Клинико-биологические характеристики опухоли люминального В без гипреэкспрессии Her2/neu рака молочной железы в постменопаузе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат наук Токмаков Василий Васильевич

• Токмаков Василий Васильевич
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Токмаков Василий Васильевич

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ЛЮМИНАЛЬНЫЙ ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫЙ БЕЗ ГИПЕРЭКСПРЕССИИ HER2/NEU РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ: КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОПУХОЛИ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ (обзор литературы)

1.1. Статистические данные и возрастные особенности при развитии рака молочной железы

1.2. Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы и их определение

1.2.1 Люминальные подтипы рака молочной железы

1.2.2 Молекулярно-генетическое тестирование

1.2.3 Иммуногистохимическое исследование

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика больных

2.2. Морфологические и иммуногистохимические методы исследования

2.3. Методы статистической обработки результатов

Глава 3. ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОГО ЗНАЧЕНИЯ ЭКСПРЕССИИ

РЕЦЕПТОРОВ ПОЛОВЫХ ГОРМОНОВ

3.1 Экспрессия рецепторов андрогенов

3.1.1 Количественная и качественная характеристика экспрессии рецепторов андрогенов у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессии Иег2/пеи в постменопаузе

3.1.2 Анализ показателей выживаемости больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Иег2/пеи в постменопаузе в зависимости от уровня экспрессии рецепторов андрогенов

3.2 Рецепторы прогестерона

3.2.1 Количественная и качественная характеристика экспрессии рецепторов прогестерона у больных люминальным В РМЖ без

гиперэкспрессииHer2/neu в постменопаузе

3.2.2 Анализ показателей выживаемости больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе в

зависимости от уровня экспрессии рецепторов прогестерона

Глава 4. ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОГО ЗНАЧЕНИЯ ФАКТОРОВ

АПОПТОЗА

4.1 Ген p53

4.1.1 Количественная и качественная характеристика экспрессии р53 у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессии

Her2/neu в постменопаузе

4.1.2 Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования и опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня экспрессии p53

4.2 Протоонкоген ЬЫ2

4.2.1 Количественная и качественная характеристика экспрессии ЬЫ-2 у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu

в постменопаузе

4.2.2 Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования, опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня экспрессии ЬЫ2

Глава 5. ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОГО ЗНАЧЕНИЯ ПРОЛИФЕРАТИВ-

НЫХ ХАРАКТЕРИСТИК ОПУХОЛИ

5.1 Ю-67

5.1.1 Качественная характеристика Ю67у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессииHer2/neu в постменопаузе

5.1.2 Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования и опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня М-67

5.2 Топоизомераза 11а

5.2.1 Количественная и качественная характеристика ТорПа у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессии Нег2/пеи в постменопаузе

5.2.2 Анализ общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования, опухоль-специфической выживаемости в зависимости от уровня экспрессии TopIIa

Глава 6. ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОГО ЗНАЧЕНИЯ ФАКТОРОВ

НЕОАНГИОГЕНЕЗА

6.1 Количественная и качественная характеристика экспрессии VEGF у больных люминальным РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе

6.2 Анализ показателей общей выживаемости, выживаемости до прогрессирования, опухоль-специфической выживаемости больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе в зависимости от уровня VEGF

Глава 7. СОДЕРЖАНИЕ ОПУХОЛЬ-ИНФИЛЬТРИРУЮЩИХ ИММУНО-

КОМПЕТЕНТНЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОК ИССЛЕДУЕМЫХ

ГРУПП

Глава 8. ОЦЕНКА ПРОГНОСТИЧЕСКОГО ЗНАЧЕНИЯ МИКРОРНК ПРИ

ЛЮМИНАЛЬНОМ В БЕЗ ГИПЕРЭКСПРЕССИИ HER2/NEU РАКЕ

МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ В ПОСТМЕНОПАУЗЕ

8.1 Анализ экспрессии miRNA-21 у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе

8.2 Анализ экспрессии miRNA-221 у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе

8.3 Анализ экспрессии miRNA-20a у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе

8.4 Анализ экспрессии miRNA-200a у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu РМЖ в постменопаузе

8.5 Анализ экспрессии miRNA-196a у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu РМЖ в постменопаузе

8.6 Анализ влияния уровня экспрессии микроРНК (miRNA-21, 221, 200а, 196a) на выживаемость до прогрессирования у больных люминальным В без гиперэкспрессии Her2/neu РМЖ в постменопаузе

Глава 9. ОЦЕНКА СОВМЕСТНОГО ВЛИЯНИЯ ИЗМЕНЕНИЙ БИОМАРКЕРОВ НА ОБЩУЮ И ОПУХОЛЬ-СПЕЦИФИЧЕСКУЮ ВЫЖИВАЕМОСТЬ, ВЫЖИВАЕМОСТЬ ДО ПРОГРЕССИРОВАННИЯ У ИЗУЧАЕМОЙ КАТЕГОРИИ БОЛЬНЫХ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-биологические характеристики опухоли люминального В без гипреэкспрессии Her2/neu рака молочной железы в постменопаузе»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Рак молочной железы (РМЖ) на сегодняшний день является одной из наиболее часто встречающихся злокачественных опухолей у женщин (Winters S. et al., 2017). По прогнозам экспертов Всемирной Организации Здравоохранения РМЖ в 2020 году будет диагностирован более чем у 2 миллионов женщин во всем мире, что свидетельствует о неуклонном росте заболеваемости (Королева И.А. и соавт., 2018). В Российской Федерации в 2017 году зарегистрировано 70569 новых случаев РМЖ, что составило 21,1% от всех случаев злокачественных опухолей у женщин (Каприн А.Д. и соавт., 2018). Своевременная диагностика и лечение данной нозологии представляет собой не только важную медицинскую, но и социальную задачу.

РМЖ является биологически неоднородным заболеванием. Особенности течения, лечения и прогноза РМЖ определяются, прежде всего, молекулярно-биологическим подтипом этой болезни, что обуславливает исключительную важность корректной дифференцировки данного заболевания с учетом биологических свойств опухоли (Toft D.J. et al., 2011).

Гормонпозитивные или люминальные опухоли молочной железы составляют до 75% всех случаев РМЖ (Zhang M.H. et al., 2014). Однако, даже внутри этой большой группы имеются существенные отличия в особенностях течения и терапевтического ответа заболевания на гормонотерапию, что диктует необходимость изучения и учета всех доступных биологических характеристик злокачественного новообразования для формирования оптимальной тактики лечения (Zhang M.H. et al., 2014). Считается, что женщины в постменопаузе чаще всего болеют именно люминальными подтипами РМЖ, но это не всегда сопряжено с благоприятным течением болезни (Sami G. et al., 2000). Кроме того, не все больные данной группы получают адекватное комплексное лечение, что также может влиять на прогноз (Du X.L. et al., 2003). Основой адъювантного системного лечения люминального РМЖ является гормонотерапия, однако, для люминального В

подтипа добавление к лечению курсов химиотерапии может принести дополнительную пользу даже при ранних стадиях болезни (Munzone E. et al., 2013). В тоже время применение цитотоксической терапии в адъювантном режиме для люминального А подтипа даже при метастатическом поражении лимфатических узлов не показывает улучшения результатов лечения (Park S. et al., 2017). Таким образом, для того, чтобы оптимально спланировать адъювантную системную терапию люминального РМЖ, клиницист должен четко представлять, кто из пациентов относится к А или В подтипу, и для кого, соответственно, адъювантная химиотерапия является необходимым этапом комплексного лечения. Для решения этого вопроса могут быть использованы различные молекулярно-генетические тесты, например, Oncotype DX или МаммаPrint (Markopoulos C., 2013). Однако одним из существенных факторов, лимитирующих повсеместное использование мультигенных оценочных систем, является их высокая стоимость (Blok E.J. et al., 2018). Учитывая отсутствие возможности глобального использования генных сигнатур, на XIII Международной конференции по адъювантной терапии РМЖ в Санкт-Галлене экспертами было принято консенсусное решение о допустимости использования иммуногистохимического (ИГХ) метода («суррогатная модель») для определения молекулярного подтипа РМЖ (Li M. et al., 2016). Одним из основных биомаркеров, определяемых при ИГХ исследовании и использ уемых для разделения люминального РМЖ на А и В является индекс пролиферативной активности - ki-67. Повышенное значение ki-67 может позволить отнести опухоль к люминальному В подтипу. Тем не менее, пороговые значения индекса пролиферативной активности за прошедшее десятилетие несколько раз пересматривались и, как следствие, часть пациентов с люминальным А РМЖ могла быть отнесена к люминальному В с соответствующим изменением тактики лечения (Penault-Llorca F. et al., 2017). Уровень ki-67, определение которого выполнено из одного и того же образца опухолевой ткани, но различными методами, может существенно варьировать, что ставит под сомнение самостоятельную роль индекса пролиферативной

активности при решении вопроса о назначении АХТ (Yamamoto S. et al., 2015). Однозначная трактовка значений ki-67 при разделении люминальных опухолей и определении группы риска прогрессирования болезни возможна только при очень низких или очень высоких показателях индекса (Denkert C. et al., 2015).

С 2013 г. эксперты XIII Международной конференции по адъювантной терапии РМЖ в Санкт-Галлене в дополнении к индексу пролиферативной активности рекомендовали учитывать отрицательные и низкие значения (менее 20%) экспрессии рецепторов прогестеронов (PR) как важный самостоятельный прогностический фактор при ИГХ разделении люминальных подтипов на А и В (Goldhirsch A. et al., 2013). Однако какая тактика системного адъювантного лечения должна быть использована у пациенток с люминальным без гипреэкспрессии Her2/neu РМЖ в постменопаузе с умеренным содержанием рецепторов прогестеронов в опухолевой ткани и промежуточным значением ki-67? И к какому молекулярно-биологическому подтипу подобная опухоль должна быть отнесена? Особо важное значение это приобретает при «раннем» РМЖ, когда назначение адъювантной полихимиотерапии (АПХТ) обусловлено именно подтипом опухоли, а не степенью распространенности опухолевого процесса. Все это и диктует поиск дополнительных биологических характеристик опухоли как предикторов эффективности лечения и формирования группы риска, а также систематизацию данных о ранее известных биологических маркерах. Особенно актуальным, на наш взгляд, это является у больных старшей возрастной группы, находящихся в постменопаузе.

Степень разработанности темы

В литературе имеется большое количество данных о гормональных факторах (эстрогены, прогестероны, андрогены), факторах апоптоза (p53, bcl2), ферментах, участвующих в процессах онкогенеза (топоизомеразам II альфа), сосудистом факторе роста (VEGF) при различных молекулярно-биологических подтипах РМЖ, обсуждается их прогностическое и предиктивное значение (Рябчиков Д.А. и соавт., 2017; Dawson S.J. et al., 2010; Cancello G. et al., 2013; Lee S.K. et al., 2015; Nishimukai А. et al., 2015; Seong M.K. et al., 2015;

Aleskandarany M.A. et al., 2016; Utsumi T. et al., 2016; Zhang Z. et al., 2016; Miranda P.J. et al., 2017; Ting Wu et al., 2017; Shigematsu H. et al., 2018 и т.д.). Тем не менее, мы не встретили единой согласованной методики на основе ИГХ исследования для определения и подсчета данных показателей, а также систематизированной оценки этих биологических характеристик опухоли и их прогностической роли именно при люминальном В Her2/neu неэкспрессирующем РМЖ у женщин в постменопаузе.

Целью настоящего исследования явился поиск прогностически значимых факторов для люминального В рака молочной железы без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе.

Для достижения данной цели поставлены следующие задачи:

1. Оценить прогностическую значимость уровня экспрессии рецепторов половых гормонов (рецепторов андрогена) у больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе.

2. Оценить прогностическую значимость факторов апоптоза (р53, bcl2) у больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе.

3. Оценить прогностическую значимость пролиферативных характеристик опухоли (ki-67, топоизомеразы IIa) у больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе.

4. Оценить прогностическую значимость факторов неоангиогенеза (VEGF) у больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе.

5. Оценить прогностическую значимость микроРНК (miRNA-21, 221, 20а, 200а, 196a) у больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе.

6. Оценить целесообразность комплексного определения в опухоли выбранных показателей для определения прогноза заболевания люминального В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе.

Научная новизна исследования

Впервые произведен анализ прогностической значимости уровня экспрессии рецепторов андрогенов, определенных ИГХ методом в опухолевой ткани, у пациенток с люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе.

Впервые предложена и апробирована шкала оценки уровня экспрессии рецепторов андрогенов (0-4% - отрицательная экспрессия; 5-20% - низкая; 21-50% - умеренная и выше 50% - высокая экспрессия).

Впервые произведен анализ прогностической значимости mt p53, bcl2, ToplIa, определенных ИГХ методом в опухолевой ткани, у пациенток с люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе. Показана их самостоятельная важная прогностическая роль при определении больных высокой группы риска прогрессирования заболевания.

Впервые проанализирована прогностическая значимость микроРНК, (miRNA-21, 221, 20а, 200а, 196a) у больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе.

Впервые рассчитаны варианты выживаемости до прогрессирования у пациенток с люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе при различных показателях экспрессии гормональных факторов -PR и AR, экспрессии факторов апоптоза - bcl2 и mtp53, экспрессии факторов пролиферации - Ki-67 и TopIIa и экспрессии микро РНК - miRNA-21, 221, 200а, 196a в опухолевой ткани на основе построения математической модели.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Определены перспективы включения изученных показателей в стандартную ИГХ панель с целью определения прогноза заболевания у больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе.

Оценена целесообразность комплексного определения в опухоли выбранных показателей для определения прогноза заболевания люминального В РМЖ без гиперэкспрессии Her2/neu в постменопаузе.

Разработан способ прогнозирования течения первично-операбельного люминального без гиперэкспрессии Нег2/пеи РМЖ у женщин в постменопаузе в зависимости от уровня экспрессии рецепторов андрогенов.

Проанализирована возможность прогнозирования течения заболевания на основании определения уровня экспрессии микроРНК (miRNA-21, 221, 200а, 196a) в опухолевой ткани у пациенток с люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии Нег2/пеи в постменопаузе.

Методология и методы диссертационного исследования

Диссертация логически структурирована, представленные результаты основаны на изучении большого клинического материала. Работа выполнена в дизайне открытого сравнительного исследования с использованием анамнестических, общеклинических, лабораторных, статистических методов исследования.

