Характеристика протеомного профиля сыворотки крови здорового человека при воздействии факторов космического полета тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.08, кандидат биологических наук Пахарукова, Наталия Анатольевна

• Пахарукова, Наталия Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пахарукова, Наталия Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

1. ВВЕДЕНИЕ

2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

2.1. Понятие здоровье и проблема нормы в космической медицине

2.2. Изучение белковой композиции плазмы крови здорового человека при воздействии факторов космического полета

2.2.1. Изменения белков сыворотки и плазмы крови после космических полетов разной продолжительности

2.2.2. Изменения белков сыворотки и плазмы в экспериментах по моделированию факторов космического полета

2.2.2.1. Изменения белков сыворотки и плазмы крови в условиях антиортостатической гипокинезии

2.2.2.2. Изменения белков сыворотки и плазмы крови в условиях «сухой» иммерсии

2.2.2.3. Изменения белков сыворотки и плазмы крови в условиях длительной изоляции в гермообъеме

2.3. Протеомные методы исследования

2.3.1. Прямое масс-спектрометрическое профилирование

2.3.1.1. Технология белковых чипов SELDI-TOF

2.3.1.2. Технология префракционирования образцов на магнитных частицах перед MALDI-TOF масс-спектрометрией

2.3.1.3. Использование микрохроматографических насадок ZipTip перед прямым масс-спектрометрическим профилированием

2.3.1.4. Воспроизводимость технологий прямого профилирования

2.3.1.5. Сыворотка крови как объект для прямого протеомного профилирования

2.3.1.6. Идентифицированные белки масс-спектрометрических профилей сыворотки и плазмы крови

2.4. Пластичность протеомного профиля сыворотки крови здорового человека

2.5. Преимущества и недостатки прямого массспектрометрического профилирования

2.6. Возможность использования метода прямого масс-спектрометрического профилирования в оценке адаптации организма к экстремальным факторам среды л j. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Материалы исследования

3.2. Объекты исследования j.j. Циклограмма получения образцов крови и описание экспериментов по моделированию факторов космического полета

3.3.1. Длительные космические полеты

3.3.2. 1-суточная антиортостатическая гипокинезия (-15°) n n n j.J.J. 7-суточная «сухая» иммерсия

3.3.4. 105-суточная изоляция в гермообъеме

3.3.5. 9-суточная изоляция в условиях гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среды j.j.6. Исследование групповой вариабельности протеомного профиля сыворотки крови

3.3.7. Исследование индивидуальной вариабельности протеомного профиля сыворотки крови

3.4. Методы исследования

3.4.1. Получение проб сыворотки крови

3.4.2. Получение проб плазмы крови

3.4.3. Предобработка образцов сыворотки с использованием магнитных частиц ClinProt MB IMAC Си («Bruker Daltonics»)

3.4.4. Предобработка образцов сыворотки с использованием магнитных частиц ClinProt MB WCX («Bruker Daltonics»)

3.4.5. Предобработка образцов сыворотки с использованием магнитных частиц ClinProt MB WAX («Bruker Daltonics»)

3.4.6. Префракционирование образцов сыворотки с использованием микронаконечников ZipTip С

3.4.7. Масс-спектрометрические измерения

3.4.8. Анализ масс-спектров

3.4.9. Контроль качества масс-спектров

3.4.10. Статистический анализ

3.4.11. Тандемная масс-спектрометрия и идентификация отличающихся пиков

4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

4.1. Оптимизация метода профилирования сыворотки крови здорового человека

4.1.1. Выбор объекта для прямого профилирования

4.1.2. Выбор воспроизводимой технологии для прямого протеомного профилирования сыворотки

4.2. Характеристика вариабельности низкомолекулярного субпротеома сыворотки крови здорового человека в привычных условиях жизнедеятельности

4.2.1. Групповая вариабельность протеомного профиля сыворотки крови

4.2.2. Индивидуальная вариабельность протеомного профиля сыворотки крови

4.3. Характеристика протеомного профиля сыворотки крови при воздействии факторов космического полета

4.3.1. Изменения протеомного профиля после длительных космических полетов (169-199 суток)

4.3.2. Изменения протеомного профиля сыворотки крови в эксперименте с 24-часовой антиортостатической гипокинезией (-15°)

4.3.3. Изменения протеомного профиля сыворотки крови в эксперименте с 7-суточной «сухой» иммерсией

4.3.4. Изменения протеомного профиля сыворотки крови в эксперименте со 105-суточной изоляцией в гермообъеме

4.4. Изменения протеомного профиля сыворотки крови в условиях гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среды (13,53%, 28,26%, 58,21%)

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Характеристика протеомного профиля сыворотки крови здорового человека при воздействии факторов космического полета»

Актуальность работы

В настоящее время протеомика активно развивается во многих странах мира и занимает ведущие позиции в научных программах современной прикладной и фундаментальной биологии, а также фармацевтики и смежных с ней дисциплин. Перед международным консорциумом «Протеом человека», (HUPO, Human Proteome Organization) ставятся задачи инвентаризации всех белков человека, построения молекулярных белковых атласов клеток, органов и тканей, выяснения закономерностей регуляции работы белков при посттрансляционных модификациях, выявления схем белок-белковых взаимодействий и новых маркеров патологических процессов. С развитием протеомики связывают большие надежды по внедрению новых подходов при диагностике различных заболеваний, созданию новых лекарственных соединений и выяснению новых закономерностей функционирования клеток (Говорун В.М., Арчаков А.И., 2002).

Однако, несмотря на ведущиеся во всем мире исследования по направленному поиску биомаркеров различных патологических состояний, систематическое изучение протеома здорового человека только начинается. Отдельные попытки охарактеризовать вариабельность белков печени (Zhang X., Guo Y., Song Y. et al., 2006), панкреатического сока (Chen R., Pan S., Brentnall T.A. et al., 2005) и плазмы крови (Nelsestuen G.L., Zhang Y., Martinez M.B. et al., 2005), предпринятые в недавних исследованиях, не дают представления о групповой вариабельности белков в большой выборке обследуемых и об изменениях белковой композиции за длительный период времени.

Очевидно, что протеом здорового человека в состоянии сохранения организмом его функциональных резервов чрезвычайно пластичен. Помимо значительных различий протеомного профиля у разных индивидуумов и естественных колебаний индивидуального протеома во времени, существуют вариации количественного содержания и качественного состава белков, связанные с адаптивным ответом на изменение внешних условий. Так, на протеом сыворотки крови могут оказать влияние различные факторы: питание (содержание в пище жиров и белков), курение, занятия спортом, длительный постельный режим (Anderson N.L. & Anderson N.G., 2002) и циркадианные ритмы (Linkowski P., Spiegel К., Kerkhofs М. et al., 1998).

Большой интерес представляет характеристика вариабельности белковой композиции у специально отобранной группы здоровых людей для определения интервала физиологической нормы различных белков внутри человеческой популяции. Физиологическая норма указывает на сохранение достаточного уровня функциональных возможностей организма. Для изучения характеристик нормы очень важен отбор здоровых людей, образующих так называемую референтную группу. Референтные группы — это специально отобранные группы людей, состояние здоровья которых определено и однородно (например, космонавты, допущенные к выполнению полетов) (Григорьев А.И. Баевский P.M., 2001).

Для оценки приспособленности организма к изменяющимся условиям среды необходимо упомянуть о понятии адаптивной нормы как результате приспособления организма к длительно действующему фактору, имеющему субэкстремальный характер, что вызывает мобилизацию функциональных резервов при некотором напряжении регуляторных систем. У одних людей это напряжение находится в умеренных пределах, у других оно может быть резко выраженным, что зависит от индивидуальных адаптационных возможностей организма. Из этого следует высокая неопределенность понятия нормы как исходной точки отчета в различных оценочных шкалах. Здоровье обычно отождествляется с отсутствием существенных отклонений от нормы, поэтому является крайне важным понимание того, что есть норма, как определяются отклонения от нее, какие отклонения являются существенными, а какие нет (Григорьев А.И., Баевский P.M., 2007).

