Исследование уровня цитокинов у здорового человека при воздействии факторов космического полета и их наземном моделировании тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.08, кандидат медицинских наук Берендеева, Татьяна Александровна

• Берендеева, Татьяна Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Берендеева, Татьяна Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Общая характеристика цитокинов.

1.2. Основные принципы функционирования цитокинов.

1.3. Классификация цитокинов.

1.4. Цитокиновый профиль при различных патологических состояниях.

1.5. Методы детекции цитокинов.

1.6. Влияние космического полета на систему иммунитета.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Объем исследований.

2.2. Условия проведенных исследований.

2.2.1. Модельный эксперимент с «сухой» иммерсией на плёнке.

2.2.2. Эксперимент с 9-ти суточной изоляцией испытателей-добровольцев в гермообъекте в гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среде.:.

2.2.3. Модельный экспергшент с 105-суточной изоляцией в гермообъеме с искусственной средой обитания.

2.2.4. Обследование космонавтов до и после коротких и длительных космических полетов.

2.3. Материал исследований.

2.4. Основные методики и методические приемы.

2.4.1. Выделение мононуклеаров из периферической крови.

2.4.2. Культивирование клеток периферической крови.

2.4.3. Определение уровня интерлейкинов в сыворотке крови.

2.4.4. Определение продукции интерлейкияов лейкоцитами in vitro в супернатантах цельной крови.

2.4.5. Определение уровня цитокинсодержащих лимфоцитов в периферической крови.

2.4.6. Определение параметров иммуно-лабораторного статуса.

2.5. Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Показатели иммуно-лабораторного статуса и цитокиновый профиль у космонавтов до и после космических полетов различной продолжительности.

3.2. Иммунологические параметры и продукция цитокинов у испытателей-добровольцев в условиях 7-суточной сухой иммерсии. .61 3.3. Иммунологические параметры и продукция цитокинов у испытателей-добровольцев в эксперименте с 9-ти суточной изоляцией в гермообъекте в гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среде (КААрСр).

3.4. Иммунный и цитокиновый статус у испытателей-добровольцев в эксперименте со 105-суточной изоляцией в гермообъекте с искусственной средой обитания.

3.5. Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование уровня цитокинов у здорового человека при воздействии факторов космического полета и их наземном моделировании»

Известно, что комплекс экстремальных факторов, присущих космическому полету (КП), включающий, кроме эффектов микрогравитации, стрессорное напряжение и условия обитания в герметически замкнутом помещении, оказывает влияние на метаболические процессы и функциональное состояние физиологических систем организма, в том числе системы иммунитета [21; 110], которая интегрирует организм в единое целое, обеспечивает постоянство антигенного состава внутренней среды, жизнеспособность и активную реакцию организма на изменения внешней среды [26].

Проведенные исследования иммунологической реактивности космонавтов и астронавтов, совершивших орбитальные полеты на космических кораблях «Салют», «Апполон», «Союз», «Спейс Шаттл» и орбитальных станциях «Скайлэб», «Салют-6, 7» и «МИР», показали, что даже кратковременное пребывание в космическом полете может приводить к возникновению ряда отклонений в функционировании системы иммунитета [20; 76; 105; 107].

Функционирование иммунной системы зависит от информационных сигналов, передаваемых цитокинами. Цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции основных функций организма, существующую наряду с нервной и эндокринной системами регуляции и связанную в первую очередь с поддержанием гомеостаза. В общем виде можно сказать, что цитокины представляют собой группу полипептидных медиаторов с высокой биологической активностью, участвующих в формировании и регуляции защитных реакций организма. Продуцируются и секретируются цитокины в значительной степени иммунокомпетентными клетками и выполняют функции медиаторов иммунной системы, обеспечивающих межклеточные кооперации, позитивную и негативную иммунорегуляцию, связываясь со специфическими мембранными рецепторами. Бесспорно, что за последние годы наши представления о структуре и организации цитокиновой сети, об особенностях функционирования ее регуляторных подсистем в норме и при различных иммунопатологических состояниях значительно расширились [17]. Стремительное развитие учения о биологических эффектах цитокинов сделало очевидной констатацию принципиально важного факта: нарушение баланса в системе цитокинов - важный механизм в развитии многих патологических процессов.

Учитывая роль нарушений цитокиновой регуляции в развитии иммунопатологических состояний, представляется целесообразным исследовать комплекс показателей характеризующих продукцию цитокинов, а также ряда основных параметров иммунной системы у космонавтов после завершения КП. Единичные исследования сообщают о влиянии коротких КП на продукцию некоторых цитокинов иммунекомпетентными клетками [55; 56; 102]. Однако в литературе практически отсутствуют данные о продукции цитокинов после продолжительных космических полетов.

Учитывая, что эффективно исследовать многие аспекты функционирования физиологических систем позволяет моделирование действующих факторов КП, проведение наземных экспериментальных исследований с участием испытателей-добровольцев в замкнутых, сопоставимых с обитаемыми отсеками пилотируемых комплексов гермообъектах, также обеспечивает получение важной информации о процессах адаптации к новым условиям на разных этапах воздействия [2].

Движущей силой интенсивного изучения цитокинов всегда была многообещающая перспектива их использования для лечения широко распространенных заболеваний. Однако, несмотря на то, что количество детально охарактеризованных цитокинов постоянно растет, очень трудно, а иногда и не возможно корректно оценить особенности цитокинового профиля в том или ртном конкретном клиническом случае. Вероятно, это связано с недостаточностью данных о состоянии цитокиновой системы в условиях физиологической нормы.

Постоянное совершенствование методик оценки иммунной системы на основе последних достижений отечественной и мировой науки и включение в нее современных высокоинформативных тестов, позволяющих определять ключевые медиаторы иммунитета является одной из актуальнейших задач иммунологии.

В связи с этим, одной из актуальных, новых задач является комплексное изучение значимости цитокинов, их роли в регуляции функций иммунной системы при различных неблагоприятных внешних воздействиях на организм человека. Исследования в этой области необходимы для выявления новых механизмов и принципов иммунорегуляции, на основе которых возможна разработка эффективных способов диагностики, прогноза, профилактики и коррекции иммунопатологических состояний.

Целью работы являлось изучение уровня цитокинов у здорового человека при воздействии на организм факторов космического полета и их наземном моделировании. Для осуществления поставленной цели в ходе работы решались следующие задачи:

1. Исследовать уровень цитокинов у космонавтов на этапах подготовки и после завершения коротких и длительных космических полетов;

2. Оценить уровень цитокинов у здорового человека в эксперименте с 7-суточной «сухой» иммерсией, моделирующей эффекты влияния микрогравитации;

3. Изучить уровень цитокинов у здорового человека в эксперименте с 9-суточной изоляцией в гермообъекте в гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среде;

4. Исследовать цитокиновый статус у испытателей-добровольцев в эксперименте со 105-суточной изоляцией в гермообъекте с искусственной средой обитания.

Научная новизна работы: Впервые проведено комплексное изучение показателей, характеризующих продукцию цитокинов эффекторными клетками врожденного и адаптивного иммунитета при воздействии на организм здорового человека факторов космического полета.

Установлено, что при адаптации к условиям длительного космического полета развивается дисбаланс цитокинов, продуцируемых иммунокомпетентными клетками, в частности, происходит изменение соотношения содержания цитокинов, регулирующих клеточно-опосредованные (ТЫ) и гуморальные (ТИ2) иммунные реакции.

Исследования, проведенные при моделировании факторов космического полета в наземных экспериментах, выявили функциональный полиморфизм реакций цитокиновой системы, связанный с концептуальными особенностями различных моделей и индивидуальными адаптационными возможностями организма.

Практическая значимость: Результаты проведенных исследований показали, что при мониторинге состояния иммунной системы человека во время воздействия различных факторов космического полета наиболее информативным является метод комплексного изучения показателей цитокинового статуса.

Практическую значимость представляют данные о том, что при действии факторов космического полета существенную роль в развитии каскадной реакции цитокиновой сети играют индивидуальные особенности. Выявление таких особенностей до полета чрезвычайно важно как для исследовательских целей, так и отбора "устойчивых" к воздействию неблагоприятных факторов среды обитания кандидатов в космонавты.

Изучение уровня цитокинов позволит выбрать специфическую стратегию коррекции нарушений иммунореактивности при воздействии на организм экстремальных факторов окружающей среды, которая, кроме корригирующего эффекта, могла бы улучшить качество жизни человека, находящегося в этих условиях.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Длительные космические полеты приводят к угнетению продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками периферической крови, что указывает на снижение резервных возможностей эффекторных клеток иммунной системы.

2. В наземных экспериментах при моделировании факторов космического полета показано, что реакция цитокиновой системы на экспериментальные воздействия характеризуется изменением ТЫ/ТЬ2 иммунного баланса.

Заключение диссертации по теме «Авиационная, космическая и морская медицина», Берендеева, Татьяна Александровна

ВЫВОДЫ

1. После завершения коротких КП у космонавтов выявлены изменения как в сторону повышения, так и в сторону снижения продукции цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, ФНО-Р, ИФН-у) МНК периферической крови. Отличительной особенностью цитокинового профиля является сдвиг иммунного баланса в сторону Thl-клеточного иммунного ответа.

2. На первые сутки после завершения длительных КП у космонавтов отмечено снижение продукции цитокинов МНК периферической крови как моноцитарно-макрофагального, так и лимфоцитарного звена, свидетельствующее об уменьшении резервных возможностей иммунокомпетентных клеток.

3. При наземном моделировании физиологических эффектов микрогравитации в эксперименте с 7-суточной «сухой» иммерсией продукция цитокинов у испытателей-добровольцев характеризовалась вариабельностью направленности и интенсивности изменений. Выявленные особенности могут быть связаны с разными исходными потенциальными возможностями иммунокомпетентных клеток.

4. В эксперименте с 9-суточным пребыванием человека в гермообъеме в гипербарической нормоксической и гипоксической кислородно-азотно-аргоновой среде происходит усиление митоген-индуцированной продукции цитокинов моноцитарно-макрофагальным звеном и снижение синтеза цитокинов лимфоцитами периферической крови.

5. В условиях длительной 105-суточной изоляции в гермообъекте с искусственной средой обитания на 17-е, 105-е сутки у испытателей-добровольцев выявлено снижение продукции цитокинов моноцитарно-макрофагальным звеном, а на 105-е сутки изоляции - снижение продукции цитокинов лимфоцитами.

6. Пребывание космонавтов в условиях длительного орбитального полета и испытателей-добровольцев в условиях моделируемых факторов КП сопровождается значительным повышением в периферической крови количества клеток-продуцентов и снижением их способности к синтезу цитокинов.

7. Изучение продукции цитокинов оппозиционными пулами лимфоцитов (ТЫ и ТИ2) в условиях наземных экспериментов с моделированием факторов КП и после завершения длительных КП выявило снижение соотношения ИФН-у/ИЛ-10, что указывало на сдвиг цитокинового баланса в сторону ТЫ гуморального иммунного ответа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ Несмотря на трудности выявления причинно-следственных отношений в пределах цитокиновой сети, необходим мониторинг функционального состояния и оценка резервных возможностей при воздействии на организм человека экстремальных факторов внешней среды. Присутствие в иммунологическом контроле показателей спонтанной и индуцированной продукции цитокинов иммунокомпетентными клетками может явиться продуктивным методологическим подходом для выявления начальных этапов развития иммунодефицитов при воздействии на организм экстремальных факторов. Поскольку для профессионального отбора и выбора средств профилактики наибольшее практическое значение имеет возможность составления индивидуального прогноза, становится очевидной необходимость такого мониторинга.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Берендеева, Татьяна Александровна, 2010 год

1. Баевский P.M. Концепция физиология, нормы и критерии здоровья // Рос. физиол. журнал им. ИМ. Сеченова. 2003. Т.89. №4. С.473-487.

2. Баранов В.М. Организационно-методические проблемы модельных экспериментов с длительной изоляцией в гермообъекте // Модельный эксперимент с длительной изоляцией: проблемы и достижения / Е.П. Демин, В .А. Степанов и др. М., 2001. С.5-20.

3. Бережная Н.М. Интерлейкины и формирование иммунологического ответа при злокачественном росте // Аллергология и .иммунология. 2000. Т.1. №1. С.45 61.

4. Волчек И.А. Клинико-иммунологическая характеристика ближайших и отдаленных последствий влияния на организм человека экстремальных факторов внешней среды (на примере Афганистана): Автореф. Дис. . .д-ра мед. наук. М., 1999

5. Воробьёв Е.И., Газенко О.Г., Генин A.M. и др. Основные итоги медицинских исследований по программе «Салют-6»-«Союз» // Космич. биология. 1984. Т.18. №2. С.22-25.

6. Воробьев Е.И, Газенко О.Г., Шульженко Ю.Б. и др. Предварительные результаты медицинских исследований во время 5-месячного космического полета на борту орбитального комплекса "Салют-7-Союз-Т" //Косм. биол. и авиакосм. мед. 1986. Т.20. №2. С.27-34.

7. Газенко О.Г., Григорьев А.И., Егоров А.Д. Реакции организма человека на условия космического полета // Физиологические проблемы космических полетов / Под ред. О.Г. Газенко и И.И. Касьяна. М.: Медицина, 1990. С. 155-160.

8. Григорьев А.И., Бугров С.А., Богомолов В.В. и др. Обзор основных медицинских результатов годового полета на станции "Мир" // Космич. биология и медицина. 1990. Т. 24. № 5. С. 3-10.

9. Демьянов A.B., Котов А.Ю., Симбирцев A.C. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. 2003. Т. 2. № 3. С. 20-35.

10. Ю.Ершов Ф. И. Система интерферона в норме и при патологии. М.: Медицина, 1996. 240 с.

11. П.Ковальчук Л. В. Учение о воспалении в свете новых данных: развитие идей И. И. Мечникова. // Журн. микробиол. 2008. №5 С. 10-15.

12. Железникова Г. Ф. Инфекция и иммунитет: Стратегии обеих сторон. // Мед. иммунол. 2006. Т.8. №5. С. 597—614.

13. З.Зуйкова И.Н. Спектр цитокиновых дисфункций в генезе рецидивирующей герпес-вирусной инфекции: Диссертация на соискание кан. мед. наук. М., 2007.

14. Н.Кашкин К.П. Цитокины и их место в диагностике и лечении ряда заболеваний // Новости прикладной иммунол. и аллергол. 2004. №8. С.1-10.

15. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность. //Клин.лаб.диагностика. 1998. №11. С.21-32.

16. Ковальчук JI.B., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов. М.: Медицина, 1999. 74 с.

17. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1. № 1. С. 5-8.

18. Козловская И.Б. Фундаментальные и прикладные задачи иммерсионных исследований // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2008. Т.42. № 5. С. 3-7.

19. Коненков В.И., Ракова И.Г., Авдошина В.В., Гельфгат Е.Л. Комплексная оценка уровня спонтанной продукции цитокинов в культуре мононуклеарных клеток периферической крови здорового человека. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 2. С. 33-37.

20. Константинова И.В. Система иммунитета в экстремальных условиях // Проблемы космической биологии. М., 1988. Т. 59.

21. Константинова И.В. Система иммунитета в экстремальных условиях // Космическая иммунология. М.: Наука, 1988. 289с.

22. Марченко JI.A. Генитальная герпетическая инфекция у женщин (клиника, диагностика, лечение). Дисс. . док. мед. наук. М., 1997.

23. Мейл Д. Иммунология. М.: Логосфера, 2007. 549 с.

24. Останин A.A., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., и др. Цитокин-опосредованные механизмы развития системной иммуносупрессии у больных с гнойно-хирургической патологией // Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1. №1. С.38 -45.

25. Останин A.A., Черных Е.Р. Сравнительная оценка уровня 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 2. С. 25-32.

26. Петров Р.В.//Иммунология. М., 1978. Т. 7. С. 5-11.

27. Порсохонова Д.Ф., Курбанов Д.Д., Арифов С.С., Мусаходжаева Д.А. Клинико-иммунологическая характеристика урогенитальных и экстрагенитальных поражений при хламидийной и уреаплазменной инфекции у женщин. // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 4. С. 3-6.

28. Рыкова М.П., Антропова E.H., Мешков Д.О. Результаты иммунологического обследования космонавтов в период реадаптации после КПВ кн.: "Орбитальная станция МИР". 2001. Т. 1. С.615-619.

29. Рябова Л.В., Зурочка A.B., Хайдуков C.B., Черешнев В.А. Особенности иммунологических показателей в зависимости от фазы аллергического ринита// Аллергология и иммунология. 2009. Т. 10. № 4. С. 469-473.

30. Сепиашвили Р.И. Функциональная система иммунного гомеостаза // Аллергология и иммунопатология. 2003. Т. 4. № 2. С. 5-14.

31. Сепиашвили Р.И., Бережная Н.М. Система иммунитета как регулятор тканевого гомеостаза (регенерация, репарация, ремоделирование) // Аллергология и иммунология. 2005. Т. 6. № 4. С.445-455.

32. Симбирцев A.C. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма //Цитокины и воспаление. 2002. Т. 1. № 1. С. 9-16.

33. Симбирцев A.C. Цитокины: классификация и биологические функции // Цитокины и воспаление. 2004. Т. 3. №2. С. 16 22.

34. Тюрин В.И. Пожары в водолазных и лечебных барокамерах и их профилактика // СПб: ВМедА., 1998. 42с.

35. Учакина О.Н., Учакин П.Н., Мезенцева М.В., и др. Цитокиновый баланс при болезнях Паркинсона и Вильсона Коновалова // Цитокины и воспаление. 2007. Т. 6. № 3. С.63-68.

36. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб., 1998. И0с.

37. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М. : ВНИРО, 1995. 219 с.

38. Халнлов Э.М., Говорун В.М., Бродский М.Ю. и др. Применение метода полимеразной цепной реакции для выявления хламидийной, микоплазменной и уреаплазменной инфекции в акушерско-гинекологической практике // Вест. акуш. и.гин. 1994. №4 С.22-29.

39. Чередеев А.Н., Горлина Н.К., Козлов И.Г. CD-маркеры в практике клинико-диагностических лабораторий. // Клин.лаб.диагностика 1999. №6. С.25-32.

40. Шаимова В.А. Роль провоспалительных цитокинов при заболеваниях глаз // Цитокины и воспаление. 2005. Т. 4. № 2. С. 13-15.

41. Шварц В. Регуляция метаболических процессов интерлейкином 6 // Цитокины и воспаление. 2009. Т. 8. № 3. С. 3-10.

42. Шульженко Е.Б., Виль-Вильямс И.Ф. Возможность осуществления длительной водной иммерсии методом «сухой» иммерсии // Косм: биол. и авиакосм. мед. 1976. Т. 10. №2. С.32-34.

43. Ярилин А. А. Основы иммунологии. М., 1999. 608 с.

44. Andersen L., Petersen J., Bendtzen К. Production of IL-1 beta, IL-1 receptor antagonist and IL-10 by blood mononuclear cells in chronic arthritis // Cytokine. 2000. Vol. 12. № 1. P. 62-68.

45. Andersson U., Hallden G., Persson U. et al. Enumeration of IFN-gamma producing cells by flow cytometry. Comparison with fluorescence microscopy // J. Immunol. Meth. 1988. Vol. 112. № 1. P. 139 142.

46. Arvin A.M. Varicella-zoster vims. // Clin Microbiol Rev. 1996. №9. P.361 -81.

47. Borchers A.T., Keen C.L., Gershwin M.E. Microgravity and immune responsiveness: implications for space travel. // Nutrition. 2002. №18 P.889-98.

48. Brenner I., Shephard R.J, Shek P.N. Immune function in hyperbaric environments, diving and decompression // Undersea Hyperb. Med. 1999. №26. P. 27-39.

49. Brooks B., Parry H., Lawry J., Rees R.C. Evidence that interleukin-4 suppression of lymphokine-activated killer cell induction is mediated through monocytes. // Immunol. 1992. Vol.75. №2. P.343-348.

50. Carson W., Ross M., Baiocchi R., et al. Endogenous production of interleukin 15 by activated human monocytes is critical for optimal production of IFN-y by natural killer cells in vitro. // J. Clin. Invest. 1995. Vol.96 P.2578-2583.

51. Chapes S.K., Morrison D.R., Guikema J.A., et al. Production and action'of cytokines in space. // Adv. Space Res. 1994. Vol.14 P.5-9.

52. Cohen S., Doyle W.J., Skoner D.P. Psychological stress, cytokine production, and severity of upper respiratory illness. // Psychosom. Med. 1999. Vol.61. P.175 -80.

53. Cohen S., Tyrrell D.A., Smith A.P. Psychological stress and susceptibility to the common cold. //N. Engl. J. Med. 1991. Vol.325 P.606 12.

54. Cross J., Benton H. The roles of IL-6 and IL-10 in B cell hyperactivity in systemic lupus erythematosus // Inflamm. Res. 1999. Vol. 48. №5. P.255-261.

55. Crucian B.E, Cubbage M.L., Sams C.F. Altered cytokine production by specific human peripheral blood cell subsets immediately following space flight // J. Interferon Cytokine Res. 2000. Vol.20. P.547-56.

56. Crucian B.E., Stowe R.P., Pierson D.L., Sams C.F. Immune system dysregulation following short- vs long-duration spaceflight // Aviation, Space, and Environmental Medcine. 2008. Vol.79. № 9. P.835-843.

57. Dalton D. K. Multiple defects of immune cell function in mice with disrupted interferon-gamma genes // Science. 1993. Vol.259. P.1739 1742.

58. Dinarello C. Role of pro and antiinflammatory cytokines during inflammation: experimental and clinical findins // J. Biol. Regul. Homeost Agents. 1997. Vol.11.№3. P.91-103.

59. Dinarello C.A. Interleukin-la, interleukin-ip receptors and interleukin-1 antagonist. Int. Rev. Immunol. 1998. Vol.16. №5. P.457-499.

60. Elenkov I. J. Glucocorticoids and the Thl/Th2 balance // Annals of the New York Academy of Sciences. 2004. Vol.1024. P. 138 146:

61. Fleming D.T., McQuillan G.M., Johnson R.E. at al. Herpes Simplex Virus type 2 in the USA, 1976 to 1994 // New Engl. J. Med. 1997. Vol. 337. P. 1105-1111.

62. Foulis A.K., McGill M., Farquharson M. A. Insulitis in 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in man — macrophages, lymphocytes, interferon-gamma containing cells // J. Pathol. 1991. Vol.165. №2. P.97-103.

63. Gordon S., Clarke S., Greaves D., Doile A. Molecular immunobiology of macrophages: recent progress // Curr.Opin.Immun. 1995. Vol.7. P.24-33.

64. Groer M.W., Davis M.W. Cytokines, infections, stress, and dysphoric moods in breastfeeders and formula feeders // J. Obstetric Gynecol. Neonatal Nurses. 2006. Vol.35. №5. P.599-607.

65. Heise M.T., Virgin I.V. The T cell independent role of gamma interferon and tumor necrosis factor alpha in macrophage activation during murine cytomegalovirus and herpes simplex infections // J. Virol. 1995. Vol. 69. P. 904-909.

66. Hirschhom K., Hirschhorn R. 1974. Mechanisms of lymphocyte activation. In: Mechanisms of Cell-Mediated Immunity. R.T. McCluskey and S.Cohen, eds., John Wiley and Sons, Inc., NY, P. 115 134.

67. Huang J.L., Kuo M.L., Hung I. J. et al. Lowered IL-4-producing T cells decreased IL-4 secretion in peripheral blood from subjects with juvenile rheumatoid arthritis // Chang Gung Med. J. 2001. Vol. 24. № 2. P. 77-83.

68. Janeway Ch., Travers P., Walport M., Capra J. // Immunobiology: the immune system in health and disease. London. 1999. 635 p.

69. Jovanovic D.V., Di Battista J.A., Martel-Pelletier J. Et al. IL-17 stimulates the production and expression of proinflammatory cytokines IL-beta and TNF-alpha by human macrophages // J. Immunol. 1998. Vol.160 №7 P.3513-3521.

70. Kawamoto N., Kaneko H., Takemura M. et al. Age-related changes in intracellular cytokine profiles and Th2 dominance in allergic children // Pediatr. Allergy Immunol. 2006. № 2. P. 125 133.

71. Kellar K.L., Douglass J.P. Multiplexed microsphere-based flow cytometric immunoassays for human cytokines // J. Immunol. Meth. 2003. Vol. 279. P.277 285.

72. Kidd P. Thl/Th2 balance: the hypothesis, its limitations, and implications for health and disease // Altern. Med. Rev. 2003. Vol. 8. № 3. P. 223 246.

73. Killestein J., Den Drijver B. F., Van der Graaff W.L. et al. Intracellular cytokine profile in T-cell subsets of multiple sclerosis patients different features in primary progressive disease // Multiple Scleros. 2001. Vol. 7. №3. P.145- 150.

74. Konstantinova I.V., Rykova M.P., Lesnyak A.T., Antropova E.N. Immune changes during lond-duration missions // J. Leukoc. Biology. 1993. Vol. 54. P. 189.

75. Kopf M., Le Gros G., Bachmann M. // Nature. 1993. Vol. 362. P. 245 -248.

76. Magnan A.O., Mely L.G., Camilla C.A. et al. Assessment of the Thl/Th2 paradigm in whole blood in atopy asthma. Increased INF-gamma-producing CD8+ T cells in asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol.161. №6. P. 1790- 1796.

77. Majeroni B.A., Chlamydial cervicitis: complications and new treatment options // Am.Fam.Phisician. 1994. Vol.49 P. 1825-9.

78. Mangge H., Felsner P., Herrmann J. et al. Early rheumatoid arthritis is associated with diminished numbers of Thl cells in stimulated peripheral blood // Immunobiology. 1999. Vol. 200. № 2. P. 290 294.

79. McFarland W. Factors affecting the immunological reactivity of human lymphocytes in vitro. II "Pure" lymphocytes versus total leucocytes, in: Rieke O.W. (Hrsg). Proc. Ill Ann. Leucocyte culture Conf., Academic Press. New York, 1969. P.77-86

80. Mehta S.K., Cohrs R.J., Forghani B. et al. Stress-induced Subclinical Reactivation of Varicella Zoster Virus in Astronauts // Journal of Medical Virology. 2005. Vol.72. P.174-179.

81. Mehta S.K., Stowe R.P., Feiveson A.FI. et al. Reactivation and shedding of cytomegalovirus in astronauts during spaceflight // J. Infect. Dis. 2000. Vol.182 P.1761-1764.

82. Mosmann T.R., Cherwinski H., Bond M.W. et al. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokineactivities secreted proteins // J. Immunol. 1986. Vol. 136. N 7. P. 2348 — 2357.

83. Mosmann T.R., Coffman R.L. Thl and Th2 cells: different paterns of lymphokine secretion lead to different functional properties // Annu. Rev. Immunol. 1989. Vol.7. P. 145- 173.

84. Naldini A., Pucci A. and Carraro F. Hypoxia induces the expression and release of interleukin 1 receptor antagonist in mitogen-activated mononuclear cells. // Cytokine. 2001. Vol. 13, № 6. P. 334-341.

85. Naldini A., Carraro F., Silvestri S., Bocci V. Hypoxia affects cytokine production and proliferative responses by human peripheral mononuclear cells. //J. Cell Physiol. 1997. Vol.173. №3. P.335-42.

86. Nicola N.A. Guidebook to Cytokines and their Receptors. Oxford University Press, 1994. 284 p.89.0ppenheim J., Feldman M. Cytokine Reference. Academic Press, London, 2000. 2015 p.

87. Orange J.S., Biron C.A. Characterization of early IL-12, IFN-a/(3 and TNF effects on antiviral state and NK cell responses during murine cytomegalovirus infection // J. Immunol. 1996. Vol. 156. P.4746-4756.

88. Pagano J.S., Lemon S.M. The herpesviruses. In: Braude A., Davis C., Fierer J. Infectious diseases and medical microbiology. Philadelphia: WB Saunders Company. 1986. P.470 7.

89. Philp R.B., Freeman D., Francey I. Hematology and blood chemistry in saturation diving: II. Open-sea vs. Hyperbaric chamber // Undersea Biomed. Res. 1975. Vol.4. P.251-265.

90. Pierson DL, Stowe RP, Phillips TM et al. Epstein-Barr Virus Shedding by Astronauts During Space Flight // Brain, Behavior, and Immunity. 2005. Vol.19 P.235-242.

91. Rabinovitch A., Suarez-Pinson W.L., Sorensen O. et al. IFN-gamma gene expression in pancreatic islet-infiltrating mononuclear cells correlates with autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice // J. Immunol. 1995. Vol. 154. №9. P.4874- 4882.

92. Rozlog L.A., Kiecolt-Glaser J.K., Marucha P.T., et al. Stress and immunity: implications for viral disease and wound healing. // J. Periodontol. 1999. Vol.70 P.786-92.

93. Rykova M.P., Antropova E.N., Larina I.M., Morukov B.V. Humoral and cellural immunity in coamonauts after the ISS missions // Acta Astronáutica. 2008. Vol.63. P.697-705.

94. Shinomiya N., Suzuki S., Hashimoto A., Oiwa H. Effect of deep saturation diving on the lymphocyte subsets of healthy divers // Undersea Hyperb. Med. 1994. № 21. P. 277-286.

95. Shirai T., Suzuki K., Inui N. et al. Thl/Th2 profile in peripheral blood in atopic cough and atopic asthma // Clin. Exp. Allergy. 2003. Vol. 33. № 1. P.84 89.

96. Sonnenfeld G. Effect of space flight on cytokine production. // Acta Astronaut. 1994. Vol.33. P.143-7.

97. Sonnenfeld G., Miller E.S. The role of cytokines in immune changes induced by spaceflight. // J. Leukoc. Biol. 1993. Vol.54. P.253-8.

98. Sonnenfeld G., Shearer W.T., Immune function during space flight // Nutrition. 2002. Vol.18. P.899-903.

99. Stowe R.P., Mehta S.K., Ferrando A.A., et al. Immune responses and latent herpesvirus reactivation in spaceflight // Aviat. Space Environ. Med. 2001. Vol.72. №10. P.884-891.

100. Stowe R.P., Pierson D.L., Barrett A.D. Elevated stress hormone levels relate to Epstein-Barr virus reactivation in astronauts // Psychosom. Med. 2001. Vol.63. P.891-895.

101. Stowe R.P., Sams C.F. Mehta S.K. et al. Leukocyte subsets and neutrophil function after short-term spaceflight // J. Leukoc. Biol. 1999. Vol.65 P.179-186.

102. Su H.C., Cousens L.P., Fast L.D. et al. CD4-T cell interactions in IFN-y and IL-4 responses to viral infections // J. Immunol. 1998. Vol. 160. P. 5007-5017.

103. Sun H.B., Zhu Y.X., Yin T. et al. MRG1, the product of a melanocyte-specific gene related gene, is a cytokine-inducible transcription factor with transformation activity // Proc. Natl. Acad. Sei. 1998. Vol.95. №23. P.13555-13560.

104. Taylor C.R., Dardano J.R. Human cellular immune responsiveness following space flight // Aviat. Space and Environ. Med. 1983. Vol. 54. №1. P. 55-59.

105. Thiounn N., Pages S., Flam T. et al. IL-6 is a survival prognostic factor in renal cell carcinoma // Immunol. Let. 1997. Vol.58. P. 121-124.

106. Weiss G., Bogdan C., Hentz M. Pathways for regulation of macrophage iron metabolism by the anti-inflamatory cytokine IL-4 and IL-13 //J. Immunol. 1997. Vol.158. №1 P.420-425.

107. Wenner C. et al. Roles of IFN-y and IFN-a in IL-12-induced T helper cell-1 development // J. Immunol. 1996. Vol. 156. P.1442-1447.

108. Zamojska R., Travers P. T cell Receptors // Oxford, 1995. P.46 - 49.

109. Zhou W., Zhang F., Aune T. M. Either IL-2 or 1L-12 is sufficient to direct Thl differentiation by nonobese diabetic T cells // J. Immunol. 2003. Vol. 170. №2. P. 735 -740.