«Морфологические особенности разных типов опухолевых микрососудов и их корреляции с клинико-морфологическими характеристиками рака шейки матки I-IIA стадии» тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Макарова Елена Викторовна

• Макарова Елена Викторовна
• кандидат наук
• 2022

Оглавление диссертации кандидат наук Макарова Елена Викторовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О

ПРОГНОСТИЧЕСКИХ И ПРЕДИКТИВНЫХ МАРКЕРАХ

РАКА ШЕЙКИ МАТКИ

1.1 Рак шейки матки как актуальная медико-социальная

проблема здравоохранения РФ

1.2. Современные представления о клинико-морфологических факторах прогноза рака шейки матки

1.3. Характеристика особенностей ангиогенеза и связанных

с ним факторов прогноза при раке шейки матки

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общий объем проведенного исследования

2.2. Общая характеристика пациенток, включенных

в исследование

2.3. Гистологический метод исследования

2.4. Иммуногистохимические исследования

2.5. Статистический анализ

Глава 3. ОСОБЕННОСТИ МОРФОЛОГИИ РАЗНЫХ ТИПОВ ОПУХОЛЕВЫХ МИКРОСОСУДОВ

ПРИ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ ЫЬ4 СТАДИИ

Глава 4. ХАРАКТЕРИСТИКА СТРОМАЛЬНОГО И

ПАРЕНХИМАТОЗНОГО КОМПОНЕНТОВ ОПУХОЛИ

ПРИ РАКЕ ШЕЙКИ МАТКИ ЫЬ4 СТАДИИ

Глава 5. КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА РАКА ШЕЙКИ МАТКИ ЫЬ4 СТАДИИ

Глава 6. КОРРЕЛЯЦИИ РАЗНЫХ ТИПОВ ОПУХОЛЕВЫХ МИКРОСОСУДОВ С КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИМИ ХАРАКТЕРИСТИКАМИ РАКА ШЕЙКИ МАТКИ ЫЬ4 СТАДИИ

6.1. Клиническая значимость разных типов опухолевых микрососудов и структур с частичной эндотелиальной

выстилкой при раке шейки матки 1-ПА стадии

6.2. Прогностическое значение разных типов опухолевых микрососудов и феномена фрагментации в солидном

компоненте опухоли при раке шейки матки 1-11А стадии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АДК атипичные дилятированные капилляры

БВ безрецидивная выживаемость

ВПЧ вирус папилломы человека

ДК дилятированные капилляры

ЗНО злокачественные новообразования

ИГХ иммуногистохимия

ЛВИ лимфоваскулярная инвазия

ЛТ лучевая терапия

ОВ общая выживаемость

ПНИ периневральная инвазия

ПМС плотность микрососудов

РФ Российская Федерация

РШМ рак шейки матки

УЕП условная единица площади

ФРС феномен ретракции стромы

ХТ химиотерапия

ЭМП эпителиально-мезенхимальный переход

CD кластер дифференцировки

EGF эпидермальный фактор роста

аFGF кислый фактор роста фибробластов

bFGF основной фактор роста фибробластов

НШ-1а гипоксией индуцируемый фактора 1а

PDGF тромбоцитарный фактор роста

TGF-p трансформирующий фактор роста в

VEGF фактор роста эндотелия сосудов

Введение диссертации (часть автореферата) на тему ««Морфологические особенности разных типов опухолевых микрососудов и их корреляции с клинико-морфологическими характеристиками рака шейки матки I-IIA стадии»»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Рак шейки матки (РШМ) на протяжении многих лет остается серьезной медицинской, социальной и экономической проблемой во всем мире. В 2018 году было выявлено около 570 000 случаев РШМ и 311 000 пациентки умерли от этой болезни. Это заболевание является четвертым, наиболее часто диагностируемым раком и четвертой по значимости причиной смерти от рака у женщин [20,203].

Отдаленные результаты лечения, в первую очередь, зависят от своевременной диагностики РШМ. В тоже время, следует отметить, что ранняя диагностика этого заболевания не всегда позволяет гарантировать благоприятный прогноз в связи с высокой агрессивностью РШМ. Проблемы лечения начальных стадий РШМ связаны с необходимостью определения возможности выполнения органосохраняощих операций и показаний к проведению адъювантной терапии, а также прогнозированием ее эффективности. Следовательно, для решения проблемы снижения смертности от РШМ крайне важны не только своевременная диагностика, но и прогноз риска рецидива заболевания, а также оценка чувствительности опухоли к проводимой адъювантной терапии.

Выявление факторов опухолевой прогрессии имеет чрезвычайное значение для прогноза заболевания, а также для оптимизации и индивидуализации тактики лечения. Наряду с общепринятыми факторами прогноза (стадия процесса, структура опухоли и т.д.) все больше внимания уделяется изучению опухолевого ангиогенеза и процессам эпителиально-мезенхимального перехода (ЭМП) в опухолевых клетках, так как известна их непосредственная связь с опухолевой прогрессией, а именно с инвазией и метастазированием злокачественных новообразований.

Степень разработанности темы Активность ангиогенеза при РШМ и способы ее оценки изучались многими исследователями [23,32,68,102,106,151,187,192,213], однако данные, полученные и результате этих исследований, довольно противоречивы, кроме того, большинство работ были выполнены более 10 лет тому назад. Эти противоречия,

вероятнее всего, обусловлены тем, что сосуды в опухоли гетерогенны. Различаются их происхождение, морфология, а также клиническая значимость. Данный факт отмечают многие исследователи. Однако стандартная классификация, в которой были бы учтены особенности морфологии сосудов, оценена их связь с клиническими и морфологическими характеристиками опухоли, ее чувствительностью к проводимой терапии, а также с прогнозом заболевания, в настоящее время отсутствует. Существующие классификации, предложенные M.S. Gee и др. (2003), JA Nagy и HF Dvorak (2012), NR Smith и др. (2013) и основанные на степени зрелости опухолевых микрососудов и чувствительности опухоли к антиангиогенным препаратам имеют ряд недостатков [74,132,172]. А именно, они не оценивают связь морфологических особенностей опухолевых микрососудов с прогнозом заболевания. В данном диссертационном исследовании предложена новая классификация опухолевых микрососудов, отражающая связь их морфологических особенностей с клиническими и морфологическими характеристиками заболевания и прогнозом РШМ.

Цель исследования

Улучшение диагностики рака шейки матки I-IIA стадии путем выявления морфологических особенностей и прогностического значения разных типов опухолевых микрососудов.

Задачи исследования

1. Определить особенности морфологии разных типов опухолевых микрососудов при I-IIA стадиях рака шейки матки.

2. Установить корреляции определенных типов опухолевых микрососудов с клинико-морфологическими характеристиками рака шейки матки.

3. Выявить особенности стромального и паренхиматозного компонентов опухоли и установить их корреляции с разными типами опухолевых микрососудов.

4. Оценить прогностическую значимость разных типов опухолевых микрососудов при I-IIA стадиях рака шейки матки.

Научная новизна работы

В данной работе, впервые при РШМ описаны несколько типов опухолевых микрососудов и структур с частичной эндотелиальной выстилкой, отличающихся по морфологии и клинической значимости: обычные микрососуды, дилятированные капилляры (ДК), микрососуды со слабовыраженной экспрессией CD34, микрососуды контактного типа, микрососуды в солидном компоненте опухоли, атипичные дилятированные капилляры, структуры с частичной эндотелиальной выстилкой, лимфатические капилляры в лимфоидных и полиморфноклеточных инфильтратах. Установлено, что микрососуды со слабовыраженной экспрессией CD34, микрососуды контактного типа, микрососуды в солидном компоненте опухоли и лимфатические капилляры в лимфоидных и полиморфноклеточных инфильтратах достоверно чаще выявляются при IB-IIA стадии рака шейки матки, при глубине инвазии опухоли 10 мм и более, при низкой степени дифференцировки опухоли, при наличии лимфоваскулярной инвазии и при наличии рецидива РШМ. Впервые описан феномен фрагментации, при котором в солидном компоненте опухоли выявляются не связанные между собой фибробластоподобные опухолевые клетки, с ядерной экспрессией HIF-1a и Snail. Наличие корреляций между феноменом фрагментации в солидном компоненте опухоли и наличием микрососудов контактного типа и микрососудов со слабовыраженной экспрессией CD34 может свидетельствовать о наличии общих механизмов активации ангиогенеза и ЭМП.

Теоретическое и практическое значение работы Комплексное изучение разных типов опухолевых микрососудов, с использованием маркеров CD34 и подопланина, позволило расширить теоретические представления об особенностях их морфологии, происхождения, локализации, а также связи с клинико-морфологическими характеристиками и прогнозом раннего РШМ. Определение в строме опухоли микрососудов со слабовыраженной экспрессией CD34, микрососудов контактного типа, микрососудов в солидном компоненте опухоли и лимфатических капилляров в

лимфоидных и полиморфноклеточных инфильтратах, а также определение наличия феномена фрагментации в солидном компоненте опухоли может быть полезно для разработки новых подходов к оценке прогноза при РШМ 1-11А стадии. На основе полученных результатов предложен способ прогнозирования риска рецидива РШМ при 1В стадии у пациенток, получивших комбинированное лечение (патент на изобретение № 2732769), заключающийся в анализе гистологических препаратов опухоли, окрашенных антителами к CD34, до начала лучевой терапии. Обнаружение в образце опухолевой ткани сочетания феномена фрагментации в солидном компоненте опухоли и микрососудов контактного типа может служить критерием стратификации пациенток в группы высокого и низкого риска рецидива заболевания после комбинированного лечения. Метод прост в исполнении, не требует значительных финансовых затрат и отличается высокой специфичностью и чувствительностью. Внедрение метода в клиническую практику будет способствовать повышению точности прогноза заболевания с целью оптимизации проводимого лечения. Полученные данные позволяют рассматривать сочетание в образцах опухоли микрососудов контактного типа, микрососудов со слабовыраженной экспрессией CD34 и фрагментации солидного компонента опухоли как потенциальный прогностический фактор, связанный с неблагоприятным прогнозом РШМ 1-11А стадии.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

1. Предложена классификация опухолевых микрососудов и структур с эндотелиальной выстилкой при раке шейки матки 1-11А стадии, основанная на их морфологических особенностях и клинической значимости.

2. Наличие в ткани опухоли микрососудов со слабовыраженной экспрессией CD34, микрососудов контактного типа, микрососудов в солидном компоненте опухоли, наличие лимфатических капилляров в лимфоидных и полиморфноклеточных инфильтратах, а также феномена фрагментации солидного компонента опухоли коррелирует с клинико-морфологическими характеристиками и прогнозом заболевания при раке шейки матки 1-11А стадии.

Внедрение результатов исследования в практику

Разработанный в рамках исследования способ прогнозирования высокого риска рецидива у пациенток с 1В стадией РШМ, получивших комбинированное лечение, внедрен в практическую работу ГБУЗ «Оренбургский областной клинический онкологический диспансер». Материалы данного исследования также используются сотрудниками кафедры лучевой диагностики, лучевой терапии, онкологии, кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии, а также кафедры патологической анатомии ФГБОУ ВО «Оренбургский государственный медицинский университет» Минздрава России в своей педагогической и научной деятельности.

Апробация материалов работы

Основные положения работы были апробированы и доложены на научных форумах и конференциях: V Всероссийской конференции по молекулярной онкологии (16-18 декабря 2019 г., Москва); XV Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы профилактики, скрининга и канцер-регистра злокачественных новообразований» (9-10 ноября 2018 г., Фергана, Узбекистан); X Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (23-25 апреля 2018 г., Сочи); Х Съезде онкологов России (17-19 апреля 2019 г., Нижний Новгород); XI Съезде онкологов и радиологов стран СНГ и Евразии (2225 апреля 2020 г., Казань); II Международном форуме онкологии и радиологии (23-27 сентября 2019 г. Москва); II Международном молодежном научно-практическом форуме «Медицина будущего: от разработки до внедрения» (18-19 апреля 2018 г., Оренбург); IV Международном молодежном научно-практическом форуме «Медицина будущего: от разработки до внедрения» (16-17 апреля 2020 г., Оренбург); III Международном форуме онкологии и радиологии (21-25 сентября 2020 г. Москва).

