Особенности оксидантной активности фагоцитов периферической крови больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов и обоснование патогенетической терапии непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор наук Чаусова Светлана Витальевна

• Чаусова Светлана Витальевна
• доктор наук
• 2016

Оглавление диссертации доктор наук Чаусова Светлана Витальевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Нестероидные противовоспалительные препараты: классификация, механизм действия

1.2. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на продукцию активных форм кислорода и азота фагоцитами

1.3. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на выработку цитокинов

1.4. Непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов

1.4.1. Клинико-эпидемиологические аспекты непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов

1.4.2. Патогенез непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов

1.4.2.1. Роль цитокинов в патогенезе непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов

1.4.2.2. Роль медиаторов в патогенезе непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов

1.4.2.3. Роль оксида азота в патогенезе непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов

1.4.2.4. Роль фагоцитов в патогенезе непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов

1.4.2.5. Иммунологическая характеристика пациентов с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов

1.5. Влияние биологически активных веществ на клеточную хемилюминесценцию

1.5.1. Влияние цитокинов на продукцию активных форм кислорода и азота фагоцитами

1.5.2. Влияние медиаторов на хемилюминесценцию фагоцитов

1.6. Современные методы диагностики непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Использованные реактивы

2.2. Использованные материалы

2.3. Использованные методы

2.3.1. Метод подсчета полиморфно-ядерных лейкоцитов цельной крови в камере Горяева

2.3.2. Метод определения жизнеспособности полиморфно-ядерных лейкоцитов

2.3.3. Выделение суспензии лейкоцитов

2.3.4. Выделение суспензии полиморфно-ядерных лейкоцитов

2.3.5. Метод измерения люминол-зависимой хемилюминесценции цельной крови и клеточной суспензии

2.3.6. Метод измерения люцигенин-зависимой хемилюминесценции цельной крови и клеточной суспензии

2.3.7. Инкубация образцов крови и клеточной суспензии с исследуемыми препаратами

2.3.8. Метод культивирования суспензии лейкоцитов

2.3.9. Метод определения содержания метаболитов оксида азота в культуральной среде

2.3.10. Подготовка образцов плазмы для определения концентрации цитокинов

2.3.11. Метод иммуноферментного анализа

2.3.12. Методы статистической обработки результатов

СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

Глава 3. Оценка оксидантной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов разных клинических групп

3.1. Определение суммарной продукции активных форм кислорода полиморфно-ядерными лейкоцитами у здоровых доноров и пациентов с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов разных клинических групп

3.2. Определение продукции супероксидного анион радикала полиморфно-ядерными лейкоцитами у здоровых доноров и пациентов с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов разных клинических групп

3.3. Определение продукции активных форм кислорода полиморфно-ядерными лейкоцитами у здоровых доноров и пациентов с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов, проявляющейся реакциями со стороны органов дыхания (бронхоспазм,

ринит), после предстимуляции комплексом антигенов Staphylococcus aureus

3.4. Исследование воздействия нестероидных противовоспалительных препаратов на стимулированную сульфатом бария люминол-зависимую хемилюминесценцию периферической крови у здоровых доноров и пациентов с непереносимостью данных препаратов

3.5. Исследование воздействия нестероидных противовоспалительных препаратов на стимулированную сульфатом бария люцигенин-зависимую хемилюминесценцию периферической крови у здоровых доноров и пациентов с непереносимостью данных препаратов

3.6. Исследование воздействия пищевого красителя тартразина на стимулированную сульфатом бария люминол-зависимую хемилюминесценцию периферической крови у здоровых доноров и пациентов с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов в сочетании с непереносимостью тартразина

3.7. Исследование воздействия пищевого красителя тартразина на стимулированную сульфатом бария люцигенин-зависимую хемилюминесценцию периферической крови у здоровых доноров и пациентов с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов в сочетании с непереносимостью тартразина

Глава 4. Определение роли плазменных факторов в развитии феномена ингибирования стимулированной сульфатом бария люминол-зависимой хемилюминесценции крови под влиянием нестероидных противовоспалительных препаратов, тартразина у больных с их непереносимостью

4.1. Определение светосумм люминол- и люцигенин-зависимой хемилюминесценции суспензии полиморфно-ядерных лейкоцитов после прединкубации с нестероидными противовоспалительными препаратами у здоровых доноров и больных с их непереносимостью

4.2. Определение светосумм люминол- и люцигенин-зависимой хемилюминесценции суспензии полиморфно-ядерных лейкоцитов после прединкубации с пищевым красителем тартразином у здоровых доноров и больных с непереносимостью НПВП в сочетании с непереносимостью тратразина

4.3. Определение светосуммы люминол-зависимой хемилюминесценции суспензии полиморфно-ядерных лейкоцитов здоровых доноров, инкубированных с плазмой крови больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов

4.4. Определение роли медиаторов (гистамина, серотонина, цистеиниловых лейкотриенов) в реализации феномена ингибирования стимулированной сульфатом бария люминол-зависимой хемилюминесценции крови под влиянием нестероидных противовоспалительных препаратов, тартразина у пациентов с их непереносимостью

4.5. Определение концентрации цитокинов в плазме крови здоровых доноров и больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов, тартразина и оценка их роли в реализации феномена ингибирования стимулированной сульфатом бария люминол-зависимой хемилюминесценции крови под влиянием нестероидных противовоспалительных препаратов, тартразина у пациентов с их непереносимостью

Глава 5. Определение вклада индуцибельной NO- синтазы фагоцитов периферической крови в развитие феномена ингибирования стимулированной сульфатом бария люминол-зависимой хемилюминесценции крови под влиянием нестероидных противовоспалительных препаратов, тартразина у больных с астматической триадой

Глава 6. Определение зависимости между степенью угнетения стимулированной сульфатом бария люминол-зависимой хемилюминесценции крови под влиянием нестероидных противовоспалительных препаратов, тартразина и временем, прошедшим с момента возникновения непереносимости данных псевдоаллергенов

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ

295

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность и степень разработанности темы исследования

В последнее время стремительно растет количество больных, страдающих непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Частота непереносимости НПВП при различных заболеваниях, по разным данным, колеблется: при хронической крапивнице -от 23 до 28%, при полипозном риносинусите - от 14 до 23%, при бронхиальной астме - от 4,3 до 21%, при рините — около 1,5%, у практически здоровых - 0,3% [214; 294]. Клинически непереносимость чаще всего проявляется симптоматикой со стороны органов дыхания (аспириновая астма/ринит) или со стороны кожных покровов (крапивница/отек Квинке). С учетом широкого использования НПВП и роста больных с непереносимостью данной группы препаратов не теряет актуальности вопрос изучения механизмов непереносимости НПВП.

В настоящее время считается, что в большинстве случаев непереносимость НПВП не является истиной аллергической реакцией [166; 241; 244]. Из неиммунологических механизмов непереносимости наибольшее значение придается способности НПВП угнетать активность циклооксигеназы (ЦОГ) и, тем самым, сдвигать баланс метаболитов арахидоновой кислоты в сторону преимущественного образования лейкотриенов (ЛТ) [139; 148; 241; 244]. Последующее усиление синтеза цистеиниловых ЛТ (цис-ЛТ) и активация воспалительных клеток провоцирует развитие клинической симптоматики.

Однако с позиции циклооксигеназной концепции нельзя объяснить, почему у части пациентов с непереносимостью НПВП развиваются бронхиальные и назальные симптомы в ответ на вещества, не являющиеся ингибиторами ЦОГ, в частности, на консервант бензоат натрия, сульфит-содержащие медикаменты, сукцинат натрия, входящий в состав многих препаратов.

Кроме того, известно, что интал (стабилизатор мембран базофилов и тучных клеток) может блокировать развитие негативных реакций на ацетилсалициловую кислоту (АСК), хотя и не влияет на метаболизм арахидоновой кислоты [67].

В исследованиях последних лет появились данные об участии тромбоцитов, лимфоцитов, тучных клеток, базофилов, полиморфно-ядерных лейкоцитов (ПМЛ), эозинофилов в патогенезе непереносимости НПВП [107; 136; 168; 232; 241; 244]. Однако результаты исследований у разных авторов противоречивы, объясняют лишь отдельные звенья патогенеза непереносимости НПВП и не раскрывают путей поиска патогенетической терапии непереносимости НПВП. Таким образом, проблема изучения механизмов непереносимости НПВП и поиска методов ее коррекции остается открытой.

Многочисленными исследованиями установлено, что ПМЛ участвуют в патогенезе аллергических процессов в качестве клеток-эффекторов. При этом отмечается количественное изменение этих клеток в тканях, изменение их функциональной активности (хемотаксис, способность поглощать и переваривать бактерии, способность продуцировать активные формы кислорода (АФК), ферментативная активность и др.) [1; 16; 23; 34; 39; 40; 59; 64; 67; 92]. Однако до настоящего времени не выяснены механизмы участия фагоцитов периферической крови в патогенезе псевдоаллергических процессов, к которым относится непереносимость НПВП.

Большую клиническую группу больных с непереносимостью НПВП занимают больные с астматической триадой (АТ) или аспириновой бронхиальной астмой, характеризующейся тремя основными клиническими проявлениями: собственно бронхиальной астмой (БА), полипозным риносинуситом (ПРС) и непереносимостью НПВП. Известно, что у больных с АТ выявляются рецидивирующие инфекции различной этиологии и

локализации [9; 10]. Так, более 4 раз в году 56,3% пациентов с АТ болеют ОРВИ; герпесвирусная инфекция выявлена у 47,6% всех обследованных больных АТ [9]. У больных АТ чаще отмечаются обострения инфекционного процесса как местной, так и системной локализации, обострения очагов хронической инфекции и наличие признаков вторичного иммунодефицитного состояния. Наличие частых инфекционных осложнений у больных с АТ могут свидетельствовать о том, что у этих лиц имеется недостаточность в неспецифических или иммунных защитных механизмах, возможно, недостаточность фагоцитарного звена иммунитета. Кроме того, проведенные ранее нами исследования показали также изменение оксидантной активности ПМЛ периферической крови под влиянием НПВП у больных с непереносимостью данных препаратов разных клинических групп [18]. Так, добавление салицилата и метамизола натрия к пробам крови больных с непереносимостью АСК и/или метамизола натрия сопровождалось ингибированием стимулированной сульфатом бария люминол-зависимой хемилюминесценции (СЛХЛ) крови, в то время как у здоровых доноров показатели СЛХЛ крови под воздействием НПВП были достоверно выше по сравнению с таковыми данных больных. Между тем, до настоящего времени не известно, связаны ли выявленные различия СЛХЛ крови под воздействием НПВП у доноров и больных с непереносимостью НПВП исключительно с влиянием на ПМЛ крови биологически активных веществ (медиаторов, цитокинов) плазмы, или все же существуют какие-то особенности окислительного метаболизма ПМЛ у данной группы больных, проявляющиеся при воздействии на ПМЛ НПВП.

