Особенности разных типов опухолевых микрососудов при раке молочной железы и их клиническое значение тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Никитенко, Наталья Викторовна

• Никитенко, Наталья Викторовна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Никитенко, Наталья Викторовна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ФАКТОРАХ

ПРОГРЕССИИ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

1.1. Рак молочной железы как актуальная медико-социальная

проблема

1.2. Факторы прогноза рака молочной железы

1.2.1. Клинические факторы

1.2.2. Морфологические факторы

1.2.3. Молекулярно-биологические факторы

1.3. Характеристика ангиогенеза при раке молочной железы

и его прогностическое и предиктивное значение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общий объем проведенного исследования

2.2. Общая характеристика пациентов, включенных в исследование

2.3. Гистологический метод

2.4. Иммуногистохимические исследования

2.5. Статистический анализ

Глава 3. МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗНЫХ ТИПОВ СОСУДОВ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1. Особенности микрососудов обычного строения

3.2. Особенности дилятированных капилляров

3.3. Особенности атипичных дялятированных капилляров

3.4. Особенности структур с частичной эндотелиальной выстилкой

3.5. Особенности характерных ячеистых структур в рыхлой нежноволокнистой неоформленной сосединительной ткани стромы опухоли

Глава 4. ВЫРАЖЕННОСТЬ ЛИМФОИДНОЙ ИНФИЛЬТРАЦИИ И ОСОБЕННОСТИ ЭКСПРЕССИИ

ВИМЕНТИНА В ОПУХОЛЕВЫХ И СТРОМАЛЬНЫХ

КЛЕТКАХ ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Глава 5. КЛИНИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАЗНЫХ ТИПОВ ОПУХОЛЕВЫХ МИКРОСОСУДОВ, ВЫРАЖЕННОСТИ ЛИМФОИДНОЙ ИНФИЛЬТРАЦИИ СТРОМЫ ОПУХОЛИ И ЭКСПРЕССИИ ВИМЕНТИНА ПРИ РАКЕ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

5.2. Клиническая значимость количественной оценки дилятированных капилляров

5.3. Клиническая значимость количественной оценки

атипичных дилятированных капилляров

5.4. Клиническая значимость количественной оценки

структур с частичной эндотелиальной выстилкой

5.5. Клиническая значимость оценки наличия

характерных ячеистых структур в перитуморальной строме

5.6. Клиническая значимость оценки

выраженности лимфоидной инфильтрации стромы опухоли

5.7. Клиническая значимость оценки наличия

СЭ34 позитивных клеток в просвете сосудов

5.8. Клиническая значимость оценки экспрессии

виментина в опухолевых и стромальных клетках

5.9. Прогностическое значение разных типов опухолевых микрососудов

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДК атипичные дилятированные капилляры

БВ безрецидивная выживаемость

ДК дилятированные капилляры

ИГХ иммуногистохимия

ЛВИ лимфоваскулярная инвазия

ЛИ лимфоидная инфильтрация

ОВ общая выживаемость

ПМС плотность микрососудов в опухоли

РМЖ рак молочной железы

РЛУ регионарные лимфатические узлы

РП статус рецепторов к прогестерону

РЭ статус рецепторов к экстрогенам

ОВ общая выживаемость

ТНР трижды негативный рак

ФРЭС фактор роста эндотелия сосудов

ЭМТ эпителиально - мезенхимальная трансформация

ИБЯ-2/пеи эпидермальный фактор роста

К1-67 маркер пролиферативной активности

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности разных типов опухолевых микрососудов при раке молочной железы и их клиническое значение»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

В структуре онкологической заболеваемости среди женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает первое место (Дмитриев В.Н., 2015; Каприн А.Д. и соав, 2018). Несмотря на определенные успехи в диагностике и лечении этой патологии, темпы роста заболеваемости РМЖ остаются высокими. Ежегодный прирост составляет 2,8%. При этом, следует отметить, что значительную долю в структуре РМЖ составляют местно-распространенные формы заболевания, лечение которых продолжает оставаться серьезной проблемой (Волченко А.А., 2012; Каприн А.Д. и соав, 2017). В связи с этим, поиск новых молекулярно-биологических маркеров прогрессии РМЖ остается важной задачей, решение которой будет способствовать улучшению качества диагностики, повышению точности прогноза заболевания и индивидуализации лечения пациентов.

Ангиогенез является одним из ключевых факторов опухолевой прогрессии, связанным с ростом и метастазированием злокачественных новообразований (Folkman J, 1971; Folkman J, 1985; Liu T et al, 2014; Shen Y, et al, 2017). В настоящее время, его оценка рассматривается как важный маркер прогноза заболевания и чувствительности к противоопухолевой терапии (§ener E et al, 2016; Kraby MR et al, 2017; Ramnefjell M, et al, 2017). Следует подчеркнуть, что технические и методологические подходы к изучению особенностей ангиогенеза при злокачественных новообразованиях сильно отличаются у разных исследователей. Одни авторы отдают предпочтение количественной оценке активности ангиогенеза. Так, при РМЖ было отмечено, что высокая плотность микрососудов (ПМС) в опухоли и высокий уровень экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭС) чаще наблюдаются при распространенном опухолевом процессе, при наличии метастазов в регионарные лимфатические узлы (РЛУ) и коррелируют с плохим прогнозом заболевания (Han Z et al, 2015; Shrivastav S et al, 2016;

Kraby MR et al, 2017; Zhang S et al, 2017). Однако, следует отметить, что не все исследователи выявили корреляции между активностью ангиогенеза и факторами опухолевой прогрессии, в том числе и при РМЖ (Biesaga B et al, 2012; Mohammed ZM, et al, 2013; Chuangsuwanich T et al, 2014). Полагают, что это может быть связано с тем, что сосудистая сеть в опухоли гетерогенна по своему происхождению и морфологии (Fukumura D et al, 2010; Birau A et al, 2012; Nagy JA and Dvorak HF, 2012). Именно поэтому, другие исследователи для оценки роли ангиогенеза в опухолевой прогрессии предпочитают учитывать не только количество сосудов, но и способ их образования (Nagy JA, Dvorak HF et al, 2012; Qian CN, et al, 2016), степень зрелости, (Hillen F et al, 2006), а также особенности морфологии (Senchukova MA, Kiselevsky MV, 2014). Полагаем, что такой подход к изучению особенностей опухолевого ангиогенеза имеет целый ряд преимуществ, так как позволяет оценивать не только прогностическую, но и предиктивную значимость разных типов сосудов, что особенно важно с учетом недостаточной эффективности использования ингибиторов ангиогенеза в клинической практике.

Учитывая вышесказанное, а также то, что вопрос гетерогенности опухолевых сосудов при РМЖ практически не изучен, актуальность комплексного изучения морфологических особенностей разных типов микрососудов в опухоли и их корреляций с клинико-морфологическими и молекулярно-биологическими факторами прогноза заболевания, не вызывает сомнений.

Цель исследования

Цель исследования - дать комплексную оценку морфологическим особенностям и клинической значимости разных типов опухолевых микрососудов при раке молочной железы.

Задачи исследования:

1. Изучить морфологические особенности и дать количественную оценку разным типам сосудов в опухоли и прилежащих тканях при РМЖ.

2. Оценить выраженность лимфоидной инфильтрации и особенности экспрессии виментина в опухоли и прилежащих тканях.

3. Сопоставить установленные особенности ангиогенеза с выраженностью лимфоидной инфильтрации и экспрессии виментина в строме опухоли и прилежащих тканях.

4. Провести корреляционный анализ между особенностями ангиогенеза и следующими клинико-морфологическими характеристиками РМЖ: возрастом пациенток, степенью злокачественности опухоли, стадией заболевания, наличием рецепторов к эстрогенам, прогестерону и HER-2/neu.

Научная новизна:

Впервые при РМЖ описаны разные типы микрососудов в опухоли и прилежащих тканях, отличающиеся по морфологии и клинической значимости, и установлены их корреляции с выраженностью лимфоидной инфильтрации стромы опухоли, особенностями экспрессии виментина в опухолевых и стромальных клетках, а также с клинико-морфологическими характеристиками и молекулярно-биологическими особенностями РМЖ. Показано, что множественные атипичные дилятированные капилляры и структуры с частичной эндотелиальной выстилкой располагаются преимущественно в интратуморальной строме и достоверно чаще выявляются при негативном статусе рецепторов к эстрогенам и прогестерону, при наличии CD34+ клеток в просвете сосудов и при высокой плотности виментин экспрессирующих полиморфных стромальных клеток. Впервые установлены корреляции между наличием характерных ячеистых структур в рыхлой нежноволокнистой неоформленной соединительной ткани перитуморальной стромы и позитивным HER-2/neu статусом опухоли и показана связь описанных структур с лимфангиогенезом.

Практическая значимость исследования

Установленные морфологические особенности разных типов опухолевых микрососудов и их корреляции с клинико-морфологическими характеристиками РМЖ могут быть использованы для повышения точности прогноза заболевания и коррекции индивидуальных схем лечения пациентов. Фактором, связанным с неблагоприятным прогнозом РМЖ, является наличие в опухоли множественных структур с частичной эндотелиальной выстилкой, что необходимо учитывать при планировании лечения. Выявленные корреляции разных типов сосудов с ведущими молекулярно-биологическими особенностями РМЖ указывают на целесообразность дальнейшего изучения их предиктивной значимости, и возможности использования, как маркеров ответа опухоли на проводимую химио- и таргентную терапию.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Предложена новая классификация опухолевых микрососудов и структур с эндотелиальной выстилкой при раке молочной железы, основанная на особенностях их морфологии и клинической значимости.

2. Атипичные дилятированные капилляры и структуры с частичной эндотелиальной выстилкой распологаются преимущественно в интратуморальной строме, имеют общие морфологические особенности и коррелируют с одними и теми же характеристиками рака молочной железы.

3. Дилятированные капилляры и характерные ячеистые структуры располагаются преимущественно в перитуморальной строме и окрашиваются антителами к подопланину - маркеру лимфатических сосудов.

Апробация работы

Основные результаты исследований доложены на следующих международных, Российских и областных конференциях и съездах: на Межрегиональной научно-практической конференции онкологов, посвященной 65-летию онкологической службы Оренбургской области, Оренбург, октябрь 2011г.; I Всероссийской научно-практической

конференции «Молекулярная онкология: итоги и перспективы», Москва, декабрь 2015 г.; Петербургском онкологическом форуме «Белые ночи-2015», Санкт-Петербург, июнь 2015г; Межрегиональной научно-практической конференции онкологов и врачей общей лечебной сети, посвященной 70-летию онкологической службы Оренбургской области, Оренбург, сентябрь 2016 г.; III Ежегодном конгрессе Российского общества онкомаммологов (РООМ) "Золотой стандарт диагностики и лечения РМЖ", X Юбилейном мероприятии РООМ, Сочи, сентябрь 2016 г.; Большой конференции RUSSCO «РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ», Москва, февраль 2016г.; IX Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, Минск, июнь 2016г.; Петербургском онкологическом форуме «Белые ночи-2017», Санкт-Петербург, июнь 2017г.; III Всероссийской конференции по молекулярной онкологии, Москва, декабрь 2017г.; X Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии, Сочи, апрель 2018г.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ, из них: 1 статья в журнале, рекомендованном ВАК, 2 статьи в рецензируемых зарубежных журналах (Scopus, PubMed), 5 работы опубликованы в материалах международных зарубежных конференций и 8 - в материалах Всероссийских и межрегиональных конференций и съездов, 2 устных доклада на международной и всероссийской конференциях.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста и состоит из введения и 5 глав: 1 глава - обзор литературы, 2 глава - материалы и методы, 3-5 главы-результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 14 таблицами и 53 рисунками (из них 15 графиков), 1 приложением. Библиографический указатель включает 253 источников (13 отечественных и 240 зарубежных).

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОГНОСТИЧЕСКИХ И ПРЕДИКТИВНЫХ ФАКТОРАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы)

1.1. Рак молочной железы как актуальная медико-социальная проблема

РМЖ является актуальной медико-социальной проблемой современной онкологии за счет высоких цифр заболеваемости и смертности, а также психологических аспектов, связанных с проблемами социальной адаптации пациентов (Одинцова И.Н., 2011, Campbell KL, 2012). В большинстве стран мира, в том числе и в Российской Федерации, эта патология занимант 1 место в структуре онкологической заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований среди женского населения (Дмитриев В.Н., 2015; Каприн А.Д. и соав, 2018; Sankaranarayanan R, 2014; Torre LA, et al, 2016). В Российской Федерации стандартизированный показатель заболеваемости РМЖ среди женского населения в 2016 году составил 50,85 на 100 тыс. населения. Пик заболеваемости приходится на возрастную группу старше 50 лет (Каприн А.Д. и соав., 2018), однако в последнее время отмечается тенденция к увеличению удельного веса молодых пациенток, у которых, как известно, РМЖ отличается более агрессивным течением (Ferlay J at al, 2015).

В 2016 году общее число пациенток, находившихся на учете с диагнозом РМЖ, составило 642720 (435,6 на 100 тысяч населения). Из них 59,5% состояли на учете 5 лет и более (Каприн А.Д. и соав, 2017). Число заболевших женщин увеличивается с каждым годом (Каприн А.Д. и соав, 2018). За 10 лет заболеваемость РМЖ выросла более чем на 33,08%. Ежегодный прирост составил 2,8% (Каприн А.Д. и соав, 2018). Полагают, что рост заболеваемости может быть связан с изменениями факторов

репродуктивного анамнеза, наличием вредных привычек и увеличением продолжительности жизни (Park SK, 2011).

Следует отметить, что на фоне роста заболеваемости РМЖ, отмечается снижение смертности от данной патологии (Каприн А.Д. и соав. 2018; Allemani C et al, 2015; Yoshimura A et al, 2018). За 10 лет смертность от РМЖ снизилась на 14,8%. В 2016 году стандартизированный показатель смертности в России составил 15,31 на 100 тыс. населения, а летальность на 1 году жизни - 6,4% (Каприн А.Д. и соав, 2017; Каприн А.Д. и соав, 2018).

Известно, что результаты лечения пациентов РМЖ во многом определяются своевременностью постановки диагноза (Волченко А.А., 2012). Выявление заболевания на ранних стадиях и своевременно начатое лечение, несомненно, улучшают прогноз заболевания. За 10 лет удельный вес ранних стадий РМЖ (I-II стадии) в России возрос на 10% и составил 69,7%, а число случаев, выявленных на профилактических осмотрах, увеличилось с 21,9 до 38,7% (Каприн А.Д. и соав, 2017). Тем не менее, нельзя не отметить, что с учетом наружной локализации РМЖ, цифры запущенности по этой патологии (III-IV стадии) все еще остаются высокими (29,6%).

Важно подчеркнуть, что при планировании лечения, особое значение имеет учет всех факторов, связанных с прогнозом заболевания. В связи этим, учитывая высокие цифры заболеваемости и смертности от РМЖ, поиск новых маркеров, ассоциированных с прогрессией заболевания и определяющих чувствительность опухоли к проводимому лечению, имеет принципиальное значение для улучшения прогноза заболевания и персонализации лечения пациентов.

1.2. Факторы прогноза РМЖ Важно отметить, что определение прогностически благоприятных и неблагоприятных факторов, а также чувствительности или резистентности опухоли к конкретным видам проводимой терапии имеет решающее значение для прогнозирования течения заболевания, планирования

адекватной терапии, а также для поиска новых направлений в лечении этой патологии (Имянитов Е.Н., 2010; Кулигина Е.Ш., 2010; Gucalp A et al., 2014; Suba Z, 2014) В настоящее время, выделяют клинические, морфологические, молекулярно-биологические и молекулярно-генетические факторы, связанные с прогрессией РМЖ. К важнейшим клиническим факторам относят расу, возраст, менструальный статус, размеры опухоли, особенности метастатического поражения РЛУ, стадию заболевания. К морфологическим факторам - гистологический тип опухоли, степень её злокачественности, гетерогенность опухоли, лимфоваскулярную инвазию (ЛВИ), выраженность лимфоидной инфильтрации стромы опухоли. Важнейшими предиктивными факторами являются статус рецепторов к эстрогенам (РЭ) и прогестеронам (РП), к HER-2/neu, маркеры пролиферативной активности (Ki-67, PCNA)

1.2.1. Клинические факторы Расовая и национальная принадлежность Наиболее высокие показатели заболеваемости РМЖ отмечены у чернокожих женщин африканского происхождения и у женщин еврейской национальности. У чернокожих женщин РМЖ в возрасте до 40 лет встречается чаще, чем в других популяциях, болезнь протекает в более тяжелых формах, чаще встречается трижды негативный рак (ТНР) и они имеют более высокий риск рецидива заболевания и смерти, по сравнению с белыми женщинами (Torre LA et al, 2016; Wieder R et al, 2016; Williams DR et al, 2016).

Высокая заболеваемость РМЖ у женщин еврейской национальности (ашкеназов) обусловлена более высокой частотой мутации генов BRCA1 и BRCA2. Среди ашкеназских евреек, носительниц мутаций данных генов, был отмечен более высокий риск появления отдаленных метастазов и смерти от РМЖ, чем у BRCA - отрицательных пациенток (Baretta Z et al, 2016).

13

Возраст

Молодой возраст пациенток является неблагоприятным фактором прогноза по данным многих авторов. Однако одни исследователи считают неблагоприятным фактором возраст пациенток до 35 лет (Kallel M et al, 2015; Lee MY et al, 2016), другие - 25 лет и моложе (Wang W et al, 2016; AlZaman AS et al, 2016; Yoshimura A et al, 2018). При этом отмечено, что у молодых женщин РМЖ имеет более агрессивные клинические и патологические формы и характеризуется более неблагоприятным прогнозом, чем у женщин старшего возраста (AlZaman AS et al, 2016; Wang W et al, 2016; Negi P et al, 2016). В тоже время, следует отметить, что некоторые исследователи не выявили связи между возрастом и отдаленными результатами лечения пациентов РМЖ (Цой Л.К., 2011; Purushotham A et al, 2014, Deger A et al, 2015). Связь неблагоприятного прогноза с молодым возрастом пациенток они объясняют высокой долей агрессивных опухолей у молодых женщин и более распространенными стадиями заболевания при установке диагноза.

Менструальный статус Данный фактор тесно связан с возрастом пациентов и клинико-морфологическими характеристиками РМЖ. В частности, H Yamashita et al (2016) отмечены факторы, коррелирующие с риском раннего и позднего рецидива РМЖ, в зависимости от менструального статуса. Факторами, предсказывающими ранний рецидив заболевания у женщин в пременопаузе, были большой размер опухоли и низкая степень ее дифференцировки, множественные метастазы в РЛУ. В тоже время, факторами, связанными с риском позднего рецидива - только большие размеры опухоли и множественные метастазы в РЛУ. В свою очередь, у женщин в постменопаузе, в возрасте до 60 лет, факторами, связанными с ранним рецидивированием, были: двусторонний РМЖ, большой размер опухоли, множественные метастазы в РЛУ, низкая экспрессия РП и высокий индекс пролиферативной активности опухоли (Ki67). Риск позднего рецидива был

так же, как и у женщин в пременопаузе, связан с большими размерами опухоли и множественными метастазами в РЛУ (Yamashita H et al.,2016).

Отдельные авторы показали, что у пациенток в пременопаузе достоверно чаще встречался ТНР, что, несомненно, связано с более молодым возрастом пациенток (Negi P et al, 2016).

Размеры опухоли

Многие авторы отмечают, что увеличение размеров опухоли связано с высоким риском метастазирования в РЛУ (Ly A et al, 2012; Lafourcade A et al, 2018), увеличением частоты ранних и поздних рецидивов (Sestak I et al, 2013; Yamashita H et al, 2016; Ono M et al, 2016), ухудшением выживаемости пациенток РМЖ (Tian W et al, 2016; Perez-Lopez ME et al, 2016; Zhou S et al, 2018). Большинство исследователей относят размеры опухоли к независимому фактору прогноза заболвания (Sestak I et al, 2013; Sestak I, Cuzick J, 2015; Tian W et al, 2016; Perez-Lopez ME et al, 2016; Ono M et al, 2016). В тоже время, ряд исследователей не установили зависимости между размерами опухоли и прогнозом РМЖ (Kasangian AA et al, 2017).

Наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах

Метастазы в РЛУ являются одним из важнейших прогностических факторов, оказывающих наиболее значимое влияние, на общую выживаемость (ОВ) и безрецидивную выживаемость (БВ) пациенток РМЖ (Arriagada R et al, 2006; Ly A et al, 2012; Koca E et al, 2013; Sestak I, Cuzick J, 2015; Perez-Lopez ME et al, 2016; Lafourcade A et al, 2018). Так, R Arriagada et al (2006), было показано, что у пациентов с метастазами в РЛУ смертность от РМЖ примерно в 4-8 раз выше, чем у пациенток без метастазов. Наихудший прогноз отмечен у пациенток с 10 и более метастазами в РЛУ, возможно за счет того, что в этой группе чаще наблюдались опухоли высокой степени злокачественности (G3) и HER-2/neu позитивный РМЖ (Koca E et al, 2013; Grassadonia A et al, 2017). Также авторы отметили улучшение выживаемости

в этой группе пациенток за последние 10-20 лет, возможно, за счет широкого внедрения системных методов лечения и таргентной терапии.

Важно отметить, что для прогноза заболевания важно не только количество пораженных лимфоузлов, но и отношение числа лимфоузлов с метастазами к общему числу исследованных лимфоузлов (lymph node ratio). В группе пациентов с высоким lymph node ratio (больше 0,65), по сравнению с группой с низким (меньше 0,20), чаще встречались опухоли большего размера, с высокой степенью злокачественности (G3) и с наличием выраженной ЛВИ. ОВ и БВ 5-летняя выживаемость пациенток при низком, среднем и высоком lymph node ratio составили 88% и 67%, 65% и 48%, 53% и 24%, соответственно (Koca E et al, 2013; Solak M et al, 2015; Urru SAM et al, 2018). Ряд исследователей также отметили, что статус РЛУ является независимым прогностическим фактором, связанным с риском раннего и позднего рецидива РМЖ (Sestak I et al, 2013; Sestak I, Cuzick J., 2015; Yamashita H et al., 2016).

Стадия заболевания

Стадия заболевания по TNM, отражающая информацию о размере первичной опухоли, вовлечении РЛУ и наличии отдаленных метастазов, широко используется в клинической практике для прогноза заболевания и индивидуализации лечения пациенток. Увеличение стадии РМЖ связано с ухудшением ОВ и БВ пациенток при различных гистологических и молекулярно-биологических подтипах опухоли (Цой Л.К., 2011; Urru SAM et al, 2018; Yoshimura A et al, 2018; Zhou S et al, 2018).

1.2.2. Морфологические факторы Гистологический тип опухоли

В настоящее время выделяют более 20 различных гистологических типов РМЖ, которые отличаются не только по морфологическим характеристикам, но и по клинической значимости (Завьялова М.В., 2009; Dieci MV et al, 2014).

Ряд авторов оценивают гистологическую структуру опухоли, как независимый прогностический фактор. Согласно их данным, наилучший прогноз характерен для криброзного, тубулярного и муцинозного рака с 80% 10-летней выживаемостью (Dieci МУ et al, 2014; Lea V et al, 2015), а наихудший - для плеоморфной дольковой карциномы, инвазивной микропапиллярной аденокарциномы, метапластической аденокарциномы и инфломатозных форм РМЖ (Schlichting JA et al, 2012; Butler D, Rosa M, 2013; Dieci M et al, 2014).

Особое внимание исследователи уделяют гетерогенности РМЖ, которая нарастает по мере увеличения размеров опухоли (Завьялова М.В., 2009; Колядина И.В.и соав. 2015; Goldhirsch A et al, 2011; Goldhirsch A et al, 2013, Perez-Lopez ME et al, 2016). Показано, что риск рецидива для каждого типа опухоли может отличаться в зависимости от ее гетерогенности и, следовательно, требует различных подходов к их лечению (Goldhirsch A et al, 2011; Goldhirsch A et al, 2013). В частности, М.В. Завьялова (2009) показала, что частота лимфогенного метастазирования возрастает по мере увеличения количества разных типов структур, выявляемых в инфильтративном компоненте первичной опухоли. При одном типе структур метастазы выявлялись в 24% случаев, при двух - в 42%; при трех - в 65% и при четырех - в 75% случаев. В прочем, мы полагаем, что данное утверждение является спорным так как, увеличение опухолевой гетерогенности связано с увеличением размеров опухоли, что само по себе является одним из факторов высокого риска лимфогенного метастазирования.

Степень злокачественности опухоли

Степень злокачественности опухоли (Grade) является хорошо известным прогностическим фактором РМЖ. Согласно классификации C.W. Elston и I.O. Ellis (2002) выделяют 3 степени гистологической дифференцировки РМЖ: высокую степень (G1, 3-5 баллов), умеренную (G2,

6-7 баллов) и низкую (G3, 8-9 баллов). Повышение степени злокачественности опухоли, по данным многих авторов, связано с высоким риском рецидива заболевания и ухудшением отдаленных результатов лечения РМЖ (Ly A et al, 2012; Schwartz AM et al, 2014; Alieldin NH et al, 2014; Deger А et al, 2015; Pérez-Lopez ME et al, 2016; Yamashita H et al, 2016; Ehinger A et al, 2017). Так, в исследовании A Ehinger et al (2017) было показано, что опухоли с G1 чаще всего (в 90% случаев) связаны с Люминальным А, тогда как опухоли с G3 в 87% случаях были ассоциированы с Люминальным B биологическим подтипом РМЖ. Соответственно, эти опухоли имели хороший и плохой прогноз. При G2 одинаково часто встречались как Люминальный А, так и Люминальный В биологические подтипы. Авторы также показали, что при G1 большинство пациенток не имели метастазов в РЛУ, тогда как, при G3 большинство пациентов были с метастазами в РЛУ. ME Pérez-Lopez et al (2016) отметили более чем шестикратный подъем смертности от РМЖ среди пациенток с опухолями высокой степени злокачественности. При высокой степени злокачественности опухоли (G3), даже при наличии РЭ и HER-2/neu -негативном статусе, прогноз РМЖ был хуже, чем при аналогичных G1 и G2 опухолях (Ehinger A et al, 2017).

В тоже время, следует отметить, что отдельные авторы не выявили корреляций между степенью злокачественности опухоли и риском рецидива заболевания (Fredriksson I et al, 2003).

Лимфоваскулярная инвазия

ЛВИ является значимым прогностическим фактором, непосредственно связанным с повышенным риском развития местного и отдаленного рецидива и более низкой выживаемостью пациентов, что важно учитывать при планировании их лечения (Mohammed RA et al, 2011; Rakha EA et al, 2008; Kurebayashi J et al, 2014; Ahn KJ et al, 2017). Под ЛВИ понимают наличие клеток карциномы в лимфатических сосудах (лимфатическая инвазия),

кровеносных сосудах (инвазия сосудов) или в тех и других (лимфоваскулярная инвазия) (Mohammed RA et al, 2011; Rakha EA et al, 2008). Показано, что наличие ЛВИ в опухоли тесно связано с другими значимыми факторами прогноза, включая размер и степень злокачественности опухоли, наличие метастазов в РЛУ, ТНР (Freedman GM et al, 2012; Gujam FJ al, 2014; Kurebayashi J et al, 2014; Ahn KJ et al, 2017). Многими авторами отмечена связь ЛВИ с высоким риском местного и системного рецидива болезни (Wasuthit Y et al, 2011; Freedman GM et al, 2012; Gujam FJ al, 2014; Deger A et al, 2015; Ahn KJ et al, 2017), а также со снижением ОВ и БВ пациентов РМЖ (Freedman GM et al, 2012; Deger A et al, 2015; Liu YL et al, 2016; Ahn KJ et al, 2017). На встрече в Сант-Галлене в 2005 году ЛВИ была признана важным прогностическим фактором для пациентов РМЖ без метастазов в РЛУ. В тоже время, следует отметить, что не все авторы считают ЛВИ независимым прогностическим фактором. Так, GM Freedman et al (2012) и A Deger et al (2015) при многофакторном анализе не выявили влияния ЛВИ на ОВ. Они полагают, что снижение выживаемости было связано с другими факторами, которые оказывали более существенное влияние на исход заболевания (стадия, размер опухоли, наличие метастазов в РЛУ).

Выраженность лимфоидной инфильтрации стромы опухоли

Исследования последних лет свидетельствуют о том, что воспалительная инфильтрация стромы опухоли играет важную роль в инвазии и метастазировании злокачественных новообразований (Gwak JM, et al, 2015; Stanton SE, Disis ML, 2016; Mao Y et al, 2016). Полагают, что влияние воспалительной инфильтрации на опухолевую прогрессию может быть связано с повышенной секрецией иммунными клетками цитокинов, хемокинов, факторов роста и протеаз (Eiro N, Vizoso FJ, 2012; Fernandes JV et al, 2015; Shrihari TG, 2017), разрушением соединительно-тканного матрикса и базальных мембран эпителиев протеолитическими ферментами (Kurizaki T et

al, 1998), активацией ангиогенеза (Sa-Nguanraksa D, O-Charoenrat P, 2012; Slattery ML et al, 2014; Koutras A et al, 2015) и индукцией эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) (Gwak JM et al, 2015).

Анализ показал, что выраженность лимфоидной инфильтрации (ЛИ) стромы опухоли выше при протоковом РМЖ, чем при дольковом. При дольковом РМЖ высокий уровень опухоль ассоциированных лимфоцитов был связан с молодым возрастом, поражением РЛУ и высоким индексом пролиферативной активности (Desmedt C et al, 2018). В свою очередь, SE Stanton и ML Disis (2016) установили, что ЛИ была наиболее выраженной при ТНР и HER-2/neu позитивном подтипах РМЖ и наименее выраженной при гормонопозитивных HER-2/neu негативных опухолях. Наличие выраженной ЛИ ассоциировалось с улучшением прогноза заболевания при ТНР, не влияло на прогноз при HER-2/neu позитивном РМЖ и ухудшало -при гормонопозитивных HER-2/neu негативных опухолях. Улучшение выживаемости при ТНР и выраженной ЛИ стромы опухоли было подтверждено и другими исследователями (Adams S et al, 2014; Loi S et al, 2014).

Важно подчеркнуть, что для оценки роли воспаления в прогрессии РМЖ, важно учитывать не только плотность клеток воспалительного инфильтрата, но и его клеточный состав. Так, в ряде исследований было отмечено, что высокая плотность CD8+ опухоль инфильтрирующих лимфоцитов была связана с улучшением прогноза заболевания (Seo AN et al, 2013; Liu S et al, 2014; Mao Y et al, 2016; Ziai J et al, 2018), тогда как высокая инфильтрация опухоли FOXP3+ лимфоцитами ухудшала прогноз РМЖ (Liu F et al, 2011; Demir L et al, 2013). В тоже время, ряд авторов не выявили корреляций между плотностью CD4+ и FOXP3+ Т-лимфоцитов и прогнозом заболевания (Ladoire S et al, 2011; Schmidt M et al, 2018), или же показали различную прогностическую ценность этого показателя при эстроген-позитивном и HER-2/neu позитивном РМЖ. В первом случае высокая

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Никитенко, Наталья Викторовна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Волченко А.А., Пак Д.Д., Усов Ф.Н., Фетисова Е.Ю. Гигантская листовидная опухоль молочной железы: клиническое наблюдение // Опухоли женской репродуктивной системы. 2012. N 2. C. 27-29.

2. Дмитриев В.Н. Комплексное исследование заболеваемости, смертности и инвалидности вследствие злокачественных новообразований женских половых органов и пути совершенствования медико-социальной экспертизы и реабилитации: автореф. дис. ... докт. мед. наук. Москва, 2015. 337 с.

3. Завьялова М.В. Взаимосвязь морфологического фенотипа опухоли, лимфогенного и гематогенного метастазирования при инфильтрирующем протоковом раке молочной железы: автореф. дис. ... докт. мед. наук. Томск, 2009. 44 с.

4. Злокачественные новообразования в России в 2016 году (заболеваемость и смертность) // под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 250 с.

5. Имянитов Е.Н. Общие представления о таргетной терапии // Практическая онкология. 2010. Т. 11, N 3. С. 123-130.

6. Колядина И.В., Поддубная И.В., Франк Г.А. и др. Гетерогенность рака молочной железы I стадии: биологическое и прогностическое значение // Злокачественные опухоли. 2015. N 1. C. 35-45. doi: 10.18027/2224-5057-2015-1-31-40.

7. Кулигина Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы // Практическая онкология. 2010. Т. 11, N 4. C. 203-216.

8. Майбородин И.В., Красильников С.Э., Козяков А.Е. и др. Целесообразность изучения опухолевого ангиогенеза, как прогностического фактора развития рака // Новости хирургии. 2015. Т. 23, N. 3. C. 339 - 347.

9. Одинцова И.Н. Эпидемиология рака молочной железы в регионе Сибири и Дальнего Востока: автореф. дис. ... док. мед. наук. Томск, 2011. 42 с.

10. Семиглазов В.Ф., Семиглазов В.В., Манихас А.Г. и др. Индивидуализация адъювантной терапии рака молочной железы // Фарматека 2011. N 7. С.8-13.

11. Снеговой А.В., Манзюк Л.В. Значение биомаркеров для определения тактики лечения и прогноза // Практическая онкология. 2011. Т. 12, N 4. C. 166-170.

12. Состояние онкологической помощи населению России в 2016 году / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. 236 с.

13. Цой Л.К. Прогностическое значение клинических, морфологических, иммуногистохимических факторов у больных раком молочной железы I и IIa стадии: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Москва, 2011. 144 с.

14. Aalders K.C., Tryfonidis K., Senkus E. et al. Anti-angiogenic treatment in breast cancer: facts, successes, failures and future perspectives // Cancer Treat Rev. 2017. Vol. 53. P. 98-110.

15. Acs G., Paragh G., Chuang S.T. et al. The presence of micropapillary features and retraction artifact in core needle biopsy material predicts lymph node metastasis in breast carcinoma // Am J Surg Pathol. 2009. Vol. 33, I. 2. P. 202 - 210.

16. Acs G., Paragh G., Rakosy Z. et al. The extent of retraction clefts correlates with lymphatic vessel density and VEGF-C expression and predicts nodal metastasis and poor prognosis in early-stage breast carcinoma // Mod Pathol. 2012. Vol. 25, I. 2. P. 163-77.

17. Adams S., Gray R., Demaria S. et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in two phase Ш randomized adjuvant breast cancer trials: ECOG 2197 and ECOG 1199 // J Clin Oncol. 2014. Vol. 32, I. 27. P. 2959-66.

18. Ahn K.J., Park J., Choi Y. Lymphovascular invasion as a negative prognostic factor for triple-negative breast cancer after surgery // Radiat Oncol J. 2017. Vol. 35, I. 4. P. 332-339. doi: 10.3857/roj.2017.00416.

19. Aird W.C. Molecular heterogeneity of tumor endothelium // Cell Tissue Res. 2009. Vol. 335, I. 1. P. 271-81. doi: 10.1007/s00441-008-0672-y.

20. Aird W.C. Endothelial cell heterogeneity // Cold Spring Harb Perspect Med. 2012. Vol. 2, I. 1. a006429. doi: 10.1101/cshperspect.a006429.

21. Ali A.M., Ueno T., Tanaka S. et al. Determining circulating endothelial cells using CellSearch system during preoperative systemic

chemotherapy in breast cancer patients // Eur J Cancer. 2011. Vol. 47, I. 15. P. 2265-72. doi: 10.1016/j.ejca.2011.06.015.

22. Alieldin N.H., Abo-Elazm O.M., Bilal D. et al. Age at diagnosis in women with non-metastatic breast cancer: Is it related to prognosis? // J Egypt Natl Canc Inst. 2014. Vol. 26. P. 23-30.

23. Allemani C., Weir H.K., Carreira H. et al. Global surveillance of cancer survival 1995-2009: analysis of individual data for 25,676,887 patients from 279 populationbased registries in 67 countries (CONCORD-2) // Lancet. 2015. Vol. 385. P. 977-1010.

24. Allport J.R., Weissleder R. Murine Lewis lung carcinoma-derived endothelium expresses markers of endothelial activation and requires tumor-specific extracellular matrix in vitro // Neoplasia. 2003. Vol. 5. P. 205-17.

25. AlZaman A.S., Mughal S.A., AlZaman Y.S., AlZaman E.S. Correlation between hormone receptor status and age, and its prognostic implications in breast cancer patients in Bahrain // Saudi Medi J. 2016. Vol. 37, I. 1. P. 37-42.

26. Angara K., Borin T.F., Arbab A.S. Vascular Mimicry: A Novel Neovascularization Mechanism Driving Anti-Angiogenic Therapy (AAT) Resistance in Glioblastoma // Transl Oncol. 2017. Vol. 10, I. 4. P. 650-660. doi: 10.1016/j.tranon.2017.04.007.

27. Arnes J.B., Stefansson I.M., Straume O. et al. Vascular proliferation is a prognostic factor in breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2012. Vol. 133, I. 2. P. 501-510. doi:10.1007/s10549-011-1785-7.

28. Awada G., Gombos A., Aftimos P. et al. Emerging drugs targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) in the treatment of breast cancer // Expert Opin Emerg Drugs. 2016. Vol. 21, I. 1. P. 91-101. doi: 10.1517/14728214.2016.1146680.

29. Baretta Z., Mocellin S., Goldin E. et al. Effect of BRCA germline mutations on breast cancer prognosis: A systematic review and meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2016. Vol. 95, I. 40. Article e4975.

30. Baum O., Suter F., Gerber B. et al. VEGF-A promotes intussusceptive angiogenesis in the developing chicken chorioallantoic membrane // Microcirculation. 2010. Vol. 17, I. 6. P. 447-57. doi: 10.1111/j. 1549-8719.2010.00043.x.

31. Bergers G., Hanahan D. Modes of resistance to anti-angiogenic therapy // Nat Rev Cancer. 2008. Vol. 8, I. 8. P. 592-603.

32. Biesaga B., Niemiec J., Ziobro M. Microvessel density and status of p53 protein as potential prognostic factors for adjuvant anthracycline chemotherapy in retrospective analysis of early breast cancer patients group // Pathol Oncol Res. 2012. Vol. 18, I. 4. P. 949-960.

33. Bilecova-Rabajdova M., Urban P., Gregova K. et al. Breast carcinoma progression and tumour vascular markers related to apoptotic mechanisms // Disease Markers. 2014. Vol. 2014. Article ID 7. doi:10.1155/2014/156034.

34. Bill R., Christofori G. The relevance of EMT in breast cancer metastasis: Correlation or causality // FEBS Lett. 2015. Vol. 589, I. 14. P. 15771587. doi:10.1016/j.febslet.2015.05.002.

35. Birau A., Ceausu R.A., Cimpean A.M. et al. Assessement of angiogenesis reveals blood vessel heterogeneity in lung carcinoma // Oncol Lett. 2012. Vol. 4, I. 6. P. 1183-1186.

36. Bollong M.J., Pietilä M., Pearson A.D. et al. A vimentin binding small molecule leads to mitotic disruption in mesenchymal cancers // Proc Natl Acad Sci U S A. 2017. Vol. 114. P. 9903-9912.

37. Borgquist S., Zhou W., Jirström K. et al. The prognostic role of HER2 expression in ductal breast carcinoma in situ (DCIS); a population-based cohort study // BMC Cancer. 2015. Vol. 15. P. 468. doi: 10.1186/s12885-015-1479-3.

38. Brisken C., Hess K., Jeitziner R Progesterone and overlooked endocrine pathways in breast cancer pathogenesis // Endocrinology. 2015. Vol. 156, I. 10. P. 3442-3450.

39. Burri PH., Hlushchuk R., Djonov V. Intussusceptive angiogenesis: its emergence, its characteristics, and its significance // Dev Dyn 2004. Vol. 231, I. 3. P. 474-88.

40. Butler D., Rosa M. Pleomorphic lobular carcinoma of the breast: A morphologically and clinically distinct variant of lobular carcinoma // Arch Pathol Lab Med. 2013. Vol. 137. P. 1688-1692.

41. Cai Y., Wu J., Li Z. A Coupled Mathematical Model of Cell Migration, Vessel Cooption and Tumour Microenvironment during the Initiation of Micrometastases // Mol Cell Biomech. 2015. Vol.12, I. 4. P. 231-48.

42. Campbell K.L., Pusic A.L., Zucker D.S. et al. A prospective model of care for breast cancer rehabilitation: function // Cancer. 2012. Vol. 118(Suppl 8). P. 2300-2311.

43. Cao Z., Sun B., Zhao X. et al. The Expression and Functional Significance of Runx2 in Hepatocellular Carcinoma: Its Role in Vasculogenic Mimicry and Epithelial-Mesenchymal Transition // Int J Mol Sci. 2017. Vol. 18, I. 3. doi: 10.3390/ijms18030500.

44. Cascone T., Herynk M.H., Xu L., Du Z. et al. Upregulated stromal EGFR and vascular remodeling in mouse xenograft models of angiogenesis inhibitor-resistant human lung adenocarcinoma // J Clin Invest. 2011. Vol. 121. P. 1313-28.

45. Cattin S., Fellay B., Pradervand S. et al. Bevacizumab specifically decreases elevated levels of circulating KIT+CD11b+ cells and IL-10 in metastatic breast cancer patients // Oncotarget. 2016. Vol. 7, I. 10. P. 11137-50. doi: 10.18632/oncotarget.7097.

46. Chappell J.C., Cluceru J.G., Nesmith J.E. et al. Flt-1 (VEGFR-1) coordinates discrete stages of blood vessel formation // Cardiovasc Res. 2016. Vol.111, I. 1. P. 84-93. doi: 10.1093/cvr/cvw091.

47. Chen Q.Y., Jiao D.M., Wu Y.Q. et al. MiR-206 inhibits HGF-induced epithelial-mesenchymal transition and angiogenesis in non-small cell lung cancer via c-Met /PI3k/Akt/mTOR pathway // Oncotarget. 2016. Vol. 7, I. 14. P. 1824761. doi: 10.18632/oncotarget.7570.

48. Chuangsuwanich T., Pongpruttipan T., O-Charoenrat P. et al. Clinicopathologic features of breast carcinomas classified by biomarkers and correlation with microvessel density and VEGF expression: a study from Thailand // Asian Pac J Cancer Prev. 2014. Vol. 15, I. 3. P. 1187-1192.

49. Costa A., Scholer-Dahirel A., Mechta-Grigoriou F. The role of reactive oxygen species and metabolism on cancer cells and their microenvironment // Semin Cancer Biol. 2014. Vol. 25. P. 23-32. doi: 10.1016/j.semcancer.2013.12.007.

50. Criscitiello C., Disalvatore D., De Laurentiis M. et al. High Ki-67 score is indicative of a greater benefit from adjuvant chemotherapy when added to endocrine therapy in Luminal B HER2 negative and node-positive breast cancer // Breast. 2014. Vol. 23. P. 69-75. doi:10.1016/j.breast.2013.11.007.

51. Davies C., Godwin J., Gray R. et al. Early breast cancer trialists' collaborative group (ebctcg) relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials // Lancet. 2011. Vol. 378. P. 771-784.

52. De Bock K., Georgiadou M., Carmeliet P. Role of endothelial cell metabolism in vessel sprouting // Cell Metab. 2013. Vol. 18, I. 5. P. 634-47. doi: 10.1016/j.cmet.2013.08.001.

53. de Melo Gagliato D., Jardim D.L., Marchesi M.S. et al. Mechanisms of resistance and sensitivity to anti-HER2 therapies in HER2+ breast cancer // Oncotarget. 2016. Vol. 7, I. 39. P. 64431-64446. doi: 10.18632/oncotarget.7043.

54. Deger A., Ozyigit F., Arik O. et al. Association between well-known histopathological criteria and overall survival in invasive ductal carcinoma // Int J of Clin Exp Pathol. 2015. Vol. 8, I. 9. P. 9772-9781.

55. Demir L., Yigit S., Ellidokuz H. et al. Predictive and prognostic factors in locally advanced breast cancer: effect ofintratumoral FOXP3+ Tregs // Clin Exp Metastasis. 2013. Vol. 30. P. 1047-1062. doi: 10.1007/s10585-013-9602-9.

56. Denkert C., von Minckwitz G. Reply to Ki67 in breast cancer: a useful prognostic marker // Ann Oncol. 2014. Vol. 25. P. 542-543.

57. Desmedt C., Salgado R, Fornili M. et al. Immune Infiltration in Invasive Lobular Breast Cancer // J Natl Cancer Inst 2018. doi: 10.1093/jnci/djx268.

58. Dieci M.V., Orvieto E., Dominici M. et al. Rare breast cancer subtypes: histological, molecular, and clinical peculiarities // Oncologist. 2014. Vol. 19, I. 8. P. 805-813. doi:10.1634/theoncologist. 2014-0108.

59. Dorrell M.I., Aguilar E., Friedlander M. Retinal vascular development is mediated by endothelial filopodia, a preexisting astrocytic template and specific R-cadherin adhesion. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2002. Vol. 43, I. 11. P. 3500-10.

60. Dvorak H.F. Tumors: wound that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing // N Engl J Med. 1986. Vol. 315. P. 1650-1659.

61. Dvorak H.F., Brown L.F., Detmar M. et al. Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor, microvascular hyperpermeability, and angiogenesis // Am J Pathol. 1995. Vol. 146, I. 5. P. 1029-39.

62. Dvorak H.F. Tumor Stroma, Tumor Blood Vessels, and Antiangiogenesis Therapy // Cancer J. 2015. Vol. 21, I. 4. P. 237-43. doi: 10.1097/PPO.0000000000000124.

63. Ebelt N.D., Cantrell M.A., Van Den Berg C.L. c-Jun N-terminal kinases mediate a wide range of targets in the metastatic cascade // Genes Cancer. 2013. Vol. 4, I. 9-10. P. 378-387. doi: 10.1177/1947601913485413.

64. Ehinger A., Malmstrom P., Bendahl P.O. et al. South and south-east swedish breast cancer groups. Histological grade provides significant prognostic information in addition to breast cancer subtypes defined according to St Gallen 2013 // Acta Oncol. 2017. Vol. 56, I. 1. P. 68-74. doi:10.1080/0284186X.2016.1237778.

65. Eiro N., Vizoso F.J. Inflammation and cancer // World J Gastrointest Surg. 2012. Vol. 4, I. 3. P. 62-72. doi:10.4240/wjgs.v4.i3.62.

66. Elkablawy M.A., Albasri A.M., Mohammed R.A. et al. Ki67 expression in breast cancer. Correlation with prognostic markers and

clinicopathological parameters in Saudi patients // Saudi Med J. 2016. Vol. 37, I. 2. P. 137-41. doi: 10.15537/smj.2016.2.12285.

67. Elston C.W., Ellis I.O. Pathological prognostic factors in breast cancer. I. The value of histological grade in breast cancer: experience from a large study with long-term follow-up // Histopathology. 2002. Vol.41, I. 3A. P. 154-61.

68. Elzawahry H.M., Saber M.M., Mokhtar N.M. , et al. Role of Ki67 in predicting resistance to adjuvant tamoxifen in postmenopausal breast cancer patients // J Egypt Natl Canc Inst. 2013. Vol. 25, I. 4. P. 181-91. doi: 10.1016/j.jnci.2013.02.001.

69. Fantozzi A., Gruber D.C., Pisarsky L. et al. VEGF-mediated angiogenesis links EMT-induced cancer sternness to tumor initiation // Cancer Res. 2014. Vol. 74, I. 5. P. 1566-75. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1641.

70. Ferlay J., Soerjomataram I., Dikshit R. et al. Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 // Int J Cancer. 2015. Vol. 136, I. 5. P. E359-386. doi:10.1002/ijc.29210.

71. Femandes J.V., Cobucci R.N., Jatoba C.A. et al. The role of the mediators of inflammation in cancer development // Pathol Oncol Res. 2015. Vol. 21, I. 3. P. 527-534. doi:10.1007/s12253-015-9913-z.

72. Fenara N. Role of vascular endothelial growth factor in physiologic and pathologic angiogenesis: therapeutic implications // Semin Oncol. 2002. Vol. 29(Suppl 16). P. 10-14.

73. Fesik S.W. Promoting apoptosis as a strategy for cancer drug discovery. Nat. Rev. Cancer. 2005. Vol. 5(11). P. 876-885.

74. Fleitas T., Martinez-Sales V., Vila V. et al. Circulating endothelial cells and microparticles as prognostic markers in advanced non-small cell lung cancer // PLoS One. 2012. Vol. 7, I. 10. Article e47365. doi: 10.1371/journal.pone.0047365.

75. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications // N Engl J Med. 1971. Vol. 285, I. 21. P. 1182-1186.

76. Folkman J. The vascularization of tumors // Sci Am. 1976. Vol. 234, I. 5. P. 58-64, 70-3.

77. Folkman J. Toward an understanding of angiogenesis: search and discovery // Perspect Biol Med. 1985. Vol. 29, I. 1. P. 10-36.

78. Franco M., Paez-Ribes M., Cortez E. et al. Use of a mouse model of pancreatic neuroendocrine tumors to find pericyte biomarkers of resistance to anti-angiogenic therapy // Horm Metab Res. 2011. Vol. 43, I. 12. P. 884-9.

79. Fredriksson I., Liljegren G., Palm-Sjovall M. et al. Risk factors for local recurrence after breast-conserving surgery // Br J Surg. 2003. Vol. 90. P. 1093- 1102. doi: 10.1002/bjs.4206.

80. Freedman G.M., Li T., Polli L.V. et al. Lymphatic space invasion is not an independent predictor of outcomes in early stage breast cancer treated by breast-conserving surgery and radiation // Breast J. 2012. Vol. 18. P. 415-419.

81. Fukumura D., Duda D.G., Munn L.L. et al. Tumor microvasculature and microenvironment: novel insights through intravital imaging in pre-clinical models // Microcirculation. 2010. Vol. 17, I. 3. P. 206-25.

82. Furstenberger G., von Moos R., Lucas R. et al. Circulating endothelial cells and angiogenic serum factors during neoadjuvant chemotherapy of primary breast cancer // Br J Cancer. 2006. Vol. 94, I. 4. P. 524-31.

83. Fuyuhiro Y., Yashiro M., Noda S. et al. Clinical significance of vimentin-positive gastric cancer cells // Anticancer Res. 2010. Vol. 30, I. 12. P. 5239-43.

84. Ghosh S., Sullivan C.A., Zerkowski M.P., et al High levels of vascular endothelial growth factor and its receptors (VEGFR-1, VEGFR-2, neuropilin-1) are associated with worse outcome in breast cancer // Hum Pathol. 2008. Vol. 39. P. 1835-1843.

85. Giannoni E., Bianchini F., Masieri L. et al. Reciprocal activation of prostate cancer cells and cancer-associated fibroblasts stimulates epithelial-mesenchymal transition and cancer stemness // Cancer Res. 2010. Vol. 70. P. 6945-6956.

86. Glassman D., Hignett S., Rehman S. et al. Adjuvant Endocrine Therapy for Hormone-positive Breast Cancer, Focusing on Ovarian Suppression and Extended Treatment: An Update // Anticancer Res. 2017. Vol. 37, I. 10. P. 5329-5341.

87. Goldhirsch A., Winer E.P., Coates A.S. et al. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2013 // Ann Oncol. 2013. Vol. 24. P. 2206-2223.

88. Goldhirsch A., Wood W.C., Coates A.S. et al. Strategies for subtypes—dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen international expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2011 // Ann Oncol. 2011. Vol. 22. P. 1736-1747.

89. Goon P.K., Boos C.J., Stonelake P.S. et al. Detection and quantification of mature circulating endothelial cells using flow cytometry and immunomagnetic beads: a methodological comparison // Thromb Haemost. 2006. Vol. 96, I. 1. P. 45-52.

90. Goon P.K., Lip G.Y., Stonelake P.S. et al. Circulating endothelial cells and circulating progenitor cells in breast cancer: relationship to endothelial damage/dysfunction/apoptosis, clinicopathologic factors, and the Nottingham Prognostic Index // Neoplasia. 2009. Vol. 11, I. 8. P. 771-9.

91. Grassadonia A., Vici P., Gamucci T. et al. Long-term outcome of breast cancer patients with pathologic N3a lymph node stage // Breast. 2017. Vol. 32. P. 79-86. doi: 10.1016/j.breast.2016.12.018.

92. Gu M., Zheng X. Osteopontin and vasculogenic mimicry formation are associated with response to neoadjuvant chemotherapy in advanced breast cancer // Onco Targets Ther. 2017. Vol. 10. P. 4121-4127. doi: 10.2147/OTT.S129414.

93. Gucalp A., Gupta G.P., Pilewskie M.L. et al. Advances in managing breast cancer a clinical update // F1000 Prime Rep. 2014. Vol. 6. P. 66. doi: 10.12703/P6-66.

94. Gudlaugsson E., Skaland I., Undersrud E. et al. D2-40/p63 defined lymph vessel invasion has additional prognostic value in highly proliferating

operable node negative breast cancer patients // Mod Pathol. 2011. Vol. 24, I. 4. P. 502-511. doi: 10.1038/modpathol.2010.199.

95. Gujam F.J., Going J.J., Mohammed Z.M. et al. Immunohistochemical detection improves the prognostic value of lymphatic and blood vessel invasion in primary ductal breast cancer // BMC Cancer. 2014. Vol. 14. P. 676. doi:10.1186/1471-2407-14-676.

96. Gwak J.M., Jang M.H., Kim D.I. et al. Prognostic value of tumor-associated macrophages according to histologic locations and hormone receptor status in breast cancer // PLoS One. 2015. Vol. 10, I. 4. Article ID e0125728. doi:10.1371/J.pone.0125728.

97. Haisan A., Rogojanu R., Croitoru C. et al. Digital microscopy assessment of angiogenesis in different breast cancer compartments // Biomed Res Int. 2013. Vol. 2013. Article ID 286902. doi:10.1155/2013/286902.

98. Hammond M.E., Hayes D.F., Wolff A.C. Clinical notice for American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists guideline recommendations on ER/PgR and HER2 testing in breast cancer // J Clin Oncol. 2011. Vol. 29. P. 1152-1162.

99. Han Z., Chen Z., Zheng R. et al. Clinicopathological significance of CD133 and CD44 expression in infiltrating ductal carcinoma and their relationship to angiogenesis // World J Surg Oncol. 2015. Vol. 13. Article ID 56. doi: 10.1186/s 12957-015-0486-9.

100. Hashizume H., Baluk P., Morikawa S. et al. Openings between defective endothelial cells explain tumor vessel leakiness // Am J Pathol. 2000. Vol. 156, I. 4. P. 1363-80.

101. Helfrich I., Scheffrahn I., Bartling S. et al. Resistance to antiangiogenic therapy is directed by vascular phenotype, vessel stabilization, and maturation in malignant melanoma // J. Exp. Med. 2010. Vol. 207. P. 491-503.

102. Hillen F., van de Winkel A., Creytens D. et al. Proliferating endothelial cells, but not microvessel density, are a prognostic parameter in human cutaneous melanoma // Melanoma Res. 2006. Vol. 16, I. 5. P. 453-457.

103. Hlushchuk R., Barré S., Djonov V. Morphological Aspects of Tumor Angiogenesis // Methods Mol Biol. 2016. Vol. 1464. P. 13-24.

104. Hollier B.G., Tinnirello A.A., Werden S.J. et al. FOXC2 expression links epithelial-mesenchymal transition and stem cell properties in breast cancer // Cancer Res. 2013. Vol. 73. P. 1981-92.

105. Hosseini F., Naghavi N. Modelling Tumor-induced Angiogenesis: Combination of Stochastic Sprout Spacing and Sprout Progression // J Biomed Phys Eng. 2017. Vol. 7, I. 3. P. 233-256.

106. Inoki K., Sakamoto T., Takamaru H. et al. Predictive relevance of lymphovascular invasion in T1 colorectal cancer before endoscopic treatment // Endosc Int Open. 2017. Vol. 5, I. 12. P. 1278-1283. doi: 10.1055/s-0043-117952

107. Iqbal N., Iqbal N. Human epidermal growth factor receptor 2 (her2) in cancers: overexpression and therapeutic implications // Mol Biol Int. 2014. Vol. 2014. Article ID 852748. doi:10.1155/2014/852748.

108. Jin H., Morohashi S., Sato F. et al. Vimentin expression of esophageal squamous cell carcinoma and its aggressive potential for lymph node metastasis // Biomed Res. 2010. Vol. 31, I. 2. P. 105-12.

109. Juríková M., Danihel E., Polák S., Varga I. Ki67, PCNA, and MCM proteins: Markers of proliferation in the diagnosis of breast cancer // Acta Histochem. 2016. Vol. 118, I. 5. P. 544-552. doi:10.1016/j.acthis.2016.05.002.

110. Kallel M., Elloumi F., Khabir A. et al. Breast Cancer in young women in southern Tunisia: Anatomical study and clinical prognostic factors: About a series of 83 patients // Rep Pract Oncol Radiother. 2015. Vol. 20, I. 3. P. 155-160.

111. Kalluri R EMT: When epithelial cells decide to become mesenchymal-like cells // J Clin Invest. 2009. I. 119. P. 1417-1419. doi: 10.1172/JCI39675.

112. Kalluri R., Weinberg R.A. The basics of epithelial-mesenchymal transition // J Clin Invest. 2009. Vol. 119. P. 1420-1428. doi: 10.1172/JCI39104.

113. Kamoun W.S., Ley C.D., Farrar C.T. et al. Edema control by cediranib, a vascular endothelial growth factor receptor-targeted kinase inhibitor, prolongs survival despite persistent brain tumor growth in mice // J Clin Oncol. 2009. Vol. 27, I. 15. P. 2542-52.

114. Kanngurn S., Thongsuksai P., Chewatanakornkul S. Chalkley microvessel but not lymphatic vessel density correlates with axillary lymph node metastasis in primary breast cancers // Asian Pac J Cancer Prev. 2013. Vol. 14, I. 1. Vol. 583-587.

115. Kasangian A.A., Gherardi G., Biagioli E. et al. The prognostic role of tumor size in early breast cancer in the era of molecular biology // PLoS One. 2017. Vol. 12. I. 12. Article e0189127. doi: 10.1371/journal.pone.0189127.

116. Kerbel R.S. Tumor angiogenesis: past, present and the near future // Carcinogenesis. 2000. Vol. 21, I. 3. P. 505-515.

117. Kim P., Chung E., Yamashita H. et al. In vivo wide-area cellular imaging by side-view endomicroscopy // Nat Methods. 2010. Vol. 7, I. 4. P. 303-5.

118. Koca E., Kuzan T.Y., Dizdar O. et. al. Outcomes of locally advanced breast cancer patients with > 10 positive axillary lymph nodes // Med Oncol. 2013. Vol. 30, I. 3. Article 615. doi:10.1007/s12032-013-0615-7.

119. Koutras A., Kotoula V., Fountzilas G. Prognostic and predictive role of vascular endothelial growth factor polymorphisms in breast cancer // Pharmacogenomics. 2015. Vol. 16, I. 1. P. 79-94. doi:10.2217/pgs. 14.148.

120. Kraby M.R., Opdahl S., Akslen L.A. et al. Quantifying tumour vascularity in non-luminal breast cancers // J Clin Pathol. 2017. Vol. 70, I. 9. P. 766-774. doi: 10.1136/jclinpath-2016-204208.

121. Kuo Y.H., Lin C.H., Shau W.Y. et al. Dynamics of circulating endothelial cells and endothelial progenitor cells in breast cancer patients receiving cytotoxic chemotherapy // BMC Cancer. 2012. Vol. 12. P. 620.

122. Kurebayashi J., Kanomata N., Shimo T. et al. Marked lymphovascular invasion, progesterone receptor negativity, and high Ki67 labeling index predict poor outcome in breast cancer patients treated with endocrine therapy alone // Breast Cancer. 2014. Vol. 21. I. 2. P. 214-22. doi: 10.1007/s12282-012-0380-z.

123. Kurizaki T., Toi M., Tominaga T. Relationship between matrix metalloproteinase expression and tumor angiogenesis in human breast carcinoma // Oncol Rep. 1998. Vol. 5, I. 3. P. 673-677.

124. La Rosa P., Acconcia F. Signaling functions of ubiquitin in the 170-estradiol (E2): estrogen receptor (ER) a network // J Steroid Biochem Mol Biol. 2011. Vol. 127, I. 3-5. P. 223-230.

125. Ladoire S., Arnould L., Mignot G, Apetoh L. et al. T-bet expression in intratumoral lymphoid structures after neoadjuvant trastuzumab plus docetaxel for HER2-overexpressing breast carcinoma predicts survival // Br J Cancer. 2011. Vol. 105. P. 366-371. doi: 10.1038/bjc.2011.261

126. Lafourcade A., His M., Baglietto L. et al. Factors associated with breast cancer recurrences or mortality and dynamic prediction of death using history of cancer recurrences: the French E3N cohort // BMC Cancer. 2018. Vol. 18, I. 1. P. 171. doi: 10.1186/s12885-018-4076-4.

127. Langer E.M., Kendsersky N.D., Daniel C.J. et al. ZEB1-repressed microRNAs inhibit autocrine signaling that promotes vascular mimicry of breast cancer cells // Oncogene. 2017. doi: 10.1038/onc.2017.356.

128. Lea V., Gluch L., Kennedy C.W. et al. Tubular carcinoma of the breast: axillary involvement and prognostic factors // ANZ J Surg. 2015. Vol. 85, I. 6. P. 448-451. doi: 10.1111/ans.12791.

129. Lebok P., Huber J., Burandt E.C. et al. Loss of membranous VEGFR1 expression is associated with an adverse phenotype and shortened survival in breast cancer // Mol Med Rep. 2016. Vol. 14, I. 2. P. 1443-1450. doi: 10.3892/mmr.2016.5430.

130. Lee E., Moon A. Identification of biomarkers for breast cancer using databases // J Cancer Prev. 2016. Vol. 21, I. 4. P. 235-242. doi:10.15430/JCP.2016.21.4.235.

131. Lee H.J., Seo A.N., Kim E.J. et al. Prognostic and predictive values of EGFR overexpression and EGFR copy number alteration in HER2-positive breast cancer // Br J Cancer. 2015. Vol. 112, I. 1. P. 103-11. doi: 10.1038/bjc.2014.556.

132. Lee J., Hahm E.R., Marcus A.I. et al. Withaferin A inhibits experimental epithelial-mesenchymal transition in MCF-10A cells and suppresses vimentin protein level in vivo in breast tumors // Mol Carcinog. 2013. Vol. 30. P. 10.

133. Lee M.Y., Chang W.J., Kim H.S. et al. Clinicopathological features and prognostic factors affecting survival outcomes in isolated locoregional recurrence of breast cancer: single-institutional series // PLoS One. 2016. Vol. 11, I. 9. Article ID e0163254.

134. Liu F., Lang R., Zhao J. et al. CD8(+) cytotoxic T cell and FOXP3(+) regulatory T cell infiltration in relation to breast cancer survival and molecular subtypes // Breast Cancer Res Treat. 2011. Vol. 130. P. 645-655. doi: 10.1007/s10549-011-1647-3.

135. Liu H., Jiang Y., Dai Q. et al. Peripheral enhancement of breast cancers on contrast-enhanced ultrasound: correlation with microvessel density and vascular endothelial growth factor expression // Ultrasound Med Biol. 2014. Vol. 40, I. 2. P. 293-9. doi: 10.1016/j.ultrasmedbio.2013.10.004.

136. Liu L.G., Yan X.B., Xie R.T. et al. Stromal Expression of Vimentin Predicts the Clinical Outcome of Stage II Colorectal Cancer for High-Risk Patients // Med Sci Monit. 2017. Vol. 23. P. 2897-2905.

137. Liu R, Guo CX, Zhou HH. Network-based approach to identify prognostic biomarkers for estrogen receptor-positive breast cancer treatment with tamoxifen // Cancer Biol Ther. 2015. Vol. 16, I. 2. P. 317-324. doi: 10.1080/15384047.2014.1002360.

138. Liu S., Foulkes W.D., Leung S. et al. Prognostic significance of FOXP3+ tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer depends on estrogen receptor and human epidermal growth factor receptor-2 expression status and concurrent cytotoxic T-cell infiltration // Breast Cancer Res. 2014. Vol. 16, I. 5. P. 432. doi: 10.1186/s13058-014-0432-8.

139. Liu T., Sun B., Zhao X. et al. OCT4 expression and vasculogenic mimicry formation positively correlate with poor prognosis in human breast cancer // Int J Mol Sci. 2014. Vol. 15, I. 11. P. 19634-49. doi: 10.3390/ijms151119634.

140. Liu Y., Tamimi R.M., Collins L.C. et al. The association between vascular endothelial growth factor expression in invasive breast cancer and survival varies with intrinsic subtypes and use of adjuvant systemic therapy: results from the Nurses' health study // Breast Cancer Res Treat. 2011. Vol. 129, I. 1. P. 175-184. doi: 10.1007/s10549-011-1432-3.

141. Liu Y., Yin W., Yan T. et al. The clinical significance of Ki-67 as a marker of prognostic value and chemosensitivity prediction in hormone-receptor-positive breast cancer: a meta-analysis of the published literature // Curr Med Res Opin. 2013. Vol. 29, I. 11. P. 1453-1461.

142. Liu Y.L., Saraf A, Lee S.M. et al. Lymphovascular invasion is an independent predictor of survival in breast cancer after neoadjuvant chemotherapy // Breast Cancer Res Treat. 2016. Vol. 157, I. 3. P. 555-564. doi:10.1007/s10549-016-3837-5.

143. Loehberg C.R., Almstedt K., Jud S.M. et al. Prognostic relevance of Ki-67 in the primary tumor for survival after a diagnosis of distant metastasis // Breast Cancer Res Treat. 2013. Vol. 138, I. 3. P. 899-908. doi:10.1007/s10549-013-2460-y.

144. Loi S., Michiels S., Salgado R. et al. Tumor infiltrating lymphocytes are prognostic in triple negative breast cancer and predictive for trastuzumab benefit in early breast cancer: results from the FinHER trial // Ann Oncol. 2014. Vol. 25, I. 8. P. 1544-1550. doi: 10.1093/annonc/mdu112.

145. Lu C.W., Lo Y.H., Chen C.H. et al. VLDL and LDL, but not HDL, promote breast cancer cell proliferation, metastasis and angiogenesis // Cancer Lett. 2017. Vol. 388. P. 130-138. doi: 10.1016/j.canlet.2016.11.033.

146. Luporsi E., André F., Spyratos F. et al. Ki-67: level of evidence and methodological considerations for its role in the clinical management of breast cancer: analytical and critical review // Breast Cancer Res Treat. 2012. Vol. 132. P. 895-915.

147. Luukkaa H., Laitakari J., Vahlberg T. et al. Morphometric analysis using automated image analysis of CD34-positive vessels in salivary gland acinic cell carcinoma // Acta Otolaryngol. 2007. Vol. 127. P. 869-873. doi: 10.1080/00016480601053099.

148. Ly A., Lester S.C., Dillon D. prognostic factors for patients with breast cancer: traditional and new // Surg Pathol Clin. 2012. Vol. 5, I. 3. P. 775785. doi:10.1016/j.path.2012.06.010.

149. Maciejczyk A. New prognostic factors in breast cancer // Adv Clin Exp Med. 2013. Vol. 22, I. 1. P. 5-15.

150. Macklin P., McDougall S., Anderson A.R. et al. Multiscale modelling and nonlinear simulation of vascular tumour growth // J Math Biol. 2009. Vol. 58, I. 4-5. 765-98. doi: 10.1007/s00285-008-0216-9.

151. Madani S.H., Payandeh M., Sadeghi M., Motamed H., Sadeghi E. The correlation between Ki-67 with other prognostic factors in breast cancer: A study in Iranian patients // Indian J Med Paediatr Oncol. 2016. Vol. 37, I. 2. P. 95-99.

152. Mancuso P., Antoniotti P., Quarna J. et al. Validation of a standardized method for enumerating circulating endothelial cells and progenitors: flow cytometry and molecular and ultrastructural analyses // Clin Cancer Res. 2009. Vol. 15, I. 1. P. 267-73. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0432.

153. Mannell A. The role of Ki-67 in breast cancer // S Afr J Surg. 2016. Vol. 54, I. 2. P. 10-13.

154. Mao Y., Qu Q., Chen X. et al. The prognostic value of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer: a systematic review and meta-analysis // PLoS One. 2016. Vol. 11, I. 4. Article ID e0152500. doi:10.1371/J.pone.0152500.

155. Mehran R., Nilsson M., Khajavi M. et al. Tumor endothelial markers define novel subsets of cancer-specific circulating endothelial cells associated with antitumor efficacy // Cancer Res. 2014. Vol. 74, I. 10. P. 2731-41. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-2044.

156. Mohammed R.A., Martin S.G., Mahmmod A.M. et al. Objective assessment of lymphatic and blood vascular invasion in lymph node-negative breast carcinoma: findings from a large case series with long-term follow-up // J Pathol. 2011. Vol. 223. P. 358-365. doi:10.1002/path.2810.

157. Mohammed Z.M., McMillan D.C., Edwards J. et al. The relationship between lymphovascular invasion and angiogenesis, hormone receptors, cell proliferation and survival in patients with primary operable invasive ductal breast cancer // BMC Clin Pathol. 2013. Vol. 13, I. 1. P. 31. doi: 10.1186/1472-6890-13-31.

158. Moran M.S., Yang Q., Goyal S. et al. Evaluation of vascular endothelial growth factor as a prognostic marker for local relapse in early-stage breast cancer patients treated with breast-conserving therapy // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011. Vol. 81, I. 5. P. 1236-1243.

159. Morigi C. Highlights from the 15th St Gallen International Breast Cancer Conference 15-18 March, 2017, Vienna: tailored treatments for patients with early breast cancer // Ecancermedicalscience. 2017. Vol. 11. P. 732. doi: 10.3332/ecancer.2017.732.

160. Mucci L.A., Powolny A., Giovannucci E. et al. Prospective study of prostate tumor angiogenesis and cancer-specific mortality in the health professionals follow-up study // J Clin Oncol. 2009. Vol. 27. P. 5627-5633. doi: 10.1200/Jœ.2008.20.8876.

161. Naghavi N., Hosseini F.S., Sardarabadi M. Simulation of tumor induced angiogenesis using an analytical adaptive modeling including dynamic

sprouting and blood flow modeling // Microvasc Res. 2016. Vol. 107. P. 51-64. doi: 10.1016/j.mvr.2016.05.002.

162. Nagy J.A., Dvorak H.F. Heterogeneity of the tumor vasculature: the need for new tumor blood vessel type-specific targets // Clin Exp Metastasis. 2012. Vol. 29, I. 7. P. 657-62. doi: 10.1007/s10585-012-9500-6.

163. Nagy J.A., Feng D., Vasile E. et al. Permeability properties of tumor surrogate blood vessels induced by VEGF-A // Lab Invest. 2006. Vol. 86, I. 8. P. 767-80.

164. Negi P., Kingsley P.A., Jain K. et al. Survival of triple negative versus triple positive breast cancers: comparison and contrast // Asian Pac J Cancer Prev. 2016. Vol. 17, I. 8. P. 3911-3906.

165. Ngan C.Y., Yamamoto H., Seshimo I. et al. Quantitative evaluation of vimentin expression in tumour stroma of colorectal cancer // Br J Cancer. 2007. Vol. 96. P. 986-92.

166. Ning Q., Liu C., Hou L. et al. Vascular endothelial growth factor receptor-1 activation promotes migration and invasion of breast cancer cells through epithelial-mesenchymal transition // PLoS One. 2013. Vol. 8. Article ID e65217. doi:10.1371/J.pone.0065217.

167. Niveditha S.R., Bajaj P. Vimentin expression in breast carcinomas // Indian J Pathol Microbiol. 2003. Vol. 46, I. 4. P. 579-84.

168. Norita R., Suzuki Y., Furutani Y. et al. Vasohibin-2 is required for epithelial-mesenchymal transition of ovarian cancer cells by modulating transforming growth factor-ß signaling // Cancer Sci. 2017. Vol. 108, I. 3. P. 419426. doi: 10.1111/cas.13157.

169. Oh E., Kim J.Y., Cho Y. et al. Overexpression of angiotensin II type 1 receptor in breast cancer cells induces epithelial-mesenchymal transition and promotes tumor growth and angiogenesis // Biochim Biophys Acta. 2016. Vol. 1863, I. 6 Pt A. P. 1071-81. doi: 10.1016/j.bbamcr.2016.03.010.

170. Ono M., Tsuda H., Yoshida M. et al. Prognostic significance of progesterone receptor expression in estrogen-receptor positive, her2-negative,

node-negative invasive breast cancer with a low ki-67 labeling index // Clin Breast Cancer. 2016. pii: S1526-8209(16)30167-7.

171. Park K., Han S., Kim H.J. et al. HER2 status in pure ductal carcinoma in situ and in the intraductal and invasive components of invasive ductal carcinoma determined by fluorescence in situ hybridization and immunohistochemistry // Histopathology. 2006. Vol. 48, I. 6. P.702-707.

172. Park S.K., Y. Kim, D. Kang et al. Risk factors and control strategies for the rapidly rising rate ofbreast cancer in Korea // J Breast Cancer. 2011. Vol. 14. N. 2. P. 79-87.

173. Pérez-López M.E., García-Gómez J., Alves M.T. et al. Ki-67 is a prognostic marker for hormone receptor positive tumors // Clin Transl Oncol. 2016. Vol. 18, I. 10. P. 996-1002.

174. Prat A., Pineda E., Adamo B. et al. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer // Breast. 2015. Vol. 24(Suppl 2). P. 26-35. doi:10.1016/j.breast.2015.07.008.

175. Purushotham A., Shamil E., Cariati M. et al. Age at diagnosis and distant metastasis in breast cancer - a surprising inverse relationship // Eur J Cancer. 2014. Vol. 50. P. 1697-1705.

176. Qian C.N., Tan M.H., Yang J.P. et al. Revisiting tumor angiogenesis: vessel co-option, vessel remodeling, and cancer cell-derived vasculature formation // Chin J Cancer. 2016. Vol. 35. P. 10. doi: 10.1186/s40880-015-0070-2.

177. Qian Y.R., Guo Y., Wan H.Y. et al. Angiotensin-converting enzyme 2 attenuates the metastasis of non-small cell lung cancer through inhibition of epithelial-mesenchymal transition // Oncol Rep. 2013. Vol. 29, I. 6. P. 2408-14. doi: 10.3892/or.2013.2370.

178. Qiao L., Liang N., Zhang J. et al. Advanced research on vasculogenic mimicry in cancer // J Cell Mol Med. 2015. Vol. 19, I. 2. P. 315-26.

179. Qin L., Bromberg-White J.L., Qian C.N. Opportunities and challenges in tumor angiogenesis research: back and forth between bench and bed // Adv Cancer Res. 2012. Vol. 113. P. 191-239.

180. Rafíi S., Heissig B., Hattori K. Efficient mobilization and recruitment of marrow-derived endothelial and hematopoietic stem cells by adenoviral vectors expressing angiogenic factors // Gene Ther. 2002. Vol. 9, I. 10. P. 631-41.

181. Rakha E.A., El-Sayed M.E., Reis-Filho J.S., Ellis I.O. Expression profiling technology: its contribution to our understanding of breast cancer // Histopathology. 2008. Vol.52, N 1. P. 67-81.

182. Rakha E.A., Green A.R. Molecular classification of breast cancer: what the pathologist needs to know // Pathology. 2017. Vol. 49, I. 2. P. 111-119. doi: 10.1016/j.pathol.2016.10.012.

183. Ramnefjell M., Aamelfot C., Aziz S. et al. Microvascular proliferation is associated with aggressive tumour features and reduced survival in lung adenocarcinoma // J Pathol Clin Res. 2017. Vol. 3, I. 4. P. 249-257. doi: 10.1002/cjp2.78.

184. Ribatti D. Epithelial-mesenchymal transition in morphogenesis, cancer progression and angiogenesis // Exp Cell Res. 2017. Vol. 353, I. 1. P. 1-5. doi: 10.1016/j.yexcr.2017.02.041.

185. Ribatti D., Nico B., Ruggieri S. et al. Angiogenesis and antiangiogenesis in triple-negative breast cancer // Transl Oncol. 2016. Vol. 9, I. 5. P.453-457.

186. Richter-Ehrenstein C., Rentzsch J., Runkel S. et al. Endothelial progenitor cells in breast cancer patients // Breast Cancer Res Treat. 2007. Vol. 106. P. 343-349.

187. Roudnicky F., Poyet C., Wild P. et al. Endocan is upregulated on tumor vessels in invasive bladder cancer where it mediates VEGF-A-induced angiogenesis // Cancer Res. 2013. Vol. 73, I. 3. P.1097-106. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-1855.

188. Rubovszky G., Udvarhelyi N., Horváth Z. et al. Triple-negative breast carcinoma -rewiev of current literature // Magyar Onkologia. 2010 Vol. 54, I. 4. P. 325-335.

189. Sana M., Malik H.J. Current and emerging breast cancer biomarkers // J Cancer Res Ther. 2015. Vol. 11, I. 3. P. 508-513.

190. Sa-Nguanraksa D., O-Charoenrat P. The role of vascular endothelial growth factor a polymorphisms in breast cancer // Int J Mol Sci. 2012. Vol. 13, I. 11. P. 14845-14864. doi:10.3390/ijms131114845.

191. Sankaranarayanan R. Screening for cancer in low- and middle-income countries // Ann Glob Health. 2014. Vol. 80, I. 5. P. 412-441 doi: 10.1016/j.aogh.2014.09.014.

192. Satelli A., Li S. Vimentin in cancer and its potential as a molecular target for cancer therapy // Cell Mol Life Sci. 2011. Vol. 68. P. 3033-46.

193. Schlichting J.A., Soliman A.S., Schairer C. et al. Inflammatory and non-inflammatory breast cancer survival by socioeconomic position in the surveillance, epidemiology, and end results database, 1990-2008 // Breast Cancer Res Treat. 2012. Vol. 134, I. 3. P.1257-1268. doi:10.1007/s10549-012-2133-2.

194. Schmidt M., Weyer-Elberich V., Hengstler J.G. et al. Prognostic impact of CD4-positive T cell subsets in early breast cancer: a study based on the FinHer trial patient population // Breast Cancer Res. 2018. Vol. 20, I. 1. P. 15. doi: 10.1186/s 13058-018-0942-x.

195. Schoppmann S.F., Bayer G., Aumayr K. et al. Prognostic value of lymphangiogenesis and lymphovascular invasion in invasive breast cancer // Ann Surg. 2004. Vol. 240. P. 306-311. doi: 10.1097/01.sla.0000133355.48672.22.

196. Schroeder R.L., Stevens C.L., Sridhar J. Small molecule tyrosine kinase inhibitors of ErbB2/HER2/Neu in the treatment of aggressive breast cancer // Molecules. 2014. Vol. 19, I. 9. P. 15196-212.

197. Schwartz A.M., Henson D.E., Chen D., Rajamarthandan S. Histologic grade remains a prognostic factor for breast cancer regardless of the number of positive lymph nodes and tumor size: a study of 161 708 cases of breast cancer from the SEER Program // Arch Pathol Lab Med. 2014. Vol. 138, I. 8. P. 10481052. doi: 10.5858/arpa.2013-0435-OA.

198. Seftor R.E., Hess A.R., Seftor E.A et al. Tumor cell vasculogenic mimicry: from controversy to therapeutic promise // Am J Pathol. 2012. Vol. 181, I. 4. P. 1115-25.

199. Senchukova M.A., Ryabov A., Karmakova T. et al. The morphological features of "Cavitary" type angiogenesis in diffuse and intestinal types of gastric cancer and its relationship with tumor-infiltrating immune cells // British J of Medicine and Medical Research. 2015. Vol. 7, I. 4. P. 272-284.

200. Senchukova M.A., Kiselevsky M.V. The "Cavitary" type of angiogenesis by gastric cancer. Morphological characteristics and prognostic value // J Cancer. 2014. Vol. 5, I. 5. P. 311-319.

201. §ener E., §ipal S., Gündogdu C. Comparison of microvessel density with prognostic factors in invasive ductal carcinomas of the breast // Turk Patoloji Dergisi. 2016. Vol. 32, I. 3. P. 164-70. doi:10.5146/tjpath.2016.01366.

202. Seo A.N., Lee H.J., Kim E.J. et al. Tumour-infiltrating CD8+ lymphocytes as an independent predictive factor for pathological complete response to primary systemic therapy in breast cancer // Br J Cancer. 2013. Vol. 109. P. 2705-13 doi: 10.1038/bjc.2013.634.

203. Sestak I., Cuzick J. Markers for the identification of late breast cancer recurrence // Breast Cancer Res. 2015. Vol. 17, I. 1. Article ID. 10. doi:10.1186/s13058-015-0516-0.

204. Sestak I., Dowsett M., Zabaglo L. et al. Factors predicting late recurrence for estrogen receptor-positive breast cancer // J of National Cancer Institute. 2013. Vol. 105, I. 19. P. 1504-1511. doi:10.1093/jnci/djt244.

205. Shahneh F.Z., Baradaran B., Zamani F., Aghebati-Maleki L. Tumor angiogenesis and anti-angiogenic therapies // Human Antibodies. 2013. Vol. 22. I. 1-2. P. 15-19. doi: 10.3233/HAB-130267.

206. Shen Y., Quan J., Wang M. et al. Tumor vasculogenic mimicry formation as an unfavorable prognostic indicator in patients with breast cancer // Oncotarget. 2017. Vol. 8, I. 34. P. 56408-56416. doi: 10.18632/oncotarget.16919.

207. Shenoy A.K., Jin Y., Luo H. et al. Epithelial-to-mesenchymal transition confers pericyte properties on cancer cells // J Clin Invest. 2016. Vol. 126, I. 11. P. 4174-4186. doi: 10.1172/JCI86623.

208. Shrihari T.G. Dual role of inflammatory mediators in cancer // Ecancermedicalscience. 2017. Vol. 11. P. 721. doi:10.3332/ecancer.2017.721.

209. Shrivastav S., Bal A., Singh G., Joshi K. Tumor angiogenesis in breast cancer: pericytes and maturation does not correlate with lymph node metastasis and molecular subtypes // Clin Breast Cancer. 2016. Vol. 16, I. 2. P. 131-138.

210. Singla H., Ludhiadch A., Kaur R.P. et al. Recent advances in HER2 positive breast cancer epigenetics: Susceptibility and therapeutic strategies // Eur J Med Chem. 2017. Vol. 142. P. 316-327. doi: 10.1016/j.ejmech.2017.07.075.

211. Sitohy B., Chang S., Sciuto T.E. et al. Early Actions of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor/Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Drugs on Angiogenic Blood Vessels // Am J Pathol. 2017. Vol. 187, I. 10. P. 2337-2347. doi: 10.1016/j.ajpath.2017.06.010.

212. Slattery M.L., John E.M., Torres-Mejia G. et al. Angiogenesis genes, dietary oxidative balance and breast cancer risk and progression: the Breast Cancer Health Disparities Study // Int J Cancer. 2014. Vol 134, I. 3. P. 629-44. doi:10.1002/ijc.28377.

213. Smith N.R., Baker D., Farren M. et al. Tumor stromal architecture can define the intrinsic tumor response to VEGF-targeted therapy // Clin Cancer Res. 2013. Vol. 19, I. 24. P. 6943-56. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1637.

214. Solak M., Turkoz F.P., Keskin O. et al. The lymph node ratio as an independent prognostic factor for non-metastatic node-positive breast cancer recurrence and mortality // J of BUON. 2015. Vol. 20, I. 3. P.737-745.

215. Stamatelos S.K., Kim E., Pathak A.P. et al. A bioimage informatics based reconstruction of breast tumor microvasculature with computational blood flow predictions // Microvasc Res. 2014. Vol. 91. P. 8-21. doi: 10.1016/j.mvr.2013.12.003.

216. Stanton S.E., Disis M.L. Clinical significance of tumor-infiltrating lymphocytes in breast cancer // J Immunother Cancer. 2016. Vol. 4. P. 59. doi:10.1186/s40425-016-0165-6.

217. Strijbos M.H., Gratama J.W., Kraan J. et al. Circulating endothelial cells in oncology: pitfalls and promises // Br J Cancer. 2008. Vol. 98, I. 11. P. 1731-5. doi: 10.1038/sj.bjc.6604383.

218. Suba Z. Diverse pathomechanisms leading to the breakdown of cellular estrogen surveillance and breast cancer development: new therapeutic strategies // Drug Des, Dev Ther. 2014. Vol. 11, I. 8. P. 1381-1390.

219. Sun H., Zhang D., Yao Z. et al. Anti-angiogenic treatment promotes triple-negative breast cancer invasion via vasculogenic mimicry // Cancer Biol Ther. 2017. Vol. 18, I. 4. P. 205-213. doi: 10.1080/15384047.2017.1294288.

220. Sussman L.K., Upalakalin J.N., Roberts M.J. et al. Blood markers for vasculogenesis increase with tumor progression in patients with breast carcinoma // Cancer Biology Therapy. 2003. Vol. 2. P. 255-256.

221. Taverna G. Fractal analysis of two-dimensional vascularity in primary prostate cancer and surrounding non-tumoral parenchyma // Pathol Res Pract. 2009. Vol. 205, P. 438. doi: 10.1016/j.prp.2008.12.019.

222. Tian W., Wang L., Yuan L. et al. A prognostic risk model for patients with triple negative breast cancer based on stromal natural killer cells, tumor-associated macrophages and growth-arrest specific protein 6 // Cancer Sci. 2016. Vol. 107, I. 7. P. 882-889. doi:10.1111/cas.12964.

223. Torre L.A., Siegel R.L., Ward E.M., Jemal A. Global cancer incidence and mortality rates and trends - an update // Cancer Epid Biomarkers Prev. 2016. Vol. 25, I. 1. P. 16-27. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-15-0578.

224. Untch M., Gerber B., Harbeck N. et al. 13th st. Gallen international breast cancer conference 2013: primary therapy of early breast cancer evidence, controversies, consensus—opinion of a german team of experts // Breast Care (Basel), 2013. Vol. 8, I. 3. P. 221-229. doi:10.1159/000351692.

225. Urru S.A.M., Gallus S., Bosetti C. et al. Clinical and pathological factors influencing survival in a large cohort of triple-negative breast cancer patients // BMC Cancer. 2018. Vol. 18, I. 1. P. 56. doi: 10.1186/s12885-017-396.

226. Wang W., Wang X., Liu J. et al. Breast cancer in young women of Chinese Han population: a retrospective study of patients under 25 years // Pathol Res Pract 2016. Vol. 212, I. 11. P. 1015-1020. doi: 10.1016/j.prp.2016.08.010.

227. Wasuthit Y., Kongdan Y., Suvikapakornkul R et al. Predictive factors of axillary lymph node metastasis in breast cancer // J Med Assoc Thai. 2011. Vol. 94. P. 65-70.

228. Weidner N., Folkman J., Pozza F. et al. Tumor angiogenesis: a new significant and independent prognostic indicator in early-stage breast carcinoma // J Nat Cancer Inst. 1992. Vol. 84. P. 1875-1887.

229. Weidner N., Semple J.P., Welch W.R et al. Tumor angiogenesis and metastasis— correlation in invasive breast carcinoma // N Engl J Med. 1991. Vol. 324, I. 1. P. 1-8.

230. Wieder R., Shafiq B., Adam N. African american race is an independent risk factor in survival from initially diagnosed localized breast // J Cancer. 2016. Vol. 7, I. 12. P. 1587-1598.

231. Williams DR., Mohammed S.A., Shields A.E. Understanding and effectively addressing breast // Cancer. 2016. Vol. 122, I. 14. P. 2138-2149. doi:10.1002/cncr.29935.

232. Xie X.D., Qu S.X., Liu Z.Z. et. al. Study on relationship between angiogenesis and micrometastases of peripheral blood in breast cancer // J Cancer Res Clin Oncol. 2009. Vol. 135. P. 413-419.

233. Xu Y., Li Q., Li X.Y. et al. Short-term anti-vascular endothelial growth factor treatment elicits vasculogenic mimicry formation of tumors to accelerate metastasis // J Exp Clin Cancer Res. 2012. Vol. 31. P. 16.

234. Yadav B.S., Chanana P., Jhamb S. Biomarkers in triple negative breast cancer: // World J Clin Oncol. 2015. Vol.6, I. 6. P. 252-263.

235. Yamashita H., Ogiya A., Shien T. et al. Clinicopathological factors predicting early and late distant recurrence in estrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer // Breast Cancer. 2016. Vol. 23, I. 6. P. 830-843.

236. Yang Z., Ni W., Cui C. et al. Tenascin C is a prognostic determinant and potential cancer-associated fibroblasts marker for breast ductal carcinoma // Exp Mol Pathol. 2017. Vol. 102. P. 262-267.

237. Yang Z., Sun B., Li Y. et al. ZEB2 promotes vasculogenic mimicry by TGF-ß1 induced epithelial-to-mesenchymal transition in hepatocellular carcinoma // Exp Mol Pathol. 2015. Vol. 98, I. 3. P. 352-9. doi: 10.1016/j.yexmp.2015.03.030.

238. Yeo W., Luk MY., Soong I.S. et al. Eificacy and tolerability of trastuzumab emtansine in advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer // Hong Kong Med J. 2018. Vol. 24, I. 1. P. 56-62. doi: 10.12809/hkmj176808.

239. Yerushalmi R., Woods R., Ravdin P.M. et al. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential // Lancet Oncology. 2010. Vol. 11. P. 174-183. doi:10.1016/S1470-2045(09)70262-1.

240. Yeung K.T., Yang J. Epithelial-mesenchymal transition in tumor metastasis // Mol Oncol. 2017. Vol. 11, I. 1. P. 28-39. doi:10.1002/1878-0261.12017.

241. Yin Y., Zeng K., Wu M et al. The levels of Ki-67 positive are positively associated with lymph node metastasis in invasive ductal breast cancer // Cell Biochem Biophys. 2014. Vol. 70, I. 2. P. 1145-1151. doi:10.1007/s12013-014-0034-1.

242. Yoshimura A., Ito H., Nishino Y. et al. Recent Improvement in the Long-term Survival of Breast Cancer Patients by Age and Stage in Japan // J Epidemiol. 2018. doi: 10.2188/jea.JE20170103.

243. Yu Y., Xiao C.H., Tan L.D. et al. Cancer-associated fibroblasts induce epithelial-mesenchymal transition of breast cancer cells through paracrine TGF-ß signaling // Br J Cancer. 2014. Vol. 110. P. 724-732.

244. Yuan D.M., Zhang Q., Lv Y.L. et al. Predictive and prognostic significance of circulating endothelial cells in advanced non-small cell lung cancer patients // Tumour Biol. 2015. Vol. 36, I. 11. P. 9031-7. doi: 10.1007/s13277-015-3657-y.

245. Yuan H., Dong Q., Zheng B. et al. Lymphovascular invasion is a high risk factor for stage I/II colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis // Oncotarget. 2017. Vol. 8, I. 28. P. 46565-46579.doi: 10.18632/oncotarget.15425.

246. Zhang Q., Lou Y., Zhang J. et al. Hypoxia-inducible factor-2a promotes tumor progression and has crosstalk with Wnt/ß-catenin signaling in pancreatic cancer // Mol Cancer. 2017. Vol. 16. P. 119.

247. Zhang S., Zhang D., Gong M. et al. High lymphatic vessel density and presence of lymphovascular invasion both predict poor prognosis in breast cancer // BMC Cancer. 2017. Vol. 17. P. 335. doi: 10.1186/s12885-017-3338-x.

248. Zhao X., Qu J., Sun Y. et al. Prognostic significance of tumor-associated macrophages in breast cancer: a meta-analysis of the literature // Oncotarget. 2017. Vol. 8, I. 18. P. 30576-30586. doi: 10.18632/oncotarget.15736.

249. Zhao X1., Wen X., Wei W. et al. Predictors for the efficacy of Endostar combined with neoadjuvant chemotherapy for stage IIIA (N2) NSCLC // Cancer Biomark. 2017. Vol. 21, I. 1. P. 169-177. doi: 10.3233/CBM-170565.

250. Zhao Y., Yan Q., Long X. et al. Vimentin affects the mobility and invasiveness of prostate cancer cells // Cell Biochem Funct. 2008. Vol. 26. P. 571-7. doi: 10.1002/cbf1478.

251. Zhou D., Zhang M., Xu P. et al. Expression of pigment epithelium-derived factor is associated with a good prognosis and is correlated with epithelial-mesenchymal transition-related genes in infiltrating ductal breast carcinoma // Oncol Lett. 2016. Vol. 11, I. 1. P. 116-124.

252. Zhou S., Sun X., Yu L. et al. Differential expression and clinical significance of epithelial-mesenchymal transition markers among different histological types of triple-negative breast cancer // J Cancer. 2018. Vol. 9, I. 3. P. 604-613. doi: 10.7150/jca.19190. eCollection 2018.

253. Ziai J., Gilbert H.N., Foreman O. et al. CD8+ T cell infiltration in breast and colon cancer: A histologic and statistical analysis // PLoS One. 2018. Vol. 13, I. 1. Article e0190158. doi: 10.1371/journal.pone.0190158. eCollection 2018. PMD: 29320521.