Личный вклад автора в проведенное исследование

Самостоятельно разработан план и дизайн исследования, проведен систематический поиск и анализ отечественной и зарубежной литературы по проблеме исследования. Проведен анализ клинической документации и отбор

пациенток, отвечающих критериям включения в исследование. Выполнено микроскопическое исследование 435 гистологических препаратов, их фотодокументирование и морфометрия 2610 снимков. Проведены анализ, систематизация и статистическая обработка данных, собранных в рамках проведения исследования. Подготовлены основные публикации по выполненной работе.

Соответствие диссертации паспорту научной специальности

Научные положения диссертации соответствуют паспорту специальности 3.1.6. «Онкология, лучевая терапия», пункту 2 - исследования по изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей, основанные на достижениях ряда естественных наук (генетики, молекулярной биологии, морфологии, иммунологии, биохимии и др.).

Публикации

По результатам исследования опубликовано 16 печатных работ, из них: 1 статья в иностранном издании, индексируемом в Scopus и PubMed (Q2-oncology, IF - 2,2, SJR - 0,94), 1 статья в отечественном издании, индексируемом в Scopus, 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ, 1 статья в издании РИНЦ и 9 работ в материалах международных и Всероссийских конференций и съездов.

Получен патент на изобретение № 2732769 «Способ прогнозирования высокого риска рецидива у пациенток с IB стадией рака шейки матки, получивших комбинированное лечение».

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 127 страницах и состоит из Введения, 6 глав, Выводов, Практических рекомендаций и Списка литературы, включающего 222 источников литературы, в том числе 22 работы отечественных и 200 иностранных авторов. Список литературы составлен в соответствии с ГОСТ Р 7.0.5-2008 «Библиографическая запись. Библиографическое описание». Работа иллюстрирована 21 рисунком, содержит 25 таблиц.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПРОГНОСТИЧЕСКИХ И ПРЕДИКТИВНЫХ МАРКЕРАХ

РАКА ШЕЙКИ МАТКИ (обзор литературы)

1.1. Рак шейки матки как актуальная медико-социальная проблема здравоохранения Российской Федерации

Рак шейки матки (РШМ) на протяжении многих лет остается серьезной медицинской, социальной и экономической проблемой во всем мире [14,20,85,203]. Одним из основных этиологических факторов развития этой патологии является вирус папилломы человека (ВПЧ), преимущественно 16 и 18 штаммы. Данные о связи уровня заболеваемости РШМ и инфицированностью населения ВПЧ подтверждены большим количеством научных исследований [104,168,169,202].

Согласно данным статистики, РШМ занимает восьмое место в мире в структуре общей заболеваемости злокачественными новообразованиями (ЗНО) и четвертое в структуре женской онкозаболеваемости (6,6% всех зарегистрированных случаев рака у женщин) [203]. В 2018 году в мире было выявлено 569 847 новых случаев РШМ. Показатель заболеваемости варьировал от 1,9 %000 в Ираке до 66,4%000 в Замбии. Более половины случаев приходилось на государства с неразвитой экономикой или на развивающиеся страны. В этих регионах более чем у 30% женщин заболевание выявлялось на распространенной стадии [14, 85,203].

В 2018 году от РШМ в мире умерло 311 365 женщин, что составило 3,2% всех смертей от ЗНО. Как и показатели заболеваемости, мировые показатели смертности в разных странах значительно отличаются. Наиболее высокими в 2018 году показатели были в Бурунди (50,30/0000), Зимбабве (46,00/0000), Замбии (44,5%000), наиболее низкими - в Финляндии (0,94%000), Иране (1,2%000), Исландии (1,30/0000). В структуре смертности от ЗНО это заболевание занимало

четвертое место у женщин и восьмое место в общей структуре смертности [85,203].

В 2018 году заболеваемость РШМ в Российской Федерации (РФ) составила 15,8 0/оооо (5 место в структуре заболеваемости ЗНО женского населения - 5,2%), а смертность - 5,07 0/оооо (10 место в структуре смертности женщин от онкопатологии - 4,7%). При этом, у женщин моложе 35 лет эта патология занимала первое место в структуре смертности от ЗНО [20].

Преждевременная смерть женщин молодого трудоспособного и социально активного возраста является не только медицинской, но и социально-экономической проблемой. Так, в исследовании В.Н. Журман и соавт. (2016) было отмечено, что в 2013г. экономические потери, связанные с преждевременной смертью женщин от РШМ составили 488,6 млн - значительно больше, чем от других ЗНО женских половых органов [5]. Из вышесказанного следует, что снижение смертности от РШМ - одна из важнейших задач отечественного здравоохранения.

Важно подчеркнуть, что отдаленные результаты лечения пациенток с РШМ, в большей степени, зависят от своевременной диагностики этой патологии. В РФ в 2018 году диагноз РШМ на I-II стадиях был установлен у 66,1% пациенток, на стадии ca in situ - 25,6 на 100 случаев ЗНО шейки матки [20]. Запущенность по РШМ (III-IV стадии) составила 33,9%, летальность в течение первого года с момента установления диагноза - 13,8%, а показатель 5-летней выживаемости составил 65,9% [4,9,20]. Все вышесказанное, свидетельствует о недостаточной эффективности проводимых мероприятий и неадекватности используемых скрининговых методов современным возможностям медицины.

Проблемы ранней диагностики РШМ связаны с довольно длительным бессимптомным течением заболевания. В то же время, при проведении популяционного скрининга, возможно выявление как предраковых заболеваний, так и РШМ на ранних стадиях. Известно, что увеличение выявления инвазивного рака на ранних стадиях, повышает 5-летней выживаемости до 92%. Основными методами скрининга РШМ являются ежегодный гинекологический осмотр

женщин начиная с 18 лет и старше и цитологическое исследование мазков с экто-и эндоцервикса 1 раз в 3 года [16]. Согласно данным информационно-аналитического обзора за 2013-2018 год, степень охвата взрослого населения России профилактическими осмотрами за 2016-2018 годы составила 60% [7]. Для сравнения, охват женщин скринингом РШМ составляет в США 85,0%, а в Австрии, Германии, Швеции, Норвегии и Новой Зеландии - превышает 75% [14,85,203]. В этих странах стало возможным значительное сокращение общего уровня смертности от РШМ за счет проведения организованного скрининга. Все вышесказанное указывает на то, необходима реорганизация первичного лечебного звена в РФ, с целью повышения эффективности его работы. Каприн А.Д. и соавторы (2015) отмечают: «Для повышения эффективности лечения РШМ, необходимо развитие региональных противораковых программ, разработанных на основе современных представлений о канцерогенезе, факторах риска, методах диагностики и лечения» [9].

Таким образом, выявление РШМ на ранних стадиях - значимый фактор успешного лечения этого заболевания. Известно, что 5-летняя выживаемость при !А стадии составляет 97%, при Ш - 91%, при ПА - 75% [10,67]. Проблемы диагностики и лечения раннего РШМ связаны с отсутствием четких стандартов лечения, необходимостью определения возможности выполнения органосохраняющих операций и показаний к проведению адъювантной терапии, а также прогнозированием ее эффективности. Следовательно, для решения проблемы снижения смертности от РШМ крайне важны не только своевременная диагностика, но и точная оценка риска рецидива заболевания и чувствительности опухоли к проводимой адъювантной терапии, что позволит выбрать оптимальную тактику лечения каждой конкретной пациентки [15,17,18,125,200].

1.2. Современные представления о клинико-морфологических факторах прогноза рака шейки матки

Согласно данным литературы, значимыми клинико-морфологическими факторами прогноза РШМ являются возраст пациенток [75,83], гистологический тип [71,83,100,134,168], глубина инвазии [75,134], степень дифференцировки [42,123] и размер опухоли [100,134,204], стадия заболевания [83,125,167], наличие метастазов в лимфоузлы [83,99], наличие параметральной и периневральной инвазии [83,181], наличие лимфоваскулярной инвазии, выраженность воспалительной инфильтрации стромы опухоли, состояние линии резекции [125,134], наличие анемии [39,41,110], особенности проведенного лечения [50,83,99,100,110,113,167,204].

Возраст пациенток

Следует отметить, что результаты исследований, касающихся связи возраста пациенток с отдаленными результатами лечения РШМ неоднозначны [75,79,83,92,100,110,112,181,206]. При этом, ряд авторов не отметили значимых различий в выживаемости пациенток в разных возрастных группах [3,8,79,83,100,110,206]. Так, по данным Кайрбаева М.Р. (2009), 5-летняя кумулятивная выживаемость у женщин репродуктивного возраста составила 60,8±5,9%, а у женщин в менопаузе это показатель равнялся 64,4±11,7% (p>0,05) [8]. В исследовании Гуськовой Е.А. и соавт. (2015) также не отмечено достоверных различий в выживаемости женщин в зависимости от возраста пациенток [3]. В тоже время, другие исследователи считают, что пожилой возраст пациенток связан с неблагоприятным прогнозом РШМ [83,92,112]. Так, по данным Federico C. (2010), женщины с РШМ в возрасте старше 65 лет имели риск смерти в 3,39 раза выше по сравнению с более молодыми пациентами (р=0,02) [65]. В исследовании Khalkhali H.R. и др. (2019) отмечено, что у пациенток с РШМ моложе 50 лет среднее время выживания составило 102,4 месяца, а старше 50 лет - 66,7 месяцев (р=0,019) [91]. Lu H. в своей работе так же отмечает достоверную корреляцию общей выживаемости (ОВ) с возрастом (р<0,001) и

худший прогноз у пациенток старше 60 лет [112]. ОВ составила у пациенток моложе 60 лет - 84,2%, а у пациенток старше 60 лет - 74,5% (р=0,002).

Гистологический тип опухоли Согласно Международной гистологической классификации (классификация ВОЗ, 4-е издание, 2014г.) основными гистологическими типами РШМ являются: плоскоклеточный неороговевающий рак, плоскоклеточный ороговевающий рак, аденокарцинома, железисто-плоскоклеточный и недифференцированный рак [15,201]. По данным разных авторов, плоскоклеточный РШМ выявляется, в 6298%, аденокарцинома - в 20-38% и другие типы рака в 1,5-10% случаев. При этом отмечено, что определение степени ороговения при плоскоклеточном раке представляет определенные сложности и является достаточно субъективным, особенно при раннем РШМ [28,81,86,119,201]. Возможно, именно с этим связано то, что большинстве публикаций отсутствует деление раннего плоскоклеточного РШМ на ороговевающий и неороговевающий [8,46,50,51,78,81,92,93].

Многие исследователи отметили, что показатели ОВ и безрецидивной выживаемости (БВ) были значительно ниже при аденокарциноме, чем при плоскоклеточном РШМ. Так, по данным Noh J.M. и др. (2014) 5-летняя БВ составила 83,7% у пациенток с плоскоклеточным раком и 66,5% - с аденокарциномой шейки матки (р<0,0001) [134]. Аналогичные результаты были получены и другими авторами [3,8,46,71,83,100]. Полагаем, что более низкие показатели выживаемости при аденокарциноме шейки матки могут быть связаны тем, что данный тип опухоли отличается низкой чувствительностью к ЛТ.