Известно, что непереносимость НПВП нередко сочетается с непереносимостью пищевых красителей [34; 67], на которые часто развиваются псевдоаллергические реакции [34]. Возникает вопрос, будут ли происходить изменения СЛХЛ крови под влиянием пищевых красителей у

пациентов с их непереносимостью, аналогичные изменениям СЛХЛ под влиянием НПВП, а также каковы механизмы возможных изменений СЛХЛ, и существуют ли общие механизмы изменения СЛХЛ крови под влиянием псевдоаллергенов (пищевых красителей и НПВП)?

Известно также, что у пациентов с АТ определяется более высокий уровень активности индуцибельной NO-синтазы (iNOS) в эпителии носовых полипов и, следовательно, более высокий уровень N0 в выдыхаемом воздухе по сравнению с таковым у пациентов с полипозом носа и БА без непереносимости НПВП [210]. Между тем, до настоящего времени не известно существует ли зависимость между степенью подавления СЛХЛ крови под влиянием НПВП у больных с АТ и уровнем активности iN0S фагоцитов периферической крови.

Анализируя вышесказанное, сформировалось представление о наличии изменений функциональной (оксидантной) активности фагоцитов периферической крови у больных с непереносимостью НПВП, что обусловило актуальность проведения настоящей работы.

Цель исследования.

Определение общих закономерностей изменения оксидантной активности фагоцитов периферической крови у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов разных клинических групп, а также выяснение механизмов изменения оксидантной активности фагоцитов для поиска патогенетической терапии непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов.

Задачи исследования.

Выполнение поставленной цели требует решения следующих задач: 1. Определить общие закономерности продукции активных форм кислорода полиморфно-ядерными лейкоцитами периферической крови у больных с

непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов разных клинических групп и у здоровых доноров.

2. Определить закономерности продукции активных форм кислорода полиморфно-ядерными лейкоцитами периферической крови при воздействии комплексным бактериальным антигеном Staphylococcus aureus у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов и здоровых доноров.

3. Исследовать общие закономерности изменения продукции активных форм кислорода полиморфно-ядерными лейкоцитами периферической крови под влиянием псевдоаллергенов (нестероидных противовоспалительных препаратов, тартразина) у больных с различными клиническими проявлениями непереносимости данных псевдоаллергенов и у здоровых доноров.

4. Изучить вклад НАДФН-оксидазы в изменение продукции активных форм кислорода полиморфно-ядерными лейкоцитами крови под влиянием псевдоаллергенов (нестероидных противовоспалительных препаратов, тартразина) у больных с различными клиническими проявлениями непереносимости данных псевдоаллергенов.

5. Выявить медиаторные механизмы регуляции продукции активных форм кислорода полиморфно-ядерными лейкоцитами крови, участвующие в патогенезе непереносимости псевдоаллергенов (нестероидных противовоспалительных препаратов, тартразина), у больных с различными клиническими проявлениями непереносимости данных псевдоаллергенов.

6. Определить цитокиновые механизмы регуляции продукции активных форм кислорода полиморфно-ядерными лейкоцитами крови у больных с непереносимостью псевдоаллергенов (нестероидных противовоспалительных препаратов, тартразина) разных клинических групп.

7. Изучить закономерности продукции оксида азота фагоцитами периферической крови у больных с астматической триадой.

8. Исследовать зависимость между выраженностью изменений продукции активных форм кислорода полиморфно-ядерными лейкоцитами под влиянием нестероидных противовоспалительных препаратов и фазой течения заболевания у больных с астматической триадой.

9. Выявить зависимость между выраженностью изменений продукции активных форм кислорода полиморфно-ядерными лейкоцитами под влиянием нестероидных противовоспалительных препаратов, тартразина и давностью развития непереносимости у больных с различными клиническими проявлениями непереносимости данных псевдоаллергенов.

10. Обосновать применение метода стимулированной сульфатом бария люминол-зависимой хемилюминесценции крови для диагностики in vitro повышенной чувствительности к псевдоаллергенам (НПВП, пищевым красителям) и персонифицированного подбора патогенетической терапии.

Научная новизна.

Впервые определено, что суммарная продукция АФК, в том числе продукция супероксидного анион радикла ПМЛ периферической крови, различна у пациентов с непереносимостью НПВП разных клинических групп

Впервые выявлено, что у пациентов с астматической триадой в стадии ремиссии, не сенсибилизированных стафилококковыми энтеротоксинами, наблюдается снижение праймирующего влияния антигенов Staphylococcus aureus на выработку АФК ПМЛ цельной крови и выделенными ПМЛ по сравнению с донорами, что связано со снижением активности НАДФН-оксидазы ПМЛ. В то же время при наличии сенсибилизации организма стафилококковыми энтеротоксинами прединкубация проб крови со специфическим аллергеном (Staphylococcus aureus) сопровождается

значительным увеличением продукции АФК ПМЛ по сравнению со здоровыми донорами, при этом активность НАДФН-оксидазы ПМЛ у этих больных снижена по сравнению с таковой здоровых доноров.

Определено, что прединкубация крови с псевдоаллергенами (НПВП, тартразином) у больных с повышенной чувствительностью к соответствующим псевдоаллергенам сопровождается дозозависимым ингибированием СЛХЛ крови, при этом практически при всех используемых концентрациях псевдоаллергенов показатели СЛХЛ крови больных достоверно ниже, чем у здоровых доноров.

Установлено, что одним из механизмов ингибирования СЛХЛ крови под влиянием НПВП у больных с непереносимостью данных препаратов является снижение активности НАДФН-оксидазы ПМЛ относительно таковой здоровых доноров, вместе с тем НАДФН-оксидаза ПМЛ не вносит вклад в реализацию ингибирования СЛХЛ крови под влиянием тартразина у пациентов с непереносимостью этого красителя.

Впервые выявлено, что феномен подавления СЛХЛ крови под влиянием псевдоаллергенов (НПВП, тартразина) у больных с их непереносимостью опосредуется участием медиаторов. Вклад Н1- и Н2-гистаминовых, 5-НТ2 серотониновых и цис-лейкотриеновых рецепторов в развитие феномена ингибирования СЛХЛ крови под воздействием НПВП, тартразина зависит от химической природы псевдоаллергенов и от клинических проявлений непереносимости.

Установлено, что активность индуцибельной NO-синтазы фагоцитов повышена у больных с астматической триадой по сравнению с таковой у здоровых доноров и у больных с атопической бронхиальной астмой без полипоза носа и непереносимости НПВП. В стадии обострения хронического бронхита и астмы активность индуцибельной NO-синтазы фагоцитов больных с астматической триадой выше, чем в стадии ремиссии.

Впервые доказано, что степень подавления стимулированной люминол-зависимой хемилюминесценции крови под влиянием псевдоаллергенов (НПВП, тартразина) у пациентов с их непереносимостью зависит от времени, прошедшего с момента возникновения непереносимости псевдоаллергенов.

Впервые обосновано применение хемилюминесцентного теста для персонифицированного подбора патогенетической терапии повышенной чувствительности к псевдоаллергенам (НПВП, пищевым красителям).

Теоретическая значимость работы

Значимость исследования заключается в расширении представлений об особенностях оксидантной активности фагоцитов периферической крови у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов с различными клиническими проявлениями, что углубляет понимание патогенеза непереносимости нестероидных

противовоспалительных препаратов и создает основу для разработки новых подходов к диагностике и патогенетически обоснованной терапии указанной непереносимости.

Практическая значимость работы

На основании полученных экспериментальных данных установлена возможность применения метода стимулированной сульфатом бария люминол-зависимой хемилюминесценции крови для диагностики in vitro повышенной чувствительности к псевдоаллергенам (НПВП, тартразину).

Обосновано применение хемилюминесцентного теста для персонифицированного подбора патогенетической терапии повышенной чувствительности к псевдоаллергенам (НПВП, тартразину).

Вынесено положительное решение о выдаче патента на изобретение от 23.11.2015г. по заявке «Способ диагностики in vitro повышенной чувствительности к псевдоаллергенам и подбора противоаллергической

терапии». Дата поступления заявки: 22.04.2014. Входящий номер: 025205. Регистрационный номер:

На основании полученных экспериментальных данных установлена возможность применения метода стимулированной сульфатом бария люминол-зависимой хемилюминесценции крови для диагностики in vitro специфической сенсибилизации организма к бактериальным аллергенам.

Подана патентная заявка на изобретение «Способ диагностики in vitro специфической сенсибилизации организма к бактериальным аллергенам». Дата поступления заявки: 19.11.2014. Входящий номер: 074551. Регистрационный номер:

Методология и методы исследования

Работа представляет собой перспективное клинико-лабораторное исследование, выполненное с учетом этических норм, в котором приняли участие пациенты с различными формами клинических проявлений непереносимости НПВП в сочетании и без такового с непереносимостью тартразина. Изучали анамнез и клиническую картину непереносимости псевдоаллергенов (НПВП, тартразина), использовали клинические и лабораторные методы исследования. Непереносимость НПВП, тартразина определяли по данным анамнеза и результатам теста торможения естественной миграции лейкоцитов in vivo. Отсутствие специфических IgE к исследуемым псевдоаллергенам определяли методом иммуно-ферментного анализа. Для решения поставленных в данной работе задач использовали следующие основные методы исследования: метод хемилюминесцентного анализа, метод культивирования суспензии лейкоцитов периферической крови, метод определения нитритов в культуральной среде, метод твердофазного иммуноферментного анализа, а также методы статистики для подтвержения достоверности полученных результатов.

Степень достоверности результатов

Степень достоверности результатов основана на большом объеме клинического материала, клинических и экспериментальных исследований и подтверждена статистическими методами.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Суммарная продукция АФК ПМЛ периферической крови, в том числе продукция супероксидного анион радикала, различна у пациентов с непереносимостью НПВП разных клинических групп.

2. У пациентов с АТ в стадии ремиссии, не сенсибилизированных стафилококковыми энтеротоксинами, наблюдается снижение праймирующего влияния антигенов Staphylococcus aureus на выработку АФК ПМЛ цельной крови и выделенными ПМЛ по сравнению с донорами, что связано со снижением активности НАДФН-оксидазы ПМЛ.

У пациентов с АТ в стадии ремиссии, сенсибилизированных стафилококковыми энтеротоксинами, прединкубация проб крови со специфическим аллергеном (Staphylococcus aureus) сопровождается значительным увеличением продукции АФК ПМЛ по сравнению со здоровыми донорами, при этом активность НАДФН-оксидазы ПМЛ у этих больных снижена по сравнению с таковой здоровых доноров.

3. Псевдоаллергены (НПВП, тартразин) оказывают дозозависимое ингибирующее влияние на СЛХЛ крови больных с их непереносимостью, при этом практически при всех используемых концентрациях псевдоаллергенов показатели СЛХЛ крови больных достоверно ниже, чем у здоровых доноров.

4. Ингибирование СЛХЛ крови под влиянием НПВП у больных с непереносимостью данных препаратов связано со снижением активности НАДФН-оксидазы ПМЛ относительно таковой здоровых доноров. НАДФН-

оксидаза ПМЛ не вносит вклад в реализацию ингибирования СЛХЛ крови под влиянием тартразина у пациентов с непереносимостью данного пищевого красителя.

5. Феномен подавления СЛХЛ крови под влиянием псевдоаллергенов (НПВП, тартразина) у больных с их непереносимостью опосредуется участием медиаторов. Вклад Н1- и Н2- гистаминовых, 5-НТ2 серотониновых и цис-лейкотриеновых рецепторов в развитие феномена ингибирования СЛХЛ крови под воздействием НПВП, тартразина зависит от химической природы последних и от клинических проявлений непереносимости.

6. Активность индуцибельной NO-синтазы фагоцитов повышена у больных с астматической триадой по сравнению с таковой у здоровых доноров и больных с атопической бронхиальной астмой без полипоза носа и непереносимости НПВП.

7. Степень подавления СЛХЛ крови под влиянием псевдоаллергенов (НПВП, тартразина) у пациентов с их непереносимостью зависит от времени, прошедшего с момента возникновения непереносимости данных псевдоаллергенов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности оксидантной активности фагоцитов периферической крови больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов и обоснование патогенетической терапии непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов»

Апробация работы

Основные результаты работы доложены и обсуждены на совместной научной конференции кафедр патологической физиологии, фармакологии ГБОУ ВПО МГСМУ им. А.И. Евдокимова МЗ РФ и общей патологии медико-биологического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова МЗ РФ 04 июня 2015 года.

Материалы диссертационной работы доложены на конгрессе по ЛОР болезням (Вильнюс, 2005); на XIV, XVI, XIX, XXI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2009, 2012, 2014 г.г.); на научно-практической конференции «Медико-биологические науки для теоретической и клинической медицины» (Москва, 2008); на научно-

практической конференции с международным участием «Профилактика 2014» (Москва, 2014); на XIV международной конференции «Высокие технологии XXI века» (Бенидорм, Испания, 2015).

Результаты диссертационной работы внедрены в практику ГБУЗ «Городская поликлиника №63 Департамента здравоохранения г. Москвы», филиал №3; в организационно-методическую работу Республики Мордовия Министерством здравоохранения Республики Мордовия (Приказ №734-с от 23.04.2014), в организационно-методическую работу Рязанской области Министерством здравоохранения Рязанской области (Приказ №ВГ/11-7679 от 26.08.2014), а также в учебный процесс кафедры общей патологии медико-биологического факультета ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И. Пирогова» МЗ РФ, кафедры патологической физиологии ГБОУ ВПО «МГМСУ им. А.И. Евдокимова» МЗ РФ.

Публикации результатов исследования

По результатам исследования опубликовано 24 печатных работы, из них 16 статей- в российских научных рецензируемых изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. Поданы 2 патентные заявки. Вынесено положительное решение о выдаче патента на изобретение от 23.11.2015 по заявке «Способ диагностики in vitro повышенной чувствительности к псевдоаллергенам и подбора противоаллергической терапии». Дата поступления заявки: 22.04.2014. Входящий номер: 025205; Регистрационный номер: 2014116060.

Личный вклад автора

Автору принадлежит ведущая роль в планировании исследования, наборе клинического материала, проведении экспериментальных исследований, анализе и обобщении полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех

этапах настоящего исследования: от постановки задач до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрении в практику. В статьях, написанных в соавторстве, авторский вклад составляет не менее 80%.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 305 страницах машинописи. Состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, четырех глав собственных результатов исследования, обсуждения результатов, заключения, выводов, списка литературы, состоящего из 99 отечественных и 262 иностранных источников, приложения. Текст диссертации иллюстрирован 20 таблицами и 24 рисунками.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Нестероидные противовоспалительные препараты:

классификация, механизм действия.

Нестероидные противовоспалительные препараты широко используются в медицинской практике уже более 100 лет. Они относятся к числу наиболее эффективных и часто применяемых симптоматических лекарственных средств для купирования боли, воспаления и лихорадки, которые наблюдаются при многих заболеваниях (ревматические заболевания, костно- мышечно- суставные патологии, неврологические заболевания и др.) Следует отметить также широкое применение аспирина, обладающего свойством уменьшать вязкость крови, для коррекции микроциркуляции (например, при тромбофлебитах, постинфарктных состояниях). Трудно назвать отрасль медицины, где бы не использовались НПВП. Они применяются в ревматологии, травматологии, хирургии, кардиологии, гематологии, неврологии, гинекологии, офтальмологии, стоматологии и других отраслях. По данным ряда авторов, более 30 млн. людей в мире ежедневно принимают НПВП [30; 85].

Старейшим из НПВП является ацетилсалициловая кислота (аспирин), впервые синтезированная Шарлем Фредериком Жераром в 1853 г. Феликс Хоффман, работавший в лабораториях фирмы Bayer AG, 10 августа 1897 г. впервые получил образцы ацетилсалициловой кислоты в форме, возможной для медицинского применения. Уже в 1899 году первая партия этого лекарства появилась в продаже [263; 326]. Классификация НПВП

В настоящее время существует несколько классификаций НПВП: по активности и химической структуре, по селективности в отношении различных форм ЦОГ [21; 41; 86; 88; 94].

Классификация НПВП химической структуре и активности [21].

1. НПВП с выраженной противовоспалительной активностью.

• Салицилаты (ацетилсалициловая кислота, лизинмоноацетилсалицилат, салицилат натрия, холинсалицилат, салициламид, дифлунизал, дисалцид, трилисат).

• Производные пиразолона (азапропазон, клофезон, фенилбутазон, оксифенилбутазон).

• Производные индолуксусной кислоты (индометацин, этодолак, сулиндак).

• Производные фенилуксусной кислоты (диклофенак натрия, диклофенак калия, фентиазак, лоназалак кальция).

• Производные пропионовой кислоты (ибупрофен, кетопрофен, напроксен, флурбипрофен, фенопрофен, фенбуфен, тиапрофеновая кислота).

• Оксикамы (пироксикам, мелоксикам, теноксикам, лорноксикам).

• Производные сульфонамида (целекоксиб, нимесулид, рофекоксиб).

• Алканоны (набуметон).

2. НПВП со слабой противовоспалительной активностью.

• Пиразолоны (метамизол, аминофеназон, пропифеназон).

• Производные антраниловой кислоты (мефенамовая кислота, меклофенамовая кислота, нифлумовая кислота, морнифлумат, толфенамовая кислота).

• Производные гетероарилуксусной кислоты (кеторолак, толметин).

• Производные парааминофенола (парацетамол, фенацетин).

Как терапевтические, так и побочные эффекты НПВП связаны с ингибированием ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты -ЦОГ [340].

Описано три изоформы ЦОГ: ЦОГ-1, ЦОГ-2 и ЦОГ-3 [5; 53; 88; 94; 135; 153; 340].

ЦОГ-1 является конститутивной, обладает функциональной активностью структурного фермента, постоянно присутствует в клетках, катализируя образование простагландинов (ПГ) (ПГЕ2, тромбоксана А2, простациклина), регулирующих физиологические функции в различных органах, например в слизистой оболочке желудка и бронхов, в почках, а также в сосудистой стенке и крови [94;135].

ЦОГ-2 является индуцируемой изоформой, поскольку она начинает функционировать, и ее содержание увеличивается на фоне воспаления. Уровень ЦОГ-2 в нормальных условиях низкий. Он возрастает под влиянием провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-6, ИЛ-1. Считается, что именно ЦОГ-2 принимает участие в синтезе «провоспалительных» ПГ, потенциирующих активность медиаторов воспаления, таких как гистамин, серотонин, брадикинин [88; 94;135]. Следовательно, торможение активности ЦОГ-2 приводит к значительным противовоспалительным эффектам. В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ-2, а побочные реакции — воздействием на ЦОГ-1 [53].

ЦОГ-3 функционирует в структурах ЦНС. Проведенные исследования показали, что активность этого фермента ингибируется жаропонижающими препаратами, такими как парацетамол, фенацетин, антипирин, метамизол натрия. Таким образом, ингибирование ЦОГ-3 может представлять основной центральный механизм, с помощью которого эти препараты уменьшают боль и, возможно, лихорадку [153].

Все НПВП подразделяются на группы по их способности ингибировать различные изоформы ЦОГ.

Классификация НПВП по селективности в отношении различных форм ЦОГ [86; 94]

• Выраженная селективность в отношении ЦОГ-1 (ацетилсалициловая кислота, кетопрофен, индометацин, пироксикам, сулиндак)

• Умеренная селективность в отношении ЦОГ-1 (диклофенак, ибупрофен, напроксен и большинство других НПВП)

• Примерно равноценное ингибирование ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (лорноксикам)

• Умеренная селективность в отношении ЦОГ-2 (мелоксикам, этодолак, набуметон, нимесулид)

• Выраженная селективность в отношении ЦОГ-2 (целекоксиб, рофекоксиб)

По литературным данным противовоспалительный, анальгезирующий, жаропонижающий и антиагрегационный эффекты НПВП достигаются несколькими механизмами. Григорович Р. И. и соавторы (2010г) в своей обзорной статье сделали следующие обощения [56]:

- механизмы анальгетического действия опосредованы преимущественно ингибированием ЦОГ-1 и ЦОГ-3 и включают в себя: во-первых, периферический механизм, характеризующийся снижением продукции ПГЕ2, ПГ12, ПГР2а (модуляторов боли) в поврежденных тканях и, как следствие, ослаблением гиперальгезии, а также уменьшением экссудации, приводящем к снижению механического давления на болевые рецепторы; во-вторых, центральный механизм, который осуществляется путем диффузии НПВП в ЦНС через ГЭБ, что приводит к ингибиции ЦОГ-3 в таламических центрах болевой чувствительности;

- механизмы противовоспалительного действия включают в себя: во-первых, угнетение ЦОГ-2 с последующим нарушением синтеза ПГ (воздействие на комплекс «арахидоновая кислота - ЦОГ»); во-вторых, ингибирование ферментного комплекса простагландин-синтетазы (с последующим нарушением синтеза ПГ); в-третьих, угнетение 5-липооксигеназы с последующим снижением продукции ЛТ; в-четвертых, проникновение

НПВП в липидный бислой иммунокомпетентных клеток с последующим предотвращением активации последних на ранних стадиях воспалительного процесса.

Следует отметить, что первые два из указанных механизмов (связанные с угнетением синтеза ПГ) проявляются при действии низких доз НПВП, третий механизм- при действии высоких доз данных препаратов [36].

- механизмы антипиретического действия включают: во-первых, угнетение синтеза ПГЕ1 в ЦНС и предотвращение его влияния на центр терморегуляции; во-вторых, ингибирование синтеза эндогенных пирогенов с молекулярной массой 10000-20000 Дальтон в ПМЛ, моноцитах и ретикулоцитах;

- механизм антиагрегационного эффекта: в результате ингибирования ЦОГ-1 в тромбоцитах подавляется синтез эндогенного проагреганта тромбоксана А2.

Несмотря на высокую эффективность и широкое применение НПВП в клинике, прием препаратов данной группы может сопровождаться побочными эффектами. Наиболее распространенными из них являются повреждение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (гастропатии), гепатотоксические реакции, интерстициальный нефрит, геморрагический синдром [51; 88; 118; 338], также отмечаются такие серьезные явления как крапивница/ ангионевротический отек (отек Квинке), шок, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона [118; 338]. Необходимо отметить, что препараты группы НПВП могут вызывать частичную бронхоконстрикцию и бронхоспазм, что затрудняет их использование среди лиц, страдающих БА [88; 118; 338].

1.2. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на продукцию активных форм кислорода и азота фагоцитами.

Много исследований посвящено изучению антирадикальной и антиокислительной активности НПВП [3; 14; 32; 76; 87; 100; 171; 293; 359].

Показана антирадикальная активность ацетилсалициловой кислоты, диклофенака, бутадиона, индометацина, парацетамола, 5-аминосалицилатов в тесте со стабильным долгоживущим свободным радикалом дифенилпикрилгидразилом [32; 87; 100; 171], причем у индометацина выявлены антирадикальные свойства также по отношению к АФК [293]. Изучению антиоксидантных свойств ацетилсалициловой кислоты посвящено много работ [112; 179; 204; 207]. Обсуждается ее влияние на активность гемоксидазы и NO-синтазы, синтез ферритина и т. д., при этом антиоксидантные свойства этого препарата во всех экспериментах резко отличают его от других НПВП [65]. Методом электронного парамагнитного резонанса было установлено, что ацетилсалициловая кислота является эффективной «ловушкой» гидроксильных радикалов [112; 204], при этом у ацетилсалициловой кислоты не было обнаружено способности эффективно взаимодействовать с супероксидным анион радикалом и перекисью водорода (предшественниками гидроксильного радикала) [112]. Известно, что салицилаты могут связывать гидроксильные радикалы за счет о-оксигрупп [126]. Однако есть и другое мнение: Ю. М. Петренко и Ю. А Владимировым [63] установлено, что под влиянием салицилатов происходит генерация радикалов. Ацетилсалициловая кислота не образует хелатов, так как имеет блокированную фенольную группу. Однако в условиях, близких к физиологическим, из нее образуется салициловая кислота, обладающая свойством связывать катионы закисного железа и катализировать их окисление молекулярным кислородом. Этот процесс сопровождается продукцией АФК. Хотя именно способностью связывать металлы, катализирующие свободнорадикальные процессы, объясняют цитопротективные свойства ацетилсалициловой кислоты, которые в условиях in vitro сравнивают с таковыми у токоферола [130].

Установлено, что ряд НПВП (индометацин, ибупрофен, бутадион, протизиновая кислота, метиозиновая кислота) ингибируют ферментативное образование супероксидного анион радикала в активированных фагоцитах [54;324]. В роли "ловушки" свободных радикалов может выступать широко используемый в клинической практике НПВП — диклофенак натрия, что подтвержено исследованиями, проведенными на модели ишемии-реперфузии печени [335]. Имеются сообщения об ингибировании НПВП

ферментативного образования супероксидного анион радикала в активированных фагоцитах [38; 54; 324]. Показано, что, диклофенак натрия [38], индометацин, ибупрофен, бутадион [54; 324] вызывают дозозависимое угнетение образования супероксидного анион радикала в активированных фагоцитах. Simchowitz L. et al. [324] установили также, что при некоторых формах воспаления, включая артрит, супероксидные анион радикалы вовлекаются в патогенез тканевых повреждений и, следовательно, механизмы противовоспалительного действия НПВП связаны с угнетением образования супероксидных анион радикалов. Парацетамол и салицилат натрия угнетают образование гидроксильных радикалов в системе Cu2+/H2O2 в эритроцитах человека [182]. В литературе нет однозначных данных об антиоксидантных свойствах парацетамола (ацетаминофена). С одной стороны, показано гашение парацетамолом супероксидных анион радикалов в модельных системах in vitro [26], с другой стороны, in vivo в процессе монооксигеназного окисления парацетамол преобразуется в ряд промежуточных продуктов (в том числе N-ацетилпарабензохинонимин [101], которые обладают про-оксидантными свойствами. Последнее подтверждается результатами исследования других авторов [19], свидетельствующих о том, что парацетамол, введенный внутрь крысам, является индуктором перекисных процессов в печени; при этом возрастает содержание малонового диальдегида и интенсивности хемилюминесценции

(ХЛ). Подобные нарушения развиваются только в условиях снижения содержания восстановленного глутатиона на 70-90 % по сравнению с нормой, когда уменьшается активность глутатионпероксидазы и глутатионредуктазы и прекращается связывание электрофильных метаболитов [13].

Показано, что практически все НПВП оказывают ингибирущее действие на стимулированную опсонизированным зимозаном люминол- и люцигенин-зависимую ХЛ ПМЛ и перитонеальных макрофагов, то есть подавляют количество АФК, генерируемых клетками [115; 143; 176; 285]. Наиболее активными ингибиторами люминол-зависимой ХЛ ПМЛ являются бутадион, индометацин, сулиндака сульфид, менее активными — салицилаты, арилуксусные кислоты (напроксен) [54]. Ингибирующее действие НПВП на стимулированную люминол-зависимую ХЛ ПМЛ обусловлено не только антиокислительной активностью НПВП, в частности, способностью ингибировать процессы образования супероксиданионов в активированных фагоцитах [38; 54; 324; 335], гидроксильных радикалов [112; 182; 204], но также и ингибированием активности фосфолипазы А2 [164], что сопровождается снижением синтеза в ПМЛ эйкозатетраеновых метаболитов, которые, являясь оксидантами, могут напрямую взаимодействовать с люминолом, усиливая ХЛ фагоцитов [7; 163].

При изучении регуляции оксидантных реакций в ПМЛ было выявлено, что НПВП способны вызывать латентное раздражение ПМЛ, меняющее чувствительность последних к вторичных стимулам [45]. Скрытая переадаптация ПМЛ, возникающая под влиянием НПВП, проявляется ослаблением (деактивацией) реакций ПМЛ к вторичным стимулам [46]. Элементы деактивации, которые неоднократно воспроизводились в экспериментах с НПВП (а также в экспериментах с ГКС), используются, как противовоспалительная терапия [46].

Кроме того, установлено, что НПВП подавляют синтез мРНК индуцибельной NO-синтазы [27; 330], а также ингибируют образование провоспалительных цитокинов, стимулирующих активность индуцибельной NO-синтазы [279; 339], что сопровождается снижением синтеза оксида азота под влиянием НПВП.

Таким образом, НПВП обладают антиоксидантными свойствами и изменяют окислительный метаболизм фагоцитов.

1.3. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на выработку цитокинов.

Опубликован ряд работ, в которых сообщается о влиянии НПВП на выработку цитокинов [24; 279; 339]. Показано, что НПВП селективно ингибируют продукцию провоспалительных цитокинов (интерферона у (ИФН у) и фактора некроза опухоли а (ФНОа)) клетками врожденного иммунитета - естественными киллерами (МК) и гамма дельта Т-клетками [141].

В другой работе исследовали влияние ингибиторов ЦОГ-1 и ЦОГ-2 на продукцию цитокинов при системном воспалении [142]. Мышам были предварительно введены НПВП, после чего следовала внутрибрюшинная инъекция липополисахаридов (ЛПС). Известно, что ЛПС индуцируют развитие системного воспаления с повышением уровня ИЛ-6, ИЛ-1р, ФНОа, а также ПГЕ2 в сыворотке крови и головном мозге. Однако, предварительное (перед ЛПС) введение ингибиторов ЦОГ-1 (индометацина, ибупрофена, пироксикама) не изменяло уровни мРНК исследуемых цитокинов ни в сыворотке крови, ни в гиппокампе, в отличие от ингибитора ЦОГ-2 нимесулида, подавляющего продукцию цитокинов.

Показано, что НПВП угнетают активацию МБ-кВ (фактора транскрипции), который является регулятором синтеза провоспалительных цитокинов [300].

Имеются сообщения о влиянии диклофенака натрия на баланс цитокинов: снижение концентрации ИЛ-6 и повышение содержания ИЛ-10 в периферической крови после лечения данным препаратом [140].

Таким образом, НПВП селективно ингибируют продукцию провоспалительных цитокинов иммунными клетками.

1.4. Непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов

1.4.1. Клинико-эпидемиологические аспекты непереносимости нестероидных противовоспалительных препаратов.

На протяжении многих лет непереносимость НПВП остается актуальной проблемой фармакологии и аллергологии. Клинические симптомы непереносимости НПВП весьма различны. Они колеблются от небольших высыпаний на коже до развития анафилактоидного шока. Но чаще всего непереносимость НПВП проявляется в виде поражения органов дыхания (аспириновая астма, ринит) либо в виде крапивницы и/или отека Квинке [67].

Анализ литературных данных по эпидемиологическим исследованиям распространенности непереносимости НПВП показал вариабельность этого показателя. Считается, что частота отрицательных реакций на аспирин среди здоровых людей небольшая и составляет менее 1% [294]. Больные аспириновой астмой составляют 3,1%-22% всех пациентов с БА [9; 43; 44; 233; 241; 294; 331]. Среди стероидзависимых больных положительная реакция на пероральную провокацию аспирином подтверждена у 40% [331]. Ретроспективный анализ 610 историй болезни у детей с БА выявил непереносимость аспирина в виде различных клинических проявлений (кожные, респираторные, гастроинтестинальные) у 3% пациентов, и только 0,7% детей этой группы имели аспирин-индуцированный бронхоспазм [4;44].

Частота непереносимости аспирина, по разным данным, колеблется при ПРС от 14 до 23%, при рините - около 1,5% [294]. Хронический риносинусит с носовым полипозом или без него отмечается у 36%-96% больных с аспириновой непереносимостью [275]. Крапивница/отек Квинке возникает у 0,1% до 0,3% лиц, принимающих НПВП [214; 319; 323; 338]. Уртикарные кожные высыпания, связанные с повышенной чувствительностью к НПВП, занимают значительное место (от 23 до 35%) среди различных форм хронической крапивницы [67; 118; 214; 294].

Рассмотрим более подробно клинические проявления повышенной чувствительности к НПВП.

Астматическая триада (АТ) («аспириновая» астма или заболевания органов дыхания, обостряющиеся после приема аспирина) - синдром, объединяющий в себе непереносимость ацетилсалициловой кислоты и других НПВП, ПРС и БА [10; 12; 34; 67; 148; 214; 223; 234; 241; 245]. Основные проявления АТ взаимосвязаны и развиваются в определенной последовательности [9;12]. Наиболее часто встречается следующая последовательность: БА^- ринита ПРС^ непереносимость НПВП. На втором месте по частоте стоит последовательность: Ринита БА^- ПРС^ непереносимость НПВП. Остальные схемы развития АТ (Ринит ^ ПРС ^ БА ^ непереносимость НПВП; Ринит ^ БА ^ непереносимость НПВП ^ ПРС и др.) встречаются редко [9; 12]. При этом тяжесть БА не оказывает существенного влияния на последовательность формирования полного синдрома АТ [9]. Для развития полной клинической картины синдрома АТ (непереносимость НПВП, ПРС и БА) иногда требуются годы. Чаще всего АТ развивается следующим образом. Дебют синдрома АТ, как правило, начинается после перенесенной острой респираторной вирусной инфекции, в исходе которой развивается хронический эозинофильный риносинусит [241]. Уже на этой стадии у части больных достаточно часто обнаруживают полипы

в носовой полости. Далее в ходе развития воспалительных изменений носовых пазух присоединяются симптомы поражения верхних дыхательных путей - развивается БА, которая является следующим компонентом АТ. Непереносимость НПВП, как правило, присоединяется в последнюю очередь. При приеме пациентами ацетилсалициловой кислоты развивается острая реакция, характеризующаяся бронхоспазмом и/или ринитом. У части больных могут также развиваться изменения со стороны кожных покровов-крапивница/отек Квинке [12; 241].

Ранее БА у пациентов с непереносимостью НПВП рассматривали, как неаллергическую, однако, в настоящее время установлено, что в большинстве случаев у пациентов с АТ в анамнезе присутствует аллергия на ингаляционные аллергены, которая подтверждается при постановке кожных проб с основными ингаляционными аллергенами [241; 318]. Проведенное клинико-иммунологическое обследование выявило неоднородность группы больных с АТ [9; 10]. В зависимости от механизма развития выделены три формы АТ: АТ с атопической формой БА, АТ со смешанной формой БА, АТ с инфекционно-зависимой формой БА [9]. Особенностью аллергологической характеристики АТ является повышение роли атопии в формировании заболевания. За последние 20 лет наблюдения доля больных атопической формой БА при АТ увеличилась с 19% до 47% [10]. Сенсибилизация к небактериальным аллергенам выявлена у 48,4% всех больных АТ. В группах больных с АТ со смешанной формой БА и АТ с инфекционно-зависимой формой БА достоверно чаще встречались местные и системные инфекции дыхательных путей. Установлена зависимость микробного пейзажа дыхательных путей от степени тяжести заболевания [10].

Кроме того, у многих больных с АТ выявляется сенсибилизация к бактериальным аллергенам, в частности, к стафиллококковым энтеротоксинам. Уап 7е!е и соавт. [355] в своей работе показали, что наличие

у пациента с ПРС непереносимости аспирина и БА, повышает распространенность стафилококковой колонизации слизистой оболочки носовых путей до 87,5%, при этом IgE-антитела к стафилококковым энтеротоксинам обнаруживаются в 80% случаев. Также установлено, что уровень колонизации золотистого стафилококка в среднем носовом ходе у пациентов с полипозом носа прямо пропорционален содержанию специфических IgE-антител к его энтеротоксинам [281]. По данным исследования TENOR [131], основывающегося на результатах опроса врачей - аллергологов, пациенты с непереносимостью НПВП чаще страдают более тяжелой формой БА, чем пациенты с БА, не имеющие непереносимости НПВП (66% против 49%). Они нуждаются в более интенсивной лекарственной терапии, в том числе гормональной. Их приходится чаще интубировать при развитии асфиксии (20% и 11%, соответственно), назначать им большие дозы топических стероидов (34% против 26%), а также использовать модификаторы лейкотриенов (67% и 57%).

Непереносимость НПВП у пациентов с аспириновой астмой представляет собой следующую картину: в течение часа, следующего за приемом аспирина или другого антициклоксигеназного препарата, развивается приступ, необычный по продолжительности и нечувствительности к обычным симпатомиметикам и бронхолитикам. Непереносимость аспирина у пациентов с АТ может проявляться как в виде бронхоконстрикторных реакций, так и уртикарных высыпаний на коже, иногда с отеком Квинке [34].

Крапивница (urticaria) - заболевание, характеризующееся быстрым более или менее распространенным высыпанием на коже зудящих волдырей, представляющих собой отек ограниченного участка, главным образом, сосочкового слоя кожи [67]. Она характеризуется мономорфной сыпью, первичный элемент которой — волдырь (urtica). В ответ на прием НПВП

обычно через 1-4 часа (реже через 15 минут или 22-24 часа) возникает гиперемия лица, сильный зуд кожи лица и различных участков тела, иногда всей поверхности тела [67; 214]. Вскоре на зудящих участках появляются гиперемированные высыпания, выступающие над поверхностью кожи. Обычно волдыри розового и красного цвета. По мере нарастания отека происходит сдавление капилляров, и волдырь бледнеет. В центре отека при значительной экссудации возможно образование пузырька с отслойкой эпидермиса. Экссудат может приобретать геморрагический характер за счет выхода из сосудистого русла форменных элементов крови. Величина элементов сыпи различна- от булавочной головки до гигантских размеров. Элементы сыпи могут располагаться отдельно или сливаться, образуя фигуры причудливых очертаний с фестончатыми краями. При распространенных высыпаниях этого типа речь идет о гигантской крапивнице. В процессе обратного развития элементы сыпи могут приобретать кольцевидную форму. Крапивница может сопровождаться недомоганием, головной болью, нередко подъемом температуры тела до 38— 39°С. Длительность периода клинических проявлений после приема виновного лекарственного препарата- от нескольких часов до нескольких суток.

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Чаусова Светлана Витальевна, 2016 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адо, А.Д. Клиническое значение теста торможения миграции лейкоцитов in vivo / А.Д. Адо, Г.П. Бондарева, В.Г. Читаева // Клиническая медицина. -1980. -№3 .-С.37-41.

2. Активированная люцигенином хемилюминесценция тканей животных / Н.С. Матвеева, О.Б. Любицкий, А.Н. Осипов, Ю.А. Владимиров // Биофизика.-2007.-Т.52.-№6.-С.1120-1127.

3. Антиоксидантная активность фармацевтических препаратов, применяемых для лечения заболеваний глаз / Е.И. Ковалевский, Г.И. Клебанов, Ю.О. Теселкин, И.В. Бабенкова и др. // Вестн. офтальмологии. - 1987.-V.103. -№ 4.-С.48-51.

4. Балаболкин, И.И. Аспириновая бронхиальная астма у детей / И.И. Балаболкин, Д.Ш. Мачарадзе //Аллергология.- 1999. - №4. - С.29-31.

5. Белоусов, Ю.Б. ОТС анальгетики-антипиретики для приема внутрь: механизм действия и профиль безопасности / Ю.Б. Белоусов, К.Г. Гуревич, С.В. Чаусова // Лечащий врач.-2015.-№1.-С. 79-82.

6. Бизунок, Н.А. Биогенные амины - эндогенные модуляторы клеточной генерации активных форм кислорода / Н.А. Бизунок //Белорусский медицинский журнал. - 2004. - № 4.-С. 34-36.

7. Бизунок, Н.А. Влияние противовоспалительных средств на фагоцитарную генерацию оксидантов / Н.А. Бизунок // Белорусский медицинский журнал.-2002.-№2.-С. 56-58.

8. Биленко, М.В. Способность низких доз ФНОа предактивировать и активировать макрофаги, повышая их способность к продукции активных форм кислорода и окислению липопротеинов низкой плотности: защитный эффект антиоксидантов / М.В. Биленко, А.В. Хильченко, Н.А. Шмитько // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -2003. -№4.-С.410-413.

9. Бондарева, Г.П. Астматическая триада. Клинико-иммунологическая характеристика. Пути формирования. Терапевтические подходы : дис. ...д-ра. мед. наук: 14.00.36 / Бондарева Галина Петровна. - М., 2009. -231с.

10. Бондарева, Г.П. Аспириновая бронхиальная астма. Клинико-патогенетические аспекты / Г.П. Бондарева // Физиология и патология иммунной системы.- 2005.- Т.9.- №3.- С. 5-11.

11. Бондарева, Г.П. Роль золотистого стафилококка при полипозном синусите / Г.П. Бондарева, А.Б. Туровский, О.В. Семкина // Российский Аллергологический Журнал. -2013.-№6 .-С.5-8.

12. Бондарева, Г.П. Этапы развития астматической триады / Г.П. Бондарева // Российский аллергологический журнал.-2007.-№3.-С.96-97.

13. Венгеровский А. И., Саратиков А. С. Механизмы гепатотоксичности парацетамола / А.И. Венгеровский, А.С. Саратиков // Фармакол. и токсикол. - 1991. -Т.54.- №1. - С.76-79.

14. Владимиров, Ю.А. Оценка антиоксидантной и антирадикальной активностей веществ и биологических объектов с помощью железоинициированной хемилюминесценции / Ю.А. Владимиров, М.П. Шерстнев, Т.К. Азимбаев // Биофизика.-1992.-У.37.- № 6.-С.1041-1047.

15. Владимиров, Ю.А. Свободные радикалы и клеточная хемилюминесценция / Ю.А. Владимиров, Е.В. Проскурина // Успехи биологической химии.- 2009- Т. 49.- С. 341-388.

16. Владимиров, Ю.А. Хемилюминесценция клеток животных / Ю.А. Владимиров, М.П. Шерстнев // Итоги науки и техники. Серия Биофизика / под. ред. М.Н. Мерзляка - М.: ВИНИТИ, 1989. - Т.24.-176 с.

17. Влияние гистамина на функциональные свойства нейтрофилов и интенсивность процесса пероксидного окисления нейтрофилов в крови доноров / А.Ю. Искусных, О.В. Башарина, В.Г. Артюхов, В.В.

Алабовский // Журнал «Вестник ВГУ», Серия: Химия. Биология. Фармация.-2008.-№°1.-С.93-96.

18. Влияние ненаркотических анальгетиков на интенсивность люминол-зависимой хемилюминесценции лейкоцитов периферической крови больных с непереносимостью этих лекарственных препаратов / С.В. Чаусова, Г.П. Бондарева, О.Ю. Филатов, В.И. Пыцкий // I-ая нац. конф. РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии»: мат. конф.- М., 1997.-С.441.

19. Влияние парацетамола, его комбинаций с ацетилсалициловой и аскорбиновой кислотами на процессы перекисного окисления липидов в печени крыс / Л.А. Чайка, В.А.Поволоцкая, В.В. Либина и др. // Эксперим. и клин. фармакол.-1996.-Т.59.- №1.-С.43-46.

20. Влияние специфических аллергенов на изменение активности ферментов, ответственных за секрецию активных форм кислорода, лейкоцитов крови больных атопическими заболеваниями / М.Б. Ингема, О.Ю. Филатов, Ю.П. Сюсюкин и др. // YIII Российский национальный конгресс «Человек и лекарство»: мат. конгр. - М., 2001.-С.460.

21. Вознесенский, А.Г. Клиническая фармакология нестероидных противовоспалительных средств : учебное пособие / А.Г. Вознесенский.-Волгоград: Мысль, 1999. - 191 с.

22. Голубев, Л.А. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов в лечении бронхиальной астмы / Л.А. Голубев, С.Л. Бабак, Г.А. Григорянц // Южно-Российский медицинский журнал. - 2001. - №1-2. - С.85-88.

23. Гущин, И.С. Аллергическое воспаление / И.С. Гущин. - М.: Фармаруспринт, 1998.-251с.

24. Данилов, А.Б. Диклофенак в лечении болевых синдромов / А.Б. Данилов // Лечащий врач.-2009.-№5.-С. 58-63.

25. Диагностика аллергии на новокаин методами определения хемилюминесценции лейкоцитов и аллергической альтерации

лейкоцитов / Н.М. Кузнецова, О.Ю. Филатов, Е.В. Степанова, Е.А. Гюнтер // Всероссийский конгресс «Новые направления в медицине»: мат. конгр.- Ленинск-Кузнецкий, 2000.- С.77-78.

26. Днепровский, А.С. Теоретические основы органической химии / А.С. Днепровский, Т. И. Темникова -Л.: Химия, 1991. - 560 с.

27. Дубовиков, А.И. Нестероидные протвовоспалительные средства: некоторые практические аспекты примененения / А.И. Дубовиков // Неврология. -2009.-№ 1.-С.13-18.

28. Евсюкова, Е.В. Аспириновая бронхиальная астма / Е.В. Евсюкова // Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости. -2003.- №4.- С. 11-17.

29. Зенкина, Л.В. Бронхиальная астма: концентрация 1Ь-2, ГЬ-4,1Ь-6, Ш№у, ТОТ-а в сыворотке периферической крови и изменения в иммунном статусе при атопии и псевдоатопии / Л.В. Зенкина, С.В. Смирнова, С.Г. Кадричева // Вестник Клинической больницы №51.- 2008.- Т.3.- №2.-С.42-48.

30. Зырьянов, С.К. Современные представления о безопасности лечения боли: нестероидные протвовоспалительные препараты / С.К. Зырьянов, Ю.Б.Белоусов // Лечебное дело.-2008.-№3.-С.14-16.

31. Изменение показателей оксидантного и цитокинового статуса больных хроническим вирусным гепатитом С и В при лечении препаратом рекомбинантного интерлейкина 1р человека / Конусова В.Г., Е.С. Романова, И.В. Чурилова и др. // Цитокины и воспаление.- 2003.-Т. 2.-№1.-С.20-28.

32. Карпова, О.И. Амизон - новый отечественный ненаркотический анальгетик / О.И. Карпова // Пробл. медицины.-1998.-№ 3.-С.38-39.

33. Клебанов, Г.И. Клеточные механизмы прайминга и активация фагоцитов / Г.И. Клебанов, Ю.А. Владимиров // Успехи современной биологии.-1999.-Т.119.-№5.-С.462-475.

34. Клиническая аллергология: Рук-во для практических врачей / Р.М. Хаитов, И.С. Гущин, Н.И. Ильина и др.; под общ. ред. Р.М. Хаитова.-М.: МЕДпресс-информ, 2002.- 624 с.

35. Княжевская, Н.П. Аспириновая бронхиальная астма и антагонисты лейкотриенов / Н.П. Княжевская // Русский медицинский журнал.-2000.-№12.-С.505-509.

36. Кукес, В.Г. Клиническая фармакология / В.Г. Кукес.-М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2006.-944с.

37. Лев, Н.С. Патогенетическая роль оксида азота при бронхиальной астме / Н.С. Лев // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2000.-№4.-С.48-51.

38. Литвинова, Н.В. Нестероидные противовоспалительные средства: возможные механизмы антиоксидантного действия / Н.В. Литвинова, Т.Н. Курапова // Бiополiмери i клггина.- 2004.- Т. 20.- № 6.- С.472-478.

39. Луценко, М.Т. Морфологические исследования клеток периферической крови у больных с бронхиальной астмой / М.Т. Луценко //Бюллетень.-2000.-№7.-С.7-20.

40. Луценко, М.Т. Хемилюминесценция и гистохимия лейкоцитов периферической крови больных бронхиальной астмой / М.Т. Луценко, И.А. Плюснина // Бюллетень. - 2000. - №7. - С.49-55.

41. Мазуров, В.И. Клиническая ревматология / В.И. Мазуров. - СПб.: ООО "Издательство Фолиант", 2001. - 416 с.

42. Марков, Х.М. Окись азота и окись углерода - новый класс сигнальных молекул / Х.М. Марков // Успехи физиолог. наук.-1996.-Т. 27.-№4.-Р.30-44.

43. Маслова, Л.В. Аспириновая бронхиальная астма / Л.В. Маслова // Медицинская панорама.- 2004. - №4. - С. 80-83.

44. Мачарадзе Д.Ш. Непереносимость аспирина у детей с бронхиальной астмой / Д.Ш. Мачарадзе, Р.И. Сепиашвили // Астма.- 2002. - Т.3.-№2. -С.107-113.

45. Маянский, А.Н. Кондиционирование нейтрофила / А.Н. Маянский // Успехи соврем. биологии.- 1990.-Т.109.-С.90-105.

46. Маянский, А.Н. НАДФН - оксидаза нейтрофилов: активация и регуляция /А.Н. Маянский // Цитокины и воспаление - 2007.- №3.-С.10-12.

47. Механизмы цитокин-индуцированной активации фагоцитов / Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская, Г.И. Клебанов. и др. // International J. Immunoreabilitation. -1997.-№11.-С.36.

48. Модуляция кислородного метаболизма фагоцитов рекомбинантными цитокинами и комплексом природных цитокинов / Л.В. Никанкина, Е.Н. Долгина, Л.В. Ганковская и др. // Журн. Микробиол. -1999.-№5.-С.106-108.

49. Моисеева, Е.Г. Исследование действия интерлейкина-4 на функциональные свойства нейтрофилов / Е.Г. Моисеева // Вестник Российского университета дружбы народов. Серия: Медицина.-2006.-№3.- С. 65-67.

50. Мокроносова, М.А. Триггерные факторы хронического рецидивирующего полипозного ринусинусита / М.А. Мокроносова // Российский аллергологический журнал.-2011.-№1.-С.25-31.

51. Насонова, В.А. Распространенность, структура и факторы риска развития гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препаратами / В.А. Насонова, А.Е. Каратеев // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.- 2000.-Т.10.- № 4.-С.34-39.

52. Насонова, В.А. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / В.А. Насонова, Е.Л. Насонов - М.: Литтерра, 2003.-529с.

53. Насонов, Е.Л. Современное учение о селективных ингибиторах ЦОГ-2: новые аспекты применения мелоксикама (мовалиса) / Е.Л. Насонов // Науч.-практ. ревматол.-2001.-№1.-С.58-62.

54. Насыров, Х.М. Антиоксидантные свойства противовоспалительных средств / Х.М. Насыров // Фармакология и токсикология.-1987.-№ 6.-С. 113-116.

55. Насыров, Х.М. Пероксидантный эффект медиаторов воспаления / Х.М. Насыров, Р.М. Кондратенко // Патол. физиол. эксп. тер.-1992.- №3.-С.12-14.

56. Нестероидные противовоспалительные средства: анестезиологическая эффективность и основы безопасного применения (обзор литературы) / Р.И. Григорович, Е.А. Немахова, А.А. Лаврентьев, П.А. Попов // Вестник новых медицинских технологий.- 2010.- Т. XVII.- № 2.- С. 175179.

57. Новиков, П.Д. Выявление ^Е- и IgG-антител к пищевому красителю тартразину в сыворотке крови больных / Новиков П.Д., Новикова Н.Д. // Иммунопатология, аллергология, инфектология.-2006.-№1.- С.36-41.

58. Определение антиоксидантной активности плазмы крови с помощью системы гемоглобин - пероксид водорода - люминол / Ю.О. Теселкин, И.В. Бабенкова, О.Б. Любицкий и др. // Вопросы мед. химии - 1998 - Т. 44 - №1 - С.70-76.

59. Осипов, А.Н. Активированные формы кислорода и их роль в организме / А.Н. Осипов, О.А. Азизова, Ю.А. Владимиров // Успехи биол. химии. -1990. - Т.31. - С.180-208.

60. Паршина, С.С. Современные представления о биологических эффектах оксида азота и его роли в развитии кардиоваскулярной патологии / С.С. Паршина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.-2006.-Т.5(1).-С.88-94.

61. Патогенетическая терапия аспириновой астмы: десенситизация аспирином и антагонисты лейкотриеновых рецепторов : методические рекомендации / Н.А. Дидковский, А.В. Караулов, И.В.Сидоренко и др. -М.: Медицина, 2001. - 11с.

62. Патофизиология : учебник для студентов учреждений высш. мед. проф. образования: в 3-х т. / А.И. Воложин, Г.В. Порядин, В.А. Войнов и др.; под ред. А.И. Воложина, Г.В. Порядина. - 3-е изд., стер.-М.:Издательский центр «Академия», 2013.-3т.

63. Петренко, Ю.М. Новое свойство аспирина и других салицилатов. Их способность к генерации радикалов за счет хелатирующе-окисляющего действия на катионы железа / Ю.М. Петренко, Ю.А. Владимиров //Эксперим. и клин. фармакол. - 1998. -V.61.- №1.-С.44-55.

64. Пинегин, Б.В. Нейтрофилы: структура и функции / Б.В. Пинегин, А.Н. Маянский // Иммунология. - 2007. - №6. - С.374-382.

65. Подплетняя, Е.А. Антиоксидатный механизм реализации фармакологических эффектов нестероидных протвовоспалительных средств / Е.А. Подплетняя, В.И. Мамчур // Журн. АМН Украши.- 2004.-Т.10.-№1.-С.302-313.

66. Потапнев, М.П. Влияние цитокинов воспаления на фагоцитоз и бактерицидную активность нейтрофилов человека / М.П. Потапнев, Д.В. Печковский // Иммунология.-1992.-№3.-С.34-36.

67. Пыцкий, В.И. Аллергические заболевания / В.И. Пыцкий, Н.В. Адрианова, А.В. Артомасова.- 3-е изд., перераб. и доп.-М. : Триада-Х, 1999.-470с.

68. Пыцкий, В.И. Изменение люминол-зависимой хемилюминесценции лейкоцитов периферической крови кроликов при инкубации со специфическим аллергеном в процессе развития феномена Артюса / В.И. Пыцкий, О.Ю. Филатов // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. -1992.-№5-6.-С.41-43.

69. Пыцкий, В.И. К механизму специфического подавления стимулированной хемилюминесценции полиморфно-ядерных лейкоцитов при аллергических процессах / В.И. Пыцкий, О.Ю. Филатов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины.-1994.- Т.117.-№1.-С.299-301.

70. Пыцкий, В.И. Механизмы возникновения и развития бронхиальных астм и основные принципы их лечения: учебное пособие / В.И. Пыцкий.-М.: «Фармарус Принт Медиа», 2008.-56 с.

71. Ранозаживляющее и местное иммуностимулирующее действие рекомбинантного ИЛ-1р человека при применении у больных с длительно незаживающими ранами и трофическими язвами / Е.А. Варюшина, В.В. Москаленко, А.С. Симбирцев и др. // Цитокины и воспаление. - 2007. - T. 6. - № 2. - С. 54-62 .

72. Роль свободнорадикальных процессов в патогенезе бронхиальной астмы / С. Болевич, И.Г. Даниляк, А.Х. Коган и др. // Пульмонология.-1995.-№1.- С.18-19, 22-24.

73. Сала, А. Лейкотриены: липидные биоэффекторы воспалительных реакций./ А.Сала, С. Зарини, М. Болла // Биохимия. - 1998. - Т. 63.-№ 1. - С. 101-110.

74. Серебренникова, С.Н. Роль цитокинов в воспалительном процессе / С.Н. Серебренникова, И.Ж. Семинский //Сибирский медицинский журнал.-2008.-№6.-С.5-8.

75. Серотонин: биологические свойства и перспекивы клинического применения / В.Ю. Шур, М.А. Самотруева, М.В. Мажитова и др. // Фундаментальные исследования. -2014.-№7 .-С.621-629.

76. Сидорик, Е.П. Биохемилюминесценция при опухолевом процессе / Е.П. Сидорик, Е.А. Баглей, М.И. Данко. -К.: Наук. думка, 1989.-220 с.

77. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа : учебно-методическое пособие / Л.В. Ковальчук, Л.В.

Ганковская, М.В. Хорева, Е.В. Соколова.-М.: Российский Государственный Медицинский Университет, 2001.- 158 с.

78. Снайдер, С.Х. Биологическая роль окиси азота / С.Х. Снайдер, Д.С. Бредт // В мире науки.- 1992.-№7.-С.15-24.

79. Современная концепция патогенеза бронхиальной астмы у детей / И.И. Балаболкин, И.Е., Смирнов, В.А. Булгакова и др. // Иммунопатология, аллергология, инфектология.-2006.-№1.-26-35.

80. Солодовникова, О.Н. «Кислородный взрыв» нейтрофильных лейкоцитов в патогенезе воспалительной реакции при гнойных инфекциях у детей / О.Н. Солодовникова, В.П. Молочный // Дальневосточный медицинский журнал.-2012.-№1.-С.118-122.

81. Состояние антиоксидантной системы у больных бронхиальной астмой разными формами / Б. Солонго, Т.П. Сизих, В.А. Чхенкели, Т.А. Растомпахова // Сиб. мед. журн. - 2004. - №2. -С.40-45.

82. Способ выявления сенсибилизации организма при аллергических заболеваниях / В.И. Пыцкий, Ю.П. Сюсюкин, О.Ю. Филатов, М.П. Шерстнев // Авторское свидетельство №1436643. Приоритет 13.12.85. Зарегистрир. 8.07.88.

83. Способ оценки противовоспалительной активности цитокинов: пат.2150113 Рос. Федерация: МПК 7 G01N33/52 / В.П. Еричев, Л.В. Ковальчук, Л.В. Ганковская и др.; заявитель и патентообладатель Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца - № 99101614/14; заявл. 28.01.1999; опубл. 27.05.2000, [Электронный ресурс] // Поиск патентов и изобретений, зарегистрированных в РФ и СССР. [Официальный сайт]. URL: http: //www.freepatent.ru/patents/2150113. html (дата обращения 08.01.2015).

84. Способ получения бактериальных аллергенов: пат. 2183970 Рос. Федерация: МПК 7 А61К39/35, А61К39/02 / Федосеева В.Н., Камышева

В.А.; заявитель и патентообладатель ООО «Медалл» - № 2001102725; заявл. 31.01.2001; опубл. 27.06.2002, [Электронный ресурс] // Поиск патентов и изобретений, зарегистрированных в РФ и СССР. [Официальный сайт]. URL:

http: //www.findpatent.ru/patent/218/2183970. html (дата обращения 14.02.2014).

85. Стойко, Ю.М. Патогенетические аспекты применения нестероидных противовоспалительных препаратов в послеоперационном периоде / Ю.М. Стойко, В.Г. Гудымович // Медицинский совет. - 2009. - № 4. - С. 63-68.

86. Страчунский, Л.С. Нестероидные противовоспалительные средства : методическое пособие / Л.С. Страчунский, С.Н. Козлов.- Смоленск: Смоленская Государственная Медицинская Академия, 2008. - 54 с.

87. Структурная модификация мембран мононуклеарных клеток крови крыс в условиях экспериментального артрита и фармакотерапии нестероидными противовоспалительными средствами / Ю.И. Губский, Ф.П. Тринус, Т.А. Бухтиарова и др. // Журн. АМН Украши.-1999.-Т.5.-№ 1.-С.110-120.

88. Стуров, Н.В. Клинико-фармакологическая характеристика НПВС для врача общей практики / Н.В. Стуров, В.И. Кузнецов // Журнал «Земский Врач» - 2011. - № 1. - С. 11-14.

89. Титова, Н.Д. Выявление аллергических реакций in vitro к пищевым красителям у детей с бронхиальной астмой и атопическим дерматитом / Н.Д. Титова // Педиатрия.-2011.-Т. 90.-№3.-С.38-43.

90. Титова, Н.Д. Аллергия на пищу и добавки / Н.Д. Титова // Неотложная помощь и профилактика аллергических заболеваний : сборник научных трудов.- Витебск: изд-во ВГМУ, 2008.- С.108-156.

91. Усанова, Е.А. Прайминг полиморфно-ядерных лейкоцитов крови доноров комплексами бактериальных антигенов Klebsiella pneumonia /

Е.А. Усанова, С.В. Чаусова, О.Ю. Филатов // II Всероссийская научно-практическая конференция молодых ученых «Сибирские медико-биологические чтения»: мат. конф.- Барнаул, - 2012. - С. 80-81.

92. Филатов, О.Ю. Общие закономерности и диагностическое значение изменения образования активных форм кислорода лейкоцитами крови при аллергических и псевдоаллергических процессах: дис. ...д-ра. мед. наук : 14.00.36 / Филатов Олег Юрьевич.-М., 1999. - 190 с.

93. Цитокины и оксид азота при бронхиальной астме / Ф.И. Петровский, Ю.А. Петровская, Л.М. Огородова и др. // Бюллетень сибирской медицины.-2002.-№1.- С.70-74.

94. Цурко, В.В. Взаимодействие нестероидных противовоспалительных препаратов с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных ревматическими заболеваниями / В.В. Цурко, Д.В. Преображенский, О.А. Обухова // Терапевтический архив.-2003.-№5.-С.64-70.

95. Цыпленкова, С.Э. Оксид азота в выдыхаемом воздухе: клинико-функциональные параллели при бронхиальной астме у детей / С.Э. Цыпленкова, Ю.Л. Мизерницкий // Аллергология.-2006.-№2.-С. 48-53.

96. Шагарова, С.Г. Содержание некоторых цитокинов в сыворотке крови и назальных смывах у больных бронхиальной астмой / С.Г. Шагарова, С.В. Смирнова // Цитокины и воспаление.-2010.-Том 9.-№4.-С.137-138.

97. Шерстнев, М.П. Роль нарушения барьерной и матричной функции липидного слоя биологических мембран в патологии / М.П. Шерстнев // Вопросы хемилюминесценции.-1990.-№1.-С. 19-20.

98. Шубич, М.Г. Медиаторные аспекты воспалительного процесса / М.Г. Шубич, М.Г. Авдеева // Архив патологии.-1997.-№2.-С.3-8.

99. Ярилин, А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и при патологии / А.А. Ярилин // Иммунология.-1997.-№6.-С.7-13.

100. Антиокислювальна та антирадикальна актившсть aMi30Hy, aцетилсaлiциловоi кислоти та ортофену / Ю.1. Губський, Г.Г. Горюшко, Т.М. Курапова и др. // Лши.-1999.-№> 3-4.-С. 55—59.

101. Acetaminophen-derived activation of liver microsomal glutatione S-trasferase of rats / M. Yonamine, Y. Aniya, T. Yokomakura, et al. // Jap. J. Pharmacol. - 1996. - V.72.-№ 2.-Р.175-181.

102. A controlled study of 9alpha,11beta-PGF2 (a prostaglandin D2 metabolite) in plasma and urine of patients with bronchial asthma and healthy controls after aspirin challenge / G. Bochenek, K. Nagraba, E. Nizankowska, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.- V.111.-P.743-749.

103. Activation of nitric oxide release and oxidative metabolism by leukotrienes B4, C4, and D4 in human polymorphonuclear leukocytes / G. Larfars, F. Lantoine, M.-A. Devynck, et al. // Blood.- V. 93.- № 4.- Р. 1399-1405.

104. Activation of phospholipase D by interleukin-8 in human neutrophils / S. Sozzani, D .E. Agwu, M.D. Ellenburg, et al. // Blood.-1994.-V.84.-№11-P.3895-3901.

105. Airway responsiveness to histamine and leukotriene E4 in subjects with aspirin-induced asthma / J.P. Arm, S.P. O'Hickey, B.W. Spur, T.H. Lee // Am. Rev. Respir Dis.- 1989.- V.140.-P.148-153.

106. Allergen challenge of lung tissue from asthmatics elicits bronchial contraction that correlates with the release of leukotrienes C4, D4, and E4 / S.E. Dahlen, G. Hansson, P. Hedqvist, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.-V.198380.-P.1712-1716.

107. Ameison, I.C. PAF in Asthma / I.C. Ameison // Proceedings of a Symposium. -Toronto, 1986.-P.169-189.

108. Analyzing atopic and non-atopic asthma / J. Pekkanen, J. Lampi, J. Genuneit, et al. // Eur. J. Epidemiol.-2012.- V.27.-P.281-286.

109. Anaphylactoid reactions due to nonsteroidal anti-inflammatory drugs: clinical and crossreactivity studies / J. Quiralte, C. Blanco, R. Castillo, et al. // Ann Allergy Asthma Immunol.- 1997.-V.78.-P.293-296.

110. Angioedema and IgE antibodies to aspirin: a case report / M. Blanca, E. Perez, J.J. Garcia, et al. // Ann Allergy.- 1989.- V. 62.-P.295-298.

111. Angioedema: Clinical and Etiological Aspects / K. Kulthanan, S. Jiamton, K. Boochangkool, K. Jongjarearnprasert // Clinical and Developmental Immunology.-2007:- URL: http://dx.doi.org/10.1155/2007/26438.html.

112. Antioxidant properties of aspirin: characterization of the ability of aspirin to inhibit silica-induced lipid peroxidation, DNA damage, NF-kappaB activation, and TNF-alpha production / X. Shi, M. Ding, Z. Dong, et al. // Mol. and Cell. Biochem.-1999.-V.199.- № 1-2.-P. 93-102.

113. Apparent hydroxylradical production by peroxynitrite: Implication for endotelial injury from nitric oxide and superoxide / J.S. Beckman, T.W. Beckman, J. Chen // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.- 1990.- V.87.-P.l620-1624.

114. A role for cysteinyl leukotrienes in airway remodeling in a mouse asthma model / W.R. Henderson, L.O. Tang, S.J. Chu, et al. // Am. J. Respir Crit. Care Med.- 2002.- V.165.-P.108-116.

115. Ardekani, A.R. The inhibition of luminol-dependent chemiluminescence of lipoxygenase, myeloperoxidase, and human neutrophils by dipyridamole / A.R. Ardekani, D. English, K. Van Dyke // Microchem. J.-1986.- V.33.-№3.-309-315.

116. Asero, R. Aspirin and paracetamol tolerance in patients with nimesulide-induced urticaria / R. Asero // Ann Allergy Asthma Immunol.-1998.- V.82.-P.237-238.

117. Asero, R. Chronic urticaria with multiple NSAID intolerance: is tramadol always a safe alternative analgesic? / R. Asero // J. Invest. Allergol. Clin. Immunol.- 2003.- V.13.-P.55-58.

118. Asero, R. Clinical Management of Adult Patients with a History of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug-Induced Urticaria/Angioedema / R. Asero // Update Allergy, Asthma, and Clinical Immunology.-2007.-V.3.-.№ 1-P. 24-30.

119. Asero, R. Leukotriene receptor antagonists may prevent NSAID-induced exacerbations in patients with chronic urticaria / R. Asero // Ann. Allergy Asthma Immunol.- 2000.- V.85.-P.156-157.

120. Asero, R. Risk factors for acetaminophen and nimesulide intolerance in patients with NSAID-induced skin disorders / R. Asero // Ann Allergy Asthma Immunol.-1999.- V.82.-P.554-558.

121. Asero, R. Tolerability of rofecoxib / R. Asero // Allergy.- 2001.- V.56.-P.916-917.

122. Association between serotonin transporter gene polymorphisms and childhood asthma / S. Farjadian, M. Moghtaderi, B. Fakhraei, et al. // Asthma.-2013.- V.50.-№10.-1031-1035.

123. Association of HLA-DR11 with the anaphylactoid reaction caused by nonsteroidal anti-inflammatory drugs / J. Quiralte, F. Sanchez-Garcia, M.J. Torres, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 1999.-V.103.-P.685-689.

124. Association of stem cell factor expression in nasal polyp epithelial cells with aspirin sensitivity and asthma / M.L. Kowalski, A. Lewandowska-Polak, J. Wozniak, et al. // Allergy.- 2005.- V.60.- P.631-637.

125. Association of urinary leukotriene E4 excretion during aspirin challenges with severity of respiratory responses / P.J. Daffern, D. Muilenburg, T.E. Hugli, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 1999.- V.104.-№3.- P.559-564.

126. Aspirin as a free radical scavenger: consequences for therapy of cerebrovascular ischemia / W. Kuhn, T. Muller, T. Bitner, M. Gerlach // Stroke. - 1995. -V.26.- № 10. -P.1959-1960.

127. Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease Involves a Cysteinyl Leukotriene-Driven IL-33-Mediated Mast Cell Activation Pathway / T. