № 3. - P. 399-408.

143. Saeed W. Eosinophils and eosinophil products in asthma / W. Saeed, A. BADar, M.M. Hussain, M. Aslam // J. Ayub. Med. Coll. AbbottaBAD. -2002. Vol. 14, № 4. - P. 49 - 55.

144. Salmeterol added to inhaled corticosteroid therapy is superior to doubling the dose of inhaled corticosteroids: a randomized clinical trial / S. G. Kelsen, N. L. Church, S. A. Gillman et al. // J. Asthma. 1999. - Vol. 36. - P. 703.

145. Simon H.U. Direct demonstration of delayed eosinophil apoptosis as a mechanism causing tissue eosinophilia / H.U. Simon, S. Yousefi, C. Schranz et al. // J. Immunol. 1997. - Vol. 158. - P. 3902 - 3908.

146. Simon H.U. Targeting apoptosis in the control of inflammation / H.U. Simon // Eur. Respir. J. Suppl. 2003. - Vol. 44. - P. 20 - 21.

147. Smith H. Asthma, inflammation, eosinophils and bronchial hyperresponsiveness / H. Smith // Clin. Exp. Allergy. 2002. - Vol. 22. - P. 187-197.

148. Tsujimoto Y. Cell death regulation by the BCL2 protein family in themitochondria / Y. Tsujimoto // J. Cell Physiol. 2003. - Vol. 195, № 2. - P. 158-167.

149. Wenzel S. The phenotypes of severe asthma. Evidence for heterogeneity of the disease // Lancet. 2000. - Vol. 34. - P. 518 - 524.

150. White S.R. Corticosteroid-induced apoptosis of airway epithelium: a potential mechanism for chronic airway epithelial damage in asthma / S.R. White, D.R. Dorscheid // Chest. 2002. - Vol. 122, № 6. - P. 278 - 284.

151. Wilson M. C. Inflammation and asthma / M. C. Wilson, C. G. Irvin, G. L. Larsen // Semin. Respir. Med. 1997. - Vol. 8. - P. 279-286.

152. Woolley, K.L. Eosinophil apoptosis and the resolution of airway inflammation in asthma / Woolley, K.L., Gibson, P.G., Wilson, A.J. // American J. of Respiratory Critcal Care Med. 1996. - Vol. - 154. - P. - 237 -243.

153. Zangrilli J. Effect of IL-5, glucocorticoid, and Fas ligation on BCL2 homologue expression and caspase activation in circulating human eosinophils / J. Zangrilli, N. Robertson, A. Shetty et al. // Clin. Exp. Immunol. -2000.-Vol. 120.-P. 12.

154. Zhai D. Characterization of the anti-apoptotic mechanism of Bcl-2 / D. Zhai, N. Ke, H. Zhang et al. // Biochem. J. 2003. - Vol. 376. - P. 229 - 236.