В тоже время, ряд авторов не установили связи гистологической структуры опухоли с выживаемостью пациенток с РШМ [50,110,125,206]. Авторы отметили, что, независимо от гистологической структуры опухоли, при одинаковых стадиях РШМ, отдаленные результаты лечения не имели достоверных отличий. В ряде других работ, также не выявлено корреляции показателя ОВ с гистологическим типом опухоли, однако, следует отметить, что количество пациентов с аденокарциномой шейки матки, включенных в эти исследования, было всего от 4

до 10 человек, в связи с чем, корректность проведенного анализа вызывает сомнения [79,92,110].

Степень дифференцировки опухоли

Степень дифференцировки опухоли является одним из значимых факторов, определяющих прогноз заболевания, риск развития рецидива, чувствительность опухоли к лучевой терапии и химиотерапии [18].

Следует отметить, что данные литературы относительно прогностической значимости степени дифференцировки опухоли при раннем РШМ несколько противоречивы. Так, по данным Metindir J. и др. (2007) степень дифференцировки опухоли G2-G3 является значимым независимым фактором прогноза 5-летней выживаемости у пациенток с I-II стадией РШМ [123]. В исследованиях Brambs C.E. и др. (2014) и Horn L.C. и др. (2019) установлено, что БВ была значительно снижена у пациентов с низкодифференцированными опухолями (81,4% при G1, 70,6% при G2 и 64,2% при G3, p=0,008), при этом существенных различий в ОВ отмечено не было. Однако, когда авторы объединили опухоли со степенью дифференцировки G1 и G2 и сравнили выживаемость в этой группе пациентов и в группе пациенток с G3, были выявлены существенные различия не только в БВ (77,1% при высокой и 64,2% при низкой степени дифференцировки, p=0,008), но и в ОВ (76,0% при высокой и 65,1% при низкой степени дифференцировки, p=0,031). Учитывая полученные данные, авторы предлагают применять бинарную систему оценки степени дифференцировки опухоли, как более эффективную при оценке прогноза у пациенток с IB-IIB стадиями РШМ [42,81]. В тоже время, ряд авторов не выявили связи степени дифференцировки опухоли с выживаемостью пациенток с начальными стадиями РШМ. [94,156,184]. В связи с этим, McCluggage W.G. (2018) была предложена классификация степени дифференцировки опухоли в зависимости от наличия, количества и размера изолированных кластеров опухолевых клеток [119].

Глубина инвазии опухоли

По данным многих авторов, глубина инвазии опухоли один из важнейших факторов прогноза РШМ. Ухудшение показателей выживаемости с увеличением

глубины инвазии опухоли установлено в большом количестве работ [55,83,134]. Так, по данным Delgado G. и др. (1990) показатель БВ составил 94,6% при глубине инвазии опухоли меньше 5мм, 86,0% - при 6-10мм, 75,2% - при 11-15 мм, 71,5% - при 16-20 мм и 59,5% при глубине инвазии опухоли больше 21мм [54]. Полагают, что снижение выживаемости пациенток с РШМ с увеличением глубины инвазии опухоли, связано с тем, что при этом увеличивается частота метастазов в лимфоузлы [67]. При этом, глубина инвазии опухоли менее 10мм рассматривается некоторыми авторами как фактор благоприятного прогноза и как показание для менее радикальной операции [93,121].

Однако стоит отметить, что не все авторы установили связь глубины инвазии опухоли с ОВ и БВ и не считают этот показатель значимым фактором прогноза [110,125,166,189]. Так, в исследовании Shimada M. и др. (2004) 18,3% пациентов с глубокой инвазией опухоли, но без поражения лимфатических узлов, наличия опухолевого роста по линии резекции и параметральной инвазии, не имели рецидивов. Автор полагает, что при назначении адъювантной терапии, данный показатель можно не учитывать. [166]. Однако, мы считаем данный вывод недостаточно обоснованным. Известно, что прогноз РШМ определяется различными факторами, в том числе, биологическими особенностями опухоли и ее чувствительностью к адъювантной терапии. Полагаем, что без учета всех клинических, морфологических и молекулярно-биологических факторов, суждение о целесообразности или нецелесообразности адъювантной терапии является не вполне корректным.

Размер опухоли

По данным многих исследователей, размер опухоли является независимым прогностическим фактором для ОВ и БВ [79,100,110,134,181]. Так, частота рецидивов при опухолях меньше 2,0см была достоверно ниже, по сравнению с теми, у которых опухоли были больше 2,0см в наибольшем измерении [95,215]. Также установлено, что размер опухоли влияет не только на частоту рецидивов, но и на время до его наступления. В частности, в работе Queiroz A.C.M. и др.

(2017) опухоли размером 6см и больше были связаны с более коротким безрецидивным периодом, чем опухоли меньших размеров [148].

Следует отметить, что в 2018 году была принята новая редакция классификации FIGO, в которой рекомендовано не учитывать горизонтальный размер опухоли при IA стадии РШМ, а при IB стадии - на основании размера опухоли выделять не две, а три подстадии [37]. В исследовании Montero Macías R. и др. (2017) отмечено, что новая система FIGO 2018 при РШМ IB стадии лучше отражает выживаемость и общий прогноз [37,127]. Авторами было выявлено, что при раннем РШМ, показатель БВ достоверно зависел только от размера опухоли (p<0,001), независимо от типа используемого лечения. В тоже время, по данным некоторых исследователей размер опухоли не является значимым фактором прогноза [127,189].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Макарова Елена Викторовна, 2022 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Бежанова Е.Г. Возможности хирургического стадирования рака шейки матки / Бежанова Е.Г. Берлев И.В. //Опухоли женской репродуктивной системы. - 2017. - Т.1.- №13.- С.34-40. DOI: 10.17650/1994-4098-2017-13-1-34-40

2. Василенко И.В. Особенности эпителиально-мезенхимальной трансформации в раках различной локализации и гистологического строения/ Василенко И.В., Кондратюк Р.Б., Кудряшов А.Г., Гульков Ю.К., Малашкевич А.С., Сургай Н.Н.// Клиническая онкология. - 2012. - Т.1. - №5.

3. Гуськова Е.А. Факторы, влияющие на частоту рецидивирования рака шейки матки /Гуськова Е.А., Неродо Г.А., Гуськова Н.К., Порываев Ю.А., Черникова Н.В. //Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2015. - Т.10.- №1.- С.87-91.

4. Димитриади Т.А. Скрининг рака шейки матки. Мировой опыт. Ситуация в России. /Димитриади Т.А., Кит О.И., Бурцев Д.В. //Известия вузов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. - 2017. - Т.4.- №2. - С.26-32 doi: 10.23683/0321-3005-2017-4-2-26-32.

5. Журман В.Н. Социально-экономические последствия смертности женщин от злокачественных новообразований женских половых органов. /Журман В.Н., Елисеева Е.В., Гулевич А.П., Слободенюк Е.В. //Дальневосточный медицинский журнал. - 2016. - №1. - С.89-91.

6. Иванов А.Н. Факторы, регулирующие ангиогенез. /Иванов А.Н., Куртукова М.О., Бугаева И.О., Иванов А.Н. //Современные проблемы науки и образования. - 2015. - №5.

7. «Итоги диспансеризации определенных групп взрослого населения Российской Федерации 2013-2018 гг. Информационно-аналитический обзор». /Стародубов В.И., Сон И.М., Сененко А.Ш., Савченко Е.Д., Дзюба Н.А., Захарченко О.О., Терентьева Д.С //ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России.

8. Кайрбаев М.Р. Факторы прогноза местнораспространенного рака шейки матки. / Кайрбаев М.Р. // Сибирский онкологический журнал. 2009. -Т.4.-№ 34. - С.32-35.

9. Каприн А.Д. Скрининг рака шейки матки - нерешенные проблем. /Каприн А.Д., Новикова Е.Г., Трушина О.И., Грецова О.П. // Исследования и практика в медицине. - 2015. - Т.2.- № 1. - С.36-41.

10. Карпова Ю.В. Рак шейки матки: современное состояние проблемы. /Карпова Ю.В., Вершинина М.Г., Кудрявцева Л.В. //Лабораторная служба. -2012. - №1. - С.24-35.

11. Кушлинский Н.Е. Исследование матриксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов в опухолях и периферической крови онкологических больных. Клинические перспективы. /Кушлинский Н.Е., Герштейн Е.С. //Лабораторная служба. - 2013. - №1. - С.25-38.

12. Майбородин И.В. Целесообразность изучения опухолевого ангиогенеза, как прогностического фактора развития опухоли. /Майбородин И.В., Красильников С.Э., Козяков А.Е. др. //Новости хирургии. - 2015. - Т.3.-№23. - С.339-347

13. Нефедова Н.А. Маркеры ангиогенеза при опухолевом росте. /Нефедова Н.А., Харлова О.А., Данилова Н.В., Мальков П.Г., Гайфуллин Н.М. //Архив патологии. - 2016. - Т.78.- № 2. - С.55-63.

14. Пак Р.В. Эпидемиологические особенности рака шейки матки в мире. /Пак Р.В. //Вестник КазНМУ. - 2019. - №1. - С.675-677.

15. Практические рекомендации по лекарственному лечению рака шейки матки. /Хохлова С.В., Коломиец Л.А., Кравец О.А., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Новикова Е.Г., Тюляндина А.С., Урманчеева А.Ф. //Злокачественные опухоли: Практические рекомендации RUSSCO Практические рекомендации RUSSCO - 2019. - Том 9. - С.203-217. DOI: 10.18027/2224-5057-2019-9^2-203-217

16. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 13 марта 2019 г. № 124н "Об утверждении порядка проведения профилактического медицинского осмотра и диспансеризации определенных групп взрослого населения"

17. Прошин А.А. Рак шейки матки: магнитно-резонансные и клинические факторы прогноза. / Прошин А.А., Березовская Т.П., Крикунова Л.И, Шавладзе З.Н. //Опухоли женской репродуктивной системы. - 2012. -Т.3.- №4. - С.102-107.

18. Рак шейки матки. Клинические рекомендации по диагностике и лечению. МЗ РФ / Кравец А., Кузнецов В.В., Морхов К.Ю., Нечушкина В.М., Хохлова С.В.- М.- 2018.-44с.

19. Ротин Д.Л., Титов К.С., Казаков А.М. Васкулогенная мимикрия при меланоме: молекулярные механизмы и клиническое значение. /Ротин Д.Л., Титов К.С., Казаков А.М. //Российский биотерапевтический журнал. - 2019. -Том18, №1. - С.16-24.

20. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году: Стат. сб. / ред. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. - 2019. илл. - С.236 ISBN 978-5-85502-250-6

21. Смирнов И.В. Эндоглин (СД105) - мишень для визуализации и анти-ангиогенной терапии злокачественных опухолей. /Смирнов И.В., Грязева И.В., Самойлович М.П., Климович В.Е. //Вопросы онкологии. - 2015. - Т.61.-№6. - С.898 - 907.

22. Юрмазов З.А. Прогностическое значение экспрессии транскрипционных факторов, фактора роста VEGF, его рецептора, протеинкиназы m-TOR и активности внутриклеточных протеиназ у больных диссеминированным раком почки. /Юрмазов З.А., Усынин Е.А., Спирина Л.В., Кондакова И.В., Слонимская Е.М. //Сибирский онкологический журнал. -2015. - Т.1.- №5. - С.44-50.

23. A Y. The expression and underlying angiogenesis effect of DPC4 and VEGF on the progression of cervical carcinoma. /A Y., Li Y., Zhao S. //Oncol Lett. - 2018. - Vol.15, №2. - P.2534-2540. doi: 10.3892/ol.2017.7580.

24. Acs G. The extent of retraction clefts correlates with lymphatic vessel density and VEGF-C expression and predicts nodal metastasis and poor prognosis in early-stage breast carcinoma/ Paragh G., Rakosy Z., Laronga C., Zhang P.J. // Mod Pathol. - 2012. - Vol .25№2.-P.163-177. doi: 10.1038/modpathol.2011.138.

25. Aijaz M. Clinicopathological study of role of CD34 expressions in the stroma of premalignant and malignant lesions of uterine cervix. /Aijaz M., Alam K., Maheshwari V. h gp. //Ann Diagn Pathol. - 2019. - №38. - P.87-92. doi: 10.1016/j.anndiagpath.2018.11.007.

26. Alitalo K. Molecular mechanisms of lymphangiogenesis in health and disease. /Alitalo K., Carmeliet P. //Cancer Cells. - 2002. - №4. - P.219-26.

27. Ancu|a C. Neoangiogenesis in cervical cancer: focus on CD34 assessment. /Ancu|a C., Ancu|a E., Zugun-Eloae Fl., Carasevici E. //Romanian Journal of Morphology and Embryology. - 2010. - Vol.51.-№2. - P.289-294

28. Anfinan N. Indicators of survival and prognostic factors in women treated for cervical cancer at a tertiary care center in Saudi Arabia. /Anfinan N., Sait K.Ann. //Saudi Med. - 2020. - Vol.40.-№1. - P.25-35. doi: 10.5144/02564947.2020.25

29. Arbyn M. Estimates of incidence and mortality of cervical cancer in 2018: a worldwide analysis / Weiderpass E., Bruni L., de Sanjosé S. h gp. // Lancet Glob Health. - 2020.- Vol 8.- №2.-P.191-203. doi: 10.1016/S2214-109X(19)30482-6.

30. Asahara T. Isolation of putative progenitor endothelial cells for angiogenesis/ Murohara T., Sullivan A. h gp.. //Science 1997; 275(5302):964-967.

31. Ayala-Domínguez L. Mechanisms of Vasculogenic Mimicry in Ovarian Cancer. /Ayala-Domínguez L, Olmedo-Nieva L, Muñoz-Bello JO, h gp. //Front Oncol. - 2019. - Vol.279, №998. doi: 10.3389/fonc.2019.00998.

32. Bais C. Tumor Microvessel Density as a Potential Predictive Marker for Bevacizumab Benefit: GOG-O218 Biomarker Analyses. /Bais C, Mueller B, Brady MF, h gp. //J Natl Cancer Inst. 2017. - Vol.1.- №109(11). doi: 10.1093/jnci/djx066.

33. Baluk P. Cellular abnormalities of blood vessels as targets in cancer. /Baluk P, Hashizume H, McDonald DM. //Curr Opin Genet Dev. - 2005. - Vol.15.-№1. - P.102-111. doi: 10.1016/j.gde.2004.12.005.

34. Basilio-de-Oliveira R.P. Prognostic angiogenic markers (endoglin, VEGF, CD31) and tumor cell proliferation (Ki67) for gastrointestinal stromal tumors. /Basilio-de-Oliveira R.P., Pannain V.L. // World J Gastroenterol. - 2015. -Vol.14.-№21. - P.6924-6930. doi: 10.3748/wjg.v21.i22.6924.

35. Bauman T.M. Neovascularity as a prognostic marker in renal cell carcinoma. /Bauman T.M., Huang W., Lee M.H., Abel E.J. //Hum Pathol. - 2016. -№57.- P.98-105. doi: 10.1016/j.humpath.2016.07.005.

36. Belfort-Mattos P.N. Immunohistochemical Expression of VEGF and Podoplanin in Uterine Cervical Squamous Intraepithelial Lesions. /Belfort-Mattos P.N., Focchi G.R., Ribalta J.C., h gp.// Dis Markers. - 2016. doi: 10.1155/2016/8293196.

37. Bhatla N. Revised FIGO staging for carcinoma of the cervix uteri. /Bhatla N, Berek J.S., Fredes M.C., h gp. //Int J Gynecol Obstet. 2019. - №145. -P.129-135. doI: 10.1002/ijgo.12749

38. Biedka M. Angiogenesis and lymphangiogenesis as prognostic factors after therapy in patients with cervical cancer. /Biedka M., Makarewicz R., Kopczynska E., h gp. //Contemporary Oncology. - 2012. - Vol.16.- №1. - P.6-11. doi: 10.5114/wo.2012.27330

39. Biedka M. Labeling of microvessel density, lymphatic vessel density and potential role of proangiogenic and lymphangiogenic factors as a predictive/prognostic factors after radiotherapy in patients with cervical cancer. /Biedka M., Makarewicz R., Marszalek A., h gp. //Eur J Gynaecol Oncol. - 2012. -Vol.33.- №4 P.399-405.

40. Birau A. Assessement of angiogenesis reveals blood vessel heterogeneity in lung carcinoma. /Birau A., Ceausu R.A., Cimpean A.M., h gp. //Oncol Lett. - 2012. - Vol.4.-№6. - P.1183-1186. doi: 10.3892/ol.2012.893.

41. Bishop A.J. Relationship between low hemoglobin levels and outcomes after treatment with radiation or chemoradiation in patients with cervical cancer: has the impact of anemia been overstated? /Bishop A.J., Allen P.K., Klopp A.H., Meyer L.A., Eifel P.J. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2015. - Vol.91.- №1. -P.196-205. doi: 10.1016/j.ijrobp.2014.09.023.

42. Brambs C.E. The Prognostic Impact of Grading in FIGO IB and IIB Squamous Cell Cervical Carcinomas/ Brambs C.E. Höhn A.K., Hentschel B., h gp. //Geburtshilfe Frauenheilkd - 2019.-Vol.79.-№2.-P.198-204. doi: 10.1055/a-0828-7681

43. Cai Y. Coupled Mathematical Model of Cell Migration, Vessel Cooption and Tumour Microenvironment during the Initiation of Micrometastases. /Cai Y., Wu J., Li Z. //Mol Cell Biomech. - 2015. - Vol.12.- №4. - P.231-248.

44. Cai Y. Oxygen transport in a three-dimensional microvascular network incorporated with early tumour growth and preexisting vessel cooption: numerical simulation study. /Cai Y., Zhang J., Wu J., Li Z.Y. //Biomed Res Int. - 2015. 2015:476964. doi: 10.1155/2015/476964.

45. Cantu De Leon D. Significance of microvascular density (MVD) in cervical cancer recurrence. /Cantu De Leon D., Lopez-Graniel C., Frias Mendivil M., h gp. //Int J Gynecol Cancer. - 2003. - Vol.13.- №6. - P.856-862. doi: 10.1111/j.1525-1438.2003.13399.x.

46. Cao L. Distinctive clinicopathologic characteristics and prognosis for different histologic subtypes of early cervical cancer. /Cao L., Wen H., Feng Z., h gp. //Int J Gynecol Cancer. - 2019.-Vol.29.-№8-P.1244-1251. doi: 10.1136/jgc-2019-000556.

47. Carmeliet P. Principles and mechanisms of vessel normalization for cancer and other angiogenic diseases. /Carmeliet P., Jain R.K. //Nat Rev Drug Discov. - 2011. - Vol.10.- №6. - P.417-427. doi: 10.1038/nrd3455.

48. Castro P.R. Cellular and Molecular Heterogeneity Associated with Vessel Formation Processes. /Castro P.R., Barbosa A.S., Pereira J.M., h gp. //Biomed Res Int. - 2018. 2018:6740408. doi: 10.1155/2018/6740408.

49. Chen C.C. The prognostic factors for locally advanced cervical cancer patients treated by intensity-modulated radiation therapy with concurrent chemotherapy. /Chen C.C., Wang L., Lin J.C., Jan J.S. //J Formos Med Assoc.-2015. - Vol.114.- №3. - P.231-237. doi: 10.1016/j.jfma.2012.10.021.

50. Chen L. Class I hysterectomy in stage Ia2-Ib1 cervical cancer. /Chen L., Zhang W.N., Zhang S.M., h gp. //Wideochir Inne Tech Maloinwazyjne. 2018. -Vol.13.- №4. - P.494-500. doi: 10.5114/wiitm.2018.76832

51. Chen Y. Combining the negative lymph nodes count with the ratio of positive and removed lymph nodes can better predict the postoperative survival in cervical cancer patients. /Chen Y., Zhang L., Tian J., h gp. //Cancer Cell Int. -2013. - P.13-16. https://doi.org/10.1186/1475-2867-13-6.

52. Cho H.C. Prognostic significance of perineural invasion in cervical cancer. /Cho H.C., Kim H., Cho H.Y., h gp. //Int J Gynecol Pathol. -2013. - .№32. - P.228-233.

53. Dedhia A. Low Lymphatic Vessel Density Correlates with Lymph Node Metastasis in Oral Squamous Cell Carcinoma. /Dedhia A., Gosavi S., Sharma B., Pagey R. //J Dent (Shiraz).- 2018. - Vol.19.-№1. - P.16-14.

54. Delgado G. Prospective surgical-pathological study of disease-free interval in patients with stage IB squamous cell carcinoma of the cervix: Gynecologic Oncology Group study. /Delgado G., Bundy B., Zaino R., h gp. //Gynecol Oncol/- 1990. - №38. - P.352-357.

55. Derks M. Surgical Treatment of Early-Stage Cervical Cancer: A MultiInstitution Experience in 2124 Cases in The Netherlands Over a 30-Year Period/ Derks M., van der Velden J., de Kroon C.D., h gp. //International Journal of Gynecologic Cancer .-2018.- Vol.28.-P.757-763.

56. Díaz-Flores L. Intussusceptive angiogenesis and its counterpart intussusceptive lymphangiogenesis. /Díaz-Flores L., Gutiérrez R., Gayoso S., h gp. // Histol Histopathol.- 2020. 18222. doi: 10.14670/HH-18-222

57. Ding H. Tumor-associated macrophages induce lymphangiogenesis in cervical cancer via interaction with tumor cells. /Ding H., Cai J., Mao M., h gp. //APMIS.- 2014. - №122. - P.1059-1069. doi: 10.1111/apm.12246.

58. Ditto A. The role of lymphadenectomy in cervical cancer patients: the significance of the number and the status of lymph nodes removed in 526 cases treated in a single institution. /Ditto A., Martinelli F., Lo Vullo S., h gp. //Ann Surg Oncol.- 2013. - №20. - P.3948-3954. https://doi.org/10.1245/s10434-013-3067-6.

59. Dudley AC. Tumor endothelial cells. /Dudley AC. //Cold Spring Harb Perspect Med. -2012 .- Vol.2.-№3.-006536. doi: 10.1101/cshperspect.a006536.

60. Dumoff K.L. Low podoplanin expression in pretreatment biopsy material predicts poor prognosis in advanced-stage squamous cell carcinoma of the uterine cervix treated by primary radiation. /Dumoff K.L., Chu C.S., Harris E.E., h gp. //Mod Pathol. - 2006.-№19. - P.708-716. https://doi.org/10.1038/modpathol.3800580

61. Duong T. Tumor lymphangiogenesis as a potential therapeutic target./ Duong T., Koopman P., Francois M. // J Oncol. -2012.- 2012:204946. doi: 10.1155/2012/204946.

62. Dvorak H.F. Tumor Stroma, Tumor Blood Vessels, and Antiangiogenesis Therapy. /Dvorak HF. //Cancer J. 2015. - Vol.21, №4. - P.237-43. doi: 10.1097/PP0.0000000000000124.

63. Eberhard A. Heterogeneity of angiogenesis and blood vessel maturation in human tumors: implications for antiangiogenic tumor therapies. /Eberhard A., Kahlert S., Goede V. h gp.. //Cancer Res.- 2000. - Vol.60, №5. - P.1388-1393.

64. Eiro N, Vizoso FJ. Inflammation and cancer. World J Gastrointest Surg. 2012;4(3):62-72. doi: 10.4240/wjgs.v4.i3.62

65. Federico C. Relationship among age, race, medical funding, and cervical cancer survival. /Federico C., Alleyn J., Dola C., h gp. //J Natl Med Assoc. -2010. - №102. - P.199-205.

66. Feng S.Y. Risk factors and prognosis of node-positive cervical carcinoma. /Feng SY, Zhang YN, Liu JG. //Ai Zheng. -2005. - Vol.24.- №10. -P.1261-1266.

67. Ferdous M. Barriers to cervical cancer screening faced by immigrant women in Canada: a systematic scoping review. /Ferdous M., Lee S., Goopy S., h gp. //BMC Womens Health.-2018.-Vol.18.- №1.-P.165. doi: 10.1186/s12905-018-0654-5.

68. Ferrara N. VEGF and the quest for tumors angiogenesis factors. /Ferrara N. //Nat Rev Cancer. - 2002. - Vol.2.- №10. - P.795-803 doi: 10.1038 / nrc909

69. Folkman J. Angiogenesis. /Folkman J., Shing Y. // J. Biol Chem. -1992. - №267. - P.10931-10934

70. Friesel R.E. Molecular mechanisms of angiogenesis fibroblast growth factor signal. /Friesel R.E., Maciag T. //FASEB J.- 1995. - №9. - P.919-925

71. Gadducci A. Adenocarcinoma of the uterine cervix: Pathologic features, treatment options, clinical outcome and prognostic variables. /Gadducci A., Guerrieri M.E., Cosio S. //Crit Rev Oncol Hematol. -2019. - №135. - P.103-114. doi: 10.1016/j.critrevonc.2019.01.006

72. Gao P. Lymphatic vessel density as a prognostic indicator for patients with stage I cervical carcinoma. /Gao P., Zhou G.Y., Yin G., h gp. //Human Pathology. -2006. - Vol.37.- №6.- P.719-725. doi: 10.1016/j.humpath.2006.01.025.

73. Gee M.S. Tumor vessel development and maturation impose limits on the effectiveness of anti-vascular therapy. /Gee M.S., Procopio W.N., Makonnen S. h gp. //Am J Pathol.- 2003. - Vol.162.- №1. - P.183-193.

74. Goddard J.C. A computer image analysis system for microvessel density measurement in solid tumours/Goddard J.C., Sutton C.D., Furness P.N. h gp//Angiogenesis.-2002.-Vol.5.-P.15-20. https://doi.org/10.1023/A:1021518315757

75. Gulseren V. Postoperative nomogram for the prediction of disease-free survival in lymph node-negative stage I-IIA cervical cancer patients treated with

radical hysterectomy. /Gülseren V., Kocaer M., Qakir i., h gp. //J Obstet

Gynaecol. - 2019. - №12. - P.1-6. doi:10.1080/01443615.2019.1652888.

76. Holderfield M.T. Crosstalk between vascular endothelial growth factor, notch, and transforming growth factor-ß in vascular morphogenesis./ Holderfield M.T., Hughes C.C.W.//Circulation Research.- 2008.- Vol.102.-№6. - P.637-652. doi: 10.1161/circresaha.107.167171.

77. Heeren A.M. Nodal metastasis in cervical cancer occurs in clearly delineated fields of immune suppression in the pelvic lymph catchment area. /Heeren A.M., de Boer E., Bleeker M.C. h gp. //Oncotarget.- 2015. - №6. -P.32484-32493. https://doi.org/10.18632/ oncotarget.5398. 24.

78. Hong C.M. Enhancing prognosis prediction using pre-treatment nodal SUVmax and HPV status in cervical squamous cell carcinoma./ Hong C.M., Park S.H., Chong G.O., h gp. // Cancer Imaging. - 2019. - 19.-№1.-P.43. doi: 10.1186/s40644-019-0226-4

79. Hong J.H. Prognostic Value of the Sum of Metabolic Tumor Volume of Primary Tumor and Lymph Nodes Using 18F-FDG PET/CT in Patients With Cervical Cancer. /Hong J.H., Min K.J., Lee J.K, h gp. //Medicine (Baltimore). -2016. - Vol.95, №9.- P.2992. doi: 10.1097/MD.0000000000002992.

80. Horn L.C. Perineural invasion in carcinoma of the cervix uteri -Prognostic impact. /Horn L.C., Meinel A., Fischer U., Bilek K., Hentschel B. //J Cancer Res Clin Oncol.- 2010. - №136. - P.1557-1562.

81. Horn L.C. Prognostic relevance of low-grade versus high-grade FIGO IB1 squamous cell uterine cervical carcinomas. /Horn L.C., Höhn A.K., Hentschel B. h gp.// J Cancer Res Clin Oncol. - 2019.- Vol.145.-№2.-P.457-462. doi: 10.1007/s00432-018-2793-3

82. Hosseini F. Modelling Tumor-induced Angiogenesis: Combination of Stochastic Sprout Spacing and Sprout Progression. /Hosseini F., Naghavi N. //J Biomed Phys Eng. - 2017. - Vol.7.- №3. - P.233-256.

83. Hou Y. Prognostic factors in Asian and white American patients with cervical cancer, considering competing risks. /Hou Y., Guo S., Lyu J., h gp.. //Curr Oncol.- 2019. - Vol.26.- №3. - P.277-285. doi: 10.3747/co.26.4473

84. Hu X. Prognostic value of microvessel density in cervical cancer. /Hu X., Liu H., Ye M., Zhu X. //Cancer Cell Int. - 2018. - №18. - P.152. doi: 10.1186/s 12935-018-0647-3.

85. International Agency for Research on Cancer. Cancer Today. Cervix. Estimated age-standardized incidence rates (World) in 2018, worldwide, females, all ages. http://gco.iarc.fr/today/online-analysis-multi-bars?v=2018&mode=cancer&mode_population

86. Jesinghaus M. Introducing a novel highly prognostic grading scheme based on tumour budding and cell nest size for squamous cell carcinoma of the uterine cervix./ Jesinghaus M., Strehl J., Boxberg M., Brühl F., Wenzel A. // J Pathol Clin Res. - 2018.- Vol.4.-№2.-P:93-102. doi: 10.1002/cjp2.95.

87. Ji R-C. Lymphatic endothelial cells, tumor lymphangiogenesis and metastasis: new insights into intratumoral and peritumoral lymphatics. /Ji R-C. //Cancer Metastasis Rev. 2006. - №25. - P.677-694. doi:10.1007/s10555-006-9026-y.

88. Jones D. Parallels of Resistance between Angiogenesis and Lymphangiogenesis Inhibition in Cancer Therapy. /Jones D. //Cells. - 2020. -Vol.9.- №3. - P.762. doi: 10.3390/cells9030762.

89. Karampinis I. The evaluation of circulating endothelial progenitor cells and related angiogenic markers as prognostic factors in soft-tissue tumors. /Karampinis I., Joas E., Dreyer A. h gp. //Eur J Surg Oncol. - 2018. - Vol.44.- №4. -P.496-501. doi: 10.1016/j.ejso.2018.01.083.

90. Keser S.H. Relationship of mast cell density with lymphangiogenesis and prognostic parameters in breast carcinoma. /Keser S.H, Kandemir N.O., Ece D., h gp. //Kaohsiung J Med Sci. 2017. - Vol.33. - №4. - P.171-180. doi: 10.1016/j.kjms.2017.01.005.

91. Keskin S. Prognostic and Predictive Role of Angiogenic Markers in Non- Small Cell Lung Cancer. /Keskin S., Kutluk A.C., Tas F. //Asian Pac J Cancer Prev. - 2019. - Vol.20. - №3. - P.733-736. doi: 10.31557/APJCP.2019.20.3.733.

92. Khalkhali H.R. Ten Years' Survival in Patients with Cervical Cancer and Related Factors in West Azerbaijan Province: Using of Cox Proportion Hazard Model. /Khalkhali H.R., Gharaaghaji R., Valizadeh R h gp. //Asian Pac J Cancer Prev. -2019. - Vol.20.- №5. - P.1345-1351. doi: 10.31557/APJCP.2019.20.5.1345

93. Kodama J. Factors associated with parametrial involvement in stage IB1 cervical cancer and identification of patients suitable for less radical surgery. /Kodama J., Kusumoto T., Nakamura K., h gp. //Gynecol Oncol. - 2011. - Vol.122.-№3. - P.491-494. doi: 10.1016/j.ygyno.2011.05.038.

94. Koleli I.K. Prognostic factors affecting lymph node involvement in cervical cancer./Koleli I.K., Ozdogan E., Sariibrahim B. h gp. //Eur J Gynaecol Oncol.- 2014.-Vol.35.-№4.-P.425-428. PMID: 25118485

95. Kong T.W. Selection criteria and colpotomic approach for safe minimally invasive radical hysterectomy in early-stage cervical cancer. /Kong T.W., Son J.H., Paek J., h gp. //J Gynecol Oncol.- 2020. - Vol.31.- №1. - P.7. doi: 10.3802/jgo.2020.31.e7.

96. Koukourakis M. Hypoxia-inducible proteins HIF1a and lactate dehydrogenase LDH5, key markers of anaerobic metabolism, relate with stem cell markers and poor post-radiotherapy outcome in bladder cancer/ Koukourakis M., Kakouratos C., Kalamida D., h gp. //Int J Radiat Biol.- 2016.- Vol.92.-№7.-P.353-63. doi: 10.3109/09553002.2016.1162921.

97. Kalluri R. The basics of epithelial-mesenchymal transition./ Kalluri R., Weinberg R.A.// J Clin Invest.- 2009. - Vol.119.-№6.-P.1420-1428. doi: 10.1172/JCI39104.

98. Krishnapriya S. Microvessel Density (MVD) in Locally Advanced Breast Cancer. /Krishnapriya S., Malipatil B., Surekha S., h gp. //Asian Pac J Cancer Prev.- 2019. - Vol.20.-№5. - P.1537-1545. doi: 10.31557/APJCP.2019.20.5.1537.

99. Lacorre A. Early stage cervical cancer: Brachytherapy followed by type a hysterectomy versus type B radical hysterectomy alone, a retrospective evaluation. /Lacorre A., Merlot B., Garabedian C., h gp.. //Eur J Surg Oncol. -2016. - Vol.42.-№3. - P.376-382. doi: 10.1016/j.ejso.2015.12.003

100. Landoni F. Randomized study between radical surgery and radiotherapy for the treatment of stage IB-IIA cervical cancer: 20-year update. /Landoni F., Colombo A., Milani R., h gp. //J Gynecol Oncol. -2017. - Vol.28.- №3. - P.34. doi: 10.3802/jgo.2017.28.e34

101. Lee H.N. Early hematological effects of chemo-radiation therapy in cancer patients and their pattern of recovery—a prospective single institution study./ Lee H.N., Mahajan M.K., Das S., h gp. //Gulf J Oncolog. - 2015. -Vol.1.- №17. -P.43-51.

102. Lee I.J. Prognostic value of vascular endothelial growth factor in Stage IB carcinoma of the uterine cervix. /Lee I.J., Park K.R., Lee K.K., h gp. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. - 2002. - Vol.54.- №3. - P.768-779. doi: 10.1016/s0360-3016(02)02970-x.

103. Lee J.S. Expression of PTEN in the progression of cervical neoplasia and its relation to tumor behavior and angiogenesis in invasive squamous cell carcinoma. /Lee J.S., Choi Y.D., Lee J.H., h gp. //J Surg Oncol.- 2006. - Vol.93.-№3. - P.233-240.

104. Lee S.J. Immunotherapy for human papillomavirus-associated disease and cervical cancer: review of clinical and translational research. /Lee S.J., Yang A., Wu T.C., Hung C.F. //J Gynecol Oncol. -2016. - Vol.27.-№5.-P.51. doi: 10.3802/jgo.2016.27.e51.

105. Li C. Angiogenesis in breast cancer: the role of transforming growth factor beta and CD105. /Li C, Guo B, Bernabeu C, Kumar S. //Microsc Res Tech. -2001. - Vol.52.-№4. - p.437-449. doi:10.1002/1097-0029(20010215)52:4<437: :AID-JEMT 1029>3.0.CO;2-G

106. Lim S. Effect of number of retrieved lymph nodes on prognosis in FIGO stage IB-IIA cervical cancer patients treated with primary radical surgery. /Lim S., Cho K., Lee S., h gp. //J Obstet Gynaecol Res. - 2017. - №43. - P.211-219. https://doi.org/10.1111/jog.13171.

107. Lin J. The prognostic values of the expression of Vimentin, TP53, and Podoplanin in patients with cervical cancer. /Lin J, Lu J, Wang C, Xue X. //Cancer Cell Int.- 2017. - Vol.17.- №80. doi: 10.1186/s12935-017-0450-6. eCollection 2017

108. Liu L.B. High Expression of CCDC34 Is Associated with Poor Survival in Cervical Cancer Patients. /Liu L.B., Huang J., Zhong J.P., h gp. //Med Sci Monit.-2018. - №24. - P.8383-8390. doi: 10.12659/MSM.913346.

109. Liu Y. The number of positive pelvic lymph nodes and multiple groups of pelvic lymph node metastasis influence prognosis in stage IA- IIB cervical squamous cell carcinoma. /Liu Y., Zhao L. J., Li M. Z. h gp.. //Chin Med J Peking. -2015. - №128. - P.2084-2089. doi: 10.4103/0366-6999.161372.

110. Liu Y.M. Outcome and prognostic factors in cervical cancer patients treated with surgery and concurrent chemoradiotherapy: a retrospective study. /Liu Y.M., Ni L.Q., Wang S.S. , h gp. //World J Surg Oncol.- 2018. - Vol.16.-№1. -P.18. doi: 10.1186/s12957-017-1307-0.

111. Longatto-Filho A. Lymphatic vessel density and epithelial D2-40 immunoreactivity in pre-invasive and invasive lesions of the uterine cervix. /Longatto-Filho A., Pinheiro C., Pereira S. M. M. h gp.. //Gynecologic Oncology. -2007. - Vol.107.- №1. - P.45-51. doi: 10.1016/j.ygyno.2007.05.029.

112. Lu H. The prognostic value of negative lymph node count for patients with cervical cancer after radical surgery. /Lu H., Guo R., Yang H., h gp. //Oncotarget. 2017. - Vol.9.- №2. - P.2810-2818. doi: 10.18632/oncotarget.23596.

113. Ma Y. Neoadjuvant brachytherapy and chemotherapy followed by radical surgery for stage IB2 and IIA cervical cancer: A retrospective comparison with chemoirradiation. /Ma Y., Zhao G., Qi W., h gp.. //Mol Clin Oncol.- 2018. -Vol.8.- №4. - P.623-627. doi: 10.3892/mco.2018.1580

114. Manoochehri Khoshinani H. Hypoxia: A Double-Edged Sword in Cancer Therapy. /Manoochehri Khoshinani H., Afshar S., Najafi R. //Cancer Invest. - 2016. - Vol.34.- №10. - P.536-345. doi: 10.1080/07357907.2016.1245317.

115. Mao S. Prognostic significance of number of nodes removed in patients with node-negative early cervical cancer. /Mao S, Dong J, Li S, Wang Y, Wu P. //J

Obstet Gynaecol Res. - 2016. - №42. - P.1317-1325.

https://doi.org/10.1111/jog.13058.

116. Mao Y. Stem-like tumor cells involved in heterogeneous vasculogenesis in breast cancer. /Mao Y, Zhu L, Huang Z, Luo C, Zhou T, Li L, Wang G, Yang Z, Qi W, Yang X, Gao G. //Endocr Relat Cancer. 2020. - Vol.27, №1. - P.23-39. doi: 10.1530/ERC-19-0054.

117. Martinovic Z. Recurrences in stage II rectal carcinoma after curative resection alone: from the viewpoint of angiogenesis. /Martinovic Z., Kovac D., Martinovic C. //World J Surg Oncol.- 2016. - №14. - P.122. doi: 10.1186/s12957-016-0877-6.

118. Massi D. The biological significance of lymphangiogenesis in human tumors. /Massi D, Gokoz O.Diagn. //Histopathol.- 2010. - №16. - P.295-305. doi: 10.1016/j.mpdhp.2010.03.011.

119. McCluggage W.G. Towards developing a meaningful grading system for cervical squamous cell carcinoma.// J Pathol Clin Res. - 2018.- Vol.4.-№2.-P:81-85. doi: 10.1002/cjp2.98.

120. Meinel A. Morphological parameters associated with perineural invasion (PNI) in carcinoma of the cervix uteri. /Meinel A, Fischer U, Bilek K, Hentschel B, Horn LC. //Int J Surg Pathol.- 2011. - №19. - P.159-163.

121. Meirovitz M. Is radical hysterectomy necessary in early cervical cancer? /Meirovitz M, Sade S, Dreiher J, Shaco-Levy R. //Gynecol Obstet Invest. 2013. - Vol.76.- №3. - P.158-162. doi: 10.1159/000353899.

122. Minion L.E. Cervical cancer - State of the science: From angiogenesis blockade to checkpoint inhibition. /Minion L.E., Tewari K.S. //Gynecol Oncol. -2018. - Vol.148.- №3. - P.609-621. doi: 10.1016/j.ygyno.2018.01.009.

123. Metindir J. Prognostic factors affecting disease-free survival in early-stage cervical cancer patients undergoing radical hysterectomy and pelvic-paraaortic lymphadenectomy. / Metindir J., Bilir G. //Eur J Gynaecol Oncol.- 2007.- Vol.28.-№1.-P.28-32.

124. Miyata Y. Pathological significance and prognostic role of microvessel density, evaluated using CD31, CD34, and CD105 in prostate cancer patients after radical prostatectomy with neoadjuvant therapy. /Miyata Y, Mitsunari K, Asai A, h gp. //Prostate. - 2015. - Vol.75.- №1. - P.84-91. doi: 10.1002/pros.22894.

125. Miyauchi R. Postoperative chemoradiation therapy using high dose cisplatin and fluorouracil for high- and intermediate-risk uterine cervical cancer. /Miyauchi R, Itoh Y, Kawamura M, h gp.. //Nagoya J Med Sci.- 2017. - Vol.79.-№2. - P.211-220. doi: 10.18999/nagjms.79.2.211.

126. Mohamed S.Y. Role of VEGF, CD105, and CD31 in the Prognosis of Colorectal Cancer Cases. /Mohamed SY, Mohammed HL, Ibrahim HM, Mohamed EM, Salah M. //Gastrointest Cancer. - 2019. - Vol.50.- №1. - P.23-34. doi: 10.1007/s12029-017-0014-y.

127. Montero Macias R. EP365 Prognosis factors in patients with early cervical cancer. /Montero Macias R, Bonsang-Kitzis H, Balaya V, h gp. //International Journal of Gynecologic Cancer. - 2019. - P.248-249. doi: 10.1136/ijgc-2019-ESGO.424,

128. Moreno-Acosta P. Novel predictive biomarkers for cervical cancer prognosis. /Moreno-Acosta P, Carrillo S, Gamboa O, h gp. //Mol Clin Oncol. -2016. - Vol.5.-№6. - P.792-796. doi: 10.3892/mco.2016.1055.

129. Moriyama S. Prognostic significance of tumor volume and microvessel density in squamous cell carcinoma of uterine cervix. /Moriyama S, Kotera K, Khan KN, h gp. //Acta Med Nagasakiensia. - 2009. - Vol.53.- №4. - P.77-84.

130. Mumprecht V. Lymphangiogenesis and cancer metastasis. /Mumprecht V, Detmar M. //J. Cell. Mol. Med.- 2009 - №13. - P.1405-1416. doi: 10.1111/j.1582-4934.2009.00834.x.

131. Muz B. The role of hypoxia in cancer progression, angiogenesis, metastasis, and resistance to therapy./ Muz B., de la Puente P, Azab F, Azab AK. // Hypoxia.- 2015.- Vol 3.- P.83-92. doi: 10.2147/HP.S93413.

132. Nagy J.A . Heterogeneity of the tumor vasculature. /Nagy JA, Chang SH, Shih SC, Dvorak AM, Dvorak HF. //Semin Thromb Hemost. - 2010. - Vol.36.-№3. - P.321-31. doi: 10.1055/s-0030-1253454.

133. Nanthamongkolkul K. Predictive Factors of Pelvic Lymph Node Metastasis in Early-Stage Cervical Cancer. /Nanthamongkolkul K, Hanprasertpong J. //Oncol Res Treat. - 2018. - Vol.41.- №4. - P.194-198. doi: 10.1159/000485840.

134. Noh J.M. Comparison of clinical outcomes of adenocarcinoma and adenosquamous carcinoma in uterine cervical cancer patients receiving surgical resection followed by radiotherapy: a multicenter retrospective study (KROG 13-10) / Noh JM, Park W, Kim YS, Kim JY, Kim HJ, Kim J. h gp.. //Gynecol Oncol.-2014. - Vol.132.-№3. - P.618-623. doi: 10.1016/j.ygyno.2014.01.043

135. Obermair A. The influence of vascular spaceinvolvement on the prognosis of patients with stage IB cervical carcinoma (Correlation of results from hematoxylin and eosin staining with results from immunostaining for factor VII-related antigen) /Obermair A, Wanner C, Bilgi S, h gp.. //Cancer. - 1998. - Vol.82.-№4. - P.689-696.

136. Obermair A. Prognostic significance of tumor angiogenesis in epithelial ovarian cancer. /Obermair A, Wasicky R, Kaider A, h gp.//Cancer Lett. - 1999. -№138. - P.175-82

137. Osinsky S. Hypoxia, tumour-associated macrophages, microvessel density, VEGF and matrix metalloproteinases in human gastric cancer: interaction and impact on survival. / Osinsky S., Bubnovskaya L, Ganusevich I, h gp. //Clin Transl Oncol. - 2011.- Vol.13.-№2.-P.133-138. doi: 10.1007/s12094-011-0630-0.

138. Ostor A.G. Study on 200 cases of early squamous cell carcinoma of the cervix/Ostor AG, Rome RM. //Inter J Gynecol Pathol.- 1994. - Vol.4, №4. - P.257-264.

139. Ou Z.J. Analysis of Prognostic Factors and Therapeutic Patterns of Recurrent Stage Ib-IIa Cervical Squamous Carcinoma Treated With Radical Hysterectomy. / Ou Z.J., Zhao D, An JS, h gp. //Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2019.- Vol.54.-№6.-P.399-405 doi: 10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2019.06.008

140. Paduch R. The role of lymphangiogenesis and angiogenesis in tumor metastasis. /Paduch R. //Cell Oncol (Dordr). -2016. - Vol.39.- №5. - P.397-410.

141. Pak K.H. The different role of intratumoral and peritumoral lymphangiogenesis in gastric cancer progression and prognosis. /Pak KH, Jo A, Choi HJ, h gp. //BMC Cancer. - 2015. - №15. - P.498. doi: 10.1186/s12885-015-1501-9.

142. Pappas A. Role of lymphatic vessel density in colorectal cancer: prognostic significance and clinicopathologic correlations. /Pappas A, Lagoudianakis E, Seretis C, h gp. //Acta Gastroenterol Belg. - 2015. - Vol.78.- №2. - P.223-227.

143. Parmar P. Clinicopathological Significance of Tumor Lymphatic Vessel Density in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma. /Parmar P, Marwah N, Parshad S, h gp. //Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. - 2018. - Vol.70.-№1. -P.102-110. doi: 10.1007/s12070-017-1216-0.

144. Patil B.R Comparison of immunohistochemical expression of vascular endothelial growth factor and CD105 in oral squamous cell carcinoma: Its correlation with prognosis. /Patil BR, Bhat K, Somannavar P, h gp. //J Cancer Res Ther. -2018. - Vol.14.-№2. - P.421-427. doi: 10.4103/0973-1482.160908.

145. Pereira F. Lymph Node Metastases in Papillary and Medullary Thyroid Carcinoma Are Independent of Intratumoral Lymphatic Vessel Density. /Pereira F, Pereira SS, Mesquita M, h gp. //Eur Thyroid J. - 2017. - Vol.6.- №2. - P.57-64. doi: 10.1159/000457794.

146. Polak. J. M. Introduction to immunocytochemistry (3rd ed)/ Polak. J. M. Van Noorden S.// BIOS Scientific Publishers.- 2003. - Oxford

147. Pusztaszeri M.P. Immunohistochemical expression of endothelial markers CD31, CD34, von Willebrand factor, and Fli-1 in normal human tissues. /Pusztaszeri M.P., Seelentag W., Bosman F.T. //J Histochem Cytochem. -2006. -Vol.54.- №4. - P.385-95. doi: 10.1369/jhc.4A6514.2005.

148. Queiroz A.C.M. Risk factors for pelvic and distant recurrence in locally advanced cervical cancer. /Queiroz A.C.M., Fabri V., Mantoan H., h gp. //Eur J

Obstet Gynecol Reprod Biol. -2019. - №235. - P.6-12. doi: 10.1016/j.ejogrb.2019.01.028.

149. Radi D. A. Prognostic Significance of Lymphatic Vessel Density Detected by D2-40 and Its Relation to Claudin-4 Expression in Prostatic Adenocarcinoma. /Radi, D. A., Abd-Elazeem, M. A. //International Journal of Surgical Pathology. -02016. - Vol.24.- №3. - P.219-226. https://doi.org/10.1177/1066896915611488

150. Rahmani A.H. Prognostic Significance of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and Her-2 Protein in the Genesis of Cervical Carcinoma. /Rahmani A.H., Babiker A.Y., Alsahli M.A., Almatroodi S.A., Husain NEOS. //Open Access Maced J Med Sci. - 2018. - Vol.6. - №2. - P.263-268. doi: 10.3889/oamjms.2018.089.

151. Randall L.M. Markers of angiogenesis in high-risk, early-stage cervical cancer: A Gynecologic Oncology Group study. /Randall L.M., Monk B.J., Darcy K.M., h gp. //Gynecol Oncol. - 2009. - Vol.112.- №3. - P.583-589. doi: 10.1016/j.ygyno.2008.11.013.

152. Rankin E.B. Hypoxia: Signaling the Metastatic Cascade. /Rankin E.B., Nam J.M., Giaccia A.J. //TrendsCancer. -2016. - Vol.2. - №6. - P.295-304. doi: 10.1016/j.trecan.2016.05.006.

153. Rauff A. Imaging the Dynamic Interaction Between Sprouting Microvessels and the Extracellular Matrix. /Rauff A., LaBelle S.A., Strobel H.A., Hoying J.B., Weiss J.A. //Front Physiol. - 2019. - №10. - P.1011. doi: 10.3389/fphys.2019.01011.

154. Ribatti D. Epithelial-Mesenchymal Transition in Cancer: A Historical Overview./ Ribatti D., Tamma R., Annese T.// Transl Oncol.-2020.- Vol.13.-№6.-100773. doi: 10.1016/j.tranon.2020.100773

155. Rofstad E. K. Functional intratumoral lymphatics in patient-derived xenograft models of squamous cell carcinoma of the uterine cervix: implications for lymph node metastasis. /Rofstad E. K., Huang R., Galappathi K., h gp. //Oncotarget. - 2016. - Vol.7.-№35. - P.56986-56997. https://doi.org/10.18632/oncotarget.10931

156. Rutledge T.L. A comparison of stages IB1 and IB2 cervical cancers treated with radical hysterectomy. Is size the real difference?/ Rutledge T.L., Kamelle S.A., Tillmanns T.D. h gp. // Gynecol Oncol.- 2004.- Vol.95.-№1.-P.70-76. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.07.027. PMID: 15385112.

157. Rojas-Puentes L. Epithelial-mesenchymal transition, proliferation, and angiogenesis in locally advanced cervical cancer treated with chemoradiotherapy/ Rojas-Puentes L., Cardona A.F., Carranza H., h gp.//Cancer Medicine.-2016.-Vol. 5.-№8.-P.1989-1999. doi: 10.1002/cam4.751.

158. Sakaki M. The prognostic significance of tumor lymphangiogenesis and lymphatic vessel density in endometrioid carcinoma of the uterine corpus. /Sakaki M., Yasuda M., Yano M., h gp.. //Oncol Lett. -2017. - Vol.14.- №5. - P.5313-5318. doi: 10.3892/ol.2017.6885.

159. Sakurai T. Endoglin (CD105) is a useful marker for evaluating microvessel density and predicting prognosis in esophageal squamous cell carcinoma. /Sakurai T., Okumura H., Matsumoto M., h gp.. //Anticancer Res. -2014. - Vol.34.- №7. - P.3431-3438.

160. §aptefra|i L. Identification of lymphatic vessels and prognostic value of lymphatic microvessel density in lesions of the uterine cervix. /§aptefra|i L., Cimpean A.M., Ciornii A., h gp.. //Romanian Journal of Morphology and Embryology.- 2009. -Vol.50.- №4. -P.589-594.

161. Schlüter A. CD31 and VEGF are prognostic biomarkers in early-stage, but not in late-stage, laryngeal squamous cell carcinoma. /Schlüter A., Weller P., Kanaan O., h gp. //BMC Cancer. - 2018.-Vol.18.- №1. -P.272. doi: 10.1186/s12885-018-4180-5.

162. Senchukova M. The "Cavitary" type of angiogenesis by gastric cancer. Morphological characteristics and prognostic value. /Senchukova M., Kiselevsky M.V //J Cancer. - 2014. - Vol.5. - №5. - P.311-319. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3982177

163. Senchukova M.A. Different types of tumor vessels in breast cancer: morphology and clinical value. /Senchukova M.A., Nikitenko N.V., Tomchuk O.N.,

Zaitsev N.V., Stadnikov A.A. // SpringerPlus. - 2015. - №4. - P.512 doi: 10.1186/s40064-015-1293-z

164. §ener E. Comparison of Microvessel Density with Prognostic Factors in Invasive Ductal Carcinomas of the Breast. /§ener E., §ipal S., Gundogdu C. //Turk Patoloji Derg.-2016. - Vol.32, №3. - P.164-170. doi: 10.5146/tjpath.2016.01366.

165. Shankar A. Urinary Dysfunction Assessment in Long-Term Survivors of Carcinoma Cervix Using LENT SOMA Scale: An Indian Study Addressing Quality of Life Issues./ Shankar A., Patil J, Sethi N, h gp. // Asian Pac J Cancer Prev. - 2019. - Vol.20.-№2.-P.383-389.

166. Shimada M. Stromal invasion of the cervix can be excluded from the criteria for using adjuvant radiotherapy following radical surgery for patients with cervical cancer. /Shimada M., Kigawa J., Takahashi M., h gp. //Gynecol Oncol. -2004. - Vol.93, №3 - P.628-631. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.03.011

167. Shimamoto K. A study of treatments and outcomes in elderly women with cervical cancer. /Shimamoto K., Saito T., Kitade S., h gp. //Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. - 2018. - №228. - P.174-179. doi: 10.1016/j.ejogrb.2018.06.032

168. Siegel R.L. Cancer statistics, 2016. /Siegel R.L., Miller K.D., Jemal A. //CA Cancer J Clin. - 2016. - №66. - P.7-30. doi: 10.3322/caac.21332

169. Sitohy B. Early Actions of Anti-Vascular Endothelial Growth Factor/Vascular Endothelial Growth Factor Receptor Drugs on Angiogenic Blood Vessels. /Sitohy B., Chang S., Sciuto T.E., h gp. //Am J Pathol. -2017. - Vol.187.-№10. - P.2337-23347. doi: 10.1016/j.ajpath.2017.06.010.

170. Sitohy B. Tumor-surrogate blood vessel subtypes exhibit differential susceptibility to anti-VEGF therapy. /Sitohy B., Nagy J.A., Jaminet S.C., Dvorak H.F. //Cancer Res.- 2011. - Vol.71.- №22. - P.7021-7028. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-11-1693.

171. Small W.Jr. Cervical cancer: A global health crisis. /Small W.Jr., Bacon M.A., Bajaj A., Chuang L.T., h gp. //Cancer. - 2017. - Vol.123.- №13. - P.2404-2412. doi: 10.1002/cncr.30667.

172. Smith N.R. Tumor stromal architecture can define the intrinsic tumor response to VEGF-targeted therapy. /Smith N.R., Baker D., Farren M., h gp. //Clin Cancer Res. - 2013. - Vol.19, №24. - P.6943-6956. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-13-1637.

173. SpiriC Z. Lymphatic vessel density and VEGF-C expression as independent predictors of melanoma metastases. /Spiric Z., Eri Z., Eric M. //J Plast Reconstr Aesthet Surg.-2017. -Vol.70, №11. - P.1653-1659. doi: 10.1016/j.bjps.2017.06.040.

174. Stacker S. Lymphangiogenesis and cancer metastasis. /Stacker, S., Achen, M., Jussila L., h gp.. //Nat Rev Cancer.- 2002.- P.573-583 https://doi.org/10.1038/nrc863

175. Stamatelos S.K. A bioimage informatics based reconstruction of breast tumor microvasculature with computational blood flow predictions. /Stamatelos S.K., Kim E., Pathak A.P., Popel A.S. //Microvasc Res. - 2014. - №91. - P.8-21. DOI: 10.1016/j.mvr.2013.12.003.

176. Sun H. Association between vascular endothelial growth factor expression and lymph node metastasis in cervical cancer: A meta-analysis. /Sun H., Tang F., Zhou S., h gp.. //J Obstet Gynaecol Res.-2016.-№42.-P.1310-1316. doi: 10.1111/jog.13064.

177. Sun J.C. High expression of HIF-2a and its anti-radiotherapy effect in lung cancer stem cells. / Sun J.C., He F., Yi W., h gp.. // Genet Mol Res. - 2015.-Vol.14.-№4.-P.18110-20. doi: 10.4238/2015.

178. Szafarowski T. Microvessel density in head and neck squamous cell carcinoma. /Szafarowski T., Sierdzinski J., Szczepanski M.J., h gp.. //Eur Arch Otorhinolaryngol.- 2018. - Vol.275.- №7. - P.1845-1851. doi: 10.1007/s00405-018-4996-2.

179. Szala S. Tumor blood vessels. /Szala S., Jarosz M. //Postepy Hig Med Dosw (Online).- 2011. - №65. - P.437-46. doi: 10.5604/17322693.951193.

180. Takekuma M. Adjuvant chemotherapy versus concurrent chemoradiotherapy for high-risk cervical cancer after radical hysterectomy and

systematic lymphadenectomy / Takekuma M., Kasamatsu Y., Kado N., h gp. // Int J Clin Oncol.- 2016.- Vol.21.-№4.-P.-741-747. doi: 10.1007/s10147-016-0955-3.

181. Tang M. Perineural invasion as a prognostic risk factor in patients with early cervical cancer. /Tang M., Liu Q., Yang X., Chen L., Yu J., Qi X., h gp.. //Oncol Lett. - 2019. - Vol.17.-№1. - P.1101-1107. doi: 10.3892/ol.2018.9674.

182. Tanigawa N. Extent of tumor vascularization correlates with prognosis and hematogenous metastasis in gastric carcinomas. / Tanigawa N., Amaya H., Matsumura M., h gp. //Cancer Res. - 1996. - Vol.5.-№11. - P.2671-2676.

183. 181. Thiele W. Tumor-induced lymphangiogenesis: a target for cancer therapy? /Thiele W., Sleeman J.P. //Journal of Biotechnology. -2006. - Vol.124.-№1. - P.224-241. DOI: 10.1016/j.jbiotec.2006.01.007.

184. Tiltman A.J. The pathology of cervical tumours. / Tiltman A.J. //Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol.- 2005.- Vol.19.-№4.-P.485-500. doi: 10.1016/j.bpobgyn.2005.02.003. Epub 2005 Mar 23. PMID: 16150389.

185. Tjalma W. Quantification and prognostic relevance of angiogenic parameters in invasive cervical cancer. /Tjalma W., Van Marck E., Weyler J., h gp. //Br J Cancer. - 1998. - Vol.78.- №2. - P.170-4. doi: 10.1038/bjc.1998.460.

186. Togami S. Can pelvic lymphadenectomy be omitted in stage IA2 to IIB uterine cervical cancer? /Togami S., Kamio M., Yanazume S., Yoshinaga M., Douchi T. //Int J Gynecol Cancer. - 2014. - Vol.24.- №6. - P.1072-1076. doi: 10.1097/IGC.0000000000000163.

187. Tokumo K. Different angiogenic pathways in human cervical cancers. /Tokumo K., Kodama J., Seki N., Nakanishi Y., h gp. //Gynecol Oncol. - 1998. -Vol.68, №1. - P.38-44. doi: 10.1006/gyno.1997.4876.

188. Tsuchida K. Postoperative pelvic intensity-modulated radiation therapy reduced the incidence of late gastrointestinal complications for uterine cervical cancer patients./ Tsuchida K., Murakami N., Kato T., Okuma K., h gp. // J Radiat Res. - 2019.- Vol 60.- №5.-P.650-657. doi: 10.1093/jrr/rrz041.

189. van der Velden J. Analysis of isolated loco-regional recurrence rate in intermediate risk early cervical cancer after a type C2 radical hysterectomy without

adjuvant radiotherapy. /van der Velden J., Mom C.H., van Lonkhuijzen L., Tjiong M.Y., h gp. //Int J Gynecol Cancer. - 2019. pii: ijgc-2019-000445. doi: 10.1136/ijgc-2019-000445.

190. van der Veldt AA. Microvessel density and p53 in detecting cervical cancer by FDG PET in cases of suspected recurrence. /van der Veldt A.A., Hooft L., van Diest P.J., Berkhof J., h gp. //Eur J Nucl Med Mol Imaging.- 2006. -Vol.33.-№12.-P.1408-1416. doi: 10.1007/s00259-006-0108-4.

191. Vermeulen P. B. Quantification of angiogenesis in solid human tumors: an international consensus on the methodology and criteria of evaluation. /Vermeulen P. B., Gasparini G., Fox S. B., Toi M., h gp. //Eur. J. Cancer.-1996.-№32. -P.2474-2484.

192. Vieira S.C. CD34 as a marker for evaluating angiogenesis in cervical cancer. /Vieira S.C., Silva B.B., Pinto G.A., Vassallo J., h gp. //Pathol Res Pract.-2005. - Vol.201.- №4. - P.313-318. doi: 10.1016/j.prp.2005.01.010.

193. Vieira S.C. Quantification of angiogenesis in cervical cancer: a comparison among three endothelial cell markers. /Vieira S.C., Zeferino L.C., Da Silva B.B., Aparecida Pinto G., h gp. //Gynecol Oncol. -2004. - Vol.93.- №1. -P.121-124. doi: 10.1016/j.ygyno.2004.01.033.

194. Viswanathan C. Significance of CD34 Negative Hematopoietic Stem Cells and CD34 Positive Mesenchymal Stem Cells - A Valuable Dimension to the Current Understanding. / Viswanathan C., Kulkarni R., Bopardikar A,. Ramdasi S. // Kopp Stem Cell Res Ther. - 2017. - Vol.12. - №6. - P.476-483. doi: 10.2174/1574888X12666170502095625

195. Vural C. Perineural invasion is a valuable prognostic factor in advanced stage and/or Node (+) cervical cancer. /Vural C., Bayrak B.Y., Muezzinoglu B., Yucesoy I. //Indian J Pathol Microbiol.- 2017. - №60. - P.27-32. DOI: 10.4103/0377-4929.200021

196. Wang W. Identification of biomarkers for lymph node metastasis in early-stage cervical cancer by tissue-based proteomics. /Wang W., Jia H.L., Huang

J.M., Liang Y.C., h gp.. //Br J Cancer .- 2014. - Vol.110.- №7. - P.1748-1758. doi: 10.1038/bjc.2014.92.

197. Wang X. Matrix Metalloproteinases, Vascular Remodeling, and Vascular Disease. /Wang X., Khalil R.A. //Adv Pharmacol. - 2018. - №81. - P.241-330. doi: 10.1016/bs.apha.2017.08.002.

198. Wen H.W. Results of different postoperative adjuvant therapies for stage Ib-IIa cervical carcinoma with risk factors. /Wen H.W., Huang W.P., Liu T.Y., Ma K., h gp. //Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. - 2013. - Vol.48, №12. - P.920-924.

199. Wicki A. Tumor invasion in the absence of epithelial-mesenchymal transition: podoplanin-mediated remodeling of the actin cytoskeleton. /Wicki A., Lehembre F., Wick N., Hantusch B., Kerjaschki D., Christofori G. //Cancer Cell. -2006. - №9. - P.261-272.

200. Wiebea E. FIGO cancer report 2012. Cancer of the cervix uteri. /Wiebea E., Dennyb L., Thomasa G. //Int J Gynaecol Obstet. - 2012. - Vol.119. - № 2.- P.100-109. doi: 10.1016/S0020-7292(12)60023-X.

201. World Health Organization Classification of Tumours of Female Reproductive Organs. Edited by Kurman R.J., Carcangiu M.L., Herrington C. S., Young R.H.: IARC: Lyon 2014.

202. World Health Organization. Human papillomavirus (HPV) and cervical cancer. http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs380/en/. Accessed June 10, 2016.

203. World Source: Globocan 2018 URL: http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/900-world-fact-sheets.pdf

204. Wu S.G. Comparison of survival outcomes between radical hysterectomy and definitive radiochemotherapy in stage IB1 and IIA1 cervical cancer. /Wu S.G., Zhang W.W., He Z.Y., h gp. //Cancer Manag Res. - 2017. - №9. -P.813-819. doi: 10.2147/CMAR.S145926

205. Xie X. A comparison of the prognosis between adenocarcinoma and squamous cell carcinoma in stage IB-IIA cervical cancer. /Xie X., Song, K., Cui, B. h gp.. //Int J Clin Oncol.- 2018.-№23. -P.522-531. https://doi.org/10.1007/s10147-017-1225-8

206. Xie X.Z. Influence of lymph vascular space invasion on prognosis of patients with early-stage cervical squamous cell carcinoma. /Xie X.Z., Song K., Cui B., Jiang J., Zhang Y.Z., h gp.. //Chin J Cancer. - 2010. - Vol.29.- №4. - P.425-430. doi: 10.5732/cjc.009.10528.

207. Yamada T. Analysis of late adverse events and their chronological changes after radiation therapy for cervical cancer./ Yamada T., Ishihara S., Kawai M., Itoh Y., Naganawa S,. Ikeda M. // Nagoya J Med Sci.- 2018. - Vol.80.-№4.-P.487-496. doi: 10.18999/nagjms.80.4.487

208. Yan W. Prognostic value of lymphovascular space invasion in patients with early stage cervical cancer in Jilin, China: A retrospective study. /Yan W, Qiu S, Ding Y, Zhang Q, Si L, Lv S, Liu L. //Medicine (Baltimore). - 2019. - Vol.98.-№40.-P.17301. doi: 10.1097/MD.0000000000017301..

209. Yao X. Two distinct types of blood vessels in clear cell renal cell carcinoma have contrasting prognostic implications. /Yao X., Qian C.N., Zhang Z.F., Tan M.H., h gp. //Clin Cancer Res. - 2007. - Vol.13.- №1. - P.161-169. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-06-0774.

210. Yastrebova M.A. Snail-Family Proteins: Role in Carcinogenesis and Prospects for Antitumor Therapy/ Yastrebova M.A., Khamidullina A.I., Tatarskiy V.V., Scherbakov A.M.// Acta Naturae.- 2021.- Vol.13.-№1.-P.76-90. doi: 10.32607/actanaturae.11062.

211. Yeo C.D. The role of hypoxia on the acquisition of epithelial-mesenchymal transition and cancer sternness: a possible link to epigenetic regulation. /Yeo C.D., Kang N., Choi S.Y., Kim B.N., h gp. // Korean J Intern Med. - 2017. - Vol.32. - №4. - P.589-599. doi: 10.3904/kjim.2016.302.

212. Zand B. Targeting angiogenesis in gynecologic cancers. /Zand B., Coleman R.L., Sood A.K. //Hematol Oncol Clin North Am. - 2012. - Vol.26.- №3. -P.543-563, viii. doi: 10.1016/j.hoc.2012.01.009.

213. Zhang J. Prognostic role of vascular endothelial growth factor in cervical cancer: a meta-analysis. / Zhang J., Liu J., Zhu C., h gp. //Oncotarget. -2017. - Vol.8, №15. - P.24797-24803. doi: 10.18632/oncotarget.15044.

214. Zeisberg M. Biomarkers for epithelial-mesenchymal transitions./ Zeisberg M., Neilson E.G. //J Clin Invest.-2009.-Vol.119.-№6.-1429-1437. doi: 10.ШЖХ36Ш.

215. Zhang Q. Oncologic and obstetrical outcomes with fertility-sparing treatment of cervical cancer: a systematic review and meta-analysis. /Zhang Q., Li W., Kanis M.J., Qi G., Li M., Yang X., Kong B. //Oncotarget. - 2017. - Vol.8, №28. - P.46580-46592. doi: 10.18632/oncotarget.16233.

216. Zheng B. Correlation between the progression of cancer and the expression of matrix metalloproteinase-9 in metastatic spinal tumor. / Zheng B., Hao D., Guo H., He B. // J BUON. - 2018.- Vol 23. - №5.-Р.1534-1539.

217. Zhou J. Incorporation of the number of positive lymph nodes leads to better prognostic discrimination of nodepositive early stage cervical cancer. /Zhou J., Wu S.G., Sun J.Y., Liao X.L., и др. // Oncotarget. - 2017. - №8. - P.26057-26065. https://doi.org/10.18632/oncotarget.15220.

218. Zhou T.J. Vasculogenic mimicry and hypoxia-inducible factor-1a expression in cervical squamous cell carcinoma. /Zhou T.J., Huang X.H., Gong L., Xiang L.//Genet Mol Res.-2016.-Vol. 15.-№1.15017396. doi: 10.4238/gmr. 15017396

219. Zhu P. Expression of VEGF and HIF-1a in locally advanced cervical cancer: potential biomarkers for predicting preoperative radiochemotherapy sensitivity and prognosis. /Zhu P., Ou Y., Dong Y., Xu P., Yuan L. //Onco Targets Ther. - 2016. - №9. - P.3031-3037. doi: 10.2147/OTT.S104142.

220. Zhu Y. Perineural invasion in cervical cancer: pay attention to the indications of nerve-sparing radical hysterectomy. /Zhu Y., Zhang G.N., Shi Y., Cui L., Leng X.F., Huang J.M. //Annals of Translational Medicine. 2019. - Vol.7. - №9. - Р.203. doi: 10.21037/atm.2019.04.35

221. Zijlmans H.J. Expression of endoglin (CD105) in cervical cancer/Zijlmans HJ, Fleuren G.J., Hazelbag S., Sier C.F., и др. // Br J Cancer. -2009. - Vol.100. - №10. - P.1617-1626. doi: 10.1038/sj.bjc.6605009.

222. Zola P. Treatment of early cervical cancer: survival, complications and economical aspects. /Zola P., Tripodi E., Zanfagnin V., Baima Poma C., и др. //Сибирский онкологический журнал. 2012. - Том.3. - №51. - С.5-13.