Внедрение результатов исследованияв практику здравоохранения

Предложенная расширенная ИГХ-панель внедрена в работу ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России при люминальном В РМЖ в постменопаузе для выделения пациенток высокой группы риска.

Основные положения, выносимые на защиту

Целесообразно рассмотреть возможность расширения использования существующих биологических характеристик опухоли для определения прогноза у больных люминальным В РМЖ без гиперэкспрессии/амплификации Нег2/пеи в постменопаузе.

Оправдана именно комплексная оценка биологических показателей в опухоли для определения прогноза заболевания люминального В РМЖ без гиперэкспрессии Нег2/пеи в постменопаузе.

Степень достоверности результатов проведенных исследований

Диссертация выполнена на высоком научно-методическом уровне, с использованием современных патологоанатомических, иммуногистохимических и математико-статистических методов исследования, достаточном объеме

материала. Все научные положения, выводы и предложения аргументированы, обоснованы собственными данными и не противоречат сложившимся подходам к проблеме диагностики и лечения РМЖ, а также отражают содержание диссертации и полностью отвечают цели и задачам проведенного исследования.

Публикации результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 6 статей в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки России, получено положительное решение о выдаче патента на изобретение.

Апробация диссертации

Апробация диссертации состоялась 4 июля 2019 года на заседании Ученого совета ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России. Материалы исследования представлены в виде публикаций в отечественных и зарубежных изданиях, а также в виде устных докладов на I Национальном конгрессе «Онкология репродуктивных органов: от профилактики и раннего выявления к эффективному лечению» и IV Междисциплинарным форумом «Медицина молочной железы» (г. Москва, 2016), IV Ежегодном Всероссийском конгрессе Российского общества онкомаммологов (РООМ) «Достижения и перспективные направления диагностики и лечения рака молочной железы» (г. Сочи, 2017), Мультидисциплинарном форуме РООМ в Южном Федеральном Округе XVI мероприятие РООМ (г. Ростов-на-Дону, 2018), Первом Всероссийском междисциплинарном онкологическом форуме с международным участием «Актуальные вопросы онкологической помощи» (г. Алушта, 2018).

Соответствие диссертации паспорту специальности

Основные научные положения и выводы, описанные в диссертации, соответствуют паспорту специальности 14.01.12-онкология, пункту 2 области исследования: исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и других).

Объем и структура диссертации

Диссертационная работа изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 7 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 49 отечественных и 207 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 25 таблицами и 86 рисунками.

14

Глава 1

ЛЮМИНАЛЬНЫЙ ПЕРВИЧНО-ОПЕРАБЕЛЬНЫЙ БЕЗ

ГИПЕРЭКСПРЕССИИ HER2/NEU РАК МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН В ПОСТМЕНОПАУЗЕ: КЛИНИКО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ОПУХОЛИ И ИХ ЗНАЧЕНИЕ (обзор литературы)

1.1 Статистические данные и возрастные особенности при развитии рака молочной железы

Рак молочной железы (РМЖ) является самой распространенной злокачественной опухолью у женщин в экономически развитых странах мира (Пак Д.Д. и соавт., 2013). Заболеваемость данной патологией увеличивается практически повсеместно (Чиссов В.И. и соавт., 2013; Ban K.A., 2014). Ежедневно в мире выявляется более 3000 (3836) новых случаев РМЖ, что составляет более 2 новых пациенток каждую минуту (Стенина М.Б., 2014). В 2015 году в России диагностировано 66621 новых случаев РМЖ, что составило 20,9% от всего числа злокачественных новообразований у женщин (Каприн А.Д. и соавт., 2017). Прирост заболеваемости РМЖ с 2005 по 2015 годы составил 31,76% (Каприн А.Д. и соавт., 2017). Все это подчеркивает важность РМЖ не только как общемировой проблемы современной медицины, но и как глобальной социально-значимой патологии. Возможность возникновения злокачественных новообразований молочной железы увеличивается с возрастом (Thomas G.A. et al., 2008). Риск развития РМЖ после 65 лет в 5,8 раз выше, чем до 65 лет (Кулигина Е.Ш., 2010). Чаще всего злокачественные опухоли молочной железы диагностируют у женщин в возрасте от 55 до 64 лет (Siu A.L., 2016). Согласно Российскому популяционному регистру РМЖ средний возраст больных при постановке диагноза составил 57 лет (Поддубная И.В. и соавт., 2015). Таким образом, большая часть женщин, страдающих РМЖ, находится в состоянии менопаузы. Пациенты старше 70 лет составляют до 1/3 всех случаев РМЖ (Harbeck N. et al., 2017). При этом с наступлением менопаузы у женщин увеличивается не только риск развития злокачественных новообразований в молочных железах, но и риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, а также метаболического синдрома и их

осложнений, что требует от клиницистов максимально взвешенного и осторожного подхода при лечении данной категории больных (Simon M.S. et al., 2018). Провидимая терапия при злокачественных опухолях молочных желез может усугублять течение сопутствующих болезней. По данным ряда авторов абсолютный риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний после диагностики РМЖ был выше (от 1,6 до 10,4%), чем среди женщин в общей популяции без РМЖ (Gernaat S.A.M. et al., 2017). A. Bardia со своими коллегами провели исследование, в котором сравнивали риск смерти постменопаузальных пациенток с гормонопозитивным первично-операбельным РМЖ с риском смерти от сердечнососудистых заболеваний. В результате большинство женщин в постменопаузе с люминальным первично-операбельным РМЖ имели прогнозируемый 10-летний риск смерти от кардиоваскулярной патологии такой же или выше чем риск смерти от рецидива рака (Bardia A. et al., 2012). На сегодняшний день установлено, что именно сердечно-сосудистые болезни являются основной причиной смерти пожилых пациенток с установленным диагнозом РМЖ, а применение в лечении рака препаратов антрациклинового ряда, трастузумаба и лучевой терапии может отрицательно влиять на сердечно-сосудистую систему данных больных, повышая риск преждевременной смерти (Kirkham A.A. et al., 2019).

1.2 Молекулярно-биологические подтипы рака молочной железы и их определение

В настоящий момент РМЖ принято рассматривать как гетерогенное заболевание, прогноз и возможности лечения которого определяются, прежде всего, биологическими особенностями опухоли (Моисеенко В.М. и соавт., 1997; Кит О.И. и соавт., 2016; Li C.I. et al., 2005; Narod S.A., 2012). На основании молекулярно-генетических исследований было выделено 5 подтипов РМЖ: люминальный А, люминальный В, Her2 обогащенный, базальноподобный и нормоподобный (Perou C.M. et al., 2000). С учетом трудоёмкости выполнения и дороговизны методики генетического профилирования в качестве суррогатного метода в клинической практике для определения подтипа РМЖ используется иммунногистохимическая (ИГХ) характеристика опухоли (Переводчикова Н.И.,

2014). Как правило, определяется наличие рецепторов стероидных гормонов (эстрогена и прогестерона), наличие гиперэкспрессии/амплификации Her2/neu и индекс пролиферативной активности ki-67.

Таким образом, в повседневной клинической работе чаще всего используется разделение молекулярно-биологических подтипов РМЖ на гормоночувствительные опухоли (люминальные), опухоли с наличием гиперэкспрессии Her2/neu и так называемые «трижды негативные» опухоли (отрицательные как по содержанию рецепторов эстрогена (ER) и/или рецепторов прогестерона (PR), так и по содержанию Her2/neu) (Телетаева Г.М., 2010). Her2/neu является одним из четырех членов семейства рецепторов эпидермального фактора роста, принимающих участие в пролиферации, дифференцировке, миграции и апоптозе клетки (Семенова А.И., 2010). Гиперэкспрессия/амплификация гена Her2 связана с агрессивным течением заболевания и неблагоприятным прогнозом, однако, применяемые сегодня таргетные препараты позволили существенно улучшить выживаемость таких пациенток (Жукова Л.Г., 2015, Ross J.S. et al., 2004; Hait W.N., 2015). «Тройной негативный РМЖ» представляет собой клиническое понятие, объединяющее гетерогенную группу опухолей различных молекулярно-биологических подтипов на основе тройного негативного фенотипа (ER-PR-Her2/neu-). Тройной негативный РМЖ составляет около 15-20% всех случаев РМЖ, для которого характерен неблагоприятный прогноз, большое количество рецидивов заболевания, раннее и частое возникновение висцеральных метастазов и метастазов в головной мозг, быстрое прогрессирующее течение болезни независимо от стадии) и отсутствие лечебных «мишеней» (рецепторов стероидных гормонов и Her2/neu), что на сегодняшний день делает химиотерапию основой для системного лечения пациентов данной формы заболевания (Тюляндин С.А. и соавт., 2010; Foulkes W.D. et al., 2010; Engebraaten O. et al., 2013; Abramson V.G. et al., 2015; Anosheh Afgani et al., 2016).

1.2.1 Люминальные подтипы рака молочной железы

Термин «люминальный РМЖ» связан с тем, что опухоли этого подтипа

экспрессируют гены, подобные генам нормальных клеток люминального эпителия молочной железы. Для люминальных подтипов РМЖ характерно, прежде всего, наличие ER и PR (в той или иной степени) и набора генов, связанных с их активацией. Кроме этого, для люминальных подтипов РМЖ свойственна экспрессия люминальных цитокератинов 8/18. Люминальные опухоли молочной железы составляют около 2/3 всех случаев РМЖ, однако, даже внутри этой группы заболевание отличается широкой вариабельностью клинико-морфологических характеристик, течением и прогнозом (Шатова Ю.С. и соавт., 2017; Ignatiadis M. et al., 2013). Люминальные подтипы РМЖ принято делить на люминальный А подтип и люминальный В подтип: люминальный А подтип характеризуется более высоким уровнем экспрессии стероидных гормонов, для люминального В подтипа характерна более высокая экспрессия генов пролиферации (Geyer F.C. et al., 2012). Люминальные А опухоли составляют около 40% от всех случаев РМЖ и ассоциируются с наиболее благоприятным прогнозом, низкой степенью злокачественности, низкими показателями пролиферативной активности, высокой чувствительностью к гормонотерапии. Люминальные В опухоли занимают около 20-30% от общего количества больных РМЖ. Характерными особенностями этого подтипа являются более низкая экспрессия стероидных гормонов, высокий пролиферативный индекс, высокая степень злокачественности и, как следствие, меньшая чувствительность к гормонотерапии и более агрессивное течение (по сравнению с люминальным А подтипом) (Llanos A.A. et al., 2015; Sandadi S. et al., 2017). Тем не менее, гормонотерапия является основой адъювантной терапии для всех люминальных подтипов РМЖ в отличие от химиотерапии, которая при люминальном подтипе А не приводит к улучшению результатов лечения (Munzone E. et al., 2013; Park S. et al., 2017). Таким образом, для того, чтобы оптимально спланировать адъювантную системную терапию люминального РМЖ, клиницист должен четко представлять, кто из пациентов относится к А или В подтипу, и для кого, соответственно, адъювантная химиотерапия является необходимым этапом комплексного лечения.

1.2.2 Молекулярно-генетическое тестирование

Для решения этого вопроса могут быть использованы различные молекулярно-генетические тесты, например Oncotype DX или MаммаPrmt. Oncotype DX представляет собой многогенный анализ (изучение 21 гена -16 опухолевых и 5 эталонных), позволяющий определить риск 10-летнего рецидива и оценить предполагаемую пользу от курсов химиотерапии (Markopoulos C., 2013). Использование генетического теста Oncotype DX позволяет существенно снизить количество пациентов с люминальным ранним РМЖ, которым могла бы быть назначена адъювантная химиотерапия по результатам ИГХ (M^eigh T.P. et al., 2014; Parsons B.M. et al., 2016). Аналогичные результаты получены Американской Ассоциацией изучения рака в 2016 г. и при применении теста МаммаРп^ (основанного на изучении экспрессии 70 генов). В 2017 году опубликованы данные исследования MINDACT, в котором сравнивались результаты определения молекулярно-биологического подтипа опухоли ИГХ методом и методом мультипараметрических молекулярных тестов MаммаPrint/BluePrint. В результате 54% опухолей, определенных ИГХ анализа как люминальные В, по результатам генетического тестирования были отнесены к подтипу люминальных А с соответствующим прогнозом (Viale G. et al., 2017). Использование мультигенных молекулярных тестов для определения риска рецидива и решении вопроса о назначении необходимой и достаточной адъювантной терапии при ранних люминальных формах РМЖ может быть методом выбора и в будущем может стать рутинной практикой, однако, требуется время и дальнейшие исследования для стандартизации пороговых значений (Имянитов Е.Н., 2011; Xin L. et al., 2017). Внедрение Oncotype DX в клинической работе позволяет снизить процент женщин с эстрогенпозитивным Her2/neu негативным ранним РМЖ, которым могла бы быть рекомендована адъювантная химиотерапия в добавление к адъювантной гормонотерапии, от 1/3 до половины всех случаев (Gligorov J. et al., 2015; Lbanel A.J. et al., 2016). Возможность ориентироваться на данные мультигенной тестовой системы Oncotype DX для оценки риска рецидива у пациенток с люминальным без гиперэкспрессии

Her2/neu РМЖ одобрена такими клиническими сообществами, как NCCN, ASCO, ESMO и некоторыми другими (Curtit E. et al., 2017). Тем не менее, одним из важных лимитирующих факторов широкого применения этих тестов является высокая цена исследований. Так, стоимость одного анализа в странах Европы может варьировать от 1700 до 3800 Евро (Blok E.J. et al., 2018). В Российской Федерации на сегодняшний день геномные тестовые системы для оценки риска рецидива пока не зарегистрированы.

1.2.3 Иммуногистохимическое исследование

Панель экспертов Санкт-Галлена в 2015 г. признала, что на настоящий момент разделение на молекулярно-биологические подтипы РМЖ могут быть определены при помощи ИГХ исследования. Несмотря на то, что ИГХ исследование не всегда точно позволяет определить истинные подтипы РМЖ и является суррогатным методом, большинство экспертов Панели не считают, что мультипараметрические молекулярные маркеры необходимы для выявления этих различий (Семиглазов В.Ф. и соавт., 2015). Хотя метод ИГХ анализа используется с 2000 годов, значение каждого определяемого параметра для прогноза и лечения злокачественных опухолей молочной железы (степень экспрессии ER, степень экспрессии PR, индекс пролиферативной активности) продолжает активно изучаться и уточняться.

Эстрогены являются 18-углеродными стероидами, представленные в организме женщины эстрадиолом, эстроном, эстриолом и эстетрелом, а также их метаболитами (Краснопольский В.И. и соавт., 2016). Современные исследования подтвердили ранее существовавшие предположения о том, что метаболиты эстрогенов обладают разной пролиферативной активностью, оказывая стимулирующее влияние на эстрогензависимые ткани, а нарушение их баланса является одним из патогенетических механизмов развития патологического процесса в молочной железе (Бабаева Е.А. и соавт., 2013; Шатова Ю.С. и соавт.,2016; Радзинский В.Е. и соавт., 2017). Основные эффекты половых гормонов связаны с процессами индукции и репрессии синтеза белка (Ткачук В.А. и соавт., 1998). Рецепторы к стероидным гормонам находятся в ядре клетки,

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Токмаков Василий Васильевич, 2020 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Артамонова, Е.В. Роль иммунофенотипирования опухолевых клеток в диагностике и прогнозе рака молочной железы / Е. В. Артамонова // Иммунология гемопоэза. - 2009. - № 1. - С. 3-51.

2. Ассоциация онкологов России. Клинические рекомендации -взрослые. Рак молочной железы. 2018 [электронный ресурс]. http://oncology-association.ru/files/clinical-guidelines adults%C2%A0-

%20projects2018/rak_molochnoy_zhelezy_pr2018.pdf/ (Дата обращ.: 20.05.2019).

3. Бабаева, Н.А. Роль метаболитов эстрогенов в патогенезе рака молочной железы, эндометрия и яичников / Н.А. Бабаева, Л.А. Ашрафян, И.Б. Антонова, Т.А. Моцкобили, А.В. Люстик // Вестник РНЦРР. - 2013. - №13. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/rol-metabolitov-estrogenov-v-patogeneze-raka-molochnoy-zhelezy-endometriya-i-yaichnikov (дата обращения: 23.07.2018).

4. Бабиченко, И.И. Новые методы иммуногистохимической диагностики опухолевого роста: Учеб.пособие / И.И. Бабиченко, В.А. Ковязин. - М.: РУДН, 2008. - 109 с.

5. Бабышкина, Н.Н. Оценка предсказательной значимости рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста VEGFR-2 у больных тройным негативным раком молочной железы / Н.Н. Бабышкина, М.В. Завьялова, О.Д. Брагина, Т.А. Дронова, Е.М. Слонимская, Н.В. Чердынцева // Сибирский онкологический журнал. - 2016. - №5. URL: https: //cyberleninka.ru/article/n/otsenka-predskazatelnoy-znachimosti-retseptora-sosudistogo-endotelialnogo-faktora-rosta-vegfr-2-u-bolnyh-troynym-negativnym-rakom (дата обращения: 05.06.2019).

6. Безнос, О.А. Взаимосвязь субпопуляций интратуморальных лимфоцитов с клиническими и патоморфологическими особенностями рака молочной железы / О.А. Безнос, Д.А. Буров, В.Ю. Сельчук, И.К. Воротников, В.В. Тимошенко, Т.А. Григорьева, Я.В. Вишневская, Н.Н. Тупицын // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2016. - Т. 12(2). С. 13-17. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2016-12-2-13-17

7. Веряскина, Ю.А. Эскпрессия микроРНК в молекулярно-генетических

подтипах рака молочной железы / Ю.А. Веряскина, С.Е. Титов, В.В. Родионов, Т.П. Генинг, Т.В Абакумова, В.В. Кометова, М.Х. Торосян, И.Ф. Жимулев, Н.Н. Колесников // Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №5. https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=21656

8. Гареев, И.Ф. Циркулирующие микроРНК как новые потенциальные биомаркеры для ранней диагностики и прогноза спонтанного внутримозгового кровоизлияния у людей / И.Ф. Гареев, Ш.М.Сафин, Джао Шигуанг, Янг Гуанг // Медицинский вестник Башкортостана. - 2017. - №6 (72). URL: https://cyberleninka.ru/article/n/tsirkuliruyuschie-mikrornk-kak-novye-potentsialnye-biomarkery-dlya-ranney-diagnostiki-i-prognoza-spontannogo-vnutrimozgovogo (дата обращения: 22.09.2019).

9. Давиденко, И.С. Значение ангиогенеза в терапии метастатического рака молочной железы / И.С. Давиденко, Е.Б. Пефти, А.Н. Фокин // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. - Т.6 (4). - С. 8-12.

10. Жукова, Л.Г. Фундаментальная онкология в 2014 году: обзор наиболее интересных открытий / Л.Г. Жукова // Практическая онкология. - 2015. - Т 16, №1. - С. 33-34.

11. Злокачественные новообразования в 2017 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. - С.12.

12. Злокачественные новообразования в России в 2015 году (заболеваемость и смертность) / Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. - 250 с. ISBN 978-5-85502-227-8

13. Имянитов, Е.Н. Высокопроизводительные молекулярно-генетические методы нового поколения в диагностике и лечении новообразований / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. - 2011. - Т.12, №4. - С. 194-202.

14. Имянитов, Е.Н. Фундаментальная онкология в 2015 году: обзор наиболее интересных открытий / Е.Н. Имянитов // Практическая онкология. -

2016. - Т. 17, № 1. - С. 6.

15. Кит, О.И. Локальный гормональный фон опухоли и перифокальной зоны у больных в постменопаузе при различных биотипах рака молочной железы / О.И. Кит, Е.М. Франциянц, Л.Н. Ващенко, Ю.С. Шатова, Л.Ю. Владимирова, И.А. Новикова, В.А. Бандовкина, А.Н. Хугаева, В.В. Токмаков, М.И. Верескунова // Современные проблемы науки и образования. - 2016. - № 3. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=24403 (дата обращения: 09.06.2019).

16. Кит, О.И. Уровень экспрессии рецепторов андрогенов в опухолевой ткани и его прогностическое значение при люминальном первично-операбельном раке молочной железы без гиперэкспрессии Her2/neu у женщин в постменопаузе / О.И. Кит, Ю.С. Шатова, В.В. Токмаков, И.А. Новикова, Е.П. Ульянова, Е.Ю. Златник // Казанский медицинский журнал. - 2019. - Т. 100, №1. - С. 112-116. DOI: 10.17816/KMJ2019-112. 6

17. Колядина, И.В. Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли при раннем раке молочной железы / И.В. Колядина, И.В. Поддубная, Г.А. Франк, Д.В. Комов, А.С. Ожерельев, А.И. Карселадзе, В.Д. Ермилова, Я.В. Вишневская, Н.П. Макаренко, Р.А. Керимов, К.А. Тетерин, С.М. Банов // Современные технологии в медицине. - 2012. - №4. - С. 48-53. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/prognosticheskoe-znachenie-retseptornogo-statusa-opuholi-pri-rannem-rake-molochnoy-zhelezy (дата обращения: 25.07.2018).

18. Краснопольский, В.И. Фармакологические и клинические аспекты менопаузальной гормонотерапии. Информационно-образовательное руководство / В.И. Краснопольский, Я.З. Зайдиева. - М.: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии Минздрава МО», 2016. - 10 с.

19. Крылов, А.Ю. Андрогены и рак молочной железы (обзор литературы). / А.Ю. Крылов, Ю.В. Крылов // Вестник Витебского государственного медицинского института. - 2015. - Т. 14, № 5. - С. 5-15.

20. Кулигина, Е.Ш. Эпидемиологические и молекулярные аспекты рака молочной железы / Е.Ш. Кулигина // Практическая онкология. - 2010. - Т.11, №4.

- С. 203.

21. Лекарственная терапия рака молочной железы / Под ред. Н.И. Переводчиковой, М. Б. Стениной. - М.: Практика, 2014. - 35 с.

22. Манухин, И.Б. Гинекологическая эндокринология. Клинические лекции. 3-е изд., перераб / И.Б. Манухин, Л.Г. Тумилович, М.А. Геворкян. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. - 39 с.

23. Медицина молочной железы и гинекологические болезни. 2-е изд, перераб. и доп. / Под ред. В.Е. Радзинского. - М.: Редакция журнала StatusPraesens, 2017. - 196 с.

24. Моиссенко, В.М. Современное лекарственное лечение местно-распространенного и метастатического рака молочной железы / В.М. Моиссенко,

B.Ф. Семиглазов, С.А. Тюляндин. - СПб.: Грифон, 1997. - 26 с.

25. Нефедова, Н.А. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и гипоксия-индуцибельного фактора (HIF) в опухолевом ангиогенезе / Н.А. Нефедова, С.Ю. Давыдова // Современные проблемы науки и образования. -2015. - № 3. URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=17924 (дата обращения: 09.02.2019)

26. Новикова, И.А. Пролиферативные и иммунологические характеристики молекулярно-биологических подтипов рака молочной железы / И.А. Новикова, Ю.С. Шатова, Е.Ю. Златник, Ю.В. Пржедецкий, Е.П. Ульянова, Е.Н. Черникова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2014. - № 11-1. - С. 116-119; URL:https://applied-research.ru/ru/article/view?id=6086 (дата обращения: 23.04.2019).

27. Онкология. Клинические рекомендации / Под ред. В.И. Чиссова, С.Л. Дарьяловой. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 271 с.

28. Павленко, И.А. Bcl-2 как прогностический фактор в различных молекулярно-генетических подтипах рака молочной железы / И.А. Павленко, П.Е. Повилайтите, М.З. Горелик, А.В. Петров // Архив патологии. - 2012. - №5. -

C. 36-40.

29. Пак, Д.Д. Онкология. Нац. руководство / Д.Д. Пак, Э.К. Сарибекян -

М., 2013. - 649 с.

30. Поддубная, И.В. Популяционный «портрет» рака молочной железы в России: анализ данных российского регистра / И.В. Поддубная, И.В. Колядина, Н.Д. Калашникова, Д.А. Борисов, М.В Макарова // Современная онкология. -2015. - Т. 17, № 1. - С. 25.

31. Покровский, В.М. Физиология человека. Учебник в 2-х томах / В.М. Покровский, Г.Ф. Коротько, В.И. Кобрин и др.; под ред. В.М. Покровского, Г.Ф. Коротько. - М.: Медицина, 1998. - Т. 1. - 268 с.

32. Румянцев, П.О. Статистические методы анализа в клинической практике. Часть II. Анализ выживаемости и многомерная статистика / П.О. Румянцев, В.А. Саенко, У.В. Румянцева, С.Ю. Чекин // Проблемы эндокринологии. - 2009. - Т. 55, № 6. - С. 48-58.

33. Рябчиков, Д.А. Андрогеновые рецепторы как фактор прогноза в различных молекулярно-биологических подтипах рака молочной железы / Д.А. Рябчиков, И.К. Воротников, Н.А. Козлов, Н.В. Чхиквадзе // Сибирский онкологический журнал. - 2017. - Т. 16(3). - С. 40-45.

34. Рябчиков, Д.А. Прогностическая ценность экспрессии андрогенобых рецепторов в различных молекулярных типах рака молочной железы / Д.А. Рябчиков, И.К. Воротников, Н.А. Козлов, Н.В. Чхиквадзе, К.С. Титов, А.С. Шушарин // Российский биотерапевтический журнал. - 2017. - №1. URL: https://cvberleninka.ru/article/n/prognosticheskava-tsennost-ekspressii-androgenobvh-retseptorov-v-razlichnyh-molekulyarnyh-tipah-raka-molochnoy-zhelezy (дата обращения: 08.08.2018).

35. Сарбаева, Н.Н. Макрофаги: разнообразие фенотипов и функций, взаимодействие с чужеродными материалами / Н.Н. Сарбаева, Ю.В. Пономарева, М.Н. Милякова // Гены и клетки. - 2016. - Т. 11, № 1. - С. 9-17.

36. Семиглазов, В.Ф. Антиангиогенные препараты в лечении рака молочной железы / В.Ф. Семиглазов, Г.А. Дашян, В.В. Семиглазов, Р.М. Палтуев, П.В. Криворотько, В.В. Коларькова, Р.В. Донских, Е.А. Шамина, Т.Т. Табагуа // Фарматека. - 2009. - № 1. - С. 15-19.

37. Семииглазов, В.Ф. Общие рекомендации по лечению раннего рака молочной железы, StGallen-2015, адаптированные экспертами Российского общества онкомаммологов / В.Ф. Семииглазов, Р.М. Палтуев, В.В. Семиглазов, Г.А. Дашян, Т.Ю. Семиглазова, П.В. Криворотько, К.С. Николаев // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2015. - Т. 11(3). - С. 43-60. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2015-11-3-43-60

38. Слинин, А.С. Анализ выживаемости и вероятности возникновения отдельных событий у пациентов с острым лейкозом / А.С. Слинин, О.И. Быданов, А.И. Карачунский // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. - 2016. - Т. 15(3). - С. 34-39. https://doi.org/10.24287/1726-1708-2016-

15-3-34-39

39. Стенина, М.Б. Инфильтрирующие опухоль лимфоциты: биологическая суть и клиническое значение при раке молочной железы / М.Б. Стенина, Е.В. Царева, А.А. Жаров, С.А. Тюляндин // Российский онкологический журнал. - 2016. - №1-2. URL: https://cyberleninka.ru/article/n/infiltriruyuschie-opuhol-limfotsity-biologicheskaya-sut-i-klinicheskoe-znachenie-pri-rake-molochnoy-zhelezy (дата обращения: 23.04.2019).

40. Стенина, М.Б. Что принес 2013 г. / М.Б. Стенина // Практическая онкология. - 2014. - Т. 15, №1. - С. 24.

41. Телетаева, Г.М. Основные принципы системной терапии при люминальном паке молочной железы (предоперационная, адъювантная и паллиативная) / Г.М. Телетаева // Практическая онкология. - 2010. - Т. 11, № 4. -С. 228.

42. Трухачева, Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica / Н.В. Трухачева. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. - 384 с.

43. Тюляндин, С.А. Тройной негативный рак молочной железы / С.А. Тюляндин, М.Б. Стенина, М.А. Фролова // Практическая онкология. - 2010. -Т.11, № 4. - С. 247-251.

44. Чердынцева, Н.В. Макрофаги и опухолевая прогрессия: на пути к

макрофаг-специфичной терапии / Н.В. Чердынцева, И.В. Митрофанова, М.А. Булдаков, М.Н. Стахеева, М.Р. Патышева, М.В. Завьялова, Ю.Г. Кжышковска // Бюллетень сибирской медицины. - 2017. - Т. 16 (4). - С. 61-74.

