Клинико-биологические характеристики течения заболевания у больных местно-распространенным первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Саманева Наталья Юрьевна

• Саманева Наталья Юрьевна
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Саманева Наталья Юрьевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫЙ ПЕРВИЧНО НЕОПЕРАБЕЛЬНЫЙ НЕГАТИВНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН: КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ (обзор литературы)

1.1. Статистика рака молочной железы

1.2. Факторы прогноза течения рака молочной железы

1.3. Биологические подтипы рака молочной железы

1.4. Клиническая значимость определения циркулирующих опухолевых клеток при раке молочной железы

1.5. Экспрессия ИЕЯ2/пеи циркулирующих опухолевых клеток

1.6. Калликреин-кининовая система и трипсиноподобные протеиназы плазмы крови больных раком молочной железы

1.7. Другие биологические маркеры прогрессирования рака молочной железы

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Методы исследования

Глава 3. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ТЕРАПИИ У

БОЛЬНЫХ С МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННОЙ ПЕРВИЧНО НЕОПЕРАБЕЛЬНОЙ ФОРМОЙ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

3.1 Непосредственные результаты лекарственной терапии у больных с местно-распространенной первично неоперабельной формой рака молочной железы

3.2 Осложнения лекарственной терапии

3.3 Ближайшие и отдаленные результаты лекарственной терапии

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ НА СОДЕРЖАНИЕ ФАКТОРОВ

РОСТА И ПРОГРЕССИРОВАНИЯ В КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ НА УРОВЕНЬ КАЛЛИКРЕИН-КИНИНОВОЙ СИСТЕМЫ И ТРИПСИНО-ПОДОБНЫХ ПРОТЕИНАЗ

ПЛАЗМЫ КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ НА УРОВЕНЬ ГОРМОНОВ В

КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Глава 7. ВЛИЯНИЕ ХИМИОТЕРАПИИ НА КОЛИЧЕСТВО ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК В КРОВИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-биологические характеристики течения заболевания у больных местно-распространенным первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы»

Актуальность темы диссертации

Рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующие позиции как в структуре онкологической заболеваемости (25,2 % от всех злокачественных опухолей), так и в статистике мировой смертности у женщин (14,7% смертей от злокачественных опухолей). В соответствии с прогнозами экспертов Всемирной Организации Здравоохранения РМЖ в 2020 году будет диагностирован более чем у 2 миллионов женщин во всем мире, что свидетельствует о неуклонном росте уровня заболевания (Королева И.А. и соавт., 2018). За последние годы в Российской Федерации зарегистрировано 70 569 новых случаев рака молочной железы, что составило 21,1% от всех случаев злокачественных опухолей у женщин (Каприн А.Д. и соавт., 2018). Исходя из статистических данных, становится понятна социальная важность данной патологии, оказывающей влияние на среднюю продолжительность жизни женщин. При этом, осуществлять контроль заболеваемости рака молочной железы довольно сложно по причине отсутствия результативных путей первичной профилактики (Семиглазов В.Ф., 2013; Коновалова В.Н., Сметник В.П., 2014). Исходя из этого, актуальной темой представляется своевременная диагностика заболевания, что может повлиять на снижение смертности (Евсеева Е.В., Груздева И.И., Надежин А.С., 2014).

Проблеме заболеваемости уделяется достаточно большое внимание, однако до сих пор нерешенными остаются вопросы использования прогностических маркеров и предикторов в рутинной практике онколога. По мере возникновения новых сведений их перечень возрастает, следовательно, на первый план выступает трудность выбора оптимального объема исследования. В данный момент уже нельзя изучать рак молочной железы как единообразное заболевание. Рак молочной железы представляет собой группу гетерогенных опухолей разных биологических подтипов (Семиглазов В.Ф., 2013), которые могут быть определены ИГХ-методом, приближающимся по точности к генетической классификации (Cheang M.C.U. et al., 2009; Hugb J. et al., 2009; Blows F.M. et al.,

2010). Эти биологические подтипы РМЖ характеризуются разными эпидемиологическими факторами риска (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2009; Kwan M.L. et al., 2009). Они различаются клиническим течением (Sorlie T. et al., 2001; Carey L.A. et al., 2006) и ответом на системную и локальную терапию (Rouzier R. et al., 2005; Berry D.A. et al., 2006; Harris L.N. et al., 2006; Nguyen P.L. et al., 2008; Wo J.Y. et al. 2010). Кроме того, у различных пациенток с одним и тем же биологическим подтипом нередко наблюдается различия в течении заболевания и сроках прогрессирования. С учетом этого, для осознания особенностей ее биологического поведения представляется важным следующее: комплексная оценка гистологического исследования пролиферативных свойств опухоли, иммуногистохимических характеристик, уровень содержания циркулирующих опухолевых клеток, отслеживание факторов роста и прогрессирования (TGFp, TGFR2, TNFa. TNFaRl, TNFaR2, CD-44 и ММР-9), изучение калликреин-кининовой системы и трипсиноподобной протеиназы плазмы крови, а так же уровней гормонов (эстрадиола, тестостерона, прогестерона, пролактина, ЛГ, ФСГ и кортизола) в крови исследуемых больных.

Степень разработанности проблемы

В литературе встречается достаточно большое количество данных о значимости гормонального фона (Maiti S., Nazmeen A., 2019), важности калликреин-кининовой системы, трипсиноподобных протеиназ и факторов роста и прогрессирования (TGFp, TGFR2, TNFa. TNFaRl, TNFaR2, CD-44 и ММР-9) плазмы крови при любом злокачественном процессе (Kashuba E. et al., 2013; da Costa P.L. et al., 2014; 2018; Bianchini G. et al., 2016; O'Conor, C.J. et al., 2018). Но использования совокупности этих факторов, при местно-распространенном первично неоперабельном HER2-негативном раке молочной железы для определения прогноза течения заболевания при изучении большого количества научных исследований, мы не встретили ни в одной работе.

Цель исследования

Изучить и проанализировать клинико-биологические характеристики

опухолевого процесса и организма, которые влияют на сроки прогрессирования у больных местно-распространенным первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы, получивших неоадъювантную химиотерапию.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Оценить течение болезни и показатели выживаемости у больных с различными биологическими подтипами HER2-негативного РМЖ в группе с ранним рецидивом и при отсутствии прогрессирования в течении двух лет после радикального хирургического лечения.

2. Изучить уровень гормонов (эстрадиола, тестостерона, прогестерона, пролактина, ЛГ, ФСГ и кортизола) в крови у женщин местно-распространенным первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы, подвергнутых неоадъювантной химиотерапии, на фоне лечения в зависимости от сроков прогрессирования.

3. Изучить калликреин-кининовую систему и трипсиноподобные протеиназы плазмы крови у женщин местно-распространенным первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы, подвергнутых неоадъювантной химиотерапии, на фоне лечения в зависимости от сроков прогрессирования.

4. Изучить факторы роста и прогрессирования (TGFp, TGFR2, Т№а. ТЫБаЕЛ, Т№аК2, CD-44 и ММР-9) у женщин местно-распространенным первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы, подвергнутых неоадъювантной химиотерапии, на фоне лечения в зависимости от сроков прогрессирования.

5. Изучить количество циркулирующих опухолевых клеток у больных местно-распространенным первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы, подвергнутых неоадъювантной химиотерапии, на фоне лечения в зависимости от сроков прогрессирования.

Научная новизна исследования

В диссертационной работе впервые:

-показано, что пациентки при HER2-негативном РМЖ с ранним прогрессированием (до 1 года после радикальной операции) имеют неблагоприятный прогноз и крайне низкие показатели выживаемости, причем, вне зависимости от биологического подтипа опухоли.

- произведен анализ прогностической значимости факторов роста и прогрессирования (ГСРр, TGFR2, ШРа. ШРоМ, ШРоК2, CD-44 и ММР-9) у больных местно-распространенным первично неоперабельным НЕК2-негативным раком молочной железы.

- изучены и проанализированы показатели калликреин-кининовой системы и трипсиноподобных протеиназ плазмы крови у больных местно-распространенным первично неоперабельным НЕК2--негативным раком молочной железы.

- произведен анализ прогностической значимости уровня гормонов (эстрадиола, тестостерона, прогестерона, пролактина, ЛГ, ФСГ и кортизола) в крови у больных местно-распространенным первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы в менопаузе.

- изучены и проанализированы показатели уровня содержания циркулирующих опухолевых клеток в процессе проведения НАХТ у больных местно-распространенным первично неоперабельным НЕЯ2-негативным раком молочной железы.

- разработан способ определения эффективности НАХТ у больных трижды негативным местно-распространенным первично неоперабельным раком молочной железы путем оценки динамики уровня Т№а.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Оценена целесообразность исследования, помимо иммуногистохимических показателей опухоли у больных местно-распространенным первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы, таких биологических характеристик как: факторы роста и прогрессирования (TGРP, TGFR2, ШРа. ЮТаКЛ, ТМРоК2, CD-44 и ММР-9), калликреин-кининовая

система и трипсиноподобные протеиназы плазмы крови, а также уровень гормонов (эстрадиола, тестостерона, прогестерона, пролактина, ЛГ, ФСГ и кортизола) в крови.

Выявлен комплекс показателей, который позволяет спрогнозировать течение заболевания у больных местно-распространенным первично неоперабельным HER2-негативным раком молочной железы.

Разработан способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертация логически структурирована, представленные результаты основаны на изучении большого клинического материала. Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторных, статистических методов исследования.

Внедрение результатов исследования

Результаты данного исследования используются в повседневной практике работы федерального государственного бюджетного учреждения «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Основные положения, выносимые на защиту

1. В случае длительной ремиссии у больных местно-распространенным первично неоперабельным НЕК2-негативным раком молочной железы происходит снижение уровня показателей роста и прогрессирования (TGFp, TGFR2, Т№а, ЮТаШ, Т№аК2, CD-44 и ММР-9); при всех HER2-негaтивных биологических подтипах отмечается снижение уровня кортизола и пролактина, при люминальных подтипах - повышение уровня ЛГ.

2. При раннем прогрессировании в крови у больных местно-распространенным первично неоперабельным НЕК2-негативным раком молочной железы происходят изменения в показателях роста и прогрессирования (TGFp,

TGFR2, ТМРа, ЮТаЮ, ТМРаК2, CD-44 и ММР-9), снижение показателей прогестерона, тестостерона и ЛГ.

3. Появление ЦОК с НЕК2-позитивным подтипом у больных при HER2-негативном люминальном В подтипом опухоли, а также увеличение количества ЦОК при ТНР определяют дальнейшее неблагоприятное течение заболевания. При НЕК2-негативных подтипах РМЖ снижение ЦОК в процессе лечения следует рассматривать как признак, предполагающий возможности длительной ремиссии более 2 лет.

4. Пациентки с НЕК2-негативным РМЖ при раннем прогрессировании (до 1 года после радикальной операции) имеют неблагоприятный прогноз и крайне низкие показатели выживаемости; полученные данные демонстрируют схожее агрессивное течение заболевания при тройном негативном раке и люминальном В раке с первичной гормонорезистентностью. Это необходимо учитывать при прогнозировании течения заболевания и выработки дальнейшего лечения.

Степень достоверности результатов исследования

Диссертация выполнена на высоком научно-методическом уровне, с использованием широкого спектра достаточно современных клинико-лабораторных методов исследования, результаты исследования подтверждены достаточным количеством клинических наблюдений (162 пациента с местно-распространённым первично неоперабельным НЕК2-негативным раком молочной железы). Все научные положения, выводы и предложения аргументированы, обоснованы собственными данными, а также отражают содержание диссертации и полностью отвечают цели и задачам проведенного исследования.

Публикации результатов исследования

По теме диссертации опубликовано 5 научных работ, в том числе 3 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, получен патент на изобретение №2715551 «Способ прогнозирования эффективности

неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы».

Апробация диссертации

Апробация диссертационной работы состоялась 26 марта 2020 года на заседании Ученого Совета ФГБУ «Национального медицинского исследовательского центра онкологии» Министерства здравоохранения Российской Федерации. Материалы исследования представлены на научно-практических мероприятиях, всероссийской молодежной конференции Ростова-на-Дону, Ростовской области (2016), на III Ежегодном Всероссийском конгрессе Российского общества онкомаммологов (Сочи, 2016).

Соответствие диссертации паспорту специальности

Основные научные положения и выводы, описанные в диссертационной работе, соответствуют паспорту специальности 14.01.12 - онкология, а именно пункту 2 «Исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижении ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.)».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 151 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 234 литературных источников (43 отечественных и 191 зарубежных), работа содержит 20 таблиц и 31 рисунок.

Глава 1

МЕСТНО-РАСПРОСТРАНЕННЫЙ ПЕРВИЧНО НЕОПЕРАБЕЛЬНЫЙ HER-2 НЕГАТИВНЫЙ РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН: КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ (обзор литературы)

1.1 Статистика рака молочной железы

По данным GLOBOCAN, 2018, рак молочной железы относится к наиболее часто выявляемой женской онкопатологии в структуре мировой заболеваемости. РМЖ находится на лидирующей позиции (25,2% от всех злокачественных опухолей), стабильно занимая первое место в статистике мировой смертности у женщин (14,7% смертей от злокачественных новообразований). Заболеваемость РМЖ во всем мире в течение последних 30 лет постоянно растет (Чиссов В.Г. и соавт., 2013; Поддубная И.В. и соавт., 2015). Абсолютный рост обусловлен различными социально-экономическими причинами и представляет собой истинный рост числа вновь выявленных случаев РМЖ; относительный рост заболевания связан с улучшением ранней (скрининговой) диагностики патологии. Согласно данным официальной статистики, в 2018 г. на территории России выявлено более 70 000 новых случаев РМЖ. Удельный вес впервые выявленных больных с 1-11 стадией в России составил 71,2%, с III стадией - 20,6%, с IV стадией - 7,8% (Каприн А.Д. и соавт., 2019). Смертность от РМЖ в Российской Федерации, как и во всем мире, в течение длительного времени была на стабильно высоком уровне (17,2 на 100 000 женского населения); но в последние несколько лет впервые отмечено некое понижение показателей смертности - до 15,9 на 100 000 населения в России (Аксель Е.М., 2014). Без сомнения, эти положительные результаты являются следствием улучшения ранней диагностики болезни и внедрения современных методов диагностики и лечения (Поддубная И.В. и соавт., 2015).

В настоящее время исследуются и внедряются в клиническую практику новые возможности в лечении онкологических заболеваний, в частности, рака молочной железы. Активное развитие таргетной терапии, иммунотерапии,

появление новых опций гормонотерапии, таких как ингибиторы циклинзависимых киназ, и связанное с этим значительное повышение стоимости лечения, привело к необходимости поиска новых методов прогноза течения рака молочной железы (Колядина И.В., 2015). Это необходимо для того, чтобы уже на раннем этапе диагностики и лечения выделить неблагоприятные с точки зрения быстрого прогрессирования и метастазирования группы больных, и учитывать все факторы при назначении более интенсивных режимов лечения и наблюдения после наступления ремиссии (Кит О.И. и соавт., 2017).

1.2 Факторы прогноза течения рака молочной железы

Комплексное лечение при РМЖ решает следующую задачу: достижение максимального ответа на лечение при минимальных осложнениях и токсических воздействиях (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2015). Это достигается путем назначения терапии с учетом факторов предсказывающих эффект от лечения и прогноз течения заболевания, так именуемая индивидуализация терапии (Лаптиев С.А. и соавт., 2017).

Прогностические факторы (prognostic factor) - это характеристики которые коррелируют с общей и бессобытийной выживаемостью женщин РМЖ, вне зависимости от лечения, позволяют судить о прогнозе течения заболевания и выявлять группы риска, которым будет нужно проведение дополнительного лечения или более пристального наблюдения в процессе и после его завершения (Fallahpour S. et al., 2017). Предсказывающие факторы (predictive factors) объединены с непосредственным ответом опухоли на лечение вне зависимости от прогноза, некоторые - с прогнозом, некоторые - с ответом на проводимое лечение, при всем этом, есть группа факторов, которые имеют как прогностическое, так и предсказывающее значение (Божок А.А., Семиглазов В.Ф., 2005). Осуществление научно-исследовательского поиска преследует несколько задач:

1) определение прогностической важности некоторых маркеров;

2) анализ значения присутствия определенных маркеров для ответа на существующие режимы системной терапии;

3) поиск методов прицельного модулирования «неблагоприятных» молекулярных структур (например, НЕКУ2-пеи) с применением новых препаратов.

Факторы прогноза течения РМЖ и предсказывающие факторы обычно делятся на две группы. К первой группе относятся морфологические свойства первичной опухоли, в которой хорошо исследовано значение размера первичного очага, тип роста, гистологическая принадлежность, степень злокачественности, наличие и объем метастатических поражений регионарных лимфоузлов, инвазии в кровеносные и лимфатические сосуды. Так, по данным НИИ онкологии имени профессора Н.Н. Петрова, частота генерализации РМЖ при 10-летнем сроке наблюдения составляет 13,1% в группе больных без регионарных метастазов, 50,8% - в группе с одиночными подмышечными депозитами (менее 4) и 82,9% - с множественными метастазами (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2015).

Вторая группа факторов - это молекулярные маркеры опухоли, которые активно изучаются в различных исследованиях (Имянитов Е.Н., 2017). В этой области достигнут значительный рост благодаря достижениям в исследованиях молекулярных механизмов канцерогенеза и опухолевой прогрессии.

В настоящий момент при РМЖ доказано и внедрено в клиническую практику значение таких факторов как: объем местного распространения опухоли (система TNM), степень дифференцировки опухолевых клеток, уровень экспрессии рецепторов эстрогена и прогестерона, М-67, HER-2/neu. Однако результаты лечения больных демонстрируют, что этой информации недостаточно для планирования адекватного лечения и дальнейшего наблюдения, и необходим дальнейший поиск новых факторов для составления «индивидуального» риска рецидива и основанного на этом плана терапии.

По данным литературы, гормон-позитивный ERBB2-негaтивный рак молочной железы чаще встречается у женщин в пременопаузе. По сравнению с женщинами в постменопаузе рак молочной железы у пациенток в пременопаузе протекает более агрессивно. Это связано с повышенным уровнем эстрогена и более агрессивной биологией опухоли. К сожалению, рак молочной железы у

женщин в пременопаузе ассоциируется с плохими клиническими исходами и более высоким риском рецидива и смерти. Несмотря на клинические и биологические различия между пременопаузальным и постменопаузальным раком молочной железы, лечение пациентов в постменопаузе проводится с добавлением препаратов, которые подавляют функции яичников и вызывают преждевременную менопаузу с множественными физиологическими и психологическими побочными эффектами, которые приводят к снижению качества жизни. Подавление функции яичников можно достигнуть с помощью абляции яичников (двусторонняя овариэктомия или облучение яичников) или медикаментозной терапии агонистами гонадотропин-рилизинг гормона. В проведенных исследованиях было опубликовано, что уровень эстрадиола в плазме крови первоначально снижается после введения агонистов гонадотропин-рилизинг гормона, но через 6 месяцев уровень эстрадиола и фолликулостимулирующего гормона повышался, что приводит к рецидиву и прогрессированию РМЖ. Химиотерапия также может вызвать аменорею; примерно у 40% женщин моложе 40 лет и 70-90% женщин старше 40 лет не восстанавливают функцию яичников после цитотоксической химиотерапии. В настоящее время в рутинную практику онколога для данной когорты больных внедряются препараты ингибиторов CDK4/6, которые показали более высокую частоту ответа и более длительную выживаемость без прогрессирования, а также, повысили общую выживаемость (Acevedo J. et я!., 2020).

1.3 Биологические подтипы рака молочной железы

РМЖ - гетерогенная группа опухолей, которая при исследовании многочисленных характеристик (молекулярно-генетических, иммуногисто-химических) дает возможность прогнозировать течение заболевания (РгасеПа D. et а!., 2013; Бепкш Е. et а1., 2013). Согласно действующим международным, и отечественным, рекомендациям, выделено 5 биологических подтипов РМЖ (таблица 1.1): люминальный А (высокодифференцированные раки ЕЯ+РЯ+НЕЯ2-Ю67<20%), люминальный В НЕК2-негативный (низкодифференцированные раки БК+РК±НБК2-^67>20%), люминальный В НЕК2-позитивный

(ER+PR±HER2+Ki67 - любой), тройной негативный рак (ER-PR-HER2-Ki67 -любой), нелюминальный HER2-позитивный (ER-PR-HER2+Ki67 - любой) (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2015; Стенина М.Б. и соавт., 2018; Nielsen T.O. et al., 2010; Prat A. et al., 2013).

Таблица 1.1 - Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы (Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы RUSSCO, 2019)

Молекулярно-биологический подтип Клинико-патологическое (суррогатное) определение подтипа

Рецепторы эстрогенов Рецепторы прогестерона HER2/neu Ki-67

Люминальный А подтип положительные высокие 1 (>20%) отрицательный - 2 низкий (<20%)

Люминальный В (HER2 отрицательный) подтип положительные низкие (<20%) отрицательный высокий (>30%)

Люминальный В (HER2 положительный) подтип положительные любое значение положительный любой

HER2 положительный (нелюминальный) отрицательные отрицательные положительный любой

Базальноподобный подтип отрицательные отрицательные отрицательный любой

Примечание. — Пороговым значением при определении РП считается 20%; 2 — Значение Ki67 следует оценивать исходя из опыта локальной патоморфологической лаборатории: например, если медиана значений Ki67 при гормонозависимом РМЖ составляет в данной лаборатории 20%, то значение этого показателя, равное <10%, следует расценивать как низкое, а >30% — как высокое

Характерна различная частота встречаемости биологических подтипов РМЖ в популяции. Наиболее часто встречаемыми вариантами являются люминальные подтипы РМЖ - 75% (Christy A.R., 2014). На долю HER2neu+ приходится 10-30%. Согласно ряду исследований частота трижды-негативного (ТНР) -приблизительно 15-20% от всех случаев РМЖ (Колядина И.В. и соавт., 2015).

Биологические подтипы РМЖ отличаются между собой по особенностям течения заболевания, ответу на терапию и прогнозу (Шатова Ю.С., 2015, Стенина М.Б. и соавт., 2018). Например, в проведенном C.A. Parise et al. 2009 исследовании проанализированы данные Калифорнийского Национального Канцеррегистра с включением более 61 тысячи пациенток первичным

инвазивным РМЖ. Продемонстрировано, что 5-летняя выживаемость при люминальных НЕК2-негативных подтипах опухолей составляет 96%, а у больных с НЕК2-позитивным или тройным негативным подтипом - всего 76%.

Люминальный А подтип, составляющий до 45% всех наблюдений, считается самым благоприятным вариантом течения заболевания. Он представляет собой эстроген-зависимую группу опухолей, диагностируется в большей степени у женщин в постменопаузе. РМЖ данного подтипа обладают медленным ростом, низким риском рецидивирования и смерти от прогрессирования (Завьялова М.В. и соавт., 2013).

Люминальный B подтип РМЖ характеризуется наиболее агрессивным течением ввиду высочайшего уровня пролиферативной активности опухолевых клеток, более низкой экспрессии рецепторов стероидных гормонов в опухоли и наличием экспрессии HER2 (при HER2+ подтипе). С этим связан более высокий метастатический потенциал клеток первичной опухоли и менее благоприятный, по сравнению с люминальным А подтипом, прогноз болезни (Wang Y. et al., 2011, Yanagawa M. et al., 2012). Исследование показало, что у пациенток с ранней стадией РМЖ медиана прогрессирования при люминальном B подтипе существенно короче, чем при люминальном А (48,3 против 55,4 мес., p<0,05). В зависимости от HER2/neu статуса и пролиферативной активности, В-тип подразделяется на два варианта: 1) с экспрессией Ki67>20% в сочетании с негативным HER2/neu статусом; 2) независимо от уровня Ki67 с позитивной экспрессией HER2/neu (Лазукин А.В., 2014).

Уже достаточно длительное время гиперэкспрессия HER2/neu трактуется экспертами как неблагоприятный фактор прогноза РМЖ. Гормононегативные HER2-позитивные раки, встречающиеся в 15% случаев, характеризуются молодым возрастом манифестации заболевания, высокой агрессией и быстрой диссеминацией опухолевого процесса (Телегина Н.С., 2014). До введения в ежедневную практику анти-HER2/neu моноклональных антител прогноз пациентов с данным подтипом опухоли был неблагоприятным. Статистика

выживаемости при данном подтипе была низкой, отмечался высокий риск прогрессирования и смерти.

Введение с 2006 года в клиническую практику препарата трастузумаба позволило значительно улучшить результаты лечения данной группы больных, снизить риск прогрессирования до 50% и риск смерти до 30% при раннем раке молочной железы (Slamon D., 2011).

ТНР характеризуется отсутствием экспрессии рецепторов стероидных гормонов и HER2 в опухоли. Это гетерогенная группа новообразований, которая включает в себя как неблагоприятный базальноподобный РМЖ, так и редкие благоприятные варианты опухолей (медуллярный, слизистый, аденокистозный и др.), также не экспрессирующие ER, PR и HER2/neu (Жукова Л.Г., 2015).

Молодой возраст манифестации заболевания, высокая степень злокачественности опухоли и индекса более характерна для базальноподобного ТНР (Prat A. et al., 2013). Также характерен отягощенный семейный анамнез и рак молочной железы с наличием значимых терминальных мутаций генов BRCA. По результатам исследования N. Mavaddat (2015) кумулятивный риск развития гормононегативного РМЖ к 70-летнему возрасту у носителей мутации BRCA1 составил 55%, а гормнопозитивного РМЖ - только 18%. Подобные отрицательные свойства данного подтипа приводят к значительному повышению риска рецидива в первые 3 года, и риска смерти от прогрессирования в первые 5 лет после лечения первичной опухоли (Колядина И.В. и соавт., 2015). Гистологически он представлен протоковым либо метапластическим морфологическим типом опухоли с низкой степенью дифференцировки, ядерным полиморфизмом, некрозами паренхиматозных структур и воспалительной инфильтрацией в строме опухоли. В настоящий момент ведутся активные поиски лекарственных агентов для борьбы с данным подтипом РМЖ.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Саманева Наталья Юрьевна, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Акбашева, О.Е. Ингибиторы протеиназ в регуляции плазменного и внутриклеточного протеолиза, автореф. дисс. ... докт. мед. наук: 14.03.03 / Акбашева Ольга Евгеньевна. - Томск, 2011. - 43 с.

2. Бахтин, А.В. Детекция циркулирующих в крови опухолевых клеток и их взаимоотношение с иммунокомпетентными клетками у больных генерализованными формами рака лёгкого / А.В. Бахтин, О.И. Кит, И.А. Новикова [и др.] Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. -2015. - №3. - URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=19734 (дата обращения: 22.03.2017).

3. Башлык, В.О. Смена фенотипа рака молочной железы (ER, PR, HER2) после неоадъювантного лечения / В.О. Башлык, А.Г. Кудайбергенова, А.С. Артемьева [и др.] - Текст: непосредственный // Медицинский совет. - 2018. -№10. - С. 146-149.

4. Боровиков, В.П. STATISTICA. Статистический анализ и обработка данных в среде Windows / В.П. Боровиков, И.П. Боровиков - Текст: непосредственный. - М.: Филинъ, 1997. - 600 с.

5. Вуколов, Э.А. Основы статистического анализа. Практикум по статистическим методам и исследованию операций с использованием пакетов STATISTICA и EXCEL / Э.А. Вуколов. - М.: Форум, 2008. - 464 с.

6. Евсеева, Е.В. Возможности повышения эффективности диагностики заболеваний молочной железы на догоспитальном этапе / Евсеева Е.В., Груздева И.И., Надежин А.С. [и др.] - Текст: электронный // I Ежегодный конгресс Российского общества онкомаммологов (РООМ) Современная диагностика и лечение Рака Молочной Железы. (Внедрение в практическую медицину современных клинических рекомендаций по лечению РМЖ). - 2014. URL: http: //www.breastcancersociety.ru/pub/view/17.

7. Жукова, Л.Г. Фундаментальная онкология в 2014 году: обзор наиболее интересных открытий / Л.Г. Жукова - Текст: непосредственный //

Практическая онкология. -2015. -Т 16, №1. -С. 33-34.

8. Завьялова, М.А. Особенности морфологического строения люминального а типа рака молочной железы / Завьялова, М.А., Телегина Н.С., Вторушин С.В. [и др.] - Текст: непосредственный // Сибирский онкологический журнал. - 2013. - №1. - С. 38-41.

9. Злокачественные новообразования в 2017 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна В.В., Старинского, Г.В. Петровой. -М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - 12 с.

10. Зорина, В.Н. Изменения цитокинового профиля, а также уровней белков транспортеров при пролиферативных заболеваниях придатков матки / В.Н.Зорина, Н.В. Промзелева, Т.В. Третьякова [и др.] - Текст: непосредственный // Медицинская иммунология. - 2009. - Т.11, № 2-3. - С.185-190.

11. Имянитов, Е.Н. Фундаментальная онкология в 2016 году: обзор наиболее интересных открытий / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. -2017. - Т. 18, № 1. - С. 85-92.

12. Каприн, А.Д. Выступления участников общего собрания членов РАН. А.Д. Каприн, А.И. Рудской, А.В. Смирнов [и др.] - Текст: непосредственный // Вестник Российской академии наук. - 2019. - Т. 89, № 9. - С. 948-956.

13. Кит, О.И. Путь к персонифицированной тактике лечения больных раком молочной железы / О.И. Кит, Ю.С. Шатова, Е.М. Франциянц [и др.] -Текст: непосредственный // Вопросы онкологии. - 2017. - Т. 63, № 5. - С. 719-723.

14. Ковалев, А.А. Гетерогенность циркулирующих опухолевых клеток / А.А. Ковалев, Т.В. Грудинская, Т.П. Кузнецова [и др.] - Текст: непосредственный // Онкология. - 2012. - Т. 14, № 2. - С.126-129.

15. Колядина, И.В. Гетерогенность раннего рака молочной железы: биологическое, популяционное и прогностическое значение, автореф. дисс. ... докт. мед. наук: 14.01.12 / Колядина Ирина Владимировна, - [и др.] - Текст: непосредственный, Москва, 2015. - 48с.

16. Коновалова, В.Н. Заместительная гормонотерапия и риск рака молочных желез у женщин в постменопаузе: анализ некоторых эпидемиологических исследований / Коновалова В.Н., Сметник В.П. // Российский онкологический журнал. - 2011. - № 2. - С.53-56.

17. Королева, И.А. Роль овариальной супрессии в терапии раннего гормоночувствительного рака молочной железы / И.А. Королева, М.В. Копп // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2018. - Т. 14, № 2. - С.54-60.

18. Лазукин, А.В. Роль маркера Кь67 в определении прогноза при раке молочной железы / А.В. Лазукин // Русский медицинский журнал. - 2013. - С.28.

19. Лаптиев, С.А. Молекулярно-генетический «портрет» рака молочной железы / С.А. Лаптиев, М. А. Корженевская, Е. Н. Имянитов - Текст: непосредственный // Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И.П. Павлова. - 2017. - Т. 24, № 2. - С. 12-22. https://doi.org/10.24884/1607-4181 -2017-24-2-12-22

20. Лекарственная терапия рака молочной железы / под ред. Н.И. Переводчиковой, М. Б. Стениной. - М.: Практика, 2014. - 284 с.

21. Ненахова, Ю.Н. Циркулирующие опухолевые клетки: биология, методы выделения, клиническое значение при раке молочной железы / Ю.Н. Ненахова, В.К. Лядов, И.В. Поддубная - Текст: непосредственный // Современная онкология. - 2016. - Т. 18, № 3. - С. 76-83.

22. Онкология. Национальное руководство / под ред. В.И. Чиссова., М.И. Давыдова - Текст: непосредственный. - 2013. - 576с.

23. Пат. 2675773, Российская Федерация, МПК А61М 16/10 Способ коррекции эстрогендефицитных состояний у больных пременопаузального периода с диагнозом гормонпозитивный рак молочной железы при формировании устойчивой невротической и соматической симптоматики в виде острого стресса и проявлений постовариэктомического синдрома / Кит О.И., Франциянц Е.М., Шихлярова А.И. [и др.] - Текст: непосредственный; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический

институт (RU). - № 2017143978; заявл.-14.12.2017; опубл. 24.12.2018.

24. Пат. 2715551 Российская Федерация, МПК А61В5/00. Способ прогнозирования эффективности неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы / Кит О.И., Франциянц Е.М., Владимирова Л.Ю., Саманева Н.Ю., Черякина Н.Д., Ишонина О.Г., Сторожакова А.Э.; заявитель и патентообладатель Ростовский научно-исследовательский онкологический институт (RU). - №2019130700; заявл. 26.09.2019г.; опубл. 28.02.2020.

25. Поддубная, И.В. Популяционный "портрет рака молочной железы в россии: анализ данных российского регистра / Поддубная И.В., Колядина И.В., Калашников Н.Д. [и др.] - Текст: непосредственный // Современная онкология. -2015. - Т. 17, № 1. - С. 25-29.

26. Сагакянц, А.Б. Динамика уровня циркулирующих опухолевых клеток в крови больных местно-распространенным раком молочной железы при проведении химиотерапии / Сагакянц А.Б., Саманева Н.Ю., Златник Е.Ю. [и др.] -Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. - 2019. - № 6.; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=29299 (дата обращения: 25.11.2019).

27. Саманева, Н.Ю. Опыт определения HER2 статуса циркулирующих опухолевых клеток в периферической крови у больных с местно-распространённым раком молочной железы, при HER2-негативном подтипе опухоли / Н.Ю. Саманева, Л.Ю. Владимирова, И.А. Новикова [и др.] - Текст: непосредственный // Медицинский вестник Северного Кавказа. - 2018. - Т. 13, № 4. - С. 634-637. doi: https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13124.

28. Саманева, Н.Ю. Опыт определения содержания циркулирующих опухолевых клеток в периферической крови у больных с первично-генерализованным раком молочной железы на этапах лечения Н.Ю. Саманева, Л.Ю. Владимирова, И.А. Новикова [и др.] - Текст: электронный // Современные проблемы науки и образования. 2015. - № 6; URL:

www.scienceeducation.гu/13022788 (дата обращения: 12.11.2015).

29. Семиглазов, В.Ф. Многоликая биология рака молочной железы: поиски адекватного лечения / Семиглазов В.Ф. - Текст: непосредственный // Злокачественные опухоли. - 2016. - № 3(19). - С. 5-10.

30. Семиглазов, В.Ф. Молекулярно-генетические обоснования гетерогенности злокачественных опухолей / В.Ф. Семиглазов, Е.Н. Имянитов, Г.А. Дашян [и др.] - Текст: непосредственный // Медицинский академический журнал. 2009. Т. 9. № 4. С. 37-40.

31. Семиглазов, В.Ф. Новые подходы к лечению рака молочной железы / Семиглазов В.Ф. - Текст: непосредственный // Вопросы онкологии. - 2013. - Т. 59, № 3. - С. 288-291.

32. Семиглазов, В.Ф. Прогностические и предсказательные факторы при раке молочной железы / В.Ф. Семиглазов, В.В. Семиглазов, А.А. Божок [и др.] -Текст: непосредственный // Вопросы онкологии. - 2005. - № 4. - С.434-443.

33. Семиглазов, В.Ф. Рак молочной железы: мультидисциплинарный подход к лечению / В.Ф. Семиглазов - Текст: непосредственный // Практическая онкология. - 2015. - Т. 16, № 2. - С. 49-52.

34. Сметник, В.П. Неоперативная гинекология / В.П. Сметник, Л.Г. Тумилович: руководство для врачей, - Текст: непосредственный, Санкт-Петербург, 1995. - 632 с.

35. Статистика злокачественных новообразований в россии и странах СНГ В 2012 г. / под ред. М.И. Давыдова и Е.М. Аксель. - М.: Издательская группа РОНЦ, 2014. - 226с.

36. Стенина, М.Б. Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы / М.Б. Стенина, Л.Г. Жукова, И.А. Королева [и др.] - Текст: непосредственный // Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO #3s2. - 2017. - Т.7. - С. 105-134. doi: 10.18027 / 2224-5057-2017-7^2-105-134

37. Телегина, Н.С. Клинико-морфологические особенности различных

молекулярно-генетических типов рака молочной железы, автореф. дис. ... канд. мед. наук: 14.01.12 / Телегина, Надежда Семёновна. - Томск, 2014. - 31 с.

38. Третьякевич, З.Н. Калликреин-кининовая система как адаптационно-защитное звено организма / З.Н. Третьякевич, А.М. Левчин, В.В. Анцупов -Текст: непосредственный // Современная медицина: актуальные вопросы. - 2013. -№ 22. - С.49-58

39. Франциянц, Е.М. Фактор роста эндотелия сосудов и система фибринолиза в ткани молочной железы при гиперпластических процессах различного генеза / Е.М. Франциянц, Л.С. Козлова, Е.Ф. Комарова [и др.] - Текст: непосредственный // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 4. - С. 97-100.

40. Циркулирующие опухолевые клетки в крови больных местно-распространенным и диссеминированным раком молочной железы / О.Б. Бжадуг, Л.Ю. Гривцова, Н.Н. Тупицын [и др.] - Текст: непосредственный // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. 2007. - Т. 18, №3. - С. 19-22.

41. Циркулирующие опухолевые клетки как высокоспецифичный прогностический фактор. Обзор литературы / О.И. Кит, И.А. Новикова, Е.А. Никипелова [и др.] - Текст: непосредственный // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - Т.12, №2. - С.252-257.

42. Яровая, Г.А. Калликреин-кининовая система как возможная мишень в терапии диабетической ретинопатии / Г.А. Яровая, Е.А. Нешкова, Т.Б. Блохина [и др.] - Текст: непосредственный // Вестник офтальмологии. - 2012. - Т. 128, № 4. -С. 78-81.

43. Яровая, Г.А. Контактная активация протеолитических систем плазмы крови. Новые концепции о механизмах активации и биорегулирующих функциях / Г.А. Яровая, Т.Б. Блохина, Е.А. Нешкова - Текст: непосредственный // Лабораторная медицина. - 2008. - № 9. - С. 19.

44. Abercrombie, H.C. Flattened cortisol rhythms in metastatic breast cancer patients / H.C. Abercrombie, J. Giese-Davis, S.Sephton [et al.] //

Psychoneuroendocrinology. 2004;29:1082-1092.

45. Aceto, N. Circulating tumor cell clusters are oligoclonal precursors of breast cancer metastasis / N. Aceto, A. Bardia, D.T. Miyamoto [et al.] // Cell. 2014; 158(5): 1110-22. doi: 10.1016/j.cell.2014.07.013.

46. Acevedo, J. Challenges in the Treatment of Advanced HR-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer [electronic resource] / J. Acevedo, L. Oshry, N. Ko // ASCO Daily News. 2020 April 8. https://dailynews.ascopubs.org/do/10.1200/ADN.20.200086/full/.

47. Alfano, C.M. 3rd Inflammatory cytokines and Comorbidity development in breast cancer survivors versus noncancer controls: evidence for accelerated aging? / C.M.Alfano, J. Peng, R.R. Andridge [et al.] // J Clin Oncol. 2017;35:149-156. doi: 10.1200/JCO.2016.67.1883.

48. Al-Hajj, M. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells / M. Al-Hajj, M.S. Wicha, A. Benito-Hernandez [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2003, 100, 3983-3988.

49. Al-Hajj, M. Prospective Identification of Tumorigenic Breast Cancer Cells / M. Al-Hajj, M.S. Wicha, A. Benito-Hernandez [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA, 2003 Apr 1;100(7):3983-8. doi: 10.1073/pnas.0530291100.

50. Alpers I. Detection and Characterization of Circulating Tumor Cells in the Peripheral Blood of Ovarian Cancer Patients/ University Hamburg; 2012.

51. Alpizar-Alpizar, W. Urokinase plasminogen activator receptor on invasive cancer cells: a prognostic factor in distal gastric adenocarcinoma / W. Alpizar-Alpizar, I.J. Christensen, E. Santoni-Rugiu [et al.] // International journal of cancer. 2012;131:E329-336.

52. Alpizar-Alpizar, W. Urokinase Plasminogen Activator Receptor on Invasive Cancer Cells: A Prognostic Factor in Distal Gastric Adenocarcinoma / W. Alpizar-Alpizar, I.J. Christensen, E. Santoni-Rugiu [et al.] // Int J Cancer. 2012 Aug 15;131(4):E329-36. doi: 10.1002/ijc.26417.

53. Andoh, T. Bradykinin increases the secretion and expression of endothelin-

1 through kinin B2 receptors in melanoma cells / T. Andoh, A. Akira, I. Saiki [et al.] // Peptides. 2010;31:238-241. doi: 10.1016/j.peptides.2009.12.003.

54. Anglesio, M.S. Cancer-Associated Mutations in Endometriosis without Cancer / M.S. Anglesio, N. Papadopoulos, A. Ayhan [et al.] // N Engl J Med. 2017 May 11;376(19): 1835-1848. doi: 10.1056/NEJMoa1614814.

55. Annecke, K. PAI-1 in breast cancer: review of their clinical utility and current validation in the prospective NNBC-3 trial / K. Annecke, M. Schmitt, U. Euler [et al.] // Advances in clinical chemistry. 2008;45:31-45.

56. Annecke, K. uPA and PAI-1 in breast cancer: review of their clinical utility and current validation in the prospective NNBC-3 trial / K. Annecke, M. Schmitt, U. Euler [et al.] // Adv Clin Chem 2008; 45: 31-45.

57. Antonia, F. Multifaceted breast cancer: the molecular connection with obesity / F. Antonia, R. Serena, K. Soumaya [et al.] // J Cell Physiol. 2016;232:69-77.

58. Armario, A. A single exposure to severe stressors causes long-term desensitisation of the physiological response to the homotypic stressor / A. Armario, A. Vallès, S. Dal-Zotto [et al.] // Stress. 2004;7:157-172.

59. Asi, N. Progesterone vs. synthetic progestins and the risk of breast cancer: a systematic review and meta-analysis / N. Asi, K. Mohammed, Q. Haydour [et al.] // Syst Rev. 2016;5(1): 121. doi: 10.1186/s13643-016-0294-5.

60. Baccelli, I. Identification of a population of blood circulating tumor cells from breast cancer patients that initiates metastasis in a xenograft assay / Baccelli I., Schneeweiss A., Riethdorf S. [et al.] // Nat Biotechnol. 2013; 31(6):539-44. doi: 10.1038/nbt.2576.

61. Benoit, Y.D. Identification of novel molecules targeting cancer stem cells / Y.D. Benoit // Methods Mol. Biol. 2018, 1765, 333-347.

62. Berry, D.A. Modeling the impact of treatment and screening on U.S. breast cancer mortality: a Bayesian approach / D.A. Berry, L. Inoue, Y. Shen [et al.] J Natl Cancer Inst Monogr. 2006;(36):30-6. doi: 10.1093/jncimonographs/lgj006.

63. Bianchini, G. Triple-negative breast cancer: Challenges and opportunities

of a heterogeneous disease / G. Bianchini, J.M. Balko, I.A. Mayer [et al.] // Nat. Rev. Clin. Oncol. 2016, 13, 674-690.

64. Bidard, F.C. Disseminated and circulating tumor cells in gastrointestinal oncology / Bidard F.C., Ferrand F.R., Huguet F. et al. // Crit Rev Oncol Hematol. 2012 May;82(2):103-15. doi: 10.1016/j.critrevonc.2011.05.008.

65. Bierie, B. Abrogation of TGF-p signaling enhances chemokine production and correlates with prognosis in human breast cancer / B. Bierie, C.H. Chung, J.S. Parker [et al.] // J Clin Invest 2009;119:1571-82.

66. Blows, F.M. Subtyping of breast cancer by immunohistochemistry to investigate a relationship between subtype and short and long term survival: a collaborative analysis of data for 10,159 cases from 12 studies. F.M. Blows, K.E. Driver, M.K. Schmidt [et al.] // PLoS Med. 2010 May 25;7(5):e1000279. doi: 10.1371/journal.pmed.1000279.

67. Bocci, F. Toward understanding cancer stem cell heterogeneity in the tumor microenvironment / F. Bocci, L. Gearhart-Serna, M. Boareto [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2019, 116, 148-157.

68. Bocci, F. Toward understanding cancer stem cell heterogeneity in the tumor microenvironment / F. Bocci, L. Gearhart-Serna, M. Boareto [et al.] Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Jan 2;116(1):148-157. doi: 10.1073/pnas.1815345116.

69. Bozcuk, H. Tumour necrosis factor-alpha, interleukin-6, and fasting serum insulin correlate with clinical outcome in metastatic breast cancer patients treated with chemotherapy / H. Bozcuk, G. Uslu, M. Samur [et al.] // Cytokine. 2004;27:58-65. doi: 10.1016/j.cyto.2004.04.002.

70. Brown, N.J. Therapeutic potential of plasminogen activator inhibitor-1 inhibitors / N.J. Brown // Therapeutic advances in cardiovascular disease. 2010;4(5):315-24.

71. Brungs, D. The urokinase plasminogen activation system in gastroesophageal cancer: A systematic review and meta-analysis / D. Brungs, J. Chen, M. Aghmesheh [et al.] // Oncotarget. 2017;8(14), 23099-23109.

doi:10.18632/oncotarget.15485.

72. Carey, L.A. Race, breast cancer subtypes, and survival in the Carolina Breast Cancer Study / L.A. Carey, C.M. Perou, C.A. Livasy [et al.] // JAMA. 2006 Jun 7; 295(21):2492-502. doi: 10.1001/jama.295.21.2492.

73. Castagnetta, L. Sex steroids, carcinogenesis, and cancer progression / L. Castagnetta, O.M. Granata, L. Cocciadiferro [et al.] // Ann N Y Acad Sci. 2004;1028:233-246. doi: 10.1196/annals.1321.028.

74. Chen, Y. Bradykinin promotes migration and invasion of hepatocellular carcinoma cells through TRPM7 and MMP2 / Y. Chen, Y. Yu, S. Sun [et al.] // Exp Cell Res. 2016;349:68-76. doi: 10.1016/j.yexcr.2016.09.022.

75. Cheung, K.J. Polyclonal breast cancer metastases arise from collective dissemination of keratin 14-expressing tumor cell clusters / K.J. Cheung, V. Padmanaban, V. Silvestri [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. 2016; 113(7):E854-63. doi: 10.1073/pnas.1508541113.

76. Chiappini, F. Circulating tumor cellsmeasurements in hepatocellular carcinoma / F. Chiappini // International Journal of Hepatology. 2012, Article ID 684802, 16 pages. doi:10.1155/2012/684802.

77. Cochran, B.J. Dependence on endocytic receptor binding via a minimal binding motif underlies the differential prognostic profiles of SerpinE1 and SerpinB2 in cancer / B.J. Cochran, D.R. Croucher, S. Lobov [et al.] // The Journal of biological chemistry. 2011;286:24467-24475.

78. Coskun, U. Serum leptin, prolactin and vascular endothelial growth factor (VEGF) levels in patients with breast cancer / Coskun U., Gunel N., Toruner F.B. [et al.] // Neoplasma. 2003;5041-46.

79. Costa-Neto, C.M. Participation of kallikrein-kinin system in different pathologies / C.M. Costa-Neto, P. Dillenburg-Pilla, T.A. Heinrich [et al.] // Int Immunopharmacol. 2008;8(2):135-142. doi: 10.1016/j.intimp.2007.08.003.

80. Cristofallini, M. Circulat-ing tumor cells, disease progression, and survival in metastatic breast cancer / M. Cristofallini, G.T. Budd, M.J. Ellis [et al.] // N. Engl J

Med. 2004;351:781-91.

81. da Costa P.L. The role of kinin receptors in cancer and therapeutic opportunities / P.L. da Costa, P. Sirois, I.F. Tannock [et al.] // Cancer Lett. 2014;345(1):27-38. doi: 10.1016/j.canlet.2013.12.009.

82. da Costa, P. (). The kallikrein-Kinin system modulates the progression of colorectal liver metastases in a mouse model / P. da Costa, D. Wynne, T. Fifis [et al.] // BMC cancer. 2018;18(1):382. doi:10.1186/s12885-018-4260-6

83. Dass, K. Evolving role of uPA/uPAR system in human cancers / K. Dass, A. Ahmad, A.S. Azmi [et al.] // Cancer treatment reviews. 2008;34:122-136.

84. de Souza, A.P. Tumor immunosuppressive environment: effects on tumor-specific and nontumor antigen immune responses / A.P. de Souza, C. Bonorino // Expert Rev Anticancer Ther. 2009;9:1317-1332.

85. Denkert, C. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers / C. Denkert, G. von Minckwitz, J.C. Brase [et al.] J Clin Oncol. 2015 Mar 20;33(9):983-91. doi: 10.1200/JCO.2014.58.1967.

86. Dhabhar, F.S. Enhancing versus Suppressive Effects of Stress on Immune Function: Implications for Immunoprotection and Immunopathology / F.S. Dhabhar // Neuroimmunomodulation. 2009; 16:300-317.

87. Dimitrakakis, C. Androgens and breast cancer in men and women / C. Dimitrakakis // Endocrinol Metab Clin N Am. 2011;40:533-547. doi: 10.1016/j.ecl.2011.05.007.

88. Dlamini, Z. Upregulation of tissue kallikrein, kinin B1 receptor, and kinin B2 receptor in mast and giant cells infiltrating oesophageal squamous cell carcinoma / Z. Dlamini, K.D. Bhoola // J Clin Pathol. 2005;58(9):915-922. doi: 10.1136/jcp.2004.021444.

89. Domschke, C. Intratumoral cytokines and tumor cell biology determine spontaneous breast cancer-specific immune responses and their correlation to prognosis / C. Domschke, F. Schuetz, Y. Ge [et al.] // Cancer Res. 2009;69:8420-8428.

90. El-Attar, H.A. Hepatocyte growth factor profile with breast cancer / H.A. El-Attar, M.I. Sheta // Indian J Pathol Microbiol. 2011;54:509-513. doi: 10.4103/03774929.85083.

91. Fallahpour, S. Breast Cancer Survival by Molecular Subtype: A Population-Based Analysis of Cancer Registry Data / S. Fallahpour, T. Navaneelan, P. De [et al.] // CMAJ Open, 2017 Sep 25;5(3):E734-E739. doi: 10.9778/cmajo.20170030., doi: 10.9778/cmajo.20170030.

92. Foekens, J.A. The urokinase system of plasminogen activation and prognosis in 2780 breast cancer patients / J.A. Foekens, H.A. Peters, M.P. Look [et al.] // Cancer research. 2000;60(3):636-43.

93. Fries, E. A new view on hypocortisolism / E. Fries, J. Hesse, J. Hellhammer [et al.] // Psychoneuroendocrinology. 2005;30:1010-1016.

94. Fulford, A.J. Handbook of Stress and the Brain / A.J. Fulford, M.S. Harbuz // Amsterdam: Elsevier Science Ltd; 2005. An introduction to the HPA axis.

95. Gafforio J.J. Detection of breast cancer cells in the peripheral blood is positively correlated with estrogen - receptor status and predicts for poor prognosis / Serrano M.J, Sanches-Rovira P [et al.] // Int J. Cancer 2003,107 (6),984-90.

96. Ginestier, C. Cxcr1 blockade selectively targets human breast cancer stem cells in vitro and in xenografts / C. Ginestier, S. Liu, M.E. Diebel [et al.] // J. Clin. Investig.2010, 120, 485-497.

97. Ginestier, C. CXCR1 blockade selectively targets human breast cancer stem cells in vitro and in xenografts / C. Ginestier, S. Liu, M.E. Diebel [et al.] // J Clin Invest. 2010 Feb;120(2):485-97. doi:10.1172/JCI39397.

98. Girgert, R. Inactivation of GPR30 reduces growth of triple-negative breast cancer cells: possible application in targeted therapy / R. Girgert, G. Emons, C. Gründker // Breast Cancer Res Treat. 2012;134:199-205. doi: 10.1007/s10549-012-1968-x.

99. Glaser, R.L. Reduced breast cancer incidence in women treated with subcutaneous testosterone, or testosterone with anastrozole: a prospective, observational

study / R.L. Glaser, C. Dimitrakakis // Maturitas. 2013;76:342-349. doi: 10.1016/j.maturitas.2013.08.002.

100. Goldstein, R.H. Human bone marrow-derived mscs can home to orthotopic breast cancer tumors and promote bone metastasis / R.H. Goldstein, M.R. Reagan, K. Anderson [et al.] // Cancer Res. 2010, 70, 10044-10050.

101. Goldstein, R.H. Of mice and (wo)men: mouse models of breast cancer metastasis to bone / R.H. Goldstein, R.A. Weinberg, M. Rosenblatt // J Bone Miner Res. 2010 Mar;25(3):431-6. doi: 10.1002/jbmr.68.

102. Greco, S. Mitogenic signalling by B2 bradykinin receptor in epithelial breast cells / S. Greco, A. Muscella, M.G. Elia [et al.] // J Cell Physiol. 2004;201(1):84-96. doi: 10.1002/jcp.20052.

103. Green McDonald, P. Psychoneuroimmunology and cancer: a decade of discovery, paradigm shifts, and methodological innovations / P. Green McDonald, M. O'Connell, S.K. Lutgendorf // Brain Behav Immun. 2013;30(Suppl):S1-9.

104. Harbeck, N. Clinical utility of urokinase-type plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor-1 determination in primary breast cancer tissue for individualized therapy concepts // N. Harbeck, M. Schmitt, R.E. Kates [et al.] // Clin Breast Cancer. 2002. Aug;3(3):196-200. doi: 10.3816/CBC.2002.n.023.

105. Harbeck, N. Enhanced benefit from adjuvant chemotherapy in breast cancer patients classified high-risk according to urokinase-type plasminogen activator (uPA) and plasminogen activator inhibitor type 1 (n = 3424) / N. Harbeck, R.E. Kates, M.P. Look [et al.] // Cancer research. 2002;62:4617-4622.

106. Harrington, C.B. It's not over when it's over: long-term symptoms in cancer survivors - a systematic review / C.B. Harrington, J.A. Hansen, M. Moskowitz [et al.] // Int J Psychiatry Med. 2010;40:163-181.

107. Harris, L.N. Molecular subtypes of breast cancer in relation to paclitaxel response and outcomes in women with metastatic disease: results from CALGB 9342 / L.N. Harris, G. Broadwater, N.U. Lin [et al.] // Breast Cancer Res. 2006;8(6):R66. doi: 10.1186/bcr1622.

108. Hayslip, J. Plasma TNF-alpha and soluble TNF receptor levels after doxorubicin with or without co-Administration of Mesna-a Randomized, cross-over clinical study / J. Hayslip, E.V. Dressler, H. Weiss [et al.] // PLoS One. 2015;10:e0124988. doi: 10.1371/journal.pone.0124988.

109. Heim, C. The potential role of hypocortisolism in the pathophysiology of stress-related bodily disorders / C. Heim, U. Ehlert, D.H. Hellhammer // Psychoneuroendocrinology. 2000;25:1-35.

110. Herz, J. LRP: a multifunctional scavenger and signaling receptor / J. Herz, D.K. Strickland // The Journal of clinical investigation. 2001;108:779-784.

111. Hickey, T.E. Minireview: the androgen receptor in breast tissues: growth inhibitor, tumor suppressor, oncogene / T.E. Hickey, J.L.L. Robinson, J.S. Carroll [et al.] // Mol Endocrinol. 2012;26:1252-1267. doi: 10.1210/me.2012-1107.

112. Huang, H. (). Matrix Metalloproteinase-9 (MMP-9) as a Cancer Biomarker and MMP-9 Biosensors: Recent Advances / H. Huang // Sensors (Basel, Switzerland). 2018;18(10), 3249. doi:10.3390/s18103249

113. Huang, H.B. Response / H.B. Huang, J.M. Peng, G.Y. Liu [et al.] // Chest. 2018 Jan;153(1):283-284. doi: 10.1016/j.chest.2017.10.010.

114. Huss, R. Translational Regenerative Medicine / R. Huss // Boston: Academic Press; 2015. Biomarkers; pp. 235-241.

115. Ikeda, Y. Host stromal bradykinin B2 receptor signaling facilitates tumor-associated angiogenesis and tumor growth / Y. Ikeda, I. Hayashi, E. Kamoshita [et al.] // Cancer Res. 2004;64:5178-5185. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-03-3589.

116. Ikushima, H. Autocrine tgf-beta signaling maintains tumorigenicity of glioma-initiating cells through sry-related hmg-box factors / H. Ikushima, T. Todo, Y. Ino, [et al.] // Cell Stem Cell 2009, 5, 504-514.

117. Ikushima, H. Autocrine TGF-beta signaling maintains tumorigenicity of glioma-initiating cells through Sry-related HMG-box factors / H. Ikushima, T. Todo, Y. Ino [et al.] // Cell Stem Cell. 2009 Nov 6;5(5):504-14. doi: 10.1016/j.stem.2009.08.018.

118. Ikushima, H. TGF-beta signalling: a complex web in cancer progression /

H. Ikushima, K. Miyazono // Nat Rev Cancer. 2010;10:415-424.

119. Inoue, K. Aberrant Splicing of Estrogen Receptor, HER2, and CD44 Genes in Breast Cancer / K. Inoue, E.A. Fry // Genetics & epigenetics. 2015;7, 19-32. doi: 10.4137/GEG.S35500

120. Ithimakin, S. Her2 drives luminal breast cancer stem cells in the absence of her2 amplification: Implications for efficacy of adjuvant trastuzumab / S. Ithimakin, K.C. Day, F. Malik [et al.] // Cancer Res. 2013, 73, 1635-1646.

121. Kaaks, R. Serum sex steroids in premenopausal women and breast cancer risk within the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC) / R. Kaaks, F. Berrino, T. Key [et al.] // J Natl Cancer Inst. 2005;97:755-765. doi: 10.1093/jnci/dji132.

122. Kaplan, E.L. Non Proportional Estimation from Incomplete Observation / E.L. Kaplan, P. Meier // Journal of the America Statistical Association. 1958;53:457-481. http://dx.doi.org/10.1080/01621459.1958.10501452.

123. Kariagina, A. Amphiregulin mediates estrogen, progesterone, and EGFR signaling in the normal rat mammary gland and in hormone-dependent rat mammary cancers / A. Kariagina, J. Xie, J.R. Leipprandt [et al.] // Horm Cancer. 2010;15:229-244. doi: 10.1007/s12672-010-0048-0.

124. Kashuba, E. The kinin-kallikrein system: physiological roles, pathophysiology and its relationship to cancer biomarkers / E. Kashuba, J. Bailey, D. Allsup [et al.] // Biomarkers. 2013;18(4):279-296. doi: 10.3109/1354750X.2013.787544.

125. Katsuno, Y. Chronic TGF-beta exposure drives stabilized emt, tumor sternness, and cancer drug resistance with vulnerability to bitopic mtor inhibition / Y. Katsuno, D.S. Meyer, Z. Zhang [et al.] // Sci. Signal. 2019. 12(570). pii: eaau8544. doi: 10.1126/scisignal .aau8544.

126. Katsuno, Y. Chronic TGF-ß Exposure Drives Stabilized EMT, Tumor Sternness, and Cancer Drug Resistance With Vulnerability to Bitopic mTOR Inhibition / Y. Katsuno , D.S. Meyer, Z. Zhang, [et al.] // Sci Signal 2019 Feb

26;12(570):eaau8544. doi: 10.1126/scisignal.aau8544.doi: 10.1126/scisignal.aau8544.

127. Kazuhiro, I. Identification of estrogen-responsive genes based on the DNA binding properties of estrogen receptors using high-throughput sequencing technology / I. Kazuhiro, I. Kuniko Horie, I. Satoshi // Acta Pharmacol Sin. 2015;36(1):24-31. doi: 10.1038/aps.2014.123.

128. Kelly, R.J. Transforming growth factor-beta: a target for cancer therapy / R.J. Kelly, J.C. Morris // J Immunotoxicol. 2010;7:15-26.

129. Kesler, S. Reduced hippocampal volume and verbal memory performance associated with interleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha levels in chemotherapy-treated breast cancer survivors / S. Kesler, M. Janelsins, D. Koovakkattu [et al.] // Brain Behav Immun. 2013;30(Suppl):S109-S116. doi: 10.1016/j.bbi.2012.05.017.

130. Kevin, L. The Interplay between Circulating Tumor Cells and the Immune System: From Immune Escape to Cancer Immunotherapy / L. Kevin, C. Poggiana, R. Zamarchi // Diagnostics. 2018 Sep; 8(3): 59. doi: 10.3390/diagnostics8030059.

131. Klein, C.A. Selection and adaptation during metastatic cancer progression / C.A. Klein // Nature. 2013; 501(7467): 365-72. doi: 10.1038/nature12628.

132. Knutson, T.P. Posttranslationally modified progesterone receptors direct ligand-specific expression of breast cancer stem cell-associated gene programs / T.P. Knutson, T.H. Truong, S. Ma [et al.] // Hematol Oncol. 2017;10(1):89. doi: 10.1186/s13045-017-0462-7.

133. Kopitz, C. Tissue inhibitor of metalloproteinases-1 promotes liver metastasis by inducing hepatocyte growth factor signaling / C. Kopitz, M. Gerg, O.R. Bandapalli [et al.] // Cancer Res. 2007;67:8615-8623. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-07-0232.

134. Krebs, M.G. Circulating tumour cells: their utility in cancer management and predicting outcomes / M.G. Krebs, J.-M. Hou, T.H. Ward [et al.] // Ther Adv Med Oncol. 2010; 2(6). 351-365. doi: 10.1177/1758834010378414.

135. Krishnamurthy, S. Endothelial cell-initiated signaling promotes the survival and self-renewal of cancer stem cells / S. Krishnamurthy, Z. Dong, D. Vodopyanov [et

al.] // Cancer Res. 2010 Dec 1;70(23):9969-78. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-10-1712.

136. Kuo, Y.C. Transforming growth factor-beta induces CD44 cleavage that promotes migration of MDA-MB-435s cells through the up-regulation of membrane type 1-matrix metalloproteinase / Y.C. Kuo, C.H. Su, C.Y. Liu [et al.] // Int J Cancer. 2009;124:2568-2576.

137. Kwan, M.L. Epidemiology of breast cancer subtypes in two prospective cohort studies of breast cancer survivors / M.L. Kwan, L.H. Kushi, E. Weltzien [et al.] // Breast Cancer Res. 2009;11(3):R31. doi: 10.1186/bcr2261.

138. Laerum, O.D. Prognosis in adenocarcinomas of lower oesophagus, gastroesophageal junction and cardia evaluated by uPAR-immunohistochemistry / O.D. Laerum, K. Ovrebo, A. Skarstein [et al.] // International journal of cancer. 2012;131:558-569.

139. Lambert, M. Salivary secretory immunoglobulin A reactivity: a comparison to cortisol and a-amylase patterns in the same breast cancer survivors / M. Lambert, M.È. Couture-Lalande, K. Brennan [et al.] // Contemporary oncology (Poznan, Poland). 2018;22(3), 191-201. doi:10.5114/wo.2018.78946.

140. Lappano, R. Estriol acts as a GPR30 antagonist in estrogen receptor-negative breast cancer cells / R. Lappano, C. Rosano, P. De Marco [et al.] // Mol Cell Endocrinol. 2010;320:162-7010. doi: 10.1016/j.mce.2010.02.006.

141. Laufs, S. Urokinase-receptor (u-PAR): an essential player in multiple games of cancer: a review on its role in tumor progression, invasion, metastasis, proliferation/dormancy, clinical outcome and minimal residual disease / S. Laufs, J. Schumacher, H. Allgayer // Cell cycle (Georgetown, Tex). 2006;5:1760-1771.

142. Lebrec, H. Tumor necrosis factor, tumor necrosis factor inhibition, and cancer risk / H. Lebrec, R. Ponce, B.D. Preston [et al.] // Curr Med Res Opin. 2016;31:557-574. doi: 10.1185/03007995.2015.1011778.

143. Lee, M.Y. Nek6 is involved in G2/M phase cell cycle arrest through DNA damage induced phosphorylation / M.Y. Lee, H.J. Kim, M.A. Kim [et al.] // Cell Cycle. 2008;7:2705-2709.

144. Levy, L. Alterations in components of the TGF-beta superfamily signaling pathways in human cancer / L. Levy, C.S. Hill // Cytokine Growth Factor Rev 2006;17:41-58.

145. Liang, S. Serum Matrix metalloproteinase-9 Level as a Biomarker for Colorectal Cancer: A Diagnostic Meta-Analysis / S. Liang, L. Chang // Biomark Med 2018 Apr; 12(4):393-402. doi: 10.2217/bmm-2017-0206.

146. Liang. S. Serum matrix metalloproteinase-9 level as a biomarker for colorectal cancer: A diagnostic meta-analysis / S. Liang, L. Chang // Biomark. Med. 2018;12:393-402. doi: 10.2217/bmm-2017-0206.

147. Licklider, C.A.R. Applying Meta-analysis in Support of Systems Thinking / Christy A.R. Licklider, Steven J. Henderson // Engineering. 2014;24(Las Vegas):448-462.

148. Liu, D. Tumor necrosis factor-a, regulator and therapeutic agent for breast cancer / D. Liu, X. Wang, Z. Chen // Curr Pharm Biotechnol. 2016;17(6):486-94. Review

149. Llinas, P. Crystal structure of the human urokinase plasminogen activator receptor bound to an antagonist peptide / P. Llinas, M.H. Le Du, H. Gardsvoll [et al.] // The EMBO journal. 2005;24:1655-1663.

150. Loi, S. RAS/MAPK Activation Is Associated with Reduced Tumor-Infiltrating Lymphocytes in Triple-Negative Breast Cancer: Therapeutic Cooperation Between MEK and PD-1/PD-L1 Immune Checkpoint Inhibitors / S. Loi, S. Dushyanthen, P.A. Beavis [et al.] // Clin Cancer Res. 2016 Mar 15;22(6):1499-509. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-1125.

151. Lund, I.K. uPAR as anti-cancer target: evaluation of biomarker potential, histological localization, and antibody-based therapy / I.K. Lund, M. Illemann, T. Thurison [et al.] // Current drug targets. 2011;12:1744-1760.

152. Maggiolini, M. The G protein coupled receptor GPR30 mediates c-fos up-regulation by 170-estradiol and phytoestrogens in breast cancer cells / M. Maggiolini, A. Vivacqua, G. Fasanella [et al.] // J Biol Chem. 2004;279:27008-27016. doi:

10.1074/jbc.M403588200.

153. Maiti, S. Impaired redox regulation of estrogen metabolizing proteins is important determinant of human breast cancers / S. Maiti, A. Nazmeen // Cancer cell international. 2019;19, 111. doi:10.1186/s12935-019-0826-x

154. Martínez-Reza, I. Preclinical and clinical aspects of TNF-a and its receptors TNFR1 and TNFR2 in breast cancer / I. Martínez-Reza, L. Díaz, R. García-Becerra // Journal of biomedical science. 2017;24(1), 90. doi:10.1186/s12929-017-0398-9

155. Martínez-Reza, I. Preclinical and Clinical Aspects of TNF-a and Its Receptors TNFR1 and TNFR2 in Breast Cancer / I. Martínez-Reza, L. Díaz, R. García-Becerra // J Biomed Sci. 2017 Dec 4;24(1):90. doi: 10.1186/s12929-017-0398-9.

156. Mavaddat, N. Prediction of breast cancer risk based on profiling with common genetic variants / N. Mavaddat, P.D.P. Pharoah, K. Michailidou [et al.] // J Natl Cancer Inst. 2015, Apr 8;107(5)

157. McMahon, B. The plasminogen activator system and cancer / B. McMahon, H.C. Kwaan // Pathophysiology of haemostasis and thrombosis. 2008;36(3-4):184-94.

158. Mego, M. Circulating Tumor Cells (CTC) Are Associated with Defects in Adaptive Immunity in Patients with Inflammatory Breast Cancer / M. Mego, H. Gao, E.N. Cohen [et al.] // Journal of Cancer. 2016; 7:1095-1104. doi: 10.7150/jca.13098.

159. Meng, S. Circulating tumor cells in patients with breast cancer dormancy / Meng, D. Tripathy, E.P. Frenkel [et al.] // Clin Cancer Res. 2004 Dec 15;10(24):8152-62. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1110.

160. Moses, H. TGF-p biology in mammary development and breast cancer / H. Moses, M.H. Barcellos-Hoff // Cold Spring Harb Perspect Biol. 2011;3:a003277.

161. Muenst, S. The immune system and cancer evasion strategies: therapeutic concepts / S. Muenst, H. Laubli, S.D. Soysal [et al.] // J Intern Med. 2016;279:541-562. doi: 10.1111/joim.12470.

162. Munzone, E.Prognostic value of circulating tumor cells according to

immunohistochemically defined molecular subtypes in advanced breast cancer / E. Munzone, E. Botteri, M.T. Sandri [et al.] // Clin Breast Cancer. 2012 0ct;12(5):340-6. doi: 10.1016/j.clbc.2012.07.001.

163. Muraoka-Cook, R.S. Activated type I TGFp receptor kinase enhances the survival of mammary epithelial cells and accelerates tumor progression / R.S. Muraoka-Cook, I. Shin, J.Y. Yi [et al.] // Oncogene 2006;25:3408-23.

164. Nessler, M.B. Levels of plasma matrix metalloproteinases (MMP-2 and MMP-9) in response to INTEGRA® dermal regeneration template implantation / M.B. Nessler, J. Puchala, A. Chrapusta [et al.] // Med Sci Monit. 2014;20:91-96.

165. Nguyen, P.L. Breast cancer subtype approximated by estrogen receptor, progesterone receptor, and HER-2 is associated with local and distant recurrence after breast-conserving therapy / P.L. Nguyen, A.G. Taghian, M.S. Katz [et al.] // J Clin Oncol. 2008 May 10;26(14):2373-8. doi: 10.1200/JC0.2007.14.4287.

166. Nielsen, T.O. A comparison of PAM50 intrinsic subtyping with immunohistochemistry and clinical prognostic factors in tamoxifen-treated estrogen receptor-positive breast cancer / T.O. Nielsen, J.S. Parker, S. Leung [et al.] // Clin Cancer Res. 2010 Nov 1;16(21):5222-32. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-1282.

167. O'Conor, C.J. stem cells in triple-negative breast cancer: A potential target and prognostic marker / C.J. O'Conor, T. Chen, I. Gonzalez [et al.] // Biomark Med. 2018, 12, 813-820.

168. Ogawa, H. Interleukin-6 blockade attenuates lung cancer tissue construction integrated by cancer stem cells / H. Ogawa, M. Koyanagi-Aoi, K. Otani [et al.] // Sci. Rep. 2017;7:12317.

169. Overall, C.M. Validating matrix metalloproteinases as drug targets and anti-targets for cancer therapy / C.M. Overall, O. Kleifeld // Nat. Rev. Cancer. 2006;6:227-239. doi: 10.1038/nrc1821.

170. Papageorgis, P. Role of tgfbeta in regulation of the tumor microenvironment and drug delivery (review) / P. Papageorgis, T. Stylianopoulos // Int. J. Oncol. 2015;46:933-943.

171. Papageorgis, P. Role of TGFß in regulation of the tumor microenvironment and drug delivery (review) / P. Papageorgis, T. Stylianopoulos // Int J Oncol. 2015 Mar;46(3):933-43. doi: 10.3892/ijo.2015.2816.

172. Parise, C.A. Risk of mortality of node-negative, ER/PR/HER2 breast cancer subtypes in T1, T2, and T3 tumors / C.A. Parise, V. Caggiano // Breast Cancer Res Treat. 2017 0ct;165(3):743-750. doi: 10.1007/s10549-017-4383-5.

173. Park, D.I. HER-2/neu amplification is an independent prognostic factor in gastric cancer / D.I. Park, J.W. Yun, J.H. Park [et al.] // Dig Dis Sci. 2006 Aug;51(8):1371-9. doi: 10.1007/s10620-005-9057-1.

174. Parker, K.J. Neuroendocrine aspects of hypercortisolism in major depression / K.J. Parker, A.F. Schatzberg, D.M. Lyons // Horm Behav. 2003;43:60-66.

175. Pavlaki, M. Matrix metalloproteinase inhibitors (MMPIs): The beginning of phase I or the termination of phase III clinical trials / M. Pavlaki, S. Zucker // Cancer Metastasis Rev. 2003;22:177-203. doi: 10.1023/A:1023047431869.

176. Pavlopoulou, A. Evolutionary History of Tissue Kallikreins / A. Pavlopoulou, G. Pampalakis, I. Michalopoulos [et al.] // PLoS One. 2010;5(11):e13781. doi: 10.1371/journal.pone.0013781.

177. Pestrin, M. Correlation of HER2 status between primary tumors and corresponding circulating tumor cells in advanced breast cancer patients / M. Pestrin, S. Bessi, F. Galardi [et al.] // Breast Cancer Res Treat. 2009 Dec;118(3):523-30. doi: 10.1007/s10549-009-0461-7.

178. Pierga, J.Y. Circulating tumor cell detection predicts early metastatic relapse after neoadjuvant chemotherapy in large operable and locally advanced breast cancer in a phase II randomized trial / J.Y. Pierga, F.C. Bidard, C. Mathiot [et al.] // Clin Cancer Res. 2008 Nov 1;14(21):7004-10. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-0030.

179. Pierga, J.Y. Neoadjuvant bevacizumab, trastuzumab, and chemotherapy for primary inflammatory HER2-positive breast cancer (BEVERLY-2): an open-label, single-arm phase 2 study / J.Y. Pierga, T. Petit, T. Delozier [et al.] // Lancet Oncol. 2012 Apr;13(4):375-84. doi: 10.1016/S1470-2045(12)70049-9.

180. Placencio, V.R. Plasminogen Activator Inhibitor-1 in Cancer: Rationale and Insight for Future Therapeutic Testing / V.R. Placencio, Y.A. DeClerck // Cancer research. 2015;75:2969-2974.

181. Pracella, D. Are breast cancer molecular classes predictive of survival in patients with long follow-up? / D. Pracella, S. Bonin, R. Barbazza [et al.] // Dis Markers. 2013;35(6):595-605. doi: 10.1155/2013/347073.

182. Prat, A. Molecular characterization of basal-like and non-basal-like triple-negative breast cancer / A. Prat, B. Adamo, M.C. Cheang [et al.] // Oncologist. 2013;18(2):123-33. doi: 10.1634/theoncologist.2012-0397.

183. Pusztai, L. Molecular classification of breast cancer: Limitations and potential / L. Pusztai, C. Mazouni, K. Anderson [et al.] // Oncologist. 2006;11:868-877.

184. Ranson, M. The plasminogen activation system in pathology: use in prognosis and therapy / M. Ranson // Current drug targets. 2011;12:1709-1710.

185. Ranson, M. The plasminogen activation system in pathology: use in prognosis and therapy / M. Ranson // Curr Drug Targets. 2011 Nov;12(12):1709-10. doi: 10.2174/138945011797635894.

186. Riethdorf, S. Detection of circulating tumor cells in peripheral blood of patients with metastatic breast cancer: a validation study of the Cell Search system / S. Riethdorf, H. Fritsche, V. Müller [et al.] // Clin Cancer Res. 2007 Feb 1;13(3):920-8. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1695.

187. Romero, Q. Ki67 proliferation in core biopsies versus surgical samples - a model for neo-adjuvant breast cancer studies / Q. Romero, P. Bendahl, M. Klintman [et al.] / Medicine BMC Cancer. 2011;11:341.

188. Rouzier, R. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy / R. Rouzier, C.M. Perou, W.F. Symmans [et al.] // Clin Cancer Res. 2005 Aug 15;11(16):5678-85. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2421.

189. Sagakyants, A.B. Circulating tumor cells in patients with locally advanced breast cancer in evaluation of antitumor treatment efficacy / A.B. Sagakyants, O.I. Kit, N.Yu. Samaneva, [et al.]. // J Clin Oncol. 2019;37: suppl; abstr e12064.

190. Santen, R.J. History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target / R.J. Santen, H. Brodie, E.R. Simpson [et al.] // Endocr Rev. 2009;30:343-375. doi: 10.1210/er.2008-0016.

191. Senkus, E. Primary breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / E. Senkus, S. Kyriakides, F. Penault-Llorca [et al.] // ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol. 2013 0ct;24 Suppl 6:vi7-23. doi: 10.1093/annonc/mdt284.

192. Sephton, S.E. Diurnal cortisol rhythm as a predictor of breast cancer survival / S.E. Sephton, R.M. Sapolsky, H.C. Kraemer [et al.] // J Natl Cancer Inst. 2000;92:994-1000.

193. Serra, R. Mouse models of transforming growth factor beta impact in breast development and cancer / R. Serra, M.R. Crowley // Endocr Relat Cancer. 2005;12:749-760. doi: 10.1677/erc.1.00936.

194. Shemanko, C.S. Prolactin receptor in breast cancer: marker for metastatic risk / C.S. Shemanko // J Mol Endocrinol. 2016 Nov;57(4):R153-R165.

195. Shi, Q. Symptom burden in cancer survivors 1 year after diagnosis / Q. Shi, T.G. Smith, J.D. Michonski [et al.] // Cancer. 2011;117:2779-2790.

196. Siegel, R.L. Cancer statistics, 2018 / R.L. Siegel, K.D. Miller, A. Jemal // CA Cancer J. Clin. 2018;68:7-30.

197. Slamon, D. Adjuvant trastuzumab in HER2-positive breast cancer. Slamon D., Eiermann W., Robert N. [et al.] // N Engl J Med. 2011 Oct 6;365(14):1273-83. doi: 10.1056/NEJMoa0910383.

198. Smerage, J.B. Circulating tumor cells and response to chemotherapy in metastatic breast cancer: SWOG S0500 / J.B. Smerage, W.E. Barlow, G.N. Hortobagyi [et al.] // J Clin Oncol. 2014 Nov 1;32(31):3483-9. doi: 10.1200/Jœ.2014.56.2561.

199. S0rlie, T. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications / T. S0rlie, C.M. Perou, R. Tibshirani [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Sep 11;98(19):10869-74. doi: 10.1073/pnas.191367098.

200. Sutherland, A. The role of prolactin in bone metastasis and breast cancer

cell-mediated osteoclast differentiation / Sutherland A., Forsyth A., Cong Y. [et al.]. // Journal of the National Cancer Institute. 2016;108(3). doi:10.1093/jnci/djv338.

201. Tellez-Gabriel, M. Circulating tumor cells as a tool for assessing tumor heterogeneity / M. Tellez-Gabriel, M.-F. Heymann, D. Heymann // Theranostics. 2019;9(16): 4580-4594. doi: 10.7150/thno.34337.

202. Tesarova, P. Soluble adhesion molecules in female patients with breast carcinoma / P. Tesarova, J. Kvasnicka, A. Umlaufova [et al.] // Cas Lek Cesk. 2003;142:292-299.

203. The National Toxicology Program (NTP). Federal Report on Carcinogens. 2002; 177283-5. URL: https://ntp.niehs.nih.gov/whatwestudy/assessments/cancer/index.html.

204. Tikk, K. (2014) Circulating prolactin and breast cancer risk among pre- and postmenopausal women in the EPIC cohort / K. Tikk, D. Sookthai, T. Johnson [et al.] // Annals of Oncology251422-1428. doi:10.1093/annonc/mdu150.

205. Tworoger, S.S. 20-year prospective study of plasma prolactin as a risk marker of breast cancer development / S.S. Tworoger, A.H. Eliassen, X. Zhang [et al.] // Cancer Research. 2013 ;734810-4819. doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-0665.

206. Untch, M. Primary Therapy of Patients with Early Breast Cancer: Evidence, Controversies, Consensus: Opinions of German Specialists to the 14th St. Gallen International Breast Cancer Conference 2015 (Vienna 2015) / M. Untch, N. Harbeck, J. Huober [et al.] // Geburtshilfe Frauenheilkd. 2015 Jun;75(6):556-565. doi: 10.1055/s-0035-1546120.

207. Urbaniak, A. Prolactin-induced protein (PIP)-characterization and role in breast cancer progression / A. Urbaniak, K. Jablonska, M. Podhorska-Okolow [et al.] // American journal of cancer research. 2018;8(11):2150-2164.

208. van Winden, A.W. Serum degradome markers for the detection of breast cancer / A.W. van Winden, I. van den Broek, M.C. Gast [et al.] // J Proteome Res. 2010;9:3781-3788. doi: 10.1021/pr100395s.

209. Villanueva, J. Differential exoprotease activities confer tumor-specific

serum peptidome patterns / J. Villanueva, D.R. Shaffer, J. Philip [et al.] // J Clin Invest. 2006;116:271-284. doi: 10.1172/JCI26022.

210. Wallwiener, M. The impact of HER2 phenotype of circulating tumor cells in metastatic breast cancer: a retrospective study in 107 patients / M. Wallwiener, A.D. Hartkopf, S. Riethdorf [et al.] // BMC Cancer. 2015 May 14;15:403. doi: 10.1186/s12885-015-1423-6. PMID: 25972110

211. Wan, Y.Y. 'Yin-Yang' functions of transforming growth factor-ß and T regulatory cells in immune regulation / Y.Y. Wan, R.A. Flavell // Immunol Rev 2007;220:199-213.

212. Wang, G. Bradykinin promotes cell proliferation, migration, invasion, and tumor growth of gastric cancer through ERK signaling pathway / G. Wang, J. Sun, G. Liu [et al.] // J Cell Biochem. 2017;118:4444-4453. doi: 10.1002/jcb.26100.

213. Wang, X. MMP9 regulates the cellular response to inflammation after skeletal injury / X. Wang, Y.Y. Yu, S. Lieu [et al.] // Bone. 2013;52(1): 111-19.

214. Wang, Y. Il-6 mediates platinum-induced enrichment of ovarian cancer stem cells / Y. Wang, X. Zong, S. Mitra [et al.] // JCI Insight 2018, 3.

215. Wang, Y. Ubiquitin-dependent proteasomal degradation of human liver cytochrome P450 2E1: identification of sites targeted for phosphorylation and ubiquitination / Y. Wang, S. Guan, P. Acharya [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. 2011;286:9443-9456. doi: 10.1074/jbc.M110.176685.

216. Wei, B. Bone metastasis is strongly associated with estrogen receptor-positive/progesterone receptor-negative breast carcinomas / B. Wei, J. Wang, P. Bourne [et al.] // Human Pathology. 2008;391809-1815. doi:10.1016/j.humpath.2008.05.010.

217. Weitzenfeld, P. Chemokine axes in breast cancer: factors of the tumor microenvironment reshape the CCR7-driven metastatic spread of luminal-A breast tumors / P. Weitzenfeld, O. Kossover, C. Körner [et al.] // J Leukoc Biol. 2016 Jun;99(6):1009-25. doi: 10.1189/jlb.3MA0815-373R.

218. Weitzenfeld, P. Microenvironmental networks promote tumor heterogeneity and enrich for metastatic cancer stem-like cells in luminal-a breast tumor

cells / P. Weitzenfeld, T. Meshel, A. Ben-Baruch // Oncotarget. 2016;7:81123-81143.

219. Witzel, I. Role of urokinase plasminogen activator and plasminogen activator inhibitor mRNA expression as prognostic factors in molecular subtypes of breast cancer / I. Witzel, K. Milde-Langosch, M. Schmidt [et al.] // OncoTargets and therapy. 2014;7:2205-2213. doi:10.2147/OTT.S65344.

220. Wo, J.Y. The association between biological subtype and isolated regional nodal failure after breast-conserving therapy / J.Y. Wo, A.G. Taghian, P.L. Nguyen [et al.] // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010 May 1;77(1):188-96. doi: 10.1016/j.ijrobp.2009.04.059.

221. Yadav, L. Matrix metalloproteinases and cancer - roles in threat and therapy / L. Yadav, N. Puri, V. Rastogi [et al.] // Asian Pac J Cancer Prev. 2014;15(3): 1085-91.

222. Yanagawa, M. Luminal A and luminal B (HER2 negative) subtypes of breast cancer consist of a mixture of tumors with different genotype / M. Yanagawa, K. Ikemot, S. Kawauchi [et al.] // BMC Res Notes. 2012 Jul 25;5:376. doi: 10.1186/17560500-5-376.

223. Ye, L. Circulating tumor cells were associated with the number of T lymphocyte subsets and NK cells in peripheral blood in advanced non-small-cell lung cancer / L. Ye, F. Zhang, H. Li [et al.] // Disease Markers. 2017;2017:5727815. doi: 10.1155/2017/5727815.

224. Yeo, H.L. Sialylation of vasorin by ST3Gal1 facilitates TGF-01-mediated tumor angiogenesis and progression / H.L. Yeo, T.C. Fan, R.J. Lin [et al.] // International journal of cancer. 2019;144(8):1996-2007. doi:10.1002/ijc.31891.

225. Yousef, E.M. MMP-9 expression varies according to molecular subtypes of breast cancer / E.M. Yousef, M.R. Tahir, Y. St-Pierre [et al.] // BMC Cancer. 2014;14:609.

226. Yu, H.S. Bradykinin promotes vascular endothelial growth factor expression and increases angiogenesis in human prostate cancer cells / H.S. Yu, S.W. Wang, A.C. Chang [et al.] // Biochem Pharmacol. 2014;87:243-253. doi:

10.1016/j.bcp.2013.10.016.

227. Yu, Q. Cell surface-localized matrix metalloproteinase-9 proteolytically activates TGF-beta and promotes tumor invasion and angiogenesis / Q. Yu, I. Stamenkovic // Genes Dev. 2000;14:163-176.

228. Yuriko, K. Estrogen deficiency heterogeneously affects tissue specific stem cells in mice / K. Yuriko, H. Doi, Y. Ono [et al.] // Sci Rep. 2015;5:12861. doi: 10.1038/srep12861.

229. Zhang, X. Association between four MMP-9 polymorphisms and breast cancer risk: a meta-analysis / X. Zhang, G. Jin, J. Li [et al.] // Medical science monitor: international medical journal of experimental and clinical research. 2015;21:1115-1123. doi: 10.12659/MSM.893890.

230. Zhao, Y. Enhanced NK cell adoptive antitumor effects against breast cancer in vitro via blockade of the transforming growth factor-ß signaling pathway / Y. Zhao, J. Hu, R. Li [et al.] // Onco Targets Ther. 2015;8:1553-1559. doi: 10.2147/0TT.S82616.

231. Zhao, Y. miR-29a suppresses MCF-7 cell growth by downregulating tumor necrosis factor receptor 1 / Y. Zhao, F. Yang, W. Li [et al.] // Tumour Biol. 2017;39:1010428317692264.

232. Zhou, Y. Serum bradykinin levels as a diagnostic marker in cervical cancer with a potential mechanism to promote VEGF expression via BDKRB2 / Y. Zhou, W. Wang, R. Wei [et al.]. // International journal of oncology. 2019;55(1): 131 -141. doi: 10.3892/ijo.2019.4792

233. Zöller, M. CD44: can a cancer-initiating cell profit from an abundantly expressed molecule? / M. Zöller // Nat Rev Cancer. 2011;11:254-267.

234. Zucchetto, A. Hormone-related factors and gynecological conditions in relation to endometrial cancer risk / A. Zucchetto, D. Serraino, J. Polesel [et al.] // Eur J Cancer Prev. 2009;18:316-321. doi: 10.1097/CEJ.0b013e328329d830.