При выполнении космических полетов, а также при участии в модельных экспериментах, имитирующих отдельные стороны космической экспедиции, человек сталкивается с непривычными для него условиями. Изменения, происходящие в организме, затрагивают все системы органов, в том числе изменяется и белковый состав крови. Характеристика изменений белковой композиции является основой для изучения молекулярного ответа человека в новых условиях существования. С помощью различных биохимических методов (например, радиоиммуннологического анализа, иммунодиффузии, электрофореза в ацетатцеллюлозном геле) были проанализированы изменения многих гормонов белковой природы (инсулина, соматотропина, ренина и других) (Ларина И.М. 2000; 2003; Григорьев А.И. с соавт., 1999), компонентов иммунной системы (иммуноглобулинов, факторов комплемента) (Гусева Е.В., Ташпулатов Р.Ю, 1979, 1980; Герцик Ю.Г., 2004), белков системы свертывания крови (Фомин. А.Н., 1981) и «острой» фазы (Ларина О.Н., 1992; 2006), ферментов, в т.ч. протеолитических (Тигранян с соавт., 1987). Протеомные методы для анализа изменений белков в космических полетах и наземных экспериментах ранее не использовались. Сыворотка крови человека является удобным объектом для исследований, поскольку содержит белки практически всех тканей организма, и исследование ее протеомного состава может дать достаточно полную информацию о физиологическом состоянии организма. Однако присутствие в ней солей и высококопийных белков, среди которых содержание альбумина и глобулинов составляет более 90%, и большой динамический диапазон концентраций белков (10-11 порядков) (Anderson N.L., Polanski М., Pieper R. et al., 2004) значительно затрудняет анализ белковой композиции при использовании одного конкретного методического подхода. Поэтому для комплексной оценки протеома сыворотки необходимо сочетание различных технологических платформ (как разделения сложных белковых смесей, так и детектирования белков). Технология прямого протеомного масс-спектрометрического профилирования сочетает предварительное фракционирование образцов сыворотки на магнитных частицах или других носителях, которые связывают белки с определенными свойствами, и масс-спектрометрический анализ смеси пептидов и белков, ионизированных с помощью матрицы. Данная технология является высокопроизводительной, позволяет анализировать одновременно несколько десятков пептидов, белков (до 17000 Да) и белковых фрагментов, составляющих так называемый низкомолекулярный субпротеом, а также посттрансляционные модификации (PTMs) белков. Оценка изменений многих компонентов низкомолекулярного субпротеома и PTMs белков в космических полетах и наземных экспериментах ранее не проводилась. Таким образом, использование протеомных подходов дает возможность уточнить и дополнить картину изменений композиции белков сыворотки при воздействии факторов космического полета, что приведет к пониманию молекулярных механизмов сохранения гомеостаза в экстремальных условиях среды и позволит в будущем разработать принципиально новые средства профилактики неблагоприятных последствий действия микрогравитации. Характеристика состояния здоровья человека в гипоксической аргоносодержащей среде представляет интерес в плане ее возможного использования в замкнутых объектах различного назначения (возможно, и на космической станции) для обеспечения пожаробезопасности.

Цель работы: характеристика протеомного профиля сыворотки крови здорового человека при воздействии на организм факторов космического полета и в условиях гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среды. Задачи исследования:

1) выбор наиболее воспроизводимого метода прямого протеомного профилирования сыворотки крови;

2) изучение групповой и индивидуальной вариабельности протеома сыворотки крови здорового человека;

3) оценка изменений протеомного профиля сыворотки после длительных космических полетов и при воздействии условий модельных экспериментов (антиортостатической гипокинезии, иммерсии, изоляции в гермообъеме);

4) характеристика изменений белковой композиции сыворотки крови здорового человека в условиях гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среды.

Научная новизна работы

Впервые была проанализирована индивидуальная и групповая вариабельность низкомолекулярного субпротеома сыворотки крови здорового человека. Были обнаружены наиболее пластичные и стабильные компоненты протеомного профиля. Впервые определены границы индивидуальной вариабельности пиков протеомного профиля сыворотки здорового человека за длительный период времени (до 12 месяцев). Охарактеризованы изменения белковой композиции сыворотки крови после длительных космических полетов и в ходе различных наземных экспериментов (1-суточная антиортостатическая гипокинезия, 7-суточная «сухая» иммерсия, 105-суточная изоляция в гермообъеме, 9-суточная изоляция в гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среде) с помощью технологии прямого масс-спектрометрического профилирования. Теоретическая и практическая значимость работы

В ходе данной работы были обнаружены белковые компоненты, характеризующиеся высокой индивидуальной и групповой вариабельностью внутри человеческой популяции, что ограничивает применение данных белков как потенциальных биомаркеров различных заболеваний в протеомной диагностике. Белки и пептиды, обладающие незначительной дисперсией в популяции здоровых лиц, напротив, могут представить важную информацию о состоянии здоровья при резком изменении их уровня.

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Технологическая платформа, включающая прямое масс-спектрометрическое профилирование после префракционирования сыворотки крови на магнитных частицах MB WCX является информативным и воспроизводимым методом анализа ее белковой композиции;

2. Низкомолекулярный субпротеом сыворотки крови здоровых лиц в условиях обычной жизнедеятельности характеризуется значительной групповой и индивидуальной вариабельностью;

3. Длительные космические экспедиции и эксперименты с моделированием воздействия факторов космического полета вызывают функциональную

11 перестройку белковой композиции сыворотки крови, проявляющуюся в изменении пиков белков «острой фазы» и липидного обмена, а также протеолитических ферментов.

4. 9-суточная изоляция в условиях гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среды приводит к уменьшению площадей пиков большинства изученных пептидов, белков и белковых фрагментов, что связано с нарушением их синтеза вследствие развития обратимой дисфункции печени в условиях гипоксии и повышенного давления. Апробация работы

Основные положения работы были представлены на следующих конференциях:

1) VII конференция молодых ученых специалистов и студентов, посвященная Дню космонавтики и приуроченная к 45-летию ГНЦ РФ ИМБП РАН, 9 апреля. 2008;

2) VIII конференция молодых ученых специалистов и студентов, посвященная Дню космонавтики. Москва, 14 апреля, 2009;

3) 30 Annual International Gravitation Physiology Meeting, Xi'an, China, 24-29 May, 2009;

•L

4) 17 IAA Human in Space Symposium, Moscow, Russia, 7-11 June, 2009;

5) IV Российский симпозиум «Белки и пептиды», Казань, 23-27 июня, 2009;

6) 3rd Central and Eastern European Proteomics Conference, Budapest, Hungary. 6-9 October,

2009;

7) Итоговая конференция по результатам выполнения мероприятий за 2009 год в рамках приоритетного направления «Живые системы» ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы». Москва. 25-27 ноября 2009;

8) Russian-French-Byelorussian conference «Neurovascular impairments induced by environmental conditions: molecular, cellular and functional approaches». Angers. France, 10-13 March, 2010;

9) IX конференция молодых ученых специалистов и студентов, посвященная Дню космонавтики, 14 апреля, 2010, Москва.

Диссертация апробирована 12 мая 2010 г. на секции «Космическая физиология и биология» учёного совета ГНЦ РФ - ИМБП РАН, протокол № 3. Список публикаций по материалам диссертации

По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах из перечня Высшей аттестационной комиссии Российской Федерации.

1. Пахарукова Н.А., Пастушкова JT.X., Трифонова О.П., Пятницкий М.А., Власова М.А., Никитин И.П., Мошковский С.А., Николаев Е.Н., Ларина И.М.

Оптимизация метода профилирования сыворотки крови здорового человека. Физиология человека, 2009, т.35, No.3, с.101-107;

2. Пахарукова Н.А., Носовский А. М., Пастушкова J1.X., Трифонова О.П. Ларина И.М. Выбор статистического подхода для анализа протеомных профилей сьюоротки крови здорового человека. Авиакосмическая и экологическая медицина, 2009. No.4, с.60-66;

3. Пахарукова, Н.А., Пастушкова Л.Х., Попова Ю.А., Трифонова О.П., Ларина И.М. Исследование протеомного профиля сыворотки крови здорового человека в условиях гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среды. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010, т. 148, №1, стр. 42-45.

4. Pakharukova Natalia, Larina Irina, Pastushkova Ludmila, Grigoriev Anatoly Changes of human serum proteome profile during 7-day "dry" immersion. Acta Astronautica, 2010, http://dx.doi.ore/10.1016/j .actaastro.2009.10.014

Работа выполнена в лаборатории метаболизма и иммунологии ГНЦ РФ - ИМБП РАН в рамках ФЦП «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научно-технологического комплекса России на 2007-2012 годы», при поддержке программы ОБН РАН № 6006/3, грантов Президента РФ «Ведущие научные школы» № НШ-3402.2008.4 и РФФИ № 08-04-01533-а.

Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований с обсуждением, заключения, выводов, списка литературы. В диссертации приведены 17 таблиц и 29 рисунков. Список использованной литературы содержит 101 отечественный и 161 зарубежный источник.

Заключение диссертации по теме «Авиационная, космическая и морская медицина», Пахарукова, Наталия Анатольевна

6. выводы

1. Технология прямого масс-спектрометрического профилирования в космической биологии и медицине является методом выбора для проведения скринингового анализа пептидов, метаболитов и белков (до 17 ООО Да) в оценке изменений субпротеома биологических жидкостей при воздействии факторов космического полета.

2. Префракционирование образцов сыворотки крови на магнитных частицах MB WCX перед прямым масс-спектрометрическим профилированием является информативной и воспроизводимой технологической платформой для характеристики низкомолекулярного субпротеома сыворотки крови здорового человека (CV=15,9%).

3. Протеомный профиль сыворотки крови здоровых лиц (20-50 лет, п=58) в обычных условиях жизнедеятельности характеризуется значительной групповой вариабельностью (CV=42,6%): большой разброс имеют фрагменты высокомолекулярного кининогена, интер-а-трипсинового ингибитора, СЗ и С4а фрагменты комплемента, аполипопротеин CI, тромбоцитарный фактор IV, (i2-микроглобулин и цистатин С. Дисперсия пиков высокомолекулярного кининогена, интер-а-трипсинового ингибитора, аполипопротеинов All и CIII возрастает с увеличением возраста.

4. Компоненты протеомного профиля сыворотки крови здорового человека могут значительно изменяться во времени: среднее значение коэффициента вариации спектров, полученных за 24 часа, составило 16%, за 60 суток - 26,4%, за 6 месяцев -27,5%, за 12 месяцев - 42,3%. Наиболее пластичными белками низкомолекулярного субпротеома являются аполипопротеин CI, инсулин, цистатин С, а также фрагмент высокомолекулярного кининогена (m/z=1945 Да). Индивидуальные изменения пластичной части субпротеома (до 17 000 Да) могут маскировать эффекты воздействий, предъявляемых организму здорового человека.

5. Стабильную часть протеомного профиля сыворотки крови здорового человека в условиях обычной жизнедеятельности составляют аполипопротеин А II, фрагменты кластерина и транстиретина, что делает их ценными маркерами временной деградации белковых компонентов сыворотки при ее длительном хранении в банке биоматериала, а также косвенными маркерами эффективности терапии.

6. Учет параметров групповой вариабельности и темпов проявления индивидуальной пластичности позволяют выделить функциональные сдвиги белковой композиции сыворотки крови после длительных космических полетов и модельных экспериментов. Показано, что эти условия вызывают, изменения пиков белков острой фазы» (р2-микроглобулин, цистатин С) и липидного обмена (аполипопротеины CI, CIII, АН). В периоде реадаптации после завершения космических полетов, как и в модельных экспериментах, регистрируются сдвиги активности протеолитических систем крови, что приводит к изменению паттерна фрагментов белков. Характер изменений определяется условиями конкретного эксперимента.

7. В условиях гипербарической кислородно-азотно-аргоновой среды наблюдались наиболее значительные изменения низкомолекулярного субпротеома сыворотки крови, проявляющиеся в уменьшении площадей пиков аполипопротеина АН, форм аполипопротеина CI, тканевого активирующего пептида III, пептида-активатора коагуляционного фактора XIII, тромбоцитарного фактора IV, [32-микроглобулина, что связано с нарушением их синтеза вследствие развития обратимой дисфункции печени в условиях гипоксии и повышенного давления.

7. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для успешного поиска и валидации белковых биомаркеров, обнаруживаемых в низкомолекулярном субпротеоме сыворотки крови, необходимо принимать во внимание границы их групповой и индивидуальной вариабельности в популяции здоровых людей. Белки, характеризующиеся большой дисперсией в группе здоровых лиц, следует исключить из списка потенциальных кандидатов в биомаркеры или следовать стандартным методам отбора здоровых обследуемых для их включения в контрольные группы в клинических исследованиях.

2. Рекомендуется проводить мониторинг показателей липидного обмена, иммунной системы и активности протеолитических ферментов и их ингибиторов в космических полетах и модельных экспериментах.

3. При проведении как длительных экспериментальных водолазных спусков, так и лечебной рекомпрессии необходимо контролировать показатели синтетической функции печени.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пахарукова, Наталия Анатольевна, 2010 год

1. Алешкин В.А., Новикова Л.И., Лютов А.Г. и др. Белки острой фазы и их клиническое значение. // Клиническая медицина 1998. - №8. - С. 39.

2. Аметов А. С. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов // Русский медицинский журнал. Эндокринология. 2006. - Т. 14. -№26. - С. 1867-1880.

3. Афонин Б.В. Влияние космических полетов и условий антиортостатической гипокинезии различной продолжительности на концентрацию инсулина в крови. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1989. - Т.23 - №3. - С. 77-79.

4. Афонин Б.В. Состояние пищеварительной системы в длительных космических полетах и гипокинезии. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1999. - Т.9. -№7. - С.5.

5. Афонин Б.В. Система пищеварения. Послеполетные клинико-физиологические исследования Орбитальная станция «Мир». // М.: Аником, 2001. Т. 1. - С. 620-628.

6. Бабко А.К., Пилипенко А.Т. Фотометрический анализ. Т. 1. Общие сведения и аппаратура. // М.: Химия, 1968 388 с.

7. Балаболкин М.И. Эндокринология. // М.: Универсум паблишинг, 1998, 416 с.

8. Баранов В.М., Демин Е.П., Степанов В.А. и др. Организационно-методические проблемы модельных экспериментов с длительной изоляцией в гермообъекте. Модельный эксперимент с длительной изоляцией: проблемы и достижения. // М.: Слово, 2001.-С. 5-20.

9. П.Баркаган, З.С., Момот, А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. // М.: Ньюдиамед, 2008 296 с.

10. Бельтюков ПЛ., Галебская J1.B., Симкина Н.Б. и др. Состояние системы комплемента человека после протеолитической обработки in vitro. // Вестник Московского Университета. Серия 2. Химия. 2003. - Т. 44. - № 1. - С. 24-27.

11. Бокарев И.Н., Попова JI.B., Кондратьев Т.Б. Венозный тромбоэмболизм: лечение и профилактика // Consilium Medicum. Хирургия. 2005. - Т. 7. - №1. - С. 44-52.

12. Булатов М.И. Калинкин И.П. Практическое руководство по фотоколориметрическим и спектрофотометрическим методам анализа // JL: Химия, 1976, 176 с.

13. Буравкова Л.Б., Ларина И.М., Попова И.А. Особенности метаболизма у человека при выполнении физической нагрузки после 7-суточной «сухой» иммерсии. // Физиология человека, 2003. Т.29. - №5. - С. 82-89.

14. Буравкова Л.Б., Попова Ю.А. Влияние гипербарической среды различного газового состава на метаболические показатели крови человека. // Физиология человека. — 2007. Т.ЗЗ. - №5. - С. 102-112.

15. Ветрова Е.Г., Дроздова Т.Е., Попова И.А. Влияние клиностатической и ортостатической гипокинезии на активность ферментов сыворотки крови. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1988. -Т.22. - №4. - С. 70-73.

16. Власова М.А. Протеомная диагностика рака яичника с применением SELDI-масс-спектрометрии: Диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва, 2007 - 102 с.

17. Воронин Е.С., Петров A.M., Серых М.М. Иммунология // М.: Колос-Пресс, 2002. -408 с.

18. Газенко О.Г., Григорьев А.И., Наточин Ю.В. Водно-солевой гомеостаз и невесомость. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1980. - Т.14. - №5. - С. 3-10.

19. Герцик Ю.Г. Уровень сывороточных иммуноглобулинов и специфических IgE-антител при действии факторов космического полета и их моделировании: Автореферат диссертации на соискание степени канд. биол. наук. Москва, 2004 - 24 с.

20. Говорун В.М., Арчаков А.И. Протеомные технологии в современной биомедицинской науке. // Биохимия. 2002. - Т.67. - №10. - С. 1109-1123.

21. Григорьев А.И., Ларина И.М. Содержание соматотропина и других регуляторов мышечного метаболизма в крови человека при длительных космических полетах и гипокинезии. // Физиология человека. 1999. - Т.25. - №4. - С. 89-96.

22. Григорьев А.И., Баевский P.M. Концепция здоровья и проблема нормы в космической медицине. М.: «Слово», 2001, 96 с.

23. Григорьев А.И., Баевский P.M. Концепция здоровья и космическая медицина. // М.: Слово, 2007 208 с.

24. Гусева Е.В., Ташпулатов Р.Ю. Влияние 49-суточного космического полета на показатели иммунологической реактивности и белковый состав крови экипажа «Салют-5». // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1979. - Т.13. -№1-С. 3-8.

25. Гусева Е.В., Ташпулатов Р.Ю. Изучение альбумин-глобулинового состава крови экипажа орбитальной станции «Салют-3». // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1979 - Т.13 - № 3 - С. 15-18.

26. Гусева Е.В., Ташпулатов Р.Ю. Влияние полетов различной продолжительности на белковый состав крови космонавтов. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1980.-Т. 14. -№1,-С. 13-17.

27. Дедов И.И. Биоритмы гормонов. // М.: Медицина, 1992. 256 с.

28. Демин Д.Б. Годичная ритмика секреции инсулина и кортизола у детей, проживающих на различных географических широтах европейского севера. // Экология человека. -2007.-№3,-С. 20-23.

29. Заболотская И.В., Маркин А.А. Липидный состав сыворотки крови человека в эксперименте с длительной изоляцией. Модельный эксперимент с длительной изоляцией: проблемы и достижения. // М.: Слово, 2001, 437-446.

30. Иванов А. П., Гончаров И. Б., Репенкова Л. Г. Изменения реологических показателей крови и гемодинамики в условиях 14-суточной антиортостатической гипокинезии. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1990. - Т. 24. - № 4. — С. 30-32.

31. Каландаров С.К., Коршунова В.А., Проскурова Г.И. Влияние искусственной среды обитания гермообъектов на некоторые показатели обмена веществ у человека. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1986. - Т. 20 - № 10. - С. 343344.

32. Кирпиченок JI.H., Гидранович Л.Г., Шиленок В.Н. Активность протеолитических процессов при заболеваниях щитовидной железы. // Материалы конференции: Структура и функция протеолитических ферментов, Москва. 11-13 октября 2000 года. - С. 15.

33. Козлов А.А., Беркович А.Л., Качалова Н.Д. и др. Пособие для врачей-лаборантов по методам исследования плазменного гемостаза. // М.: Российская академия медицинских наук, 2006. 24 с.

34. Константинова И.В., Антропова Е.Н., Мешков Д.О. и др. Иммунная резистентность человека в течение длительной изоляции. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 1997. -Т.31. -№4. - С.57-60.

35. Корнилова Л.Н., Темникова В.В., Алехина М.И. и др. Влияние продолжительной микрогравитации на вестибулярную функцию. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2006. -Т.40. - №6. - С. 12-16.

36. Короленко Т.А., Филатова Т.Г., Юзько Ю.В. и др. Цистатин С биологическая роль и нарушения секреции при вирусном гепатите С и циррозе печени. // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - №12. - С. 18-20.

37. Корольков А.А. Диалектика и теоретическая медицина. // М.: Медицина, 1979. 235 с.

38. Ларина И.М., Суханов Ю.В, Лакота Н.Г. Механизмы ранних реакций водпо-электролитного обмена у человека в различных наземных моделях эффектов микрогравитации. // Авиакосмическая и экологическая медицина. — 1999. Т.ЗЗ. - №4. -С. 17-23.

39. Ларина И.М. Попова И.А, Михайлов В.М., Буравкова Л.Б. Гормональные механизмы обеспечения мышечной работы во время длительной антиортостатической гипокинезии. // Физиология человека. 1999. - Т.25. - №3. — С. 117-124.

40. Ларина И.М., Моруков Б.В., Григорьев А.И. Циркадианные ритмы минералотропных гормонов человека во время продолжительной антиортостатической гипокинезии. // Физиология человека. 1999. - Т.25. - №6. - С. 89-95.

41. Ларина И.М. Закономерности адаптации гормональных систем организма человека к условиям микрогравитации. // Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора биологических наук. Москва, 2000. - 51 с.

42. Ларина И.М. Гормональная регуляция. Послеполетные клинико-физиологические исследования. Орбитальная станция «Мир». // М.: Аником, 2001. Т. 1. - С.603-606.

43. Ларина И.М. Гормональная регуляция обмена веществ организма человека в условиях микрогравитации и при моделировании ее физиологических эффектов. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2003. - Т.37. - №2. - С.32-41.

44. Ларина И. М„ Носков В. Б., Ничипорук И. А. и др. Влияние десмопрессина на водно-солевой гомеостаз и ортостатическую толерантность в условиях антиортостаза. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2009. - Т.43. - №1. - С. 68-72.

45. Ларина О.Н. Белковый состав плазмы крови человека и животных при космических полетах и моделировании воздействия невесомости. Диссертация на соискание степени канд. биол. наук. Москва, 1992 - 154 с.

46. Ларина О.Н. Белковый состав плазмы крови космонавтов после длительных орбитальных полетов. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. — 1992. -Т.26. -№З.С. 67-69.

47. Ларина О.Н. Влияние длительной изоляции в гермообъекте на состав электрофоретических фракций и содержание некоторых индивидуальных белков плазмы. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 1997. - Т.31. - №5. - С. 4554.

48. Ларина О.Н. Воздействие факторов космического полета на продукцию белков, участвующих в адаптации к измененным условиям среды. // Материалы конференции «Организм и окружающая среда: адаптация к экстремальным условиям». Москва, 2003.- С. 204.

49. Ларина О.Н. Белки плазмы крови при длительных космических полетах. // Материалы XIII конференции по космической биологии и авиакосмической медицине, Москва, 2006.- 13-16 июня-С.167.

50. Ларина О.Н., Беккер A.M. Исследование индивидуальных особенностей регуляции уровней белков крови при моделировании воздействия микрогравитации на человека. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2006. - Т.43. - №1. - С.51-56.

51. Ларина О.Н., Беккер A.M., Умарходжаев P.M. Исследование показателей воспроизводимости метода двумерного электрофореза в ацетатцеллюлозе. // Технологии живых систем. 2006. - Т.З. - №5-6. - С. 20-23.

52. Левин Я.И. Мелатонин и неврология. // Русский медицинский журнал. Неврология и психиатрия. 2007. - Т.15. - №24. - С. 1851-1855.

53. Маркин А.А., Журавлева О.А. Биохимическое исследование крови. Послеполетные клинико-физиологические исследования Орбитальная станция «Мир». // М.: Аником, 2001.-Т. 1.-С. 606-612.

54. Маркин А.А., Журавлева О.А., Моруков Б.В. и др. Особенности обмена веществ у космонавтов после длительных полетов на международной космической станции. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2005. - Т.39. - №4. - С. 36-41.

55. Маркин А.А., Моруков Б.В., Журавлева О. А. и др. Динамика биохимических показателей крови в эксперименте с 7-суточной «сухой» иммерсией. // Ависакосмическая и экологическая медицина. — 2008. — Т.42. №5. — С. 56-60.

56. Моруков Б.В., Ларина И.М., Григорьев А.И. Изменения обмена кальция и его регуляция у человека во время длительного космического полета. // Физиология человека. 1998. - Т.24. -№ 2. - С. 102-107.

57. Моруков Б.В., Носков В.Б., Ларина И.М. и др. Водно-солевой обмен и функция почек в космических полетах и наземных модельных экспериментах. // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. — 2003. — Т.89. -№3. — С. 356-367.

58. Носков В.Б. Состояние водно-солевого обмена. Послеполетные клинико-физиологические исследования Орбитальная станция «Мир». // М.: Аником, 2001. -Т.1.-С. 599-603.

59. Пак С.Г. Инфекционные болезни: взгляд через призму времени. Актовая речь. -Москва, 2005. 43 с.

60. Попов И.Г., Лацкевич А.А. Аминокислоты в крови космонавтов до и после 211-суточного полета. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1984. -Т. 18. - №2. - С. 26-33.

61. Попова И.А., Ветрова Е.Г., Дроздова Т.Е. Активность ферментов сыворотки крови после длительных космических полетов. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1984. -Т. 18. - №5. -С. 81-82.

62. Попова И.А., Моруков Б.В., Арзамасов Г.С. и др. Особенности обмена веществ при 120-суточной антиортостатической гипокинезии. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1988. - Т.22. - №2. - С. 40-45.

63. Попова И.А., Ветрова Е.Г., Рустамьян JI.A. Оценка энергетического метаболизма космонавтов. // Физиолог. 1991. - Т.34 (1 Suppl). - С. 98-99.

64. Попова Ю.А. Гормональные и клинико-биохимические показатели крови здорового человека при пребывании в различных гипербарических средах. Автореферат диссертации на соискание степени кандидата медицинских наук. Москва, 2006, - 26 с.

65. Попова Ю.А., Буравкова Л.Б., Ларина И.М. и др. Влияние гипербарической среды различного газового состава на метаболические показатели крови и слюны здорового человека. // Физиология человека. 2008. - Т.34. - №1. - С. 114-125.

66. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. // М. МедиаСфера. 2006. -207 с.

67. Ройтберг Г.Е., Струтынский А.Е. Лабораторная и инструментальная диагностика заболеваний внутренних органов. // М.: Бином, 1999. 622 с.

68. Рыкова М.П., Антропова Е.Н., Мешков Д.О. Иммунологическое обследование. Послеполетные клинико-физиологические исследования Орбитальная станция «Мир». // М.: Аником, 2001. Т. 1. - С. 615-620.

69. Рыкова М.П., Герцик Ю.Г., Антропова Е.Н. и др. Влияние длительной изоляции на формирование аллергических реакций у человека. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2004. - Т. 38. - №2. - С. 24-28.

70. Рыкова М.П., Герцик Ю.Г., Антропова Е.Н. и др. Иммуноглобулин Е и аллерген-специфические IgE-антитела у космонавтов до и после длительных полетов на

71. Международной Космической Станции. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2006. - Т.40. - №2. - С. 19-22.

72. Северин Е.С., Алейникова Т.Л., Осипов Е.В. Биохимия. // М.: Медицина, 2000.- 161 с.

73. Смирнов К.В., Медкова И.Л., Жизневская О.В. и др. Некоторые показатели липидного обмена у человека в условиях антиортостатической гипокинезии и их коррекция. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1986. - Т.20. - №5. - С. 34-37.

74. Смирнов К.В. Пищеварение и гипокинезия. // М.: Медицина, 1990. 224 с.

75. Смолин В.В., Соколов Г.М., Павлов Б.Н. Медико-санитарное обеспечение водолазных спусков: руководство для водолазных врачей и фельдшеров. // М.: Слово, 1999. 688 с.

76. Сологуб Т.В., Романцов М.Г., Кремень Н.В. и др. Свободнорадикальные процессы и воспаление (патогенетические, клинические и терапевтические аспекты). Учебное пособие для врачей. // М.: Академия Естествознания, 2008. 143 с.

77. Суханов Ю.В., Ларина И.М., Смирнова Т.М. и др. Суточная динамика гормональной регуляции водно-солевого обмена у человека при длительной гипокинезии. -Физиология человека. 1991. - Т.17. - №2. - С. 93-98.

78. Тигранян Р.А., Калита Н.Ф., Киселева Т.А. и др. Гормональная реакция организма космонавтов после завершения кратковременных космических полетов. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1987. - Т.21. - №3. - С. 32-35.

79. Уильяме Р. Биохимическая индивидуальность: Основы генетотрофной концепции. // М.: Иностранная литература, 1960. 296 с.

80. Фомин А.Н. Фибриноген крови при 7-суточной водной иммерсии и кратковременном космическом полете. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1981. -Т. 15. - №5. - С. 83-85.

81. Шевченко О.П. Белки острой фазы воспаления. // Лаборатория. — 1996. №1. - С. 3-6.

82. Шевченко В.Е., Арноцкая Н.Е., Трифонова О.П. и др. Профилирование низкомолекулярного протеома плазмы крови для обнаружения потенциальных маркеров рака легкого. // Масс-спектрометрия. 2007. - Т.4. - №4. - С. 245-254.

83. Шенкман Б.С., Белозерова И.Н., Немировская Т.Л. и др. Динамика атрофии мышечных волокон человека во время длительной антиортостатической гипокинезии. // Авиакосмическая и экологическая медицина. — 2000. Т.34. - №4 - С. 18-23.

84. Шенкман Б.С. Структурно-метаболическая пластичность скелетных мышц млекопитающих во время гипокинезии и невесомости. // Авиакосмическая и экологическая медицина. 2002. - Т.36. - №3. - С. 3-14.

85. Шмальгаузен И.И. Проблемы адаптации человека. // Вестник АМН СССР. 1975. -№10.-С. 5-16.

86. Шувалова Е.П., Антонова Т.В. Метаболическая дизадаптация в патогенезе вирусных гепатитов. // Росс. журн. гастроэнтерологии, гепатологии. 1995. - Т.5. - №2. - С. 5355.

87. Шульженко И.Б., Виль-Вильямс И.Ф. Возможность осуществления длительной водной иммерсии методом «сухой» иммерсии. // Космическая биология и авиакосмическая медицина. 1976. - Т. 10. - №2. - С.32-34.

88. Яровая Г.А. Биорегулирующие функции и патогенетическая роль протеолиза. // Лабораторная медицина. 2000. - №3. - С. 19-22.

89. Яровая Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции. // Вопросы биомедицинской химии. 2001. - Т.47. - №1. - С.5.

90. Aldred S., Sozzi Т., Mudway I., Grant M.M. et al. Alpha tocopherol supplementation elevates plasma apolipoprotein Al isoforms in normal healthy subjects. // Proteomics. -2006. Vol.6. - №5. - P. 1695-703.

91. Allard L., Lescuyer P., Burgess J. et al. Apo C-I, and apo C-III as potential plasmatic markers to distinguish between ischemic and hemorrhagic stroke. // Proteomics. 2004. — Vol.4. - №8,- P. 2242-2251.

92. Anderson N.L., Anderson N.G. The human plasma proteome: history, character, and diagnostic prospects. // Molecular and Cellular Proteomics. 2002. - Vol.1. - №11. - P. 845-867.

93. Anderson N.L., Polanski M., Pieper R. et al. The human plasma proteome: a nonredundant list developed by combination of four separate sources. // Molecular and Cellular Proteomics. 2004. Vol.3. - №4. - P. 11-26. Epub. 2004, Jan 12.

94. Belozerova I.N., Nemirovskaya T.L., Shenkman B.S. et al. Structural and metabolic characteristics of human soleus fibers after long duration spaceflight. // Journal of Gravitational Physiology. 2002. - Vol. 9. - №1. - P 125-126.

95. Bernstein L.H., Ingenbleek Y. Transthyretin: its response to malnutrition and stress injury, clinical usefulness and economic implications. // Clinical chemistry and laboratory medicine. -2002. Vol.40. - №12. - P. 1344-1348.

96. Biron D.G., Loxdale H.D., Ponton F. et al. Population proteomics: An emerging discipline to study metapopulation ecology. // Proteomics. 2006. - Vol.6. - №6. - P. 17121715.

97. Blumenthal G.M., Kohn M.C., Portier C.J. A mathematical model of production, distribution, and metabolism of melatoninin mammalian systems // Toxicology and applied pharmacology -1997. Vol.147. - №1. - P. 83-92.

98. Bondarenko P.V., Cockrill S.L., Watkins L.K. et al. Mass spectral study of polymorphism of the apolipoproteins of very low density lipoprotein. // Journal of Lipid Research. 1999. - Vol. 40. - №3. - P. 543-555.

99. Carrette O., Demalte I., Scherl A. et al. A panel of cerebrospinal fluid potential biomarkers for the diagnosis of Alzheimer's disease. // Proteomics. 2003. - Vol.3. - №8. -P. 1486-1494.

100. Chen R., Pan S., Brentnall T.A. et al. Proteomic profiling of pancreatic cancer for biomarker discovery. // Molecular and Cellular Proteomics. 2005. - Vol.4. - №4. - P. 523533. Epub 2005 Jan 31.

101. Cheng A.J., Chen L.C., Chiang J.T.C., et al., Oral cancer plasma tumor marker identified with bead-based affinity-fractionated proteomic technology. // Clinical Chemistry. -2009.-Vol.51. -№12.-P. 2236-2244.

102. Clark G.H., Fraser C.G. Biological variation of acute phase proteins. // Annals of clinical biochemistry. 1993. - Vol. 39. - №4. - P. 373-376.

103. Coombes K.R. Analysis of mass spectrometry profiles of the serum proteome. // Clinical Chemistry. 2005. - Vol. 51. - №1. - P. 1-2.

104. Corzett Т.Н., Fodor I.K., Choi M.W. et al. Statistical analysis of variation in the human plasma proteome. // Journal of biomedicine & biotechnology. 2010. - 258494. Epub 2010 Jan 14.

105. Clerck Y. A., Mercurio A. M., Stack M. S. et al. Proteases, extracellular matrix, and cancer: a workshop of the path В study section. // The American journal of pathology. -2004. Vol.164. - №4. - P. 1131-1139.

106. Custaud M.A., Belin de Chantemele E., Larina I.M. et al. Hormonal changes during long-term isolation. // European Journal of Applied Physiology. 2004. - Vol.91. - №5-6. -P. 508-515.

107. Custaud M.A., Belin de Chantemele E., Blanc S. et al. Regulation of blood volume during weightlessness simulation of long duration. // Canadian Journal of Physiology and Pharmacology. 2005 - Vol.83. - №12. - P. 1147-1153.

108. Diamandis E. P. Proteomic patterns in serum and identification of ovarian cancer. // Lancet. -2002. Vol.359 (9306) 572-577.

109. Diamandis E. P. Serum proteomic patterns for detection of prostate cancer. // Journal of the National Cancer Institute. 2003. - Vol.95. - №6 - P. 489-90.

110. Diamandis E.P. Point: Proteomic patterns in biological fluids: do they represent the future of cancer diagnostics? // Clinical Chemistry. 2003. - Vol.49. - №8. - P. 1272-1275.

111. Diamandis E.P. Mass spectrometry as a diagnostic and a cancer biomarker discovery tool: opportunities and potential limitations. // Molecular and Cellular Proteomics. 2004. -Vol. 3,-№4.-P. 367-378.

112. Doran G.R., Chaudry L., Brubakk A.O. et al. Hyperbaric liver dysfunction in saturation divers. // Undersea Biomedical Research. — 1985. Vol. 12. - №2. - P. 151-164.

113. Elssner Т., Kostrzewa M. CLINPROT a MALDI-TOF MS based system for biomarker discovery and analysis // Clinical Proteomics. - 2006. - Vol.8. - P. 167-178.

114. Engwegen J.Y., Depla A.C., Smith M.E., et al. Detection of Colorectal Cancer by Serum and Tissue Protein Profiling: A Prospective Study in a Population at Risk // Biomarker Insights. 2008. -№3. - P. 375-385.

115. Farley A.R., Link A.J. Identification and quantification of protein posttranslational modifications // Methods of Enzymology. 2009. - 463 - P. 725-763.

116. Fenn J.B., Mann M., Meng C.K., Wong S.F., Whitehouse C.M. Electrospray ionization for mass spectrometry of large biomolecules. // Science. 1989. - 246. - 4926. -64-71.

117. Ferreira S.H., Vane J.R. The disappearance of bradykinin and eledoisin in the circulation and vascular beds of the cat. // British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. 1967. - Vol.30. - №2. - P. 417^124.

118. Fischer D., Arbeille P., Shoemaker J.K. et al. Altered hormonal regulation and blood flow distribution with cardiovascular deconditioning after short-duration head down bed rest. // Journal of Applied Physiology. 2007. - Vol.103. - №6. - 2018-2025.

119. Frenkel M.J., Blagrove R.J. Cellulose acetate impregnated with polyacrylamide: a novel medium for electrophoresis. // Analytical Biochemistry. 1978. - Vol.84. - №2. - P. 583-8.

120. Fung E.T. Yip T.T., Lomas L. et al. Classification of cancer types by measuring variants of host response proteins using SELDI serum assays. // International Journal of Cancer.-2005.-Vol.115. №5. - P. 783-789.

121. Gazenko O.G., Shulzhenko E.B., Egorov A.D. Cardiovascular changes in prolonged space flights. // Acta physiologica Polonica. 1986. - Vol. 37. - №2. - P. 53-68.

122. Gazenko O.G., Egorov A.D., Ioseliani K.K. et al. Medical problems of manned space flights onboard orbital stations. // Acta Astronautica. 1987. - Vol. 15. - №9 - P.757-760.

123. Goncalves A., Esterni В., Bertucci F. et al. Postoperative serum proteomic profiles may predict metastatic relapse in high-risk primary breast cancer patients receiving adjuvant chemotherapy. // Oncogen. 2006. - Vol. 25. - №7. - P. 981-989.

124. Grigoriev A.I., Egorov A.D. The effects of prolonged spaceflights on the human body. // Advances in Space Biology and Medicine. 1991. - №1. - P. 1-35.

125. Grigoriev, A.I., Egorov, A.D. General mechanisms of the effect of weightlessness on the human body. // In: Goor BS, ed. Advances in space biology and medicine. The Netherlands: JAI Press. 1992. - P. 1- 43.

126. Guillaume E., Zimmerman C., Burkhard P. R. et al. A poteintial cerebrospinal fluid and plasmatic marker for the diagnosis of Creutzfeldt-Jacob disease. // Proteomics. — 2003. -№3. P. 1495-1499.

127. Hargens A.R. Recent bed rest results and countermeasure development at NASA. // Acta Physiologica Scandinavia. Supplementum. 1994. - Vol. 616. - P. 103-14.

128. Hoem N-O. Johansen H.T., Johannesen S. et al. Rocket immunoassay of high and low molecular weight kininogens in human plasma. // Advances in experimental medicine and biology. 1989. - Vol. 247A. - P. 337-343.

129. Hortin G.L. The MALDI-TOF mass spectrometric view of the plasma proteome and peptidome. Review // Clinical Chemistry. 2006. - Vol. 52. - №7. - P. 1223-1237.

130. Howard B.A., Wang M.Z., Campa M.J. et al. Identification and validation of a potential lung cancer serum biomarker detected by matrix-assisted laser desorption/ionization-time of flight spectra analysis. // Proteomics. 2003. - №3. — P. 17201724.

131. Hu Y., Malone J.P., Fagan A.M. et al. Comparative proteomic analysis of intra- and interindividual variation in human cerebrospinal fluid. // Molecular and Cellular Proteomics. 2005. - Vol. 4. - №12. - P. 2000-2009. Epub 2005 Sep 30.

132. Huguet J., Fuentes-Arderiu X. Biological variation in the catalytic concentration of pancreatic alpha-amylase and triacylglycerol lipase in serum. // Scandinavian journal of clinical and laboratory investigation. 1991. - Vol. 51. - №8. -P. 735-738.

133. Isordia-Salas I., Sainz I.M., Pixley R.A. et al. High molecular weight kininogen in inflammation and angiogenesis: a review of its properties and therapeutic applications. // Revista de investigation ch'nica 2005. - Vol. 57. - P. 802-813.

134. Joo W.A. Sul D., Lee D.Y., et al. Proteomic analysis of plasma proteins of workers exposed to benzene. // Mutation Research. 2004. - Vol.558. - №1-2. - P. 35-44.

135. Kalin S.N., Strony L.P. Impresicion of quantification of serum protein fractions by electrophoresis on cellulose acetate. // Clinical Chemistry. 1986. - Vol.32. - №2. - P. 356357.

136. Kanikowska D., Sato M., Iwase S. et al. Immune and neuroendocrine responses to head-down rest and countermeasures. // Aviation Space and Environmental Medicine. -2008.-Vol. 79. №12. - P.1091-1095.

137. Kang M.J., Lee D.Y., Joo W.A. et al. Plasma protein level changes in waste incineration workers exposed to 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin. // Journal of Proteome Research.-2005.-Vol. 4. №4. - P. 1248-1255.

138. Kaplan A., Savary J. Evaluation of cellulose acetate electrophoresis system for serum protein fractionation. // Clinical Chemistry. 1965. - Vol.11. - №10. - P. 937-942.

139. Кар-Soon N., Do-Youn L., Hak C.J. et al. Protein biomarkers in the plasma of workers occupationally exposed to polycyclic aromatic hydrocarbons. // Proteomics. 2004. -Vol.4. -№11.-P. 3505-3513.

140. Karas M., Bachmann D., Bahr D. et al. Matrix-assisted ultraviolet-laser desorption of nonvolatile compounds // International journal of mass spectrometry and ion processes. -1987.-Vol. 78. P. 53-68.

141. Karpova M.A., Moshkovskii S.A., Toropygin I.Y. et al. Cancer-specific MALDI-TOF profiles of blood serum and plasma: Biological meaning and perspectives. // Journal of Proteomics. 2010. - Vol. 73. - №3. - P. 537-551. Epub 2009 Sep 25.

142. Kiernan U.A., Tubbs K.A., Nedelkov D. et al. Detection of novel truncated forms of human serum amyloid A protein in human plasma // FEBS Letters. 2003. - Vol. 537. - P. 166-170.

143. Kimzey S.L., Johnson P.C., Ritzman S.E. et al. Hematology and immunology studies: the second manned Skylab mission. // Aviation, Space and Environmental Medicine. 1976. - Vol.47. - №4. - P. 383-90.

144. Konstantinova I.V., Rykova M.P., Lesnyak A.T. et al. Immune changes during long-duration missions //Journal of leukocyte biology. 1991. - Vol.54. - P. 189-201.

145. Koomen J.M., Shih L.N., Coombes K.R. et al. Plasma protein profiling for diagnosis of pancreatic cancer reveals the presence of host response proteins. // Clinical Cancer Research.-2005.-Vol. 11. №3. - P. 1110-1118.

146. Koopmann J., Zhang Z., White N. et al. Serum diagnosis of pancreatic adenocarcinoma using surface-enhanced laser desorption and ionization mass spectrometry. // Clinical Cancer Research. 2004. - Vol. 10. - P. 860-868.

147. Kozak K.R., Su F., Whitelegge J.P. et al. Characterization of serum biomarkers for detection of early stage ovarian cancer. // Proteomics. 2005. -Vol. 5. - №17. - P. 45894596.

148. Kuzichkin D.S., Morukov B.V., Markin A.A. et al. Haemostasys system indices during 7-day «dry» immersion. // 30th Annual International Gravitational Physiology Meeting. Xi'an, China, 2009. - P. 48

149. Kuzichkin D.S., Morukov B.V., Markin A.A. et al. Cosmonauts haemostasis system indices after long-term and short-term space flights // 17lh IAA Humans in Space Symposium. Moscow, Russia. 2009 - P. 75.

150. Laemmli U.K. Cleavage of Structural Proteins during the Assembly of the Head of Bacteriophage T4. //Nature. 1970. - Vol.227. - P.680-685.

151. Larina I.M., Tcheglova I.A., Shenkman B.S. et al. Muscle atrophy and hormonal regulation in women in 120 day bed rest. // Journal of Gravitational Physiology. 1997. -Vol. 4,-№2.-P. 121-122.

152. Lasztity N., Biro L., Nemeth E. et al. Protein status in pancreatitis—transthyretin is a sensitive biomarker of malnutrition in acute and chronic pancreatitis. // Clinical chemistry and laboratory medicine. 2002. - Vol. 40. - №12. - P.1320-1324.

153. Le L. Chi K., Tyldesley S. et al. Identification of serum amyloid A as a biomarker to distinguish prostate cancer patients with bone lesions. // Clinical Chemistry. — 2005. -Vol.51.-P. 695-707.

154. Leach C.S., Altschuler S.I., Cintron-Trevino N.M. The endocrine and metabolic responses to spaceflight. // Medicine and science in sports and exercise. 1983. - Vol.15. -№5. - P. 432-440.

155. Leach C.S. Biochemical and hematologic changes after short-term space flight. // Microgravity Q. 1992. - Vol. 2. - №2. - P. 69-75.

156. Leach C.S., Lane H.W., Krauhs J.M. Short-term space flight on nitrogenous compounds, lipoproteins, and serum proteins. // Journal of Clinical Pharmacology. 1994. -Vol. 34. -№5. -P. 500-509.

157. Leonard J.I., Leach C.S., Rambaut P.C. Quantitation of tissue loss during prolonged space flight. // American Journal of Clinical Nutrition. 1983. - Vol. 38. - №5. - P. 667-79.

158. Li J., Orlandi R., White C.N. et al. Independent validation of candidate breast cancer serum biomarkers identified by mass spectrometry // Clinical Chemistry. 2005. - Vol. 51. -№12.-P. 2229-2235.

159. Linkowski P., Spiegel K., Kerkhofs M. et al. Genetic and environmental influences on prolactin secretion during wake and during sleep. // American Journal of Physiology. -1998. Vol. 274, (5 Pt 1). - P. 909-919.

160. Lim A., Sengupta S., McComb M. E. et al. In Vitro and in Vivo interactions of homocysteine with human plasma transthyretin. // Jouranl of Biological Chemistry. 2003. - Vol. 278. - P. 49707-49713.

161. Liotta L.A., Petricoin E.F., Serum peptidome for cancer detection: spinning biologic trash into diagnostic gold. // Jouranl of Clinical Investigations. 2006. - Vol. 116. - №1. -P. 26-30.

162. Lopez-Otin C., Matrisian L.M. Emerging roles of proteases in tumour suppression. // Nature reviews. Cancer. 2007. - Vol. 7. - №10. - P. 800-808.

163. Lowenthal M.S., Mehta A.I., Frogale K. et al. Analysis of albumin-associated peptides and proteins from ovarian cancer patients.// Clinical Chemistry. 2005. - Vol. 51. -№10.-P. 1933-1945. Epub 2005 Aug 11.

164. Macho L., Kvetnansky R., Vigas M. et al. Effect of space flights on plasma hormone levels in man and in experimental animal. // Acta Astronautica. 1991. - Vol. 23. - P. 117121.

165. Macy E.M., Hayes Т.Е., Tracy R.P. Variability in the measurement of C-reactive protein in healthy subjects: implications for reference intervals and epidemiological applications. // Clinical Chemistry. 1997. - Vol. 43. - №1. - P. 52-58.

166. Maillet A., Fagette S., Allevard A.M. et al. Cardiovascular and hormonal response during a 4-week head-down tilt with and without exercise and LBNP countermeasures. // Journal of Gravitational Physiology. 1996. - Vol. 3. - №1. - P. 37-48.

167. Maillet A., Zaouali-Ajina M., Vorobiev D. et al. Orthostatic tolerance and hormonal changes in women during 120 days of head-down bed rest. // Aviation, Space and Environmental Medicine. 2000. - Vol. 71. - №7. - P. 706-714.

168. Mahley R.W., Innerarity T.L., Rail S.C. Jr. et al. Plasma lipoproteins: apolipoprotein structure and function. // Journal of Lipid Research. 1984. - Vol. 25. - №12. - P. 12771294.

169. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.F. Immunochemical quantitation of ; antigens by single radial immunodiffusion. // Immunochemistry. 1965. - Vol. 2. - №3.1. P. 235-254.j i

170. Markin A., Strogonova L., Balashov O. et al. The dynamics of blood biochemical parameters in cosmonauts during long-term space flights. //Acta Astronautica. — 1998. — Vol.42 (1-8).-P. 247-253.

171. Marshall J., Kupchak P., Zhu W. et al. Processing of serum proteins underlies the mass spectral fingerprinting of myocardial infarction. // Journal of Proteome Research. -2003. Vol. 2. - №4. - P. 361-372.

172. McKenzie J.M., Celander D.R., Guest M.M. Fibrinogen titer as an indicator of physiologic stability. // American Journal of Physiology. 1963. - Vol. 204. - P. 42-44.

173. Mehta A.I., Ross S., Lowenthal M.S. et al. Biomarker amplification by serum carrier protein binding. // Disease Markers. 2004. - Vol. 19. - №1. - P. 1-10.

174. Miguet L., Bogumil R., Decloquement P. et al. Discovery and identification of potential biomarkers in a prospective study of chronic lymphoid malignancies using SELDI-TOF-MS. // Jouranl of Proteome Research. 2006. - Vol. 5. - №9. - P. 2258-2269.

175. Millet C., Custaud M.A., Maillet A. et al. Endocrine responses to 7 days of head-down bed rest and orthostatic tests in men and women. // Clinical Physiology. 2001. -Vol. 21,-№2.-P. 172-183.

176. Mirza S.P., Olivier M. Methods and approaches for the comprehensive characterization and quantification of cellular proteomes using mass spectrometry. // Physiological Genomics. 2008. - Vol. 33. - №1. - P. 3-11. Epub 2007 Dec 27.

177. Moshkovskii S.A., Serebryakova M.V., Kuteykin-Teplyakov K.B. et al. Ovarian cancer marker of 11.7 kDa detected by proteomics is a serum amyloid Al. // Proteomics. -2005.-Vol. 5.-№14. P. 3790-3797.

178. O'Mullan P., Yi J., Craft D. et al. Thrombin induces broad spectrum proteolysis in human serum samples. // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2009. - Vol. 47. -№6.-P. 685-693.

179. Murphey L.J., Hachey D.L., Oates J.A. et al. Metabolism of bradykinin In vivo in humans: identification of BK1-5 as a stable plasma peptide metabolite. // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. 2000. - Vol. 294. - №1. - P. 263-9.

180. Nedelkov D., Tubbs K. A., Niederkofler E. E. et al. High-throughput comprehensive analysis of human plasma proteins: A step toward population proteomics. // Analytical Chemistry. 2004. - Vol. 76. - №6. - P. 1733-1737.

181. Nedelkov D. Population proteomics: addressing protein diversity in humans. // Expert Review of Proteomics. 2005. - Vol. 2. - №3. - P. 315-324.

182. Nedelkov D. Mass spectrometry-based immunoassays for the next phase of clinical applications. // Expert Review of Proteomics. — 2006. — Vol. 3. №6. — P. 631-640.

183. Nedelkov D., Phillips D. A., Tubbs K. A. et al. Investigation of human protein variants and their frequency in the general population. // Molecular and Cellular Proteomics. 2007. - Vol. 6. - №7. P. 1183-1187.

184. Nedelkov D. Population proteomics: investigation of protein diversity in human populations. // Proteomics. 2008. Vol. 8. - №4. - P. 779-786.

185. Nelsestuen G.L., Zhang Y., Martinez M.B. et al., Plasma protein profiling: unique and stable feature of individuals // Proteomics. 2005. - №5. - P. 4012-4024.

186. Nielsen M.L., Savitski M.M., Zubarev R.A. Extent of modifications in human proteome samples and their effect on dynamic range of analysis in shotgun proteomics. // Molecular and Cellular Proteomics. 2006. - Vol. 5. - № 12. - 2384-2391.

187. Nomura F., Tomonaga Т., Sogawa K. et al. Identification of novel and downregulated biomarkers for alcoholism by surface enhanced laser desorption/ionization mass-spectrometry. // Proteomics. 2004. - №4. - P. 1187-94.

188. Orvisky E., Drake S.K., Martin B.M. et al. Enrichment of low molecular weight fraction of serum for MS analysis of peptides associated with hepatocellular carcinoma. // Proteomics. 2006. Vol. 6. - №9. - P. 2895-2902.

189. Palha J.A. Transthyretin as a thyroid hormone carrier: function revisited. // Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2002. - Vol. 40. - №12. - P. 1292-1300.

190. Pang R.T.K., Poon T.C.W., Chan K.C.A. et al. Serum proteomic fingerprints of adult patients with severe acute respiratory syndrome. // Clinical Chemistry. — 2006. — Vol. 52. -№3. P. 421-429.

191. Petricoin E. F., Ardekani A. M., Hitt B. A. Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer. // Lancet. 2002. - 359(9306). - P. 572 -577.

192. Petricoin E.F., Liotta L.A. SELDI-TOF-based serum proteomic pattern diagnostics for early detection of cancer. // Current opinion in biotechnology. — 2004. Vol.15. - №1. -P. 24-30.

193. Petricoin E.F., Belluco C., Araujo R.P. et al. The blood peptidome: a higher dimension of information content for cancer biomarker discovery. // Nature reviews. Cancer. 2006. - Vol. 6. - №12. - P. 961-967.

194. Poortmans J.R., Haralambie G. Biochemical changes in a 100 km run: proteins in serum and urine. // European journal of applied physiology and occupational physiology -1979. Vol. 40. - №4. - P. 245 -254.

195. Popova J.A., Buravkova L.B., Pastushkova L.Kh. et al. Blood metabolic parameters in humans during long-term simulated dive in oxygen-argon-nitrogen environment. // Xlth International Meeting on High Pressure Biology. Brest, France, 2009. - P. 15.

196. Pusch W., Flocco M.T., Leung S.M. et al. Mass spectrometrybased clinical proteomics. // Pharmacogenomics. 2003. - Vol. 4. - №4. - P. 463-476.

197. Rossi L., Martin В., Hortin G.L. et al. Inflammatory protein profile during systemic high dose interleukin-2 administration. // Proteomics. 2006. - Vol. 6. - №2. - P. 709-720.

198. Schmitt D.A., Schwarzenberg M., Tkaczuk J. et al. Head-down tilt bed rest and immune responses. // Pflugers Archiv : European journal of physiology. — 2000. Vol. 441(2-3 Suppl). - P. 79-84.

199. Schulte I., Tammen H., Schulz-Knappe P. et al. Peptides in body fluids and tissues as markers of disease. // Expert Review Molecular Diagnosis. — 2005. Vol. 5. - №2. — P. 145-157.

200. Semmes O.J., Cazares L.H., Ward M.D. et al. Discrete serum protein signatures discriminate between human retrovirus-associated hematologic and neurologic disease // Leukemia. 2005. - Vol. 19,-№7.-P. 1229-1238.

201. Shachter N.S. Apolipoproteins C-I and C-III as important modulators of lipoprotein metabolism. // Current opinion in lipidology. 2001. - №12. - P. 297-304.

202. Shlaub S., Wilkins J., Weiler T. et al. Urine protein profiling with surface-enhanced laser-desorption/ionization time-of-flight mass spectrometry // Kidney International. — 2004. -Vol. 65. №1. - P. 323-332.

203. Stein T.P., Gaprindashvili T. Spaceflight and protein metabolism, with special reference to humans. // American Journal of Clinical Nutrition. 1994. — Vol. 60. - №5. - P. 806-819.

204. Stein T.P., Leskiw M.J. Oxidant damage during and after spaceflight. // American journal of physiology. Endocrinology and metabolism. — 2000. Vol. 278. - №3. — P. 375382.

205. Stein T.P. Nutrition in the space station era // Nutrition research reviews. 2001. -Vol. 14.-№1.-P. 87-118.

206. Stein T.P. Space flight and oxidative stress. // Nutrition. 2002. - Vol.18. - №10. -P. 867-871.

207. Stein T.P., Schluter M.D. Plasma protein synthesis after spaceflight. // Aviation Space Environmental Medicine. 2006. - Vol. 77. - №7. - P. 745- 748.

208. Tammen H., Schulte I., Hess R. et al. Peptidomic Analysis of Human Blood Specimens: Comparison Between Plasma Specimens and Serum by Differential Peptide Display. // Proteomics. 2005. - Vol.5. - №13. - P. 3414-3422.

209. Tammen H., Hess R. Shulte I. et al. Prerequisites for peptidomic analysis of blood samples: II. Analysis of human plasma after oral glucose challenge a proof of concept. // Comb Chemical High Throughput Screen. - 2005. - Vol. 8. - №8. - P. 735-741.

210. Tipton C.M., Greenleaf J.E., Jackson C.G. Neuroendocrine and immune system responses with spaceflights. // Medicine and science in sports and exercise. — 1996. Vol. 28.-№8.-P. 988-998.

211. Tiss A., Smith C., Camuzeaux S. et al. Serum peptide profiling using MALDI mass spectrometry. // Practical proteomics. 2007. - Vol. 7. - P. 77-89.

212. Trougakos I.P., Gonos E.S. Clusterin/apolipoprotein J in human aging and cancer. // The international journal of biochemistry & cell biology. — 2002. Vol. 34. - №11. - P. 1430-1448.

213. Villanueva J., Philip J., Entenberg D. et al. Serum peptide profiling by magnetic particle-assisted, automated sample processing and MALDI-TOF mass spectrometry // Analytical Chemistry. 2004. - Vol. 76. - №6. - P. 1560-1570.

214. Villanueva J., Shaffer D.R., Philip J. et al. Differential exopeptidase activities confer tumor-specific serum peptidome patterns. // Journal of Clinical Investigations. 2006. - Vol. 116. -№1.- P. 271-284.

215. Vlahou A., Gregory В., Wright J., et al. A novel approach toward development of a rapid blood test for breast cancer. // Clinical breast cancer. 2003. - Vol. 4. - №3. - P. 203209.

216. Voshol H. Glucksman M.J., van Oostrum J. Proteomics in the discovery of new therapeutic targets for psychiatric disease. // Current Molecular Medicine. 2003. - Vol. 3. -№5.-P. 447-458.

217. Voss E.W.Jr. Prolonged weightlessness and humoral immunity. // Science. 1984. -Vol. 225. - № 4658. - P. 214-215.

218. Ward D.G., Cheng Y., N'Kontchou G. et al. Changes in the serum proteome associated with the development of hepatocellular carcinoma in hepatitis C-related cirrhosis. // British Journal of Cancer. 2006. - Vol. 94. - № 2. - P. 287-292.

219. Whiteaker J.R., Zhang H., Eng J.K. et al. Head-to-head comparison of serum fractionation techniques. // Journal of proteome research. 2007. - Vol. 6. - №2. - P. 828836.

220. Winkler W., Zellner M., Diestinger M. et al. Biological variation of the platelet proteome in the elderly population and its implication for biomarker research. // Molecular and Cellular Proteomics. 2008. - Vol. 7. - №1. - P. 193-203.

221. Yalow R.S. Radioimmunoassay methodology: application to problems of heterogeneity of peptide hormones. // Pharmacology Review. 1973. - Vol. 25. - №2. - P. 161-178.

222. Yalow R.S. Radioimmunoassay: Practices and pitfalls. // Circulation research. -1973.-Vol. 32,(Suppl 1).-P. 116-128.

223. Yalow R.S. Heterogeneity of peptide hormones: Its relevance in clinical radioimmunoassay. // Advances in clinical chemistry 1978. - Vol. 20. — P. 1-47.

224. Yalow R.S. Radioimmunoassay // Annual review of biophysics and bioengineering. 1980.-Vol. 9.-P. 327-345.

225. Zhang X., Guo Y„ Song Y. et al. Proteomic analysis of individual variation in normal livers of human beings using difference gel electrophoresis. // Proteomics. 2006. -Vol. 6(19).-P. 5260-5268.

226. Zhang Z., Bast R.C. Jr., Yu Y. et al. Three biomarkers identified from serum proteomic analysis for the detection of early stage ovarian cancer. // Cancer Research. -2004. -Vol. 64. №16. - P. 5882-5890.

227. Zhou M., Lucas D.A., Chan K.C. et al. An investigation into the human serum "interactome". // Electrophoresis. 2004. - Vol. 25. - №9. - P. 1289-1298.

228. Zinkin N.T., Grail F., Bhaskar K., Otu H. H. et al. Serum proteomics and biomarkers in hepatocellular carcinoma and chronic liver disease. // Clinical Cancer Research. 2008. -Vol. 14.-№2.-P. 470-477.1. БЛАГОДАРНОСТИ: