Особенности протеома мочи здорового человека при влиянии факторов космического полета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.08, кандидат биологических наук Образцова, Ольга Анатольевна

• Образцова, Ольга Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Образцова, Ольга Анатольевна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИИ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2. 1. Физиологические аспекты мочеобразования

2. 2. Моча как объект протеомного исследования

2.3. Изучение белкового состава мочи в условиях космического полета

2. 4. Изменения белкового состава мочи в экспериментах по моделированию факторов космического полета

2. 4. 1. Изменение белков мочи в условиях длительной изоляции в гермообъекте

2. 4. 2. Изменения белков мочи в условиях «сухой» иммерсии

2.5. Методы исследования протеомного профиля мочи человека

2.5. 1. Применение масс-спектрометрии для анализа протеомного профиля мочи

2.5.2. Прямое масс-спектрометрическое профилирование

2.5.3. Технология префракционирования образцов на магнитных частицах перед МА1Ю1-ТОЕ масс-спектрометрией

2. 5. 4. Преимущества и недостатки прямого масс-спектрометрического профилирования

3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3. 1. Материалы исследования

3.2. Объекты исследования

3.3. Циклограмма получения образцов мочи и условия эксперимента по моделированию факторов космического полета

3.3. 1. Длительные космические полеты

3.3.2. 105-суточная изоляция в гермообъекте

3.3.3 5-суточная «сухая» иммерсия

3.4. Методы исследования

3.4. 1. Получение проб мочи

3.4. 2. Предобработка образцов мочи с использованием магнитных

частиц ClinProt MB HIC C8 («Bruker Daltonics»)

3.4.3. Масс-спектрометрические измерения

3.4. 4. Анализ масс-спектров

3.4.5. Контроль качества масс-спектров

3.4. 6. Статистический анализ

3.4. 7. Пробоподготовка образцов мочи к хромато-масс-спектрометрическому анализу

3.4.8. Хромато-масс-спектрометрический анализ

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4. 1. Прямое протеомное профилирование мочи здоровых добровольцев в эксперименте с 5-суточной «сухой» иммерсией

4. 2. Исследование вариабельности протеома мочи здорового человека в эксперименте с контролируемыми условиями жизнедеятельности

4.3. Выявление и анализ белок-белковых взаимодействий на основе изучения протеома мочи здорового человека в эксперименте со 105-суточной изоляцией в гермообъекте

4. 4. Протеомный профиль мочи космонавтов после продолжительных космических полетов на МКС

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

6. ВЫВОДЫ

7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CV - коэффициент вариации ESI - электроспрейная ионизация

НССА - а-циано-4-гидроксикоричная кислота (hydrocinnamic acid) MALDI-TOF MS - время-пролетная масс-спектрометрия с лазерной десорбцией и ионизацией с помощью матрицы (matrix assisted laser desorption ionization time-of-flight mass spectrometry)

MB HIC - магнитные частицы, функционирующие по принципу обращенно-фазового взаимодействия (magnetic beads based hydrophobic interaction chromatography) MS/MS - тандемная масс-спектрометрия m/z - отношение массы к заряду, Дальтон

SELDI - усиленная поверхностью лазерная десорбция-ионизация

SELDI-TOF MS - время-пролетная масс-спектрометрия с ионизацией SELDI (surface

enhanced laser desorptiom-ionization time of flight mass spectrometry)

МКС - Международная Космическая Станция

AQP - аквапорин

GBM - базальная мембрана

PTMs - посттрансляционные модификации белков

TJ - межклеточные контакты

IDE - одномерный электрофорез

2DE - двумерный электрофорез

LC - жидкостная хроматография

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография

КП - космический полет

ПК - проксимальный каналец нефрона

СИ - сухая иммерсия

ПВ - период восстановления

Ф - фоновый период

ББВ/PPI - белок-белковые взаимодействия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности протеома мочи здорового человека при влиянии факторов космического полета»

1. ВВЕДЕНИЕ

Актуальность работы

Протеомика, как одно из направлений системной биологии, активно развивается во многих странах мира и занимает ведущие позиции в научных программах современной прикладной и фундаментальной медицины, физиологии, а также фармацевтики. Практическая значимость протеомных исследований определяется возможностью применения новейших технологических платформ и биоинформационных подходов в диагностике различных заболеваний, выяснении закономерностей функционирования клеток и открытием новых молекулярных мишеней для лекарственных соединений. Протеомика занимается систематическим исследованием белков с целью получения исчерпывающей информации об их структуре, механизмах образования комплексов, функциях и процессах регуляции в биологических системах. Каждый организм имеет индивидуальный протеомный профиль, который изменяется в процессе онтогенеза и приспособления к определенным условиям жизнедеятельности. Текущее состояние функционирующих систем организма, тканей и клеток определяется не только экспрессией определенных генов, но и различными вариантами сплайсинга и посттрансляционных модификаций синтезированных белков, что и является молекулярной основой вариабельности протеома.

Однако, планируемое в будущем завершение инвентаризации белков организма человека с высоким уровнем достоверности их идентификации не сможет лечь в основу программ по поиску биомаркеров заболеваний без решения ряда вопросов. Кроме вопросов стандартизации всех этапов исследований, еще более сложными представляются проблемы оценки биологической вариабельности белкового состава исследуемого биоматериала здоровых людей с целью определения диапазона физиологической нормы различных белков внутри человеческой популяции.

Помимо значительных различий протеомного профиля у разных индивидуумов и естественных колебаний индивидуального протеома во времени, существуют вариации количественного содержания и качественного состава белков, связанные с адаптивным ответом на изменение внешних условий. Адаптивные изменения количественного содержания и качественного состава белков биологических жидкостей организма можно также наблюдать в модельных экспериментах, в частности, имитирующих воздействие отдельных факторов космической экспедиции. В ходе таких экспериментов, как длительная изоляция в гермообъекте и «сухая» иммерсия, были выявлены изменения параметров обмена веществ, увеличение активности ряда ферментов, а также

гормональная перестройка, направленная на «сброс» лишней жидкости (Каландаров С.К., Коршунова В.А., Проскурова Г.И., 1986; Маркин A.A., Строгонова Л.Б., Вострикова JLB., 1997; Маркин A.A., Журавлева O.A., Вострикова JI.В. и др., 2001).

Использование мочи в качестве биологического материала исследования открывает ряд преимуществ. Прежде всего это связанно с неинвазивностью, а также с простотой сбора и хранения данного биоматериала. До настоящего момента в области космической биологии не использовали имеющийся потенциал протеомики и незаслуженно мало уделяли внимания изучению пластичности протеомного профиля мочи под действием факторов космического полёта, что в свою очередь может предоставить данные для выявления генеза изменений в организме человека, происходящих под действием факторов космического полета.

Целью работы являлась характеристика протеомного профиля мочи здорового человека при воздействии на организм факторов космического полета. В рамках достижения указанной цели решались следующие задачи:

1) выбрать наиболее воспроизводимый метод прямого протеомного профилирования образцов мочи здорового человека;

2) оценить вариабельность протеома мочи здорового человека;

3) оценить изменения протеомного профиля мочи здорового человека после продолжительных космических полетов;

4) охарактеризовать изменения белковой композиции мочи здорового человека при воздействии на его организм условий модельных экспериментов (иммерсии, изоляции в гермообъекте).

Научная новизна

Охарактеризованы изменения белковой композиции мочи здоровых лиц после действия факторов длительных космических полетов и в ходе модельных экспериментов (105-суточная изоляция в гермообъекте и «сухая» иммерсия). В контролируемых условиях жизнедеятельности впервые получены параметры индивидуальной и групповой вариабельности протеома мочи здорового человека. Впервые показано, что полиурия в иммерсии, близкая, по механизму развития, салурезу, сопровождается физиологической протеинурией, развивающейся одновременно с изменениями реабсорбции натрия.

Практическая значимость работы

Использованный в работе биоинформационный метод анализа результатов протеомных исследований позволил выполнить анализ огромного массива данных, выявить белки, являющиеся важными участниками физиологических процессов, и отвечающие на определенный воздействующий фактор. Проведенный анализ изменений протеомного состава мочи здорового человека во время его жизнедеятельности в гермообъекте позволил реконструировать сеть взаимодействий, обнаруженных в моче белков с физиологическими процессами, происходящими во многих тканях и органах, а также структурировать экспериментальные данные на основе существующих физиологических представлений и сформулировать перспективные гипотезы для последующей их верификации в эксперименте.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Технологическая платформа, включающая прямое масс-спектрометрическое профилирование после префракционирования мочи на магнитных частицах MB-HIC, является информативным и воспроизводимым методом анализа ее белковой композиции;

2. Изменения вариабельности протеомного профиля мочи в стандартизированных условиях (эксперимент со 105-суточной изоляцией в гермообъекте и 5-суточная «сухая» иммерсия) отражают индивидуальные особенности приспособительных реакций здоровых лиц;

3. Длительные космические экспедиции и эксперименты, моделирующие факторы космического полета, вызывают функциональные изменения белковой композиции мочи и связаны как с внешним воздействием, так и с модификациями внутренней среды организма.

Апробация работы

Основные положения работы были представлены и обсуждены на следующих конференциях:

1) VIII конференция молодых ученых специалистов и студентов, посвященная Дню космонавтики, 14 апреля, 2009, Москва;

2) Итоговая конференция по результатам выполнения мероприятий за 2009 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы», 25-27 ноября 2009г., Москва;

3) French-Russian-Belorussian Conference: Neurovascular impairment induced by environmental conditions: molecular, cellular and functional approach. - French-Russian conference, Angers University, France, 10-14 March 2010.;

4) IX конференция молодых ученых специалистов и студентов, посвященной Дню космонавтики, 14 апреля, 2010, Москва;

5) 31st Annual International Gravitation Physiology Meeting: Trieste, Italy, 13-18 June,

2010;

6) IV Всероссийская конференция-школа «Фундаментальные вопросы масс-спектрометрии и ее аналитические применения», Звенигород, 2010;

7) X Конференция молодых ученых, специалистов и студентов, посвященная 50-летию со дня первого полета человека в космос. 19 апреля 2011, Москва.

8) V Российский симпозиум «Белки и пептиды», 8-12 августа 2011, Петрозаводск;

9) 2-ая Международная научно-практическая конференция "Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине: Геномика. Протеомика. Биоинформатика", Новосибирск, 2011;

10) HUPO 2011, 10th World congress, Geneva, Switzerland, September 4 - 7, 2011;

11) Космический форум 2011, посвященный 50-летию полета в космос Ю.А. Гагарина, 18-19 октября Звездный городок, 20-21 октября Москва;

12) Международный симпозиум, посвященный итогам выполнения проекта «МАРС-500», Москва, 23-25 апреля 2012;

13) 33th Annual International Society for Gravitational Physiology Meeting, «Life in Space for Life on Earth», Aberdeen - United Kingdom, 18-22 June, 2012;

14) Proteomic Forum, Berlin, Germany, 17-21 March, 2013.

Список публикаций по материалам диссертации

По теме диссертации опубликовано 22 печатных работы, в том числе 7 статей в журналах из перечня Высшей Аттестационной Комиссии при Министерстве образования и науки Российской Федерации.

1. Валеева О. А., Пастушкова JI. X., Пахарукова Н. А., Доброхотов И. В., Ларина И. М. Вариабельность протеома мочи здорового человека в эксперименте с 105-суточной изоляцией в гермообъекте // Физиология человека. - 2011. - Т.37. - №3. - С.98 - 102.

2. Носков В.Б., Ларина И.М., Пастушкова Л.Х., Доброхотов И.В., Валеева О.А., Купэ М., Кусто М.А., Новоселова A.M. Функционирование почек и состояние жидкостных сред организма человека в условиях 5-суточной иммерсии // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2011. - Т.45. - № 6. - С. 22 - 26.

3. Ларина И.М., Колчанов Н.А., Доброхотов И.В., Иванисенко В.А., Деменков П.С., Тийс Е.С., Валеева О.А., Пастушкова Л.Х., Николаев Е.Н. Реконструкция ассоциативных белковых сетей, связанных с процессами регуляции обмена и депонирования натрия в организме здорового человека на основе изучения протеома мочи // Физиология человека. - 2012. - Т.38. - № 3.- С.107 - 115.

4. L.Kh. Pastushkova, О.А. Valeeva, A.S. Kononikhin, E.N. Nikolaev, I.M. Larina, I.V. Dobrokhotov, I.A. Popov, V.I. Pochuev, K.S. Kireev, A.I. Grigoriev. Changes in uriñe protein composition in human organism during long term space flights // Acta Astronáutica. - 2012. -V.81 .-P.430-434.

5. Пастушкова Л.Х., Валеева O.A., Кононихин A.C., Николаев Е.Н., Попов И.А., Ларина И.М., Доброхотов И.В., Иванисенко В.А., Тийс Е.С., Колчанов Н.А. Анализ белковых взаимодействий на основе изучения протеома мочи человека в эксперименте со 105-суточной изоляцией // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2012. - Т. 46. -№2.-С. 37-43.

6. Пастушкова Л. X., Пахарукова Н. А., Новоселова Н.М., Доброхотов И. В., Валеева О.А., М.-А. Кусто, Ларина И. М. Прямое протеомное профилирование мочи и сыворотки крови человека в эксперименте с 5-суточной «сухой» иммерсией // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2012. - Т. 46. - № 4. - С. 31 - 37.

7. Пастушкова Л.Х., Валеева О.А., Кононихин А.С., Николаев Е.Н., Ларина И.М., Доброхотов И.В., Попов И.А., Почуев В.И., КиреевК.С. Изменения белковой композиции мочи человека после продолжительных орбитальных полетов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2013. - Т. 156. - № 8. - С. 166 - 171.

Работа выполнена в лаборатории «Протеомика» ФГБУН ГНЦ РФ - ИМБП РАН в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы», при поддержке программы ОБН РАН № 6006/3, грантов Президента РФ «Ведущие научные школы» № НШ-3402.2008.4 и РФФИ №№ 09-04-12225-офи_м и 10-04-93110-НЦНИЛ_а.

Структура и объём диссертации

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований с обсуждением, заключения, выводов и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 12 таблицами и 5 рисунками. Список использованной литературы содержит 39 отечественных и 170 зарубежных источников.

Заключение диссертации по теме «Авиационная, космическая и морская медицина», Образцова, Ольга Анатольевна

6. выводы

1. Прямое масс-спектрометрическое профилирование является надежным и информативным методом при проведении анализа и оценки белкового состава биологических жидкостей (в среднем, в диапазоне масс от 900 Да до 12 ООО Да).

2. Протеомный профиль мочи в контролируемых условиях модельных экспериментов характеризуется высокой вариабельностью несмотря на максимально стандартизированные условия жизнедеятельности (такие, как уровень потребления основных нутриентов, жидкости, двигательная активность, состав атмосферы, ритм сон-бодрствование). Во время 105-суточной изоляции шестерых здоровых мужчин в гермообъекте была выявлена наиболее пластичная часть мочевого субпротеома, составляющая 30,7% из выявляемого числа пиков, с коэффициентом вариации, превышающим технический более чем в два раза. Все эти пики обладают значительной межиндивидуальной вариабельностью. Средний коэффициент вариации, вычисленный по всем пикам для каждого участника эксперимента, колебался в пределах 0,31 - 0,39, что превышает техническую погрешность метода и выявляет диапазон индивидуальной вариабельности.

3. В 5-суточной «сухой» иммерсии показано, что около трети пиков характеризуются коэффициентом вариации, в несколько раз превышающем аналитическую погрешность. Подобные изменения вариабельности протеомного профиля мочи отражают индивидуальные особенности приспособительных реакций каждого участника.

4. Анализ белок-белковых взаимодействий, выполненный на основе данных протеома мочи с помощью биоинформационных методов с применением программ АЖ)Се11 и АКЭУ1зю, позволил выявить сети взаимодействий, состоящие более чем из 200 белков различного происхождения, динамика изменений которых оказалась тесно связанной с уровнем потребления натрия обследуемыми в эксперименте со 105-сут изоляцией.

5. Исследование протеомного профиля мочи космонавтов после продолжительных космических полетов на МКС позволило определить группу из 15 белков мочи, которые в основном выявлялись после полета, а также стабильную часть субпротеома, представленную 21 белком с различной субклеточной локализацией и тканевой специфичностью.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате проведенных исследований было выявлено, что прямое масс-спектрометрическое профилирование является информативным методом анализа протеома мочи, позволяющим обработать значительный массив данных.

Были выявлены изменения вариабельности протеомного профиля мочи, отражающие индивидуальные особенности приспособительных реакций, вне зависимости от стандартизации и контроля условий проведения экспериментов. Так, в течение всего экспериментального периода 5-суточной «сухой» иммерсии было показано, что 34 пика (или 23,7% из выявляемого общего числа пиков) характеризовались большим коэффициентом вариации, превышающим технический коэффициент более чем в два раза.

Анализ данных, полученных в ходе эксперимента со 105-суточной изоляцией в гермообъекте, также выявил наиболее пластичную часть протеома мочи (30,7% из выявляемого числа пиков), обладающую значительной межиндивидуальной вариабельностью. Так, пик с масс-зарядным соотношением (m/z) = 4750,86 имеет высокую степень разброса среди данных пяти участников эксперимента (CV = 0,64 -1,05), а пик с m/z = 9748,51, соответственно, среди четырех участников (CV = 0,58 - 1,02). Также можно отметить пик с m/z = 2192,71 с высоким коэффициентом вариации у двух добровольцев (CV = 0,58 и CV = 0,82 соответственно). Было установлено, что данный пик является фрагментом белка гепцидина-20, который, согласно работам Douglas G Ward et al., предположительно являтся биомаркером рака толстой кишки. Таким образом, метод прямого профилирования открывает возможность его применения в области поиска и валидации белковых биомаркеров, обнаруживаемых в низкомолекулярной части протеома.

Кроме того, значительный интерес представляли изменения белковой композиции мочи, вызванные агрессивными факторами космического полета. С целью анализа этих изменений, было проведено исследование протеома мочи, полученной от космонавтов, совершивших длительные космические полеты, а также от участников модельных экспериментов. При обработке образцов мочи было показано, что до полета у большинства белок в моче не определялся, однако на 1-ые сутки после приземления он выявлялся уже у четверых, а в последующие сроки наблюдения, транзиторно, появлялся у 2-3 космонавтов. В результате анализа была выявлена различная природа происхождения обнаруженных нами белков мочи. Значительная часть белков являлась плазменными и были как собственно белками крови, так внутриклеточными белками, поступающими в кровь в результате клеточной гибели (апоптотической или в результате

94 протеолиза). Однако, встречались белки, синтезируемые в почках, печени, предстательной железе. Исследование динамики выявил определенный дрейф белковой композиции мочи. Наиболее ярким примером подобного дрейфа являлось исчезновение пяти белков в пробах мочи в первые сутки после полета, несмотря на их присутствие в предполетном периоде. Ими являлись: рецептор тирозинкиназы, цитоскелетный кератин-1, рецептор, сопряженный с в-белком, семейства С, интер-альфа (глобулин) ингибитор Н4, а также белок с генным названием ЗЕЯРШО!. Подобные изменения возможно объяснить влиянием комплекса факторов космического полета, а также индивидуальной реакцией каждого космонавта при возвращении к земным условиям. Кроме того, можно отметить повышенный распад белков в послеполетном периоде реадаптации на основе выявленных нами секреторных белков, обладающих протеазной-контрпротеазной активностью (цистатин-М, панкреатическая рибонуклеаза).

В проведенном анализе данных, полученных в ходе эксперимента со 105-суточной изоляцией, также была выявлена значительная динамика появления или исчезновения белков мочи, тесно связанных с режимом солепотребления в эксперименте. Они оказались включенными в сети белок - белковых взаимодействий, через которые осуществляются различные физиологические функции, такие как регуляция водно-электролитного обмена, ремоделирование костной и мышечной ткани, каскады гемостаза, метаболизм соединительной ткани, функции печени, сердечно-сосудистой системы и эндотелия, а также иммунной системы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Образцова, Ольга Анатольевна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агрон И.А., Автономов Д.М., Кононихин A.C., и др. База данных по точным массово-временным меткам для хромато-масс-спектрометрического анализа протеома мочи. // Биохимия - 2010. - Т.75. - №4. - С.598.

2. Афонин Б.В. Система пищеварения. Послеполетные клинико-физиологические исследования Орбитальная станция «Мир». // М.: Аником, 2001 - Т. 1 - С. 620628.

3. Балаховский И.С., Наточин Ю.В. Обмен веществ в экстремальных условиях космического полета и при его имитации. // Проблемы космической биологии. — М.: Наука, 1973.-Т.22.

4. Баранов В.М., Демин Е.П., Степанов В.А. и др. Организационно-методические проблемы модельных экспериментов с длительной изоляцией в гермообъекте. Модельный эксперимент с длительной изоляцией: проблемы и достижения. // М.: Слово, 2001.-С. 5-20.

5. Быстрицкая А.Ф., Ларина И.М., Лазиев С.П., Смирнова Т.М. Изучение фазовой структуры процесса адаптации в условиях эксперимента SFINCSS-99. // Модельный эксперимент с длительной изоляцией: проблемы и достижения - М.: Слово, 2001.-С. 345-356.

6. Валеева O.A., Пастушкова Л.Х., Пахарукова H.A., и др. Вариабельность протеома мочи здорового человека в эксперименте со 105-суточной изоляцией в гермообъекте.//Физиологиячеловека-2011.-Т.37.-№3.-С. 98-103.

7. Вандер А. Физиология висцеральных систем. Общий курс физиологии человека и животных. // Физиология почек - СПб.: Питер, 2000.

8. Воробьев Е.И., Нефедов Ю.Г. и др. Некоторые результаты медицинских исследований, выполненных во время полетов космических кораблей «Союз-6», «Союз-7», «Союз-8». // Космическая биологоия - 1970. - № 2. - С. 65-73.

9. Воронцов А.Л., Нестеровская А.Ю., Моруков Б.В., и др. Белковый состав мочи у человека в условиях 5-суточной иммерсии. // Авиакосмическая и экологическая медицина - 2011. - Т.45. - № 6. - С. 18

10. Газенко О.Г., Григорьев А.И., Наточин Ю.В. Водно-солевой гомеостаз и невесомость. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1980. -Т.14-№5-С. 3-10.

11. Говорун В.М., Арчаков А.И. Протеомные технологии в современной биомедицинской науке. // Биохимия. - 2002. -1.61. - №10 - С. 1109-1123.

12. Гусева Е.В., Ташпулатов Р.Ю. Влияние 49-суточного космического полета на показатели иммунологической реактивности и белковый состав крови экипажа «Салют-5». // Космическая биология и авиакосмическая медицина. — 1979. -Т.13. -№1 - С. 3-8.

13.Деменков П.С., Аман Е.Э., Иванисенко В.А. Associative Network Discovery (AND) - компьютерная система для автоматической реконструкции сетей ассоциативных знаний о молекулярно-генетических взаимодействиях // Вычислительные технологии. - 2008. - Т.13. - №2. - С. 15- 19.

14. Доброхотов И.В., Пастушкова J1.X., Ларина И.М., Николаев E.H. Исследование протеома мочи здорового человека. // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2009. - Т.43. - № 3. - С.3-11

15. Иванов А. С., Згода В. Г., Арчаков А. И. Технологии белковой интерактомики // Биоорганическая химия - 2011. — Т. 37. - № 1. - С. 8-21.

16. Каландаров С.К., Коршунова В.А., Проскурова Г.И. Влияние искусственной среды обитания гермообъектов на некоторые показатели обмена веществ у человека. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1986. - Т. 20 -№ 10-С. 343-344.

17. Корнилова Л.Н., Темникова В.В., Алехина М.И. и др. Влияние продолжительной микрогравитации на вестибулярную функцию. // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2006. -Т.40 - №6. - С. 12-16.

18. Ларина И.М., Быстрицкая А.Ф., Смирнова Т.М. Активность симпато-адреналовой системы в процессе адаптации организма человека к жизнедеятельности в замкнутом объеме. // Физиология человека - 2004. — №1. -Т.30.-С. 105-116.

19. Ларина И.М., Кочнова Е.А., Пастушкова Л.Х., и др. Стероидный профиль мочи участников 520-суточной изоляции в гермообъекте // Материалы международного симпозиума по результатам экспериментов, моделирующих пилотируемый полет на Марс (МАРС-500). - Москва. - 23-25 апреля 2012.

20. Ларина И.М., Суханов Ю.В, Лакота Н.Г. Механизмы ранних реакций водно-электролитного обмена у человека в различных наземных моделях эффектов

микрогравитации. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 1999. - Т.ЗЗ. -№4.-С. 17-23.

21. Ларина И.М., Стейн Т.Р., Лескив М.Дж., Шлутер М.Д. Обмен белка во время и после длительного космического полета. // «Орбитальная станция МИР» 2002. -Т.2.-С. 114-121.

22. Маркин A.A., Журавлева O.A. Биохимическое исследование крови. Послеполетные клинико-физиологические исследования Орбитальная станция. «Мир». // М.: Аником - 2001 - Т.1 - С. 606-612.

23. Маркин A.A., Журавлева O.A., Моруков Б.В., и др. Метаблоические реакции организма человека в условиях 520-суточной изоляции в гермообъекте. // Материалы международного симпозиума по результатам экспериментов, моделирующих пилотируемый полет на Марс (МАРС-500). - Москва. - 23-25 апреля 2012.

24. Маркин A.A., Моруков Б.В., Журавлева О. А. и др. Динамика биохимических показателей крови в эксперименте с 7-суточной «сухой» иммерсией. // Ависакосмическая и экологическая медицина. — 2008. — Т.42. №5. — С. 56-60.

25. Маркин A.A., Строгонова Л.Б., Вострикова Л.В. Обмен веществ, интенсивность перекисного окисления липидов и система антиоксидантной защиты у человека в эксперименте с длительной изоляцией в гермообъеме. // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 1997. - Т.31 - №4. - С. 64-70.

26. Моруков Б.В., Белаковский М.С., Демин Е.П., Суворов A.B. Эксперимент с 520-суточной изоляцией в гермообъеме: задачи, структура, предварительные итоги. // Материалы международного симпозиума по результатам экспериментов, моделирующих пилотируемый полет на Марс (МАРС-500). - Москва. - 23-25 апреля 2012.

27. Моруков Б.В., Воронцов А.Л., Маркин A.A., и др. Влияние 520-суточной изоляции в гермообъеме на характер нормо- и микропротеинурии у человека. // Материалы международного симпозиума по результатам экспериментов, моделирующих пилотируемый полет на Марс (МАРС-500) . - Москва. - 23-25 апреля 2012.

28. Моруков Б.В., Ларина И.М., Григорьев А.И. Изменения обмена кальция и его регуляция у человека во время длительного космического полета. // Физиология человека. - 1998 - Т.24 - № 2 - С. 102-107.

29. Моруков Б.В., Носков В.Б., Ларина И.М. и др. Водно-солевой обмен и функция почек в космических полетах и наземных модельных экспериментах. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2003. - Т.89. -№3. -С. 356-367.

30. Наточин Ю. В. Основы физиологии почки. // М.: Медицина. - 1982. - С.235.

31.Наточин Ю.В. // Физиология водно-солевого обмена и почки — СПб.: Наука, 1993.-С. 353-357.

32. Нормальная физиология человека. Под ред. Б.И.Ткаченко // М.: Медицина. -2005. - С.609.

33. Николаев E.H. Масс-спектрометрия в протеомике. Применение масс-спектрометров с высокой точностью измерения масс в исследованиях молекулярного полиморфизма протеомов. В кн.: Молекулярный полиморфизм человека. // М.: Российский университет дружбы народов - 2007 - С. 1-83.

34. Носков В.Б., Ларина И.М., Пастушкова Л.Х., и др. Функционирование почек и состояние жидкостных сред организма человека в условиях 5-суточной иммерсии. // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2011. - Т.45. - № 6. - С. 22- 26.

35. Носков В.Б., Маркин А.А, Оценка биохимического статуса во время длительных космических полетов. Орбитальная станция «Мир». // М.: Аником, 2001 — Т.1 — С. 315.

36. Пирузян Л.Л., Протасова О.В., Максимова И.А., и др. Содержание кальция и фосфора в организме человека в условиях 105-суточной изоляции. // Авиакосмическая и экологическая медицина - 2012. - Т.46. - № 2. - С.43-47.

37. Смирнов К.В. Пищеварение и гипокинезия. // М.: Медицина. - 1990. - С.224.

38. Томиловская Е.С. Эксперимент с 5-суточной иммерсией: задачи, объем, структура исследований, особенности методических подходов. // Авиакосмическая и экологическая медицина. - 2011 - Т.45 - №6. - С. 3-7.

39. Шульженко И.Б., Виль-Вильямс И.Ф. Возможность осуществления длительной водной иммерсии методом «сухой» иммерсии. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. - 1976. - Т. 10. - №2. - С.32-34.

40. Abrahamson D.R., Hudson B.G., Stroganova L., et al. Cellular Origins of Type IV Collagen Networks in Developing Glomeruli. // Journal of the American Society of Nephrology. - 2009. - V.20. - №7. - P. 1471-1479.

41.Adachi J., Kumar Ch., Zhang Y., Mann M. The human urinary proteome contains more than 1500 proteins, including a large proportion of membrane proteins. // Genome Biology. - 2006. - Y. 7(9). - P.80.

42. Albalat A, Mischak H, Mullen W. Clinical application of urinary proteomics/peptidomics. // Expert Review of Proteomics. - 2011. - V.8. - №5. -P.615-29.

43. Aim E., Arkin A.P. Biological networks. // Current Opinion in Structural Biology. -2003.-V. 13.-P. 193-202.

44. Amsellem S., Gburek J., Hamard G., et al. Cubilin Is Essential for Albumin Reabsorption in the Renal Proximal Tubule. // Journal of the American Society of Nephrology. - 2010. - V.21. - №11. - P. 1859-1867.

45. Anderson N.L., Anderson N.G. The human plasma proteome: history, character, and diagnostic prospects. // Molecular and Cellular Proteomics. - 2002. - V.l. - №11. -P.845-867.

46. Anderson N.G., Anderson N.L., Tollaksen S.L. et al. Proteins of human urine. I. Concentration and analysis by two-dimensional electrophoresis. // Clinical Chemistry. - 1979.-V.25.-P.1199-1210.

47. Atmani F., Glenton P.A., Khan S.R. Identification of proteins extracted from calcium oxalate and calcium phosphate crystals induced in the urine of healthy and stone forming subjects. // Urological Research. - 1998. - V.26. - №3. - P.201-207.

48. Bergquist J., Palmblad M., Wetterhall M., et al. Peptide mapping of proteins in human body fluids using electrospray ionization Fourier transform ion cyclotron resonance mass spectrometry. // Mass Spectrometry Review. - 2002. - V.21. - №1. - P.2-15.

49. Bergouignan A., Momken I., Schoeller D.A., et al. Regulation of energy balance during long-term physical inactivity induced by bed rest with and without exercise training. // The Journal of Clinical Endocriniligy and Metabolism. - 2010. - Y.95. -№3.-P. 1045-1053.

50. Blazer-Yost B.L., Liu X., Helman S.I. Hormonal regulation of ENaCs: insulin and aldosterone. // Cell Physiology - American Journal of Physiology. - 1998. - V.274. -№5. -P.1373-1379.

51. Bugaj V., Pochynyuk O., Stockand J.D. Activation of the epithelial Na+ channel in the collecting duct by vasopressin contributes to water reabsorption. // American Journal of Physiology - Renal Physiology. - 2009. - V.297. - №5. - P. 1411-1418.

52. Carone F.A., Peterson D.R. Hydrolysis and transport of small peptides by the proximal tubule. // American Journal of Physiology. - 1980. - V.238. - P.151-158.

53. Castagna A., Cecconi D., Sennels L. et al. Exploring the hidden human urinary proteome via ligand library beads. // Journal of Proteome Research. - 2005. - V.4. -P.1917-1930.

54. Caubet C., Lacroix C., Decramer S., et al. Advances in urinary proteome analysis and biomarker discovery in pediatric renal disease. // Pediatric Nephrology. - 2010. -V.25. - №1. - P.27-35.

55. Cesareni G., Ceol A., Gavrila C., et al. Comparative interactomics. // FEBS Letter. -2005. - V.579. -P.1828-1833.

56. Cho H.J., Cho H.J., Kim H.S. Osteopontin: a multifunctional protein at the crossroads of inflammation, atherosclerosis, and vascular calcification. // Current Atherosclerosis Reports. - 2009. - V.l 1. - №3. _ P.206-213.

57. Cintron N.M. Inflight assessment of renal stone risk factors II Results of the life sciences DSOs conducted at the Space Shuttle. // NASA. - Houston, (Tex.): 19811987. - P.13-17.

58. Cirillo M., Stellato D., Heer M., et al. Urinary albumin in head-down bed rest. // Journal of Gravitational Physiology. - 2002. - V.9. - № 1. - P. 195-196.

59. Cirillo M., De Santo N.G., Heer M., et al. Low urinary albumin excretion in astronauts during space missions. // Nephron Physiology. - 2003. -V.93. - №4. - P.102-105.

60. Colognato H., Winkelmann D.A., Yurchenco P.D. Laminin polymerization induces a receptor-cytoskeleton network // The Journal of Cell Biology. - 1999. - V.145. - №3. - P.619-631.

61. Court M., Selevsek N., Matondo M., et al. Toward a standardized urine proteome analysis methodology. // Proteomics. - 2011. - №6. - P. 1160-1171.

62. Cutillas P.R., Chalkley R.J., Hansen K.C., et al. The urinary proteome in Fanconi syndrome implies specificity in the reabsorption of proteins by renal proximal tubule cells. // American Journal of Physiology - Renal Physiology. - 2004. - V.287. - №3. -P.353-364.

63. Davis M.T., Spahr C.S., McGinley M.D., et al. Towards defining the urinary proteome using liquid chromatography-tandem mass-spectrometry. II. Limitations of complex mixture analyses. // Proteomics. - 2001. - V. 1. - P. 108-117.

64. Desiderio C., Rossetti D.V., Iavarone F., et al. Capillary electrophoresis-mass spectrometry: recent trends in clinical proteomics. // Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis. - 2010. - V.53. - №5. - P. 1161-1169.

65. Diamandis E.P. Mass spectrometry as a diagnostic and a cancer biomarker discovery tool: opportunities and potential limitations. // Molecular and Cellular Proteomics. -2004. - V.3. - №4. - P.367-378.

66. Dibas A.I., Mia A.J., Yorio T. Aquaporins (water channels): role in vasopressin-activated water transport. // Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine. - 1998. - V.219. - №3. - P.183-199.

67. Doherty G.J., McMahon H.T. Mechanisms of Endocytosis. // Annual Review of Biochemistry. - 2009. - V.78. - P.857-902.

68. Dougherty G.J., Lansdorp P.M., Cooper D.L., Humphries R.K. Molecular cloning of CD44R1 and CD44R2, two novel isoforms of the human CD44 lymphocyte 'homing' receptor expressed by hemopoietic cells. // The Journal of Experimental Medicine. -1991.-V.174.-P.1-5.

69. Drube J., Schiffer E., Mischak H., et al. Urinary proteome pattern in children with renal Fanconi syndrome. // Nephrology Dialysis Transplantation: Oxford Journals of Medicine. - 2009. - V.24. - №7. - P.2161 -2169.

70. Eaton D.C. Frontiers in Renal and Epithelial Physiology - Grand Challenges. // Frontiers in Physiology. - 2012. - V.3. - P.2.

71. Elssner T., Kostrzewa M. CLINPROT - a MALDI-TOF MS based system for biomarker discovery and analysis. // Clinical Proteomics - 2006 - V.8. - P. 167-178.

72. Esteva-Font C., Xiaoyan Wang, Elisabet Ars, et al. Are Sodium Transporters in Urinary Exosomes Reliable Markers of Tubular Sodium Reabsorption in Hypertensive Patients? // Nephron Physiology. - 2010. - V.l 14. - №3. - P.25-34.

73. Esteva-Font C., Bailarín J., Fernández-Llama P. Molecular biology of water and salt regulation in the kidney. // Cellular and Molecular Life Sciences. - 2012. - V.69. -№5. - P.683-95.

74. Fenn J.B., Mann M., Meng C.K., et al. Electrospray ionization for mass spectrometry of large biomolecules. // Science. - 1989. - V.246. - №4926 - P.64-71.

75. Fiedler G.M., Baumann S., Leichtle A. et al. Standardized peptidome profiling of human urine by magnetic bead separation and matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. // Clinical Chemistry. - 2007. -V.53. -№3. -P.421-428.

76. Figeys D. Mapping the human protein interactome. // Cell Research. - 2008. - V.18. -№7. - P.716-24.

77. Fissell W.H., Hofmann C.L., Ferrell N., et al. Solute partitioning and filtration by extracellular matrices. // American Journal of Physiology - Renal Physiology. - 2009. - V.297. - №4. - P. 1092-1100.

78. Fry A.C., Karet Fiona E. Inherited Renal Acidoses. // Physiology. - 2007. - V.22. -№3. -P.202-211.

79. Fukudome K., Esmon C.T. Identification, cloning, and regulation of a novel endothelial cell protein C/activated protein C receptor. // The Journal of Biological Chemistry. - 1994. - V.269. - №42. - P.26486.

80. Gazenko O.G., Shulzhenko E.B., Egorov A.D. Cardiovascular changes in prolonged space flights. // Acta physiologica Polonica. - 1986. - V.37 - №2. - P. 53-68.

81. Gazenko O.G., Egorov A.D., Ioseliani K.K. et al. Medical problems of manned space flights onboard orbital stations. // Acta Astronáutica. - 1987. - V.15 - №9 - P.757-760.

82. Geibel J., Giebisch G., Boron W.F. Angiotensin II stimulates both Na(+)-H+ exchange

■4* 3

and Na /HCO cotransport in the rabbit proximal tubule. // PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1990. - V.87. - №20. - P.7917-20.

83. Ghavidel A., Cagney G., Emili A. A skeleton of the human protein interactome. // Cell. - 2005. - V.122. - P.830-832.

84. Gleich G.J., Loegering D.A., Bell M.P., et al. Biochemical and functional similarities between human eosinophil-derived neurotoxin and eosinophil cationic protein: homology with ribonuclease. // PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1986. - V.83. -№10. - P.3146- 3150.

85. Gonzales P., Pisitkun T., Knepper M.A. Urinary exosomes: is there a future? // Nephrology Dialysis Transplantation: Oxford Journals of Medicine. - 2008. - V.23. -№6. - P.1799-1801. doi: 10.1093/ndt/gfn058.

86. Gonzales P., Pisitkun T., Hoffert J.D., et al. Large-Scale Proteomics and Phosphoproteomics of Urinary Exosomes. // Journal of the American Society of Nephrology. - 2009. - V.20. -№2. - P.363-379.

87. Good D.M., Zürbig P., Argiles A., et al. Naturally occurring human urinary peptides for use in diagnosis of chronic kidney disease. // Molecular & Cellular Proteomics. -2010. - V.9. - P.2424-2437.

88. Grigoriev A.I., Egorov A.D. The effects of prolonged spaceflights on the human body. // Advances in Space Biology and Medicine. - 1991 -№1. - P. 1-35.

89. Grigoriev, A.I., Egorov, A.D. General mechanisms of the effect of weightlessness on the human body. // In: Goor BS, ed. Advances in space biology and medicine. The Netherlands: JAI Press. - 1992. - P. 1-43.

90. Grigoriev, A. I., A. D. Egorov. Physiological aspects of adaptation of main human body systems during and after spaceflights. // Advances in space biology and medicine. 1992. - V.2. - P.43-82.

91. Grigoriev A.I., Wergmann H.M., Larina I.M., et al. Water immersion: analysis of diurnal rhythms of water and electrolyte excretion. // Космческая биологическая авикосмическая медицина. - 1995. - V.6. - Р.21-26.

92. Hamburg N.M, McMackin C.J, Huang A.L, et al. Physical inactivity rapidly induces insulin resistance and microvascular dysfunction in healthy volunteers. // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2007. - V.27. - №12. -P.2650-2656.

93. Han X., Aslanian A., Yates J.R. Mass Spectrometry for Proteomics. // Current Opinion in Chemical Biology. - 2008. - V.12. - №5. - P.483-490.

94. Haraldsson В., Nystrom J., Deen W.M. Properties of the Glomerular Barrier and Mechanisms of Proteinuria. // Physiological Reviews. - 2008. - V.88. - №2. - P.451-487.

95. Haraldsson B. Tubular Reabsorption of Albumin: It's All About Cubilin. // JASN. -

2010. - V.21. -№11. -P.1810-1812.

96. Hausmann R., Kuppe C., Egger H., et al. Electrical Forces Determine Glomerular Permeability. // Journal of the American Society of Nephrology. - 2010. - V.21. -№12. - P.2053-2058.

97. Havanapan P.O., V. Thongboonkerd. Are protease inhibitors required for gel-based proteomics of kidney and urine? // Journal of Proteome Research. - 2009. - V.8. - P. 3109-3117

98. He J.C., Chuang P.Y., Ma'ayan A., Iyengar R. Systems biology of kidney diseases. // Kidney International - Nature. - 2012. - V.81. - №1. - P.22-39.

99. Hiemstra T.F., Charles P.D., Hester S.S., et al. Uromodulin Exclusion List Improves Urinary Exosomal Protein Identification. // Journal of Biomolecular Techniques. -

2011. - V.22. - №4. - P. 136-145.

100. Holger H., Fearon K. C., Ross J.A. Can a simple proteomics urine test assist in the early diagnosis of early-stage cancer? // Expert Review of Proteomics. - 2011. — V.8. - №5. - P.555-557

101. Holmes R.P. The role of renal water channels in health and disease. // Molecular Aspects of Medicine. - 2012. - V.33. - P. 547-52.

102. Horita S., Seki G., Yamada H., et al. Insulin Resistance, Obesity, Hypertension, and Renal Sodium Transport. // International Journal of Hypertension. -2011.-doi: 10.4061/2011/391762.

103. Hoyer J.R. Uropontin in urinary calcium stone formation. // Mineral and Electrolyte Metabolism. - 1994. - V.20. - №6. - P.385-92.

104. Hoyer J.R., Pietrzyk R.A., Liu H., Whitson P.A. Effects of microgravity on urinary osteopontin. // Journal of the American Society of Nephrology. - 1999. -V.14. -P.389-393.

105. Hye-Young K., M.D. Renal Handling of Ammonium and Acid Base Regulation. // Electrolyte Blood Pressure. - 2009. - V.7. - №1. - P.9-13.

106. Jarad G., Miner J.H. Update on the glomerular filtration barrier. // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. - 2009. - V.l 8. - №3. - P.226-232.

107. Jenuwein T., Allis C.D. Translating the histone code. // Science. - 2001. - V. 293. -P.1074-1080.

108. Jia L., Zhang L., Shao C., et al. An attempt to understand kidney's protein handling function by comparing plasma and urine proteomes. // PLoS One. - 2009. -V.4. -№4. -e5146.

109. John P.L.St., Dale R.A. Glomerular endothelial cells and podocytes jointly synthesize laminin-1 and -11 chains. // Kidney International. - 2001. - V.60. -P.1037-1046.

110. Jutabha P., Anzai N., Kitamura K., et al. Human Sodium Phosphate Transporter 4 (hNPT4/SLC17A3) as a Common Renal Secretory Pathway for Drugs and Urate. // The Journal of Biological Chemistry. - 2010. - V.285. - №45. -P.35123-35132.

111. Kamsteeg E.J., Duffield A.S., Konings I.B., et al. MAL decreases the internalization of the aquaporin-2 water channel. // PNAS, Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2007. - V. 104. - №42. - P. 16696-701.

112. Kang C., Yi G.S. Identification of ubiquitin/ubiquitin-like protein modification from tandem mass spectra with various PTMs. // BMC Bioinformatics. - 2011. -Suppl 14:S8. doi: 10.1186/1471-2105-12-S14-S8.

113. Karas M., Bachmann D., Bahr D. et al. Matrix-assisted ultraviolet-laser desorption of nonvolatile compounds. // International journal of mass spectrometry and ion processes - 1987. - V.78 - P.53-68.

114. Kemna E., Tjalsma H., Laarakkers C., et al. Novel urine hepcidin assay by mass spectrometry. // Blood. - 2005. - V.106. - №9. - P.3268-3270.

115. Kentsis A. Challenges and opportunities for discovery of disease biomarkers using urine proteomics. // Pediatrics International. - 2011. - V.53. - №1. - P.1-6.

116. Kiefer M.C., Bauer D.M., Barr P.J. The cDNA and derived amino acid sequence for human osteopontin. // Nucleic Acids Reserch. - 1989. - V. 17:3306.

117. Kim M.J., Frankel A.H., Tam F.W. Urine proteomics and biomarkers in renal disease. // Nephron Experimental Nephrology. - 2011. - V.l 19. - №1. - P. 1-7. Epub 2011 May 23.

118. Kistler A.D., Mischak H., Poster D., et al. Identification of a unique urinary biomarker profile in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. // Kidney International. - 2009. - V.76. - P.89-96.

119. Kleinman J.G., Wesson J.A., Hughes J. Osteopontin and calcium stone formation. // Nephron Physiology. - 2004. - V.98. - №2. - P.43-47.

120. Klisic J., Nief V., Reyes L., Ambuhl P.M. Acute and chronic regulation of the renal Na/H+ exchanger NHE3 in rats with STZ-induced diabetes mellitus. // Nephron Physiology. -2006. -V. 102. - №2. -P.27-35.

121. Lapolla A., Molin L., Sechi A., et al. A further investigation on a MALDI-based method for evaluation of markers of renal damage. // Journal of Mass Spectrometry. - 2009. - V.44. - P. 1754-1760

122. Lapolla A., Seraglia R., Molin L., et al. Low molecular weight proteins in urines from healthy subjects as well as diabetic, nephropathic and diabetic-nephropathic patients: a MALDI study. // Journal of Mass Spectrometry. - 2009. -V.44.-P.419-425

123. Lauridsen T.G., Vase H., Starklint J., et al. Increased renal sodium absorption by inhibition of prostaglandin synthesis during fasting in healthy man. A possible role of the epithelial sodium channels. // BMC Nephrology. - 2010. - 11: 28. doi:10.1186/1471-2369-11-28.

124. Laxminarayana K.P., Yeshvanth S.K., Shetty J.K., et al. Unusual cause of childhood anemia: imerslund grasbeck syndrome. // Journal of Laboratory Physicians. -2011. - V.3. -№2. -P.113-115.

125. Lee J. E., Kellie J.F., Tran J.C., et al. A Robust Two-Dimensional Separation for Top-Down Tandem Mass Spectrometry of the Low-Mass Proteome. // Journal of the American Society for Mass Spectrometry. - 2009. - V.20. -№12. - P.2183-2191.

126. Leach C.S., Altschuler S.I., Cintron-Trevino N.M. The endocrine and metabolic responses to spaceflight. // Medicine and science in sports and exercise. -1983. - V. 15 - №5. - P. 432-440.

127. Leach C.S. Fluid control mechanisms in weightlessness. // Aviation, Space, and Environmental Medicine. - 1987. - V.58. - P.74-79.

128. Leach C.S. Biochemical and hematologic changes after short-term space flight. // Microgravity Q. - 1992. - V.2 - №2. - P. 69-75.

129. Leach C.S., Lane H.W., Krauhs J.M. Short-term space flight on nitrogenous compounds, lipoproteins, and serum proteins. // Journal of Clinical Pharmacology. -1994. - V.34 - №5. - P. 500-509.

130. Leah M.V., Richard W.Y. Probing protein structure by amino acid specific covalent labeling and mass spectrometry. // Mass Spectrometry Reviews. - 2009. -V.28. - №5. - P.785-815.

131. Leonard J.I., Leach C.S., Rambaut P.C. Quantitation of tissue loss during prolonged space flight. // American Journal of Clinical Nutrition. - 1983. - V.38. -№5-P. 667-79.

132. Lievens S., Eyckerman S., Lemmens I., Tavernier J. Large-scale protein interactome mapping: strategies and opportunities. // Expert Review of Proteomics. -2010. - V.7. - №5. - P.679-690.

133. Lim S. Metabolic acidosis. // Acta Med Indones. - 2007. - V.39. - №3. -P.145-150.

134. Linden M., Lind S.B., Mayrhofer C., et al. Proteomic analysis of urinary biomarker candidates for nonmuscle invasive bladder cancer. // Proteomics. - 2012. -V.12. -№1. - P.135-44.

135. Link A.J., Eng J., Schieltz D.M., et al. Direct analysis of protein complexes using mass spectrometry. // Nature Biotechnology. - 1999. - V.17. - №7. - P.676-682.

136. Lu J., Stewart A. J., Sadler P. J., et al. Albumin as a zinc carrier: properties of its high-affinity zinc-binding site. // Biochemical Society Transactions. - 2008. -36:1317.

137. Lukatela G., Krauss N., Theis K., et al. Crystal structure of human arylsulfatase A: the aldehyde function and the metal ion at the active site suggest a novel mechanism for sulfate ester hydrolysis. // Biochemistry. - 1998. - 37:3654.

138. Lutwak L., Whedon G.D., Chance P.H. et al. Mineral, electrolyte and nitrogen balance studies of the Gemini-VII 14-day orbital space flight. // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 1969. - V.29. - P.l 140-1156.

139. McKenzie J.M., Celander D.R., Guest M.M. Fibrinogen titer as an indicator of physiologic stability. // American Journal of Physiology. 1963. - Vol. 204. - P. 42-44.

140. Merchant M.L., Perkins B.A., Boratyn G.M., et al. Urinary peptidome may predict renal function decline in type 1 diabetes and microalbuminuria. // Journal of the American Society of Nephrology. - 2009. - V.20. - P.2065-2074.

141. Miguet L., Bogumil R., Decloquement P. et al. Discovery and identification of potential biomarkers in a prospective study of chronic lymphoid malignancies using SELDI-TOF-MS. // Jouranl of Proteome Research. - 2006. - V.5 - №9. - P. 22582269.

142. Miner J.H. Organogenesis of the kidney glomerulus, Focus on the glomerular basement membrane. // Organogenesis. - 2011. - V.7. - №2. - P.75-82.

143. Mirza S.P., Olivier M. Methods and approaches for the comprehensive characterization and quantification of cellular proteomes using mass spectrometry. // Physiological Genomics. - 2008. - V.33 - №1. - P. 3-11.

144. Mischak H., Delles C., Klein J., Schanstra J.P. Urinary proteomics based on capillary electrophoresis-coupled mass spectrometry in kidney disease: discovery and validation of biomarkers, and clinical application. // Advances in Chronic Kidney Disease. - 2010. - V.17. - №6. - P.493-506

145. Moeller H.B., Praetorius J., Rutzler M.R., Fenton R.A. Phosphorylation of aquaporin-2 regulates its endocytosis and protein-protein interactions. // PNAS,

Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2010. - V.107. - №1. - P.424-429.

146. Mullen W., Delles C., Mischak H. Urinary proteomics in the assessment of chronic kidney disease. // Current Opinion in Nephrology and Hypertension. - 2011. -V.20. - №6. - P.654-661.

147. Murata K., Mitsuoka K., Hirai T., et al. Structural determinants of water permeation through aquaporin-1. // Nature. - 2000. - V.407. - P.599-605.

148. Natochin Yu.V., Grigoriev A.I., Noskov V.B. et al. Mechanism of postflight decline in the osmotic concentration of urine in cosmonauts. // Aviation, Space, and Environmental Medicine. - 1991. - V.62. -P.1037-1043.

149. Nemeth E. Targeting the hepcidin-ferroportin axis in the diagnosis and treatment of anemias. // Advances in Hematology. - 2010:750643. doi: 10.1155/2010/750643.

150. Nomura F., Tomonaga T., Sogawa K. et al. Identification of novel and downregulated biomarkers for alcoholism by surface enhanced laser desorption/ionization mass-spectrometry. // Proteomics - 2004 - №4 - P. 1187-94.

151. Ogorzalek Loo R.R., Hayes R., Yang Y., et al. Top-down, bottom-up, and side-to-side proteomics with virtual 2-D gels. // International Journal of Mass Spectrometry. - 2005. - V.240. - P.317-325.

152. Oh J., Pyo J.H., Jo E.H., Hwang S.I. et al. Establishment of a near-standard two-dimensional human urine proteomic map. // Proteomics. - 2004. - V.4. - P.3485-3497

153. Palcy S., Chevet E. Integrating forward and reverse proteomics to unravel protein function. // Proteomics. - 2006. - V.6. - №20. - P.5467-5480.

154. Parker C.E., Warren M.R., Mocanu V. Chapter 5: Mass Spectrometry for Proteomics. //Neuroproteomics. Alzate O, editor. Boca Raton (FL): CRC Press; 2010.

155. Paulo J.A, Kadiyala V, Banks P.A, et al. Mass spectrometry-based proteomics for translational research: a technical overview. // Yale Journal of Biology & Medicine. - 2012. - V.85. - №1. - P.59-73. Epub 2012 Mar 29.

156. Pereira P.C.B., Miranda D.M., Oliveira E.A., Simoes e Silva A.C. Molecular Pathophysiology of Renal Tubular Acidosis // Current Genomics. - 2009. - V.10. -№1. -P.51-59.

157. Peruchetti D.B., Pinheiro A.A., Landgraf S.S., et al. (Na+/K+)-ATPase is a target for phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B and protein kinase C pathwaystriggered by albumin // The Journal of Biological Chemistry. - 2011. -V.286. - №52. - P.45041-7.

158. Pieper R., Gatlin C.L., McGrath A.M. et al. Characterization of the human urinary proteome: A method for high-resolution display of urinary proteins on two-dimensional electrophoresis gels with a yield of nearly 1400 distinct protein spots. // Proteomics. - 2004. - V.4. - P. 1159 -1174.

159. Pieroni E., de la Fuente van Bentem S., Mancosu G., et al. Protein networking: insights into global functional organization of proteomes // Proteomics. - 2008. - V.8. -P.799-816.

160. Piperno A., Mariani R., Trombini P., Girelli D. Hepcidin modulation in human diseases: from research to clinic. // World Journal of Gastroenterology. - 2009. -V.15. -№5. -P.538-551.

161. Poupin N., Calvez J., Lassale C., et al. Impact of the diet on net endogenous acid production and acid-base balance. // Clinical Nutrition. - 2012. - V.31. - №3. -P.313-21.

162. Prost S., LeDiscorde M., Haddad R., et al. Characterization of a novel hematopoietic marker expressed from early embryonic hematopoietic stem cells to adult mature lineages // Blood Cells, Molecules and Diseases. - 2002. - V.29. - №2. -P.236-248.

163. Pusch W., Flocco M.T., Leung S.M. et al. Mass spectrometrybased clinical proteomics. // Pharmacogenomics. - 2003. - V.4 - №4. - P. 463-476.

164. Renigunta A., Vijay R., Turgay S., et al. Tamm-Horsfall Glycoprotein Interacts with Renal Outer Medullary Potassium Channel ROMK2 and Regulates Its Function. // The Journal of Biological Chemistry. - 2011. - V.286. - №3. - P.2224-2235.

165. Riquier-Brison A.D.M., Leong P.K.K., Pihakaski-Maunsbach K., McDonough A.A. Angiotensin II stimulates trafficking of NHE3, NaPi2, and associated proteins into the proximal tubule microvilli. // Renal Physiology. - 2010. - V.298. - №1. -P.177-186.

166. Romero R., Espinoza J., Gotsch F., et al. The use of high-dimensional biology (genomics, transcriptomics, proteomics, and metabolomics) to understand the preterm parturition syndrome. // BJOG. - 2006. - V.3. - P.l 18-135.

167. Rossing K., Mischak H., Dakna M., et al. Urinary proteomics in diabetes and CKD. // Journal of the American Society of Nephrology. - 2008. - V.19. - P.1283-1290.

168. Rual J.F., Venkatesan K., Hao T., et al. Towards a proteome-scale map of the human protein-protein interaction network. // Nature. - 2005. - V.437. - P.1173-1178.

169. Rügheimer L., Olerud J., Johnsson C., et al. Hyaluronan synthases and hyaluronidases in the kidney during changes in hydration status. // Matrix Biology. -

2009. - V.28. - №7. - P.390-395.

170. Saeed A.I., Sharov V., White J., et al. TM4: a free, open-source system for microarray data management and analysis. // Biotechniques. - 2003. - V.34. - №2. -P.374-378

171. Saito A., Hiroyoshi S., Noriaki I., Tetsuro T. Mechanisms of Receptor-Mediated Endocytosis in the Renal Proximal Tubular Epithelium. // Journal of Biomedical Biotechnology. - 2010. doi:10.1155/2010/403272.

172. Sarrats A., Saldova R., Pla E., et al. Glycosylation of liver acute-phase proteins in pancreatic cancer and chronic pancreatitis. // Proteomics Clinical Applications. -

2010. - V.4. - №4. -P.432-448.

173. Schaub S., J. Wilkins, T. Weiler et al. Urine protein profiling with surface-enhanced laser-desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry. // Kidney International. - 2004. - V.65. - P.323-332

174. Schermer B., Benzing T. Lipid-Protein Interactions along the Slit Diaphragm of Podocytes. // Journal of the American Society of Nephrology. - 2009. - V.20. -№3. -P.473-478.

175. Schmid M., Prajczer S., Gruber L.N., et al. Uromodulin facilitates neutrophil migration across renal epithelial monolayers. // Cellular Physiology and Biochemistry. - 2010.-V.26.-P.311-318.

176. Simmonds R.E., Lane D.A. Structural and functional implications of the intron/exon organization of the human endothelial cell protein C/activated protein C receptor (EPCR) gene: comparison with the structure of CDl/major histocompatibility complex alpha 1 and alpha2 domains. // Blood. - 1999. - V.94. - P.632.

177. Singh A., Fridén V., Dasgupta I., et al. High glucose causes dysfunction of the human glomerular endothelial glycocalyx. // Renal Physiology. - 2011. - V.300. -№1. -P.40-48.

178. Spahr C.S., Davis M.T., McGinley M.D., et al. Towards defining the urinary proteome using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. I. Profiling anunfractionated tryptic digest. // Proteomics. - 2001. - V.l. - P.93-107.

179. Stein T.P., Leskiw M.J. Oxidant damage during and after spaceflight. // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. — 2000. Vol. 278. -№3. —P. 375382.

180. Stamenkovic I., Amiot M., Pesando J.M., Seed B. A lymphocyte molecule implicated in lymph node homing is a member of the cartilage link protein family. // Cell. - 1989,-V.56.-P. 1057.

181. Stein T.P., Gaprindashvili T. Spaceflight and protein metabolism, with special reference to humans. // American Journal of Clinical Nutrition. - 1994. - Vol. 60. -№5.-P. 806-819.

182. Stein T.P., Leskiw M.J. Oxidant damage during and after spaceflight. // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. - 2000. - V.278 -№3. - P. 375-382.

183. Stein T.P. Space flight and oxidative stress. // Nutrition. - 2002. - V.l8 - №10. -P. 867-871.

184. Stelzl U., Worm U., Lalowski M., et al. A human protein-protein interaction network: a resource for annotating the proteome. // Cell. - 2005. - V.122. - P.957-968.

185. Sun W, Li F, Wu S, et al. Human urine proteome analysis by three separation approaches. // Proteomics. - 2005. - V.5. - P.4994-5001.

186. Sun C., Rosendahl A.H., Daniel A., Andersson R. Proteome-based biomarkers in pancreatic cancer. // World Journal of Gastroenterology. - 2011. - V.l7. - №44. -P.4845-4852.

187. Tantipaiboonwong P., Sinchaikul S., Sriyam S., et al. Different techniques for urinary protein analysis of normal and lung cancer patients. // Proteomics. - 2005. -V.5.-P.1140-1149.

188. Teufel D.P., Kao R.Y., Acharya K.R., Shapiro R. Mutational analysis of the complex of human RNase inhibitor and human eosinophil-derived neurotoxin (RNase 2). // Biochemistry. - 2003. - V.42. - P.1451-1459.

189. Theodorescu D., S. Wittke, M.M. Ross et al. Discovery and validation of new protein biomarkers for urothelial cancer: A prospective analysis. // Lancet Oncology. -V.7. - P.230-240.

190. Thongboonkerd V. Current status of renal and urinary proteomics: ready for routine clinical application? // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2010. - V.25. -№1. -P.ll-16.

191. Thongboonkerd V., McLeish K.R., Arthur J.M., Klein J.B. Proteomic analysis of normal human urinary proteins isolated by acetone precipitation or ultracentrifugation. // Kidney International. - 2002. - V.62. - P.1461-1469.

192. Thornton W.E., Rummel J.A. Muscular deconditioning and its prevention in space flight. In: Biomedical Results from Skylab (Eds. Johnston, R.S. & Dietlein, L.F.) National Aeronautics and Space Administration (NASA). - 1977. - Washington, DC. -P191-197.

193. ' Verkman A.S. Aquaporins in Clinical Medicine. // Annual Review of Medicine. - 2012. - V.6. -P.303-316.

194. Verkman A. S. Aquaporins at a glance. // Cell Science at a Glance. — 2011. — V124.-P. 2107-2112.

195. Vinge L., Lees G.E., Nielsen R., et al. The effect of progressive glomerular disease on megalin-mediated endocytosis in the kidney. // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2010. - V.25. - №8. - P.2458-2467.

196. Voshol H., Glucksman M.J., van Oostrum J. Proteomics in the discovery of new therapeutic targets for psychiatric disease. // Current Molecular Medicine. - 2003. - V.3 -№5. - P. 447-458.

197. Vyletal P., Bleyer A J., Kmoch S. Uromodulin Biology and Pathophysiology. // Kidney Blood Pressure Research. - 2010. - V.33. - P.456-475.

198. Wagner C.A., Devuyst O., Bourgeois S., Mohebbi N. Regulated acid-base transport in the collecting duct. // Pflugers Archiv. - 2009. - V.458. - №1. - P. 137-56.

199. Wang L., Li F., Sun W., Wu S. et al. Concanavalin A captured glycoproteins in healthy human urine. // Molecular Cell Proteomics. - 2006. - V.5. - P.560-562.

200. Ward D.G., Nyangoma S., Joy H., et al. Proteomic profiling of urine for the detection of colon cancer. Proteome Science. - 2008. - V.6. - P. 19.

201. Weiner D., Verlander J.W. Role of NH3 and NH4+ transporters in renal acid-base transport. // Renal Physiology. - 2011. - V.300. - №1. - P.l 1-23.

202. Welling P.A., Weiszdoi O.A. Sorting It Out in Endosomes: An Emerging Concept in Renal Epithelial Cell Transport Regulation. // Physiology. - 2010. - V.25. -№5. -P.280-292.

203. Wepf A., Timo G., Alexander S., et al. Quantitative interaction proteomics using mass spectrometry. // Nature Methods. - 2009. - V.6. - P.203- 205.

204. Wright J.C., Collins M.O., Yu L., et al. Enhanced peptide identification by electron transfer dissociation using an improved mascotpercolator. // Molecular and Cell Proteomics. - 2012. - V.l 1. - №8. -P.478-491.

205. Yamamoto T. Proteomics database in chronic kidney disease. // Advances in Chronic Kidney Disease. - 2010. - V.l7. -№6. - P.487-492.

206. Yoshinaga S.K., Zhang M., Pistillo J., et al. Characterization of a new human B7-related protein: B7RP-1 is the ligand to the co-stimulatory protein ICOS. // International Immunology. - 2000. - V.12. - P.1439.

207. Young M.F., Kerr J.M., Termine J.D., et al. cDNA cloning, mRNA distribution and heterogeneity, chromosomal location, and RFLP analysis of human osteopontin (OPN). // Genomics. - 1990. - V.7. -P.491.

208. Zerefos P.G., Aivaliotis M., Baumann M., Vlahou A. Analysis of the urine proteome via a combination of multi-dimensional approaches. // Proteomics. - 2012. -V.12. -№3. - P.391-400.

209. Ziirbig P., Stéphane D., Mohammed D., et al. A low molecular weight urinary proteome profile of human kidney aging. // Proteomics. - 2009. - V.9. - №8. -P.2108-2117.