45. Шатова, Ю.С. Адъювантная химиотерапия первично-операбельного люминального Вподтипа рака молочной железы без гиперэкспрессии Her2/neu у пациенток в постменопаузе: да или нет? / Ю.С. Шатова, В.В. Токмаков, Л.Ю. Владимирова, Л.Н. Ващенко // Опухоли женской репродуктивной системы. -2017. - Т. 13(4). - С.29-33. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2017-13-4-29-33

46. Шатова, Ю.С. Антиандрогенная терапия: новое направление таргетной терапии рака молочной железы? / Ю.С. Шатова, Е.М. Франциянц, И.А. Новикова, В.В. Токмаков, Л.Н. Ващенко, С.М. Бакулина, Е.А. Андрейко, О.И. Кит // Современные проблемы науки и образования. - 2017. - № 3.; URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26392 (дата обращения: 07.08.2018).

47. Шатова, Ю.С. Клинико-эпидемиологические аспекты люминального рака молочной железы и возможные пути его профилактики/ Ю.С. Шатова, Л.Н. Ващенко, В.В. Токмаков, А.Н. Хугаева // Ульяновский медико-биологический журнал. - 2017. - № 2.- С. 63-72.

48. Шатова, Ю.С. Клинико-эпидемиологические и гормонально-метаболические закономерности развития рака молочной железы у женщин в различные репродуктивные периоды жизни: Автореф. дис. ... д-ра мед.наук: 14.01.12 / Шатова Юлиана Сергеевна. - Ростов н/Д., 2016. - 45 с.

49. Шатова, Ю.С. Локальный гормональный фон опухоли и перифокальной зоны у больных раком молочной железы: данные и перспективы их применения / Ю.С. Шатова, Е.М. Франциянц, И.А. Новикова, Л.Н. Ващенко, В.А. Бандовкина, М.И. Верескунова, А.Н. Хугаева, В.В. Токмаков // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2016. - Т. 12, №3. - С.30-35. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2016-12-3-30-35

50. Abramson, V.G. Subtyping of triple-negative breast cancer: implications for therapy / V.G. Abramson, B.D. Lehmann, T.J. Ballinger, J.A. Pietenpol // Cancer. -January 1, 2015; 121 (1); 8-16.

51. Afghahi, A. Genetics of triple-negative breast cancer: Implications for patient care / A. Afghahi, M.L. Telli, A.W. Kurian // Current Problems in Cancer. -2016 Mar-Aug; 40(2-4):130-140. doi: 10.1016/j.currproblcancer.2016.09.007. Epub 2016 Sep 23. Review.

52. Aleskandarany, M.A. Prognostic significance of androgen receptor expression in invasive breast cancer: transcriptomic and protein expression analysis / M.A. Aleskandarany, R. Abduljabbar, I. Ashankyty, A. Elmouna, D. Jerjees, S. Ali, L. Buluwela, M. Diez-Rodriguez, C. Caldas, A.R. Green, I.O. Ellis, E.A. Rakha // Breast Cancer Res. Treat. - September 1, 2016; 159 (2); 215-27.

53. Ali, H.R. A Ki67/BCL2 index based on immunohistochemistry is highly prognostic in ER-positive breast cancer // H.R. Ali, S.J. Dawson, F.M. Blows, E. Provenzano, S. Leung, T. Nielsen, P.D. Pharoah, C.J. Caldas // Pathol. - 2012 Jan; 226(1):97-107. doi: 10.1002/path.2976. Epub 2011 Sep 26.

54. Almeida, D. Topoisomerase Il-alfa gene as a predictive marker of response to anthracyclines in breast cancer / D. Almeida, R. Gerhard, D. Leitao, C. Davilla, M. Damasceno, F. Schmitt // Pathol Res Pract. - 2014 Oct; 210(10): 675-9. doi: 10.1016/j.prp.2014.06.017. Epub 2014 Jul 1.

55. An, X. The prognostic significance of topoisomerase II alpha protein in early stage luminal breast cancer / X. An, F. Xu, R. Luo, Q. Zheng, J. Lu, Y. Yang, T. Qin, Z. Yuan, Y. Shi, W. Jiang, S. Wang // BMC Cancer. - 2018 Mar 27;18(1):331. doi: 10.1186/s12885-018-4170-7.

56. Andre, C. Sequence analysis of two genomic regions containing the KIT and the FMS receptor tyrosine kinase genes / C. Andre C., A. Hampe, P. Lachaume, E. Martin, X.P. Wang, V. Manus, W.X. Hu, F. Galibert // Genomics. - 1997; 39(2): 21626.

57. Bachelier, R. Targeting VEGF and its receptors in the treatment of breast cancer bone metastases / R. Bachelier, V. Gonin, D. Goehrig, B. Deux, P. Clezardin // Cancer Treatment Reviews. - 2008. - Vol. 34. - P. 41-41.

58. Bardia, A. Comparison of breastcancerrecurrencerisk and cardiovasculardiseaseincidencerisk among postmenopausalwomen with breastcancer /

A. Bardia, E.T. Arieas, Z. Zhang, A. Defilippis, K. Tarpinian, S. Jeter, A. Nguyen, N.L. Henry, D.A. Flockhart, D.F. Hayes, J. Hayden, A.M. Storniolo, D.K. Armstrong, N.E. Davidson, J. Fetting, P. Ouyang, A.C. Wolff, R.S. Blumenthal, M.D. Ashen, V. Stearns // Breast Cancer Res Treat. 2012 Feb;131(3):907-14. doi: 10.1007/s10549-011-1843-1. Epub 2011 Nov 1.

59. Basile, D. Androgen receptor in estrogen receptorpositivebreast cancer: Beyondexpression / D. Basile, M. Cinausero, D. Iacono, G. Pelizzari, M. Bonotto, M.G. Vitale, L. Gerratana, F. Puglisi // Cancer Treat Rev. - 2017 Dec; 61:15-22. doi: 10.1016/j.ctrv.2017.09.006. Epub 2017 Oct 6. Review.

60. Bertheau, P. P53 in breastcancersubtypes and newinsights into response to chemotherapy / P. Bertheau, J. Lehmann-Che, M. Varna, A. Dumay, B. Poirot, R. Porcher, E. Turpin, L.F. Plassa, A. de Roquancourt, E. Bourstyn, P. de Cremoux, A. Janin, S. Giacchetti, M. Espié, H. de Thé // Breast. - 2013 Aug; 22 Suppl 2:S27-9. doi: 10.1016/j.breast.2013.07.005. Review.

61. Biglia, N. Increased incidence of lobular breast cancer in women treated with hormone replacement therapy: implications for diagnosis, surgical and medical treatment / N. Biglia, L. Mariani, L. Sgro et al. // Endocr Relat Cancer. - 2007; 14: pp. 549-567.

62. Blenkiron, C. MicroRNA expression profiling of human breast cancer identifies new markers of tumour subtype / C. Blenkiron, L.D. Goldstein, N.P. Thorne, I. Spiteri, S.F.Chin, M.J.Dunning, N.L.Barbosa-Morais, A.E. Teschendorff, A.R. Green, I.O. Ellis, S. Tavare, C. Caldas, E.A. Miska // Genome Biol. - 2007; 8: R214.

63. Blok, E. Tumour infiltrating lymphocytes as a predictive factor for the response to adjuvant endocrine therapy in early breast / E. Blok, C. Engels, E. Jongste, G. Dekker-Ensink, J. Kroep, P. Kuppenn, C. Van de Velde // European Journal of Cancer. - 2015. - Vol. 51. - P. S323-S323. Copyright ©2015 European Cancer Congress

64. Botelho, M.C. Progesterone in Breast Cancer Angiogenesis / M.C. Botelho, R. Soares, H. Alves // SM J Reprod Health Infertil. - January 1, 2015; 1 (1);

65. Bouchalova, K. Triple negative breast cancer - BCL2 in prognosis and

prediction / K. Bouchalova, G. Kharaishvili, J. Bouchai, J. Vrbkova, M. Megova, A. Hlobilkova // Curr Drug Targets. - January 1, 2014; 15 (12); 1166-75. Review.

66. Bozovic-Spasojevic, I. The Prognostic Role of Androgen Receptor in Patients with Early-Stage Breast Cancer: A Meta-analysis of Clinical and Gene Expression Data / I. Bozovic-Spasojevic, D. Zardavas, S. Brohée, L. Ameye, D. Fumagalli, F. Ades, E. de Azambuja, Y. Bareche, M. Piccart, M. Paesmans, C. Sotiriou // Clin. Cancer Res. - June 1, 2017; 23 (11); 2702-2712.

67. Britt, K. Pregnancy and the risk of breast cancer / K. Britt, A. Ashworth, M. Smalley // Endocr Relat Cancer. - 2007; 14: pp. 907-933.

68. Burstein, H.J. Breast cancer treatment in the era of individualized care / H.J. Burstein // Hematol Oncol Clin North Am. - 2013 Aug;27(4):xiii-xv. doi: 10.1016/j.hoc.2013.05.013. Epub 2013 Jun 10. No abstract available.

69. Callagy, G. Bcl-2 Is a prognostic marker in breast cancer independently of the nottingham prognostic index / G. Callagy, P. Pharoah, S. Pinder, F. Hsu, Nielsen, T. Ragaz et al. // J. Clin. Cancer. Res. - 2006; 12 (8): 2468-75.

70. Campagnoli, C. Postmenopausal breast cancer, androgens, and aromatase inhibitors / C. Campagnoli, P. Pasanisi, I. Castellano, C. Abbà, T. Brucato, F. Berrino // Breast Cancer Res Treat. - 2013 May; 139(1): 1-11. doi: 10.1007/s10549-013-2505-2. Epub 2013 Apr 10. Review.

71. Camps, C. hsa-miR-210 Is induced by hypoxia and is an independent prognostic factor in breast cancer / C. Camps, F.M. Buffa, S. Colella, J. Moore, C. Sotiriou, H. Sheldon, A.L. Harris, J.M. Gleadle, J. Ragoussis // Clin Cancer Res. -2008; 14: pp. 1340-1348.

72. Cancello, G. Progesterone receptor loss identifies Luminal B breast cancer subgroups at higher risk of relapse / G. Cancello, P. Maisonneuve, N. Rotmensz, G. Viale, M.G. Mastropasqua, G. Pruneri, E. Montagna, M. Iorfida, M. Mazza, A. Balduzzi, P. Veronesi, A. Luini, M. Intra, A. Goldhirsch, M. Colleoni // Ann. Oncol. -March 1, 2013; 24 (3); 661-8.

73. Cheang, M.C. Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer / M.C. Cheang, S.K. Chia, D. Voduc, D. Gao, S. Leung, and J.

Snider // J Natl Cancer Inst. - 2009; 101: pp. 736-750.

74. Chen, J. Expression of androgenreceptor in breast carcinoma and its relationship with estrogenreceptor, progesterone receptor and HER2 status / J. Chen, X. Zhang, R. Tian, Y. Liu, H.M. Dong, R.F. Guo, H.Y. Liang // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. - 2010 Nov; 39(11): 743-6. Chinese.

75. Chen, T. Topoisomerase IIa in chromosome instability and personalized cancer therapy / T. Chen, Y. Sun, P. Ji, S. Kopetz, W. Zhang // Oncogene.- July 30, 2015; 34 (31); 4019-31.

76. Chia, K. Targeting the androgen receptor in breast cancer / K. Chia, M. O'Brien, M. Brown, E. Lim // Curr Oncol Rep. - February 1, 2015; 17 (2); 4.

77. Coates, A.S. Tailoring therapies improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015 / A.S. Coates, E.P. Winer, A. Goldhirsch et al. // Ann Oncol. -2015; 26: 1533-46.

78. Colleoni, M. Annual Hazard Rates of Recurrence for Breast Cancer During 24 Years of Follow-Up: Results From the International Breast Cancer Study Group Trials I to V / M. Colleoni, Z. Sun, K.N. Price, P. Karlsson, J.F. Forbes, B. Thurlimann, L. Gianni, M. Castiglione, R.D. Gelber, A.S. Coates, A. Goldhirsch // J Clin Oncol. -2016 Jan 19. pii: JCO623504. [Epub ahead of print] PMID: 26786933.

79. Criscitiello, C. Prognostic and predictivevalue of tumor infiltrating lymphocytes in early breast cancer / C. Criscitiello, A. Esposito, D. Trapani, G. Curigliano // Cancer Treat Rev. - 2016 Nov;50:205-207. doi: 10.1016/j.ctrv.2016.09.019. Epub 2016 Oct 6. Review.

80. Curtit, E. Prognostic and predictiveindicators in early-stage breast cancer and the role of genomic profiling: Focus on the Oncotype DX®Breast Recurrence Score Assay / E. Curtit, L. Mansi, Y. Maisonnette-Escot, J.L. Sautiere, X. Pivot // Eur J Surg Oncol. - 2017 May; 43(5): 921-930. doi: 10.1016/j.ejso.2016.11.016. Epub 2016 Dec 14. Review.

81. Dawson, S.J. BCL2 in breast cancer: a favour able prognostic markera cross molecularsub types and independent of adjuvant therapy received / S.J. Dawson,

N. Makretsov, F.M. Blows, K.E. Driver, E. Provenzano, J. Le Quesne, L. Baglietto, G. Severi, G.G. Giles, C.A. McLean, G. Callagy, A.R. Green, I. Ellis, K. Gelmon, G. Turashvili, S. Leung, S. Aparicio, D. Huntsman, C. Caldas, P. Pharoah // Br J Cancer. -2010 Aug 24;103(5):668-75. doi: 10.1038/sj.bjc.6605736. Epub 2010 Jul 27. Erratum in: Br J Cancer. 2010 Sep 28;103(7):1137.

82. De Iuliis, F. Anthracycline-Free Neoadjuvant Chemotherapy Ensures Higher Rates of Pathologic Complete Response in Breast Cancer / F. De Iuliis, G. Salerno, R. Corvino, D. D'Aniello, K. Cefali, L. Taglieri, R. Lanza, S. Scarpa // Clin Breast Cancer. 2017 Feb;17(1):34-40. doi: 10.1016/j.clbc.2016.06.010. Epub 2016 Jun 25.

83. Dejana, E. The control of vascular integrity by endothelial cell junctions: molecular basis and pathological implications / E. Dejana, E. Tournier-Lasserve, B.M. Weinstein // Dev Cell. - 2009; 14: 209-21. doi: 10.1016/j.devcel.2009.01.004.

84. Denkert, C. Strategies for developing Ki67 as a useful biomarker in breast cancer / C. Denkert, J. Budczies, G. von Minckwitz, S. Wienert, S. Loibl, F. Klauschen // Breast. - 2015 Nov;24 Suppl 2:S67-72. doi: 10.1016/j.breast.2015.07.017. Epub 2015 Aug 14. Review.

85. Denkert, C. Tumour-infiltrating lymphocytes and prognosis in different subtypes of breast cancer: a pooled analysis of 3771 patients treated with neoadjuvant therapy / C. Denkert, G. von Minckwitz, S. Darb-Esfahani, B. Lederer, B.I. Heppner, K.E. Weber, J. Budczies, J. Huober, F. Klauschen, J. Furlanetto, W.D. Schmitt, J.U. Blohmer, T. Karn, B.M. Pfitzner, S. Kümmel, K. Engels, A. Schneeweiss, A. Hartmann, A. Noske, P.A. Fasching, C. Jackisch, M. van Mackelenbergh, P. Sinn, C. Schem, C. Hanusch, M. Untch, S. Loibl // Lancet Oncol. - 2018 Jan; 19(1): 40-50. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30904-X. Epub 2017 Dec 7.

86. Dews, M. Augmentation of tumor angiogenesis by a Myc-activated microRNA cluster / M. Dews, A. Homayouni, D. Yu, D. Murphy, C. Sevignani, E. Wentzel // Nat Genet. - 2006; 38: pp. 1060-1065.

87. Diab, S.G. Tumor Characteristics and Clinical Outcome of Elderly Women With Breast Cancer, JNCI / S.G. Diab, R.M. Elledge, G.M. Clark // Journal of the

National Cancer Institute. -5 April 2000. - Vol. 92, Iss. 7. - P. 550-556. https://doi.org/10.1093/inci/92.7.550

88. Díaz-Casas, S.E. Pathological Response to Neoadjuvant Chemotherapy and the Molecular Classification of Locally Advanced Breast Cancer in a Latin American Cohort / S.E. Díaz-Casas, J.A. Castilla-Tarra, E. Pena-Torres, M. Orozco-Ospino, S. Mendoza-Diaz, M. Nuñez-Lemus, O. Garcia-Angulo, M. Garcia-Mora, L. Guzman-AbiSaab, C. Lehmann-Mosquera, J. Angel-Aristizabal, C. Duarte-Torres, J.C. Vergel-Martinez // Oncologist. 2019 Jul 25. pii: theoncologist.2019-0300. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0300. [Epub ahead of print]

89. Dimitrakakis, C. Androgens and breast cancer in men and women/ C. Dimitrakakis // Endocrinol Metab Clin North Am. - 2011 Sep; 40(3): 533-47, viii. doi: 10.1016/j.ecl.2011.05.007. Epub 2011 Jul 7. Review.

90. Disis, M.L. Immunotherapy in breast cancer: An introduction / M.L. Disis, S.E. Stanton // Breast.The, - 2018. - Vol. 37. - P. 196-199.

91. Dontu, G. Survival of mammary stem cells in suspension culture: implications for stem cell biology and neoplasia / G. Dontu, M.S. Wicha // J. Mammary Gland. Biol. Neoplasia. - 2005; 10: pp. 75-86.

92. Drevs, J. VEGF and angiogenesis: implications for breast cancer therapy / J. Drevs // European Journal of Cancer Supplements. - 2008. - Vol.6, Is. 6. - P. 7-13.

93. Du, X.L. Discrepancy between consensus recommendations and actual community use of adjuvant chemotherapy in women with breast cancer / X.L. Du, C.R. Key, C. Osborne et al. // Ann Intern Med. - 2003; 138: pp. 90-97.

94. Du, Y. The role of topoisomerase IIa in predictingsensitivity to anthracyclines in breastcancerpatients: a meta-analysis of publishedliteratures / Y. Du, Q. Zhou, W. Yin, L. Zhou, G. Di, Z. Shen, Z. Shao, J. Lu // BreastCancer Res Treat. -2011 Oct; 129(3):839-48. doi: 10.1007/s10549-011-1694-9. Epub 2011 Aug 2.

95. Duda, D.G. VEGF-targeted cancer therapy strategies: current progress, hurdles and futureprospects / D.G. Duda, T.T. Batchelor, C.G. Willett, R.K. Jain // Trends Mol Med. - 2007 Jun; 13(6): 223-30. Epub 2007 Apr 25.

96. Duffy, M.J. Mutantp53 as a target for cancertreatment / M.J. Duffy, N.C.

Synnott, J. Crown // Eur J Cancer. - 2017 Sep; 83: 258-265. doi: 10.1016/j.ejca.2017.06.023. Epub 2017 Jul 28. Review.

97. Edling, C.E. c-Kit--a hematopoietic cell essential receptor tyrosine kinase / C.E. Edling, B. Hallberg // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2007; 39(11): pp. 1995-8.

98. Ekholm, M. Highly reproducible results of breast cancer biomarkers when analysed in accordance with national guidelines - a Swedish survey with central reassessment / M. Ekholm, D. Grabau, P.O. Bendahl et al. // Acta Oncol. - 2015; 54: pp. 1040-1048.

99. Elebro, K. Combined Androgen and Estrogen Receptor Status in Breast Cancer: Treatment Prediction and Prognosis in a Population-Based Prospective Cohort / K. Elebro, S. Borgquist, M. Simonsson, A. Markkula, K. Jirstrom, C. Ingvar, C. Rose, H. Jernstrom // Clin. Cancer Res. - August 15, 2015; 21 (16); 3640-50.

100. Ellis, I.O. Tumors of the Breast /I.O. Ellis, A.H.S. Lee, S.E. Pinder, E.A. Rakha. - Ch. 16. - P. 1057-1145: bkh.: Diagnostic Histopathology of Tumors / Fourth Edition C. Fletcher. - Philadelphia: Elsevier Science, 2013. - 1992 p.

101. Engebraaten, O. Triple-negative breast cancer and the need for new therapeutic targets / O. Engebraaten, H.K. Vollan, A.L B0rresen-Dale // Am. J. Pathol. - October 1, 2013; 183 (4); 1064-74.

102. Eom, Y.H. BCL2 as a Subtype-Specific Prognostic Marker for Breast Cancer / Y.H. Eom, H.S. Kim, A. Lee, B.J. Song, B.J. Chae // J Breast Cancer. - 2016 Sep; 19(3):252-260. Epub 2016 Sep 23.

103. Escórcio-Dourado, C.S. Bcl-2 antigen expression in luminal A and triple-negative breast cancer / C.S. Escórcio-Dourado, L.M. Martins, C.M. Simplício-Revoredo, F.A. Sampaio, C.B. Tavares, J.P. da Silva-Sampaio, U.S. Borges, F.A. Alves-Ribeiro, P.V. Lopes-Costa, J.C. Lima-Dourado, B.B. da Silva // Med Oncol. -2017 Aug 11;34(9): 161. doi: 10.1007/s12032-017-1022-2.

104. Espinós, J. Hormonal therapy in breast cancer / J. Espinós, C. Reyna, S. de la Cruz, C. Oiler, A. Hernández, O.F. Hidalgo, M. Santisteban, G. Foncillas // J Rev Med Univ Navarra. - 2008 January 1; 52 (1); 40-8.

105. Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide: 2016

update. http://globocan.iarc.fr/Default.aspx

106. Falkenberg, N. MiR-221/-222 differentiate prognostic groups in advanced breast cancers and influence cell invasion / N. Falkenberg, N. Anastasov, K. Rappl // Br J Cancer. - 2013; 109(10): pp. 2714-2723.

107. Ferrara, N. The biology of VEGF and its receptors / N. Ferrara, H.P. Gerber, J. LeCouter // Nat Med. - 2003 Jun;9(6): 669-76.

108. Fertig, E.J. Analysis of gene expression of secreted factors associated with breast cancer metastases in breast cancer subtypes / E.J. Fertig, E. Lee, N.B. Pandey, A.S. Popel // Sci Rep. - 2015 Jul 15;5:12133. doi: 10.1038/srep12133.

109. Focke, C.M. Inter laboratory variability of Ki67staining in breast cancer / C.M. Focke, H. Bürger, P.J. van Diest, K. Finsterbusch, D. Gläser, E. Korsching, T. Decker // German Breast Screening Pathology Initiative. Eur J Cancer. - 2017 Oct; 84: 219-227. doi: 10.1016/j.ejca.2017.07.041. Epub 2017 Aug 19.

110. Fong, G.H. Role of the Flt-1receptor tyrosine kinase in regulating the assembly of vascular endothelium / G.H. Fong, J. Rossant, M. Gertsenstein, M.L. Breitman // Nature. - 1995. - Vol. 376. - P. 66-70.

111. Foulkes, W.D. Triple-negative breast cancer / W.D. Foulkes, I.E. Smith, J.S. Reis-Filho // N. Engl. J. Med. - November 11, 2010; 363 (20); 1938-48.

112. Galdiero, M.R. Tumorassociatedmacrophages and neutrophils in tumorprogression / M.R. Galdiero, C. Garlanda, S. Jaillon, G. Marone, A. Mantovani // J Cell Physiol. - 2013 Jul;228(7):1404-12. doi: 10.1002/jcp.24260. Review.

113. Gamea, M.M. The role of Topoisomerase II-a (TOPO IIA) as a predictive factor for response to neoadjuvant anthracyclines based chemotherapy in locally advanced breast cancer / M.M. Gamea // European Journal of Cancer. - 2018. - Vol. 92. - P. S12-S13. Copyright © 2018

114. Gao, W. Androgen receptoras a therapeutic target / W. Gao // Adv. Drug. Deliv. Rev. - 2010. - Vol. 62, № 13. - P. 1277-1284.

115. Garofalo, M. miR-221&222 regulate TRAIL resistance and enhance tumorigenicity through PTEN and TIMP3 downregulation / M. Garofalo, G. Di Leva, G. Romano // Cancer Cell. - 2009; 16(6): pp. 498-509.

116. Garofalo, M. miR221/222 in cancer: their role in tumor progression and response to therapy / M. Garofalo, C. Quintavalle, G. Romano, C.M. Croce, G. Condorelli // Curr Mol Med. - 2012; 12(1): pp. 27-33.

117. Gerdes, J. Production of a mouse monoclonal antibody reactive with a human nuclear antigen associated with cell proliferation / J. Gerdes, U. Schwab, H. Lemke, H. Stein // Int J Cancer. - 1983; 31: pp. 13-20.

118. Gernaat, S.A.M. Risk of death from cardiovascular disease following breast cancer: a systematic review / S.A.M. Gernaat, P.J. Ho, N. Rijnberg, M.J. Emaus, L.M. Baak, M. Hartman, D.E. Grobbee, H.M. Verkooijen // Breast Cancer Res. Treat. -August 1, 2017; 164 (3); 537-555.

119. Gerson, S.L. Pharmacology and Molecular Mechanisms of Antineoplastic Agents for Hematologic Malignancies / S.L. Gerson, P.F. Caimi, B.M. Williamand, R.J. Creger // Hematology: Basic Principles and Practice. - 2018; 57: 849-912.

120. Geyer, F.C. Molecular classification of estrogen receptor-positive/luminal breast cancers / F.C. Geyer, D.N. Rodrigues, B. Weigelt, J.S. Reis-Filho // Adv Anat Pathol. - January 1, 2012; 19 (1); 39-53.

121. Gloyeske, N.C. Low ER+ breast cancer: Is this a distinct group? / N.C. Gloyeske, D.J. Dabbs, R. Bhargava // Am. J. Clin. Pathol. -2014; 141 (5); 697-701.

122. Goldhirsch, A. Panel members; Strategies for subtypes-dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 / A. Goldhirsch, W.C. Wood, A.S. Coates, R.D. Gelber, B. Thurlimann, H.-J. Senn // Annals of Oncology. - 2011. - Vol. 22, Is. 8. - P. 1736-1747.

123. Goldhirsch, A. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 / A. Goldhirsch, E.P. Winer, A.S. Coates et al. // Ann Oncol. - 2013; 24: 2206-23.

124. Goldhirsch, A. Personalizing the treatment of women with early breast cancer: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2013 /A. Goldhirsch, E.P. Winer, A.S. Coates, R.D.

Gelber, M. Piccart-Gebhart, B. Thürlimann, H.J. Senn // Ann. Oncol. - September 1, 2013; 24 (9); 2206-23.

125. Goldhirsch, A. Strategies for subtypes- dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011 / A. Goldhirsch, W.C. Wood, A.S. Coates, R.D. Gelber, B. Thürlimann, H.J. Senn // Ann. Oncol. - August 1, 2011; 22 (8); 1736-47.

126. Hait, W.H. Cancer Therapeutics / W.H. Hait, E. Rubin, J.R. Bertino. - P. 571-581: in book: The molecular basis of cancer / nogpeg. J. Mendelsohn, P. Howley, M. Israel, J. Gray, C. Thompson. - Saunders, Philadelphia, 2008. - 888 p.

127. Hammond, M.E. American Society of Clinical Oncology/College of American Pathologists guideline recommendations for immunohistochemical testing of estrogen and progesterone receptors in breast cancer / M.E. Hammond, D.F. Hayes, M. Dowsett, D.C. Allred, K.L. Hagerty, S. Badve, P.L. Fitzgibbons, G. Francis, N.S. Goldstein, M. Hayes, D.G. Hicks, S. Lester, R. Love, P.B. Mangu, L. McShane, K. Miller, C.K. Osborne, S. Paik, J. Perlmutter, A. Rhodes, H. Sasano, J.N. Schwartz, F.C. Sweep, S. Taube, E.E. Torlakovic, P. Valenstein, G. Viale, D. Visscher, T. Wheeler, R.B. Williams, J.L. Wittliff, A.C. Wolff // Arch. Pathol. Lab. Med. - June 1, 2010; 134 (6); 907-22.

128. Hamroun, D. The UMD TP53 database and website: update and revisions / D. Hamroun, S. Kato, C. Ishioka, M. Claustres, C. Beroud, T. Soussi // Hum. Mutat. -January 1, 2006; 27 (1); 14-20.

129. Harbeck, N. Breast cancer/ N. Harbeck,M. Gnant // Lancet. - 2017.- Vol. 389, Iss. 10074. - P. 1134-1150.

130. Harris, N.L. New approaches to lymphoma diagnosis / N.L. Harris, H. Stein, S.E. Coupland, M. Hummel, R.D. Favera, L. Pasqualucci, W.C. Chan // Hematology Am Soc Hematol Educ Program. - 2001:194-220. Review. PMID 11722985

131. Heestand, G.M. Topoisomerase expression and amplification in solid tumours: Analysis of 24,262 patients / G.M. Heestand, M. Schwaederle, Z. Gatalica, D. Arguello, R. Kurzrock // Eur J Cancer. - 2017 Sep; 83: 80-87. doi:

10.1016/j.ejca.2017.06.019. Epub 2017 Jul 17.

132. Hida, A.I. Prognostic and predictive impacts of tumor-infiltrating lymphocytes differ between Triple-negative and HER2-positive breast cancers treated with standard systemic therapies / A.I. Hida, Y. Sagara, D. Yotsumoto, S. Kanemitsu, J. Kawano, S. Baba, Y. Rai, Y. Oshiro, K. Aogi, Y. Sagara, Y. Ohi // Breast Cancer Res Treat. - 2016 Jun 3 [Epub ahead of print]. doi: 10.1007/s10549-016-3848-2. PMID: 27260189

133. Hilton, H.N. Impact of progesterone on stem/progenitor cells in the human breast / H.N. Hilton, C.L. Clarke // J Mammary Gland Biol Neoplasia. - June 1, 2015; 20 (1-2); 27-37.

134. Hu, R. Androgen receptor expression and breast cancer survival inpostmenopausal women / R. Hu, S. Dawood, M.D. Holmes, L.C. Collins, S.J. Schnitt, K. Cole, J.D. Marotti, S.E. Hankinson, G.A. Colditz, R.M. Tamimi // Clin Cancer Res. - 2011; 17 (7): 1867-74. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2021.

135. Hwang, K.T. Prognostic Influence of BCL2 on MolecularSubtypes of BreastCancer / K.T. Hwang, W. Han, J. Kim, H.G. Moon, S. Oh, Y.S. Song, Y.A. Kim, M.S. Chang, D.Y. Noh // J BreastCancer. - 2017 Mar; 20(1): 54-64. doi: 10.4048/jbc.2017.20.1.54. Epub 2017 Mar 24.

136. Ignatiadis, M. Luminal breast cancer: from biology to treatment / M. Ignatiadis, C. Sotiriou // Nat Rev Clin Oncol. - September 1, 2013; 10 (9); 494-506.

137. Ioachim, E.E. Immunohistochemical expression of Bcl-2 protein in breast lesions: correlation with Bax, p53, Rb, C-erbB-2, EGFR and proliferation indices / E.E. Ioachim, V. Malamou-Mitsi, S.A. Kamina, A.C. Goussia, N.J. Agnantis // Anticancer Res. - 2000 Nov-Dec; 20(6B):4221-5.

138. Iorio, M.V. MicroRNA gene expression deregulation in human breast cancer / M.V. Iorio, M. Ferracin, C.G. Liu, A. Veronese, R. Spizzo, S. Sabbioni, E. Magri, M. Pedriali, M. Fabbri, M. Campiglio, S. Menard, J.P. Palazzo, A. Rosen berg, P. Musiani, S. Volinia, I. Nenci, G.A. Calin, P. Querzoli, M. Negrini, C.M. Croce // Cancer Res. - 2005; 65: pp. 7065-7070.

139. Jameson, J.L. Estrogen and Progesterone action / J.L. Jameson, L.J. De

Groot, J. Leslie, D.M. de Kretser, L.C. Giudice, A.B. Grossman, S. Melmed, J.T. Potts,

G.C. Weir, C.L. Smith. -Chapter 127. P. 2209. in book: Endocrinology: Adult and Pediatric.2-Volume Set, 7e. / J.L. Jameson, L.J. De Groot. - Saunders,2015. - 2704 p.

140. Jang, M.H. A comparison of Ki-67 counting methods in luminal Breast Cancer: The Average Method vs. the Hot Spot Method / M.H. Jang, H.J. Kim, Y.R. Chung, Y. Lee, S.Y. Park // PLoS One. - 2017 Feb 10; 12(2): e0172031. doi: 10.1371/journal.pone.0172031. eCollection 2017.

141. Jinih, M. Extended Adjuvant Endocrine Therapy in Breast Cancer: Evidence and Update - A Review / M. Jinih, N. Relihan, M.A. Corrigan, S. O'Reilly,

H.P. Redmond // Breast J. - November 1, 2017; 23 (6); 694-705.

142. Kahan, Z. Elevated levels of circulating insulin-like growth factor-1, IGF-binding globulin-3 and testosterone predict hormone-dependent breast cancer in postmenopausal women: a case control study / Z. Kahan, J. Gardi,T. Nyari,I. Foldesi,R. Hajnal-Papp, K. Ormandi et al. // Int J Oncol. - 2006; 29: pp. 193-200.

143. Kariya, S. Relationship between hormonal receptors, HER-2, p53 protein, Bcl-2, and MIB-1 status and the antitumor effects of neoadjuvant anthracycline-based chemotherapy in invasive breast cancer patients / S. Kariya, Y. Ogawa, A. Nishioka, T. Morilli, T. Ohnishi, S. Ito et al. // Radiation Medicine. - 2005; 23: pp. 189-194.

144. Khalighfard, S. Plasma miR-21, miR-155, miR-10b, and Let-7a as the potentialbiomarkers for the monitoring ofbreast cancer patients / S. Khalighfard, A.M. Alizadeh, S. Irani, R. Omranipour // Scientific Reports. - 2018; 8:17981.

145. Kirkham, A.A. Curingbreastcancer and killing the heart: A novel model to explain elevated cardiovascular disease and mortality risk among women with early stage breastcancer /A.A. Kirkham, R.I. Beaudry, D.I. Paterson, J.R. Mackey, MJ. Haykowsky // Prog Cardiovasc Dis. - 2019 Mar-Apr;62(2):116-126. doi: 10.1016/j.pcad.2019.02.002. Epub 2019 Feb 22. Review.

146. Koleckova, M. Age-associated prognostic and predictive biomarkers in patients with breastcancer / M. Koleckova, Z. Kolaf, J. Ehrmann, G. Kofinkova, R. Trojanec // Oncol Lett. - 2017 Jun;13(6):4201-4207. doi: 10.3892/ol.2017.6000. Epub 2017 Apr 6.

147. Kono, M. Androgen Receptor Function and Androgen Receptor-Targeted Therapies in Breast Cancer: A Review / M. Kono, T. Fujii, B. Lim, M.S. Karuturi, D. Tripathy, N.T. Ueno // JAMA Oncol. - 2017 Sep 1;3(9):1266-1273. doi: 10.1001/jamaoncol.2016.4975. Review.

148. Kotsopoulos, J. Androgens and breast cancer / J. Kotsopoulos, S.A. Narod // Steroids. - January 1, 2012; 77 (1-2); 1-9.

149. Koutras, A.Prognostic and predictive role of vascular endothelial growth factor polymorphisms in breast cancer /A. Koutras, V. Kotoula, G. Fountzilas // Pharmacogenomics. - January 1, 2015; 16 (1); 79-94.

150. Kuhl, H. Progesterone - promoter or inhibitor of breast cancer / H. Kuhl, H.P. Schneider // Climacteric. - August 1, 2013; 16 Suppl 1 (); 54-68.

151. Lam, A. PO7 Primary endocrine therapy for breast cancer - A regional retrospective audit 2010-2015 / A. Lam // Breast, The, - 2018.- Vol. 38. - P. 195-195.

152. Lane, D. P53 research: the past thirty years and the next thirty years / D. Lane, A. Levine // Cold Spring Harb Perspect Biol. - 2010 Dec; 2(12):a000893. doi: 10.1101/cshperspect.a000893.

153. Laurinavicius, A. A methodology to ensure and improve accuracy of Ki67 labelling index estimation by automated digital image analysis in breast cancer tissue / A. Laurinavicius, B. Plancoulaine, A. Laurinaviciene, P. Herlin, R. Meskauskas, I. Baltrusaityte, J. Besusparis, D. Dasevicius, N. Elie, Y. Iqbal, C. Bor // Breast Cancer Res. - 2014;16(2):R35.

154. Lee, M.H. The clinical significance of tumor infiltrating lymphocytes in early breast cancer patients / M.H. Lee, S.Y. Kwon, J. Cho, S.H. Kang // European Journal of Cancer. - 2018. - Vol. 92. - P. S142-S142.

155. Lee, S.K. Distinguishing Low-Risk Luminal A Breast Cancer Subtypes with Ki-67 and p53 Is More Predictive of Long-Term Survival / S.K. Lee, S.Y. Bae, J.H. Lee, H.C. Lee, H. Yi, W.H. Kil, J.E. Lee, S.W. Kim, S.J. Nam // PLoS ONE. -January 1, 2015; 10 (8); e0124658.

156. Li, C.I. Clinical characteristics of different histologic types of breast cancer /C.I. Li, D.J. Uribe, J.R. Daling // Br. J. Cancer. - October 31, 2005; 93 (9); 1046-52.

157. Li, M. New concepts of breast cancer diagnosis and treatment in 2015 St. Gallen International Breast Cancer Conference / M. Li, W.T. Yang // Zhonghua Bing Li Xue Za Zhi. - May 8, 2016; 45 (5); 293-6.

158. Li, W. Biomarker associations with efficacy of abirater one acetate and exemestane in postmenopausal patients with estrogen receptor-positive metastatic breast cancer / W. Li, J. O'Shaughnessy, D. Hayes, M. Campone, I. Bondarenko, I. Zbarskaya et al.// Clin Cancer Res Off J Am Assoc Cancer Res. - 2016; 22: pp. 6002-6009.

159. Liu, Y. The association between vascular endothelial growth factor expression in invasive breast cancer and survival varies with intrinsic subtypes and use of adjuvant systemic therapy: results from the Nurses' Health Study / Y. Liu, R.M. Tamimi, L.C. Collins, S.J. Schnitt, H.L. Gilmore, J.L. Connolly, G.A. Colditz // Breast Cancer Res Treat. - 2011 Aug; 129(1): 175-84. doi: 10.1007/s10549-011-1432-3. Epub 2011 Mar 9.

160. Llanos, A.A. Associations between sociodemographic and clinicopathological factors and breast cancer subtypes in a population-based study / A.A. Llanos, S. Chandwani, E.V. Bandera, K.M. Hirshfield, Y. Lin, C.B. Ambrosone, K. Demissie // Cancer Causes Control.- December 1, 2015; 26 (12); 1737-50.

161. Luen, S.J. Tumour-infiltrating lymphocytes and the emerging role of immunotherapy in breast cancer / S.J. Luen, P. Savas, S.B. Fox, R. Salgado, S. Loi // Pathology. - 2017 Feb; 49(2): 141-155. doi: 10.1016/j.pathol.2016.10.010. Epub 2016 Dec 31.

162. Luengo-Gil, G. Angiogenic role of miR-20a in breast cancer / G. Luengo-Gil, E. Gonzalez-Billalabeitia, S.A. Perez-Henarejos, E. Navarro Manzano, A. Chaves-Benito, E. Garcia-Martinez // PLoS ONE. - 2018; 13(4).

163. Ma, L. Tumour invasion and metastasis initiated by microRNA-10b in breast cancer / L. Ma, J. Teruya-Feldstein, R.A. Weinberg // Nature. - 2007; 449: pp. 682-688.

164. Mantovani, A. Macrophagepolarization: tumor-associatedmacrophages as a paradigm for polarizedM2mononuclearphagocytes / A. Mantovani, S. Sozzani, M. Locati, P. Allavena, A. Sica // Trends Immunol. - 2002 Nov;23(11):549-55. Review.

165. Many breast cancer patients may not need chemo: study. [электронный ресурс] // MedicalXpress, april 18 2016 https://medicalxpress.com/news/2016-04-breast-cancer-patients-chemo.html (дата обращения: 15.02.2019).

166. Markopoulos, C. Overview of the use of Oncotype DX(®) as an additional treatment decision tool in early breast cancer / C. Markopoulos // Expert Rev Anticancer Ther.- February 1, 2013; 13 (2); 179-94.

167. Mayer, E.L.Postmenopausal breast cancer: a best endocrine strategy? /E.L. Mayer, H.J. Burstein // Lancet.- 2015 Oct 3;386(10001):1317-1319. doi: 10.1016/S0140-6736(15)61206-5.

168. McGuire, W.L. Role of progesterone receptors in breast cancer / W.L. McGuire, G.M. Clark // CA Cancer J Clin.- September 1, 1986; 36 (5); 302-9.

169. McVeigh, T.P. The impact of Oncotype DX testing on breast cancer management and chemotherapy prescribing patterns in a tertiary referral center / T.P. McVeigh, L.M. Hughes, N. Miller, M. Sheehan, M. Keane, K.J. Sweeney, M.J. Kerin // European Journal of Cancer. - 2014. - Vol. 50, Is. 16. - P. 2763-2770.

170. Mello, S.S. Decipheringp53signaling in tumorsuppression / S.S. Mello, L.D. Attardi // Curr Opin Cell Biol. - 2018 Apr; 51: 65-72. doi: 10.1016/j.ceb.2017.11.005. Epub 2017 Nov 28. Review.

171. Milevskiy, M.J.G. MicroRNA-196a is regulated by ER and is a prognostic biomarker in ER+ Breast Cancer / M.J.G. Milevskiy, U. Gujral, C.D.L. Marques, A. Stone, K. Northwood, L.J. Burke, J.M.W. Gee, K. Nephew, S. Clark, M.A. Brown // British journal of cancer. - 2019; 6: рр. 621.

172. Min, K.W. High Ki67/BCL2 index is associated with worse outcome in early stage breast cancer / K.W. Min, D.H. Kim, S.I. Do, J.S. Pyo, S.W. Chae, J.H. Sohn, K. Kim, H.J. Lee, D.H. Kim, S. Oh, S.H. Choi, Y.L. Park, C.H. Park, M.J. Kwon, K.M. Moon // Postgrad Med J. - 2016 Dec; 92(1094): 707-714. doi: 10.1136/postgradmedj-2015-133531. Epub 2016 May 24.

173. Miranda, P.J. MDM4 is a rational target for treating breast cancers with mutant p53 / P.J. Miranda, D. Buckley, D. Raghu, J.B. Pang, E.A. Takano, R. Vijayakumaran, A.F. Teunisse, A. Posner, T. Procter, M.J. Herold, C. Gamell, J.C.

Marine, S.B. Fox, A. Jochemsen, S. Haupt, Y. Haupt // J. Pathol. - April 1, 2017; 241 (5); 661-670.

174. Mishra, A.K. Expression of androgen receptor in breast cancer & its correlation with other steroid receptors & growth factors / A.K. Mishra, U. Agrawal, S. Negi, A. Bansal, R. Mohil, C. Chintamani, A. Bhatnagar, D. Bhatnagar, S. Saxena // Indian J Med Res. - 2012 Jun;135(6):843-52

175. Mittal, K. Angiogenesis and the tumor microenvironment: vascular endothelial growth factor and beyond / K. Mittal, J. Ebos, B. Rini // Semin Oncol. -

2014 Apr; 41(2):235-51. doi: 10.1053/j.seminoncol.2014.02.007. Epub 2014 Feb 28.

176. Mohammed, H. Progesterone receptor modulates ERa action in breast cancer / H. Mohammed, I.A. Russell, R. Stark, O.M. Rueda, T.E. Hickey, G.A. Tarulli, A.A. Serandour, S.N. Birrell, A. Bruna, A. Saadi, S. Menon, J. Hadfield, M. Pugh, G.V. Raj, G.D. Brown, C. D'Santos, J.L. Robinson, G. Silva, R. Launchbury, C.M. Perou, J. Stingl, C. Caldas, W.D. Tilley, J.S. Carroll // Nature.- July 16, 2015; 523 (7560); 313-7.

177. Mu, K. A standardized method for quantifying proliferation by Ki-67 and cyclin A immunohistochemistry in breast cancer / K. Mu, L. Li, Q. Yang, H. Yun, P. Kharaziha, D.W. Ye, G. Auer, S.B. Lagercrantz, A. Zetterberg // Ann Diagn Pathol. -

2015 Aug;19(4):243-8. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2015.05.002. Epub 2015 May 12.

178. Munzone, E. Tailoring Adjuvant Treatments for the Individual Patient with Luminal Breast Cancer / E. Munzone, G. Curigliano, Colleoni. //Hematolo gy/Oncolo gy Clinics of North America. Published. - 2013 Aug 1. - Vol. 27, Iss. 4. - P.703-714.

179. Narod, S.A. Ten types of breast cancer? / S.A. Narod // Lancet, The. -2012. - Vol. 380, Is. 9849, - P. 1212-1213.

180. Nelson, D.J. A review of the importance of immune responses in luminal B breast cancer / D.J. Nelson, B. Clark, K. Munyard, V. Williams, D. Groth, J. Gill, H. Preston, A. Chan // Oncoimmunology. - 2017 Jan 1; 6 (3); e1282590

181. Newman,L. Breast cancer / L. Newman// Surgical Oncology Clinics of North America, 2014-07-01, Vol. 1 23, Issue 3, P. 409-422, Copyright © 2014 Elsevier Inc.

182. Nicolini, A. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and other common

tissue prognostic indicators in breast cancer: a case-control study /A.Nicolini, D Campani, P Miccoli, C Spinelli, A Carpi, M Menicagli, P Ferrari, G Gadducci, G Rossi, M Fini, G Giavaresi, V Bonazzi, R Giardino // Int. J. Biol. Markers.- October 1, 2004; 19 (4); 275-81.

183. Nishimukai, A. High Ki-67 Expression and Low Progesterone Receptor Expression Could Independently Lead to a Worse Prognosis for Postmenopausal Patients With Estrogen Receptor-Positive and HER2-Negative Breast Cancer / A. Nishimukai, T. Yagi, A. Yanai, Y. Miyagawa, Y. Enomoto, K. Murase, M. Imamura, Y. Takatsuka, I. Sakita, T. Hatada, Y. Miyoshi // Clin Breast Cancer. - 2015 Jun;15(3):204-11. doi: 10.1016/j.clbc.2014.12.007. Epub 2014 Dec 24.

184. Norimura, S. Candidatebiomarkerspredictive of anthracycline and taxaneefficacyagainstbreastcancer / S Norimura, K Kontani, T Kubo, SI Hashimoto, C Murazawa, K Kenzaki, D Liu, M Tamaki, F Aki, K Miura, K Yoshizawa, A Tangoku, H. Yokomise // J Cancer Res Ther. - 2018 Jan-Mar;14(2):409-415. doi: 10.4103/jcrt.JCRT_1053_16.

185. Ono, M. Prognostic Significance of Progesterone Receptor Expression in Estrogen-Receptor Positive, HER2-Negative, Node-Negative Invasive Breast Cancer With a Low Ki-67 Labeling Index / M. Ono, H. Tsuda, M. Yoshida, C. Shimizu, T. Kinoshita, K. Tamura // Clin Breast Cancer. - 2017 Feb; 17(1):41-47. doi: 10.1016/j.clbc.2016.06.012. Epub 2016 Jun 25.

186. Pages, F. Immune infiltration in human tumors: a prognostic factor that should not be ignored / F. Pages, J. Galon, M.C. Dieu-Nosjean, E. Tartour, C. Sautes-Fridman, W.H. Fridman // Oncogene. - 2010 Feb 25;29(8):1093-102. doi: 10.1038/onc.2009.416. Epub 2009 Nov 30. Review. PMID: 19946335

187. Pardal, R. Stem cell self-renewal and cancer cell proliferation are regulated by common networks that balance the activation of proto-oncogenes and tumor suppressors / R. Pardal, A.V. Molofsky, S. He, S.J. Morrison // Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. - 2005; 70: pp. 177-185.

188. Park, S. Adjuvant endocrine therapy alone in patients with node-positive, luminal A type breast cancer / S. Park, S.K. Lee, H.J. Paik et al. // Medicine

(Baltimore).- June 1, 2017; 96 (22); e6777.

189. Park, S. Lack of either estrogen or progesterone receptor expression is associated with poor survival outcome among luminal A breast cancer subtype /S. Park, B.W. Park, T.H. Kim, C.W. Jeon, H.S. Kang, J.E. Choi, K.T. Hwang, I.C. Kim // Ann Surg Oncol. - 2013 May;20(5):1505-13. doi: 10.1245/s10434-012-2772-x. Epub 2012 Nov 29.

190. Parsons, B.M. 21-Gene recurrence score decreases receipt of chemotherapy in ER+ early-stage breast cancer: an analysis of the NCDB 2010-2013 / B.M. Parsons, J. Landercasper, A.L. Smith, R.S. Go, A.J. Borgert, L.L. Dietrich // Breast Cancer Res Treat. - 2016 Aug 9 [Epub ahead of print]. doi: 10.1007/s10549-016-3926-5. PMID: 27507245

191. Penault-Llorca, F. Ki67 assessment in breast cancer: an update / F. Penault-Llorca, N. Radosevic-Robin // Pathology. - 2017 Feb; 49(2): 166-171. doi: 10.1016/j.pathol.2016.11.006. Epub 2017 Jan 5.

192. Perou, C.M. Molecular portraits of human breast tumours / C.M. Perou, T. S0rlie, M.B. Eisen, M. van de Rijn, S.S. Jeffrey, C.A. Rees, J.R. Pollack, D.T. Ross, H. Johnsen, L.A. Akslen, O. Fluge, A. Pergamenschikov, C. Williams, S.X. Zhu, P.E. L0nning, A.L. B0rresen-Dale, P.O. Brown, D. Botstein // Nature. - August 17, 2000; 406 (6797); 747-52.

193. Petrelli, F. Prognostic value of different cut-off levels of Ki-67 in breast cancer: a systematic review and meta-analysis of 64,196 patients / F. Petrelli, G. Viale, M. Cabiddu, S. Barni // Breast Cancer Res. Treat. - October 1, 2015; 153 (3); 477-91.

194. Pieber, D. Interactions between progesterone receptor isoforms in myometrial cells in human labour / D. Pieber, V.C. Allport, F. Hills et al. // Mol Hum Reprod. - 2001; 7: pp. 875-879.

195. Prat, A. Prognostic significance of progesterone receptor-positive tumor cells within immunohistochemically defined luminal A breast cancer / A. Prat, M.C. Cheang, M. Martin, J.S. Parker, E. Carrasco, R. Caballero, S. Tyldesley, K. Gelmon, P.S. Bernard, T.O. Nielsen, C.M. Perou // J. Clin. Oncol. - January 10, 2013; 31 (2); 203-9.

196. Qu, Q. The impact of androgen receptor expression on breast cancer survival: a retrospective study and meta-analysis / Q. Qu, Y. Mao, X.C. Fei, K.W. Shen // PLoS ONE. - January 1, 2013; 8 (12); e82650.

197. Ragab, H.M. Expression of Vascular Endothelial Growth Factor Protein in Both Serum Samples and Excised Tumor Tissues of Breast Carcinoma Patients / H.M. Ragab, H.A.M. Shaaban, N.Abd El Maksoud, S.M. Radwan, W.A. Elaziz, N.H. Hafez // International Journal of Cancer Research. -2016; 12: 152-161.

198. Rajbhandari, P. Pin1 modulates ER alpha levels in breast cancer through inhibition of phosphorylation-dependent ubiquitination and degradation / P. Rajbhandari, K.A. Schalper, N.M. Solodin et al. // Oncogene. - 2014; 33: 1438-1447.

199. Rakha, E.A. Molecular classification of breast cancer: what the pathologist needs to know /E.A. Rakha, A.R. Green // Pathology. - 2017 Feb; 49(2): 111-119. doi: 10.1016/j.pathol.2016.10.012. Epub 2016 Dec 28.

200. Raychaudhuri, M. Intratumoral Heterogeneity of MicroRNA Expression in Breast Cancer / M. Raychaudhuri, T. Schuster, T. Buchner, K. Malinowsky, H. Bronger, U. Schwarz-Boeger, H. Höfler, S. Avril // J Mol Diagn. - 2012; 14: pp. 376384.

201. Ren, Q. Expression of androgen receptor anditsphosphorylated forms in breast cancer progression / Q. Ren, L. Zhang, R. Ruoff, S. Ha, J. Wang, S. Jain, V. Reuter, W. Gerald, D.D. Giri, J. Melamed, M.J. Garabedian, P. Lee, S.K. Logan // Cancer. - 2013 Jul 15;119(14):2532-40. doi: 10.1002/cncr.28092

202. Ricciardi, G.R. Androgen Receptor (AR), E-Cadherin, and Ki-67 as Emerging Targets and Novel Prognostic Markers in Triple-Negative Breast Cancer (TNBC) Patients / G.R. Ricciardi, B. Adamo, A. Ieni, L. Licata, R. Cardia, G. Ferraro, T. Franchina, G. Tuccari, V. Adamo // PLoS One. - 2015 Jun 3; 10(6): e 0128368.

203. Rody, A. Gene expression of topoisomerase II alpha (TOP2A) by microarray analysis is highly prognostic in estrogen receptor (ER) positive breast cancer / A. Rody, T. Karn, E. Ruckhaberle, V. Muller, M. Gehrmann, C. Solbach, A. Ahr, R. Gatje, U. Holtrich, M. Kaufmann // Breast Cancer Res Treat. - 2009; 113:457-66. https://doi.org/10.1007/s10549-008-9964-x.

204. Romero, A. Topoisomerase 2 alpha: a real predictor of anthracycline efficacy? / A. Romero, T. Caldes, E. Diaz-Rubio, and M. Martin // Clin Transl Oncol. -2012; 14: pp. 163-168.

205. Ross, J.S. Targeted therapy in breast cancer: the HER-2/neu gene and protein / J.S. Ross, J.A. Fletcher, K.J. Bloom, G.P. Linette, J. Stec, W.F. Symmans, L. Pusztai, G.N. Hortobagyi // Mol. Cell Proteomics.- 2004 April 1; 3 (4); 379-98.

206. Sánchez-Cid, L. MicroRNA-200, associated with metastatic breast cancer, promotes traits of mammary luminal progenitor cells / L. Sánchez-Cid, M. Pons, J.J. Lozano // Oncotarget. - 2017; 8(48): pp. 83384-83406.

207. Sandadi,S. Breast Diseases / S. Sandadi,D.T. Rock, J.W. Orr and F.A. Valea. P.294-328.e1: in book Comprehensive Gynecology, 7 ed. / R.A. Lobo, D.M. Gershenson, G.M. Lentz,FA. Valea. - Elsiver, Philadelphia, 2017. - 968 p.

208. Sa-Nguanraksa, D. High vascular endothelial growth factor gene expression predicts poor outcome in patients with non-luminal A breast cancer / D. Sa-Nguanraksa, T. Chuangsuwanich, T Pongpruttipan, P. O-Charoenrat // Mol Clin Oncol. - 2015 Sep;3(5): 1103-1108. Epub 2015 Jun 9.

209. Sa-Nguanraksa, D. Vascular endothelial growth factor polymorphisms affect gene expression and tumor aggressiveness in patients with breast cancer / D. Sa-Nguanraksa, S. Kooptiwut, T. Chuangsuwanich, T. Pongpruttipan, P. Malasit, P. O-Charoenrat // Molecular Medicine Reports. - 2014: 9 (3); 1044-1048.

210. Santhekadur, P.K. Multifunction protein staphylococcal nuclease domain containing 1 (SND1) promotes tumor angiogenesis in human hepatocellular carcinoma through novel pathway that involves nuclear factor kB and miR-221 / P.K. Santhekadur, S.K. Das, R. Gredler, D. Chen, J. Srivastava, C. Robertson, A.S. Baldwin, P.B. Fisher, D. Sarkar // J Biol Chem. - 2012; 287(17): pp. 13952-8.

211. Sartorius, C.A. A third transactivation function (AF3) of human progesterone receptors located in the unique N-terminal segment of the B-isoform / C.A. Sartorius, M.Y. Melville, A.R. Hovland et al. // Mol Endocrinol. - 1994; 8: pp. 1347-1360.

212. Schiavon, G. Status of adjuvant endocrine therapy for breast cancer / G.

Schiavon, I.E. Smith // Breast Cancer Res. - January 1, 2014; 16 (2); 206.

213. Seong, M.K. Bcl-2 is a highly significant prognosticmarker of hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative breastcancer / M.K. Seong, J.Y. Lee, J. Byeon, Y.J. Sohn, H. Seol, J.K. Lee, E.K. Kim, H.A. Kim, W.C. Noh // Breast Cancer Res Treat. - 2015 Feb; 150(1):141-8. doi: 10.1007/s10549-015-3305-7. Epub 2015 Feb 15.

214. Shigematsu, H. Overexpression of topoisomerase II alpha protein is a factor for poor prognosis in patients with luminal B breast cancer / H. Shigematsu, S. Ozaki, D. Yasui, H. Yamamoto, J. Zaitsu, D. Taniyama, A. Saitou, K. Kuraoka, T. Hirata, K. Taniyama // Oncotarget. - 2018 Jun 1;9(42):26701-26710. doi: 10.18632/oncotarget.25468. eCollection 2018 Jun 1.

215. Simon, M.S. Cardiometabolic risk factors and survival after breast cancer in the Women's Health Initiative /M.S. Simon, J.L. Beebe-Dimmer, T.A. Hastert, J.E. Manson, E.M. Cespedes Feliciano, M.L. Neuhouser, G.Y.F. Ho, J.L. Freudenheim, H. Strickler, J. Ruterbusch, A. Barac, R. Chlebowski, B. Caan // Cancer. - April 15, 2018; 124 (8); 1798-1807.

216. Siu, A.L. MSPH on behalf of the U.S. Preventive Services Task Force. Screening for Breast Cancer: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement / A.L. Siu // Ann Intern Med. - 2016;164:279-296. doi:10.7326/M15-2886.

217. Spratt, D.E. Ki-67 Remains Solely a Prognostic Biomarker in Localized Prostate Cancer / D.E. Spratt // Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2018 Jul 1;101(3):513-515. doi: 10.1016/j.ijrobp.2018.03.008.

218. Synnott, N.C. Mutant p53 as a therapeutic target for the treatment of triple-negative breast cancer: Preclinical investigation with the anti-p53 drug, PK11007 /N.C. Synnott, M.R. Bauer, S. Madden, A. Murray, R. Klinger, N. O'Donovan, D. O'Connor, W.M. Gallagher, J. Crown, A.R. Fersht, M.J. Duffy // Cancer Lett. - 2018 Feb 1;414:99-106. doi: 10.1016/j.canlet.2017.09.053. Epub 2017 Oct 22.

219. Tan, A.C. Correlating Ki67 and other prognostic markers with Oncotype DX recurrence score in early estrogen receptor-positive breast cancer / A.C. Tan, B.T. Li, K. Nahar, S. Danieletto, E.S. Fong, T. Currer, A. Parasyn, P. Middleton, H. Wong,

D. Smart, J.J. Rutovitz, P. McCloud, T.M. Hughes, G.M. Marx // Asia Pac J Clin Oncol. - April 1, 2018; 14 (2); e161-e166.

220. Tang, P. Immunohistochemical Surrogates for Molecular Classification of Breast Carcinoma: A 2015 Update / P. Tang, G.M. Tse // Arch Pathol Lab Med. - 2016 Aug; 140 (8): 806-814. doi: 10.5858/arpa.2015-0133-RA.

221. Tashima, R. Evaluation of an Optimal Cut-Off Point for the Ki-67 Index as a Prognostic Factor in Primary Breast Cancer: A Retrospective Study / R. Tashima, R. Nishimura, T. Osako, Y. Nishiyama, Y. Okumura, M. Nakano, M. Fujisue, Y. Toyozumi, N. Arima // PLoS One. - 2015 Jul 15; 10(7): e0119565. doi: 10.1371/journal.pone.0119565.

222. Thakur, S.S. The use of automated Ki67 analysis to predict Oncotype DX risk-of-recurrence categories in early-stage breast cancer /S.S. Thakur, H. Li, A.M.Y. Chan, R. Tudor, G. Bigras, D. Morris, E.K. Enwere, H. Yang // PLoS One. - 2018 Jan 5;13(1):e0188983. doi: 10.1371/journal.pone.0188983. eCollection 2018.

223. Thomas, G.A. Expression of Conventional Breast Cancer Biomarkers and Age / G.A. Thomas // Clinical Oncology. - 2009. - Vol. 21, Is. 2. - P. 81-85.

224. Ting Wu. Tumor microenvironment and therapeutic response / Ting Wu, Yun Dai // Cancer Letters. - 2017. - Vol.387. - P.61-68.

225. Toft, D.J. Minireview: Basal-like breast cancer: from molecular profiles to targeted therapies / D.J. Toft, V.L. Cryns // Mol Endocrinol. - 2011 Feb;25(2):199-211. doi: 10.1210/me.2010-0164. Epub 2010 Sep 22. Review.

226. Tokiniwa, H. Topoisomerase II alpha expression and the Ki-67 labeling index correlate with prognostic factors in estrogen receptor-positive and human epidermal growth factor type-2-negative breast cancer / H. Tokiniwa, J. Horiguchi, D. Takata, M. Kikuchi, N. Rokutanda, R. Nagaoka, A. Sato, H. Odawara, K. Tozuka, T. Oyama, I. Takeyoshi // Breast Cancer. - 2012 Oct;19(4):309-14. doi: 10.1007/s12282-011-0291-4. Epub 2011 Jul 2.

227. Tokunaga, E. Differential impact of the expression of the androgen receptor by age in estrogen receptor-positive breast cancer / E. Tokunaga, Y. Hisamatsu, K. Taketani, N. Yamashita, S. Akiyoshi, S. Okada, K. Tanaka, H. Saeki, E. Oki,

S.Aishima, Y. Oda, M. Morita, Y. Maehara // Cancer Med. - 2013; 6 (2): 763-73. doi: 10.1002/cam4.138

228. Ulianova, E.P. Correlation between TopIIa and ki-67 expression in tumors of luminal, primary operable breast cancer without HER2/neu overexpression in postmenopausal women as a prognostic factor / E.P. Ulianova, O.I. Kit, V.V. Tokmakov, Iu.S. Shatova, I.A. Novikova, A.B. Sagakyants, E.M. Nepomnyashchaya, O.G. Shulgina, E.N. Chernikova, S.M. Bakulina, E.P. Lysenko, E.S. Bondarenko, L.Yu Vladimirova // J Clin Oncol. - 2019; 37, ASCO (suppl; abstr e12065)

229. Utsumi, T. Prognostic significance of progesterone receptor in luminal B breast cancer / T. Utsumi, N. Kobayashi, M. Hikichi, K. Ushimadoand, Y. Ri // European Journal of Surgical Oncology. - 2016. - Vol. 42, Iss. 9. - P. S136-S137.

230. Valastyan, S. A pleiotropically acting microRNA, miR-31, inhibits breast cancer metastasis / S. Valastyan, F. Reinhardt, N. Benaich, D. Calogrias, A.M. Szasz, Z.C. Wang, J.E. Brock, A.L. Richardson, R.A. Weinberg // Cell. - 2009; 137: pp. 10321046.

231. Varella, L. Revisiting the role of bevacizumab in the treatment of breast cancer / L. Varella, J. Abraham, and M. Kruse // Semin. Oncol. - 2017;44: pp. 273-285.

232. Viale, G. Immunohisto chemical versus molecular (BluePrint and MammaPrint) subtyping of breast carcinoma. Outcome results from the EORTC 10041/BIG 3-04 MINDACT trial / G. Viale, F.A. de Snoo, L. Slaets, J. Bogaerts, L. van't Veer, E.J. Rutgers, M.J. Piccart-Gebhart, L. Stork-Sloots, A. Glas, L. Russo, P. Dell'Orto, K. Tryfonidis, S. Litière, F. Cardoso // Breast Cancer Res. Treat. - September 19, 2017.

233. Wang, X. P53 alteration in morphological lynormal/benignbreasttissue in patients with triple-negativehigh-gradebreastcarcinomas: breast p53 signature? / X. Wang, M. Stolla, B.Z. Ring, Q. Yang, T.S. Laughlin, P.G. Rothberg, K. Skinner, D.G. Hicks // Hum Pathol. - 2016 Sep; 55:196-201. doi: 10.1016/j.humpath.2016.05.011. Epub 2016 May 28.

234. Wang, Z.Q. CD103 and Intratumoral Immune Response in Breast Cancer / Z.Q. Wang, K. Milne, H. Derocher, J.R. Webb, B.H. Nelson, P.H. Watson // Clin

Cancer Res. - 2016 Dec 15;22(24):6290-6297. Epub 2016 Jun 7

235. Wangchinda, P. Factors that predict recurrence later than 5 years after initial treatment in operable breast cancer / P. Wangchinda, S. Ithimakin // World J Surg Oncol. - 2016; 14(1): 223. doi: 10.1186/s12957-016-0988-0. PMID: 27557635

236. Weigel, N.L. Estrogen and Progesterone Action / L.N. Weigel, L.C. Smith // Endocrinology: Adult and Pediatric, seventh edition. - 2016, Chapter 127, 2207-2215.

237. Wickramasinghe, N.S. Estradiol downregulates miR-21 expression and increases miR-21 target gene expression in MCF-7 breast cancer cells / N.S. Wickramasinghe, T.T. Manavalan, S.M. Dougherty, K.A. Riggs, Y. Li, C.M. Klinge // Nucleic Acids Research. - 2009; 37(8): pp. 2584-2595.

238. Widodo, I. Prognostic Value of Lymphangiogenesis Determinants in Luminal and Non-luminalBreast Carcinomas / I. Widodo, E.K. Dwianingsih, T. Utoro, S.L. Anwar, T. Aryandono, S. Soeripto // Asian Pac J Cancer Prev. - 2018 Sep 26; 19(9): 2461-2467.

239. Williams, M.M. Bcl-2 family proteins in breast development and cancer: could Mcl-1 targeting overcome therapeutic resistance? / M.M. Williams, R.S. Cook // Oncotarget. 2015 Feb 8;6(6):3519-30. Review.PMID:25784482

240. Williams, M.M. Key Survival Factor, Mcl-1, Correlates with Sensitivity to Combined Bcl-2/Bcl-xL Blockade / M.M. Williams, L. Lee, D.J. Hicks, M.M. Joly, D. Elion, B. Rahman, C. McKernan, V. Sanchez, J.M. Balko, T. Stricker, M.V. Estrada, R.S. Cook // Mol. Cancer Res. - June 23, 2018; 15 (3); 259-268.

241. Winters, S. Breast Cancer Epidemiology, Prevention, and Screening / S. Winters, C. Martin, D. Murphy, N.K. Shokar // Prog Mol Biol Transl Sci. - January 1, 2017; 151; 1-32.

242. Wong, N. miRDB: an online resource for microRNA target prediction and functional annotations / N. Wong, X. Wang // Nucleic Acids Research. - 2015; 43(D1):D146-152.

243. Xin, L. The Era of Multigene Panels Comes? The Clinical Utility of Oncotype DX and MammaPrint /L. Xin, Y.H. Liu, T.A. Martin, W.G. Jiang // World J Oncol. - April 1, 2017; 8 (2); 34-40.

244. Yabushita, H. Vascular endothelial growth factor activating matrix metalloproteinase in ascetic fluid during peritoneal dissemination of ovarian cancer / H. Yabushita, M. Shimazu et al. // Oncol. Rep. - 2003. - Vol. 10 - P.89-95.

245. Yamamoto, M. p53 accumulation is a strong predictor of recurrence in estrogen receptor-positive breast cancer patients treated with aromatase inhibitors / M. Yamamoto, M. Hosoda, K. Nakano, S. Jia, K.C. Hatanaka, E. Takakuwa, Y. Hatanaka, Y. Matsuno, H. Yamashita // Cancer Sci. - January 1, 2014; 105 (1); 81-8.

246. Yamamoto, S. Variability in measuring the Ki-67 labeling index in patients with breast cancer / S. Yamamoto, T. Chishima, Y. Mastubara, S. Adachi, F. Harada, Y. Toda, H. Arioka, N. Hasegawa, Y. Kakuta, K. Sakamaki // Clin Breast Cancer. - 2015 Feb;15(1):e35-9. doi: 10.1016/j.clbc.2014.09.005. Epub 2014 Oct 22.

247. Yang, D. Bcl-2 expression predicts sensitivity to chemotherapy in breast cancer: a systematic review and meta-analysis / D. Yang, M.B. Chen, L.Q. Wang, L. Yang, C.Y. Liu, P.H. Lu // J Exp Clin Cancer Res. - 2013 Dec 27;32:105. doi: 10.1186/1756-9966-32-105. Review.PMID:24370277.

248. Yang, S. Stromal progesterone receptors mediate induction of 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression in human endometrial epithelium: a paracrine mechanism for inactivation of estradiol / S. Yang, Z. Fang, B. Gurates et al. // Mol Endocrinol. - 2001; 15: pp. 2093-2105

249. Yang, Y. HIFs, angiogenesis, and cancer / Y. Yang, M. Sun, L. Wang, B. Jiao // J Cell Biochem. - 2013; 114: pp. 967-974.

250. Yerushalmi, R. Ki67 in breast cancer: prognostic and predictive potential / R. Yerushalmi, R. Woods, P.M. Ravdin, M.M. Hayes, K.A. Gelmon // Lancet Oncol. -2010 Feb;11(2):174-83. doi: 10.1016/S1470-2045(09)70262-1. Review.

251. Yip, C.H. Estrogen and progesterone receptors in breast cancer / C.H. Yip, A. Rhodes // Future Oncol. - November 1, 2014; 10 (14); 2293-301.

252. Zaleski, M. Improved sensitivity for detection of breast cancer by combination of miR-34a and tumor markers CA 15-3 or CEA / M. Zaleski, M. Kobilay, L. Schroeder // Oncotarget. - 2018; 9(32): pp. 22523-22536.

253. Zhang Q. Role of Thiol Reactivity for Targeting Mutant p53 / Q. Zhang, J.

Bergman, K.G. Wiman, V.J.N. Bykov // Cell Chem Biol. - 2018 Jul 16. pii: S2451-9456(18)30227-7. doi: 10.1016/j.chembiol.2018.06.013. [Epub ahead of print]

254. Zhang, M.H. Estrogen receptor-positive breast cancer molecular signatures and therapeutic potentials (Review) / M.H. Zhang, H.T. Man, X.D. Zhao, N. Dong, S.L. Ma // Biomed Rep. - January 1, 2014; 2 (1); 41-52.

255. Zhang, Z. Prognostic Significance of High VEGF-C Expression for Patients with Breast Cancer: An Update Meta Analysis / Z. Zhang, G. Luo, H. Tang, C. Cheng, P. Wang // PLoS ONE. - January 1, 2016; 11 (11); e0165725

256. Zong, Y. Progesterone receptor status and Ki-67 index may predict early relapse in luminal B/HER2 negative breast cancer patients: a retrospective study / Y. Zong, L. Zhu, J. Wu, X. Chen, O. Huang, X. Fei, J. He, W. Chen, Y. Li, K. Shen // PLoS One. - 2014 Aug 29; 9(8): e95629. doi: 10.1371/journal.pone.0095629. eCollection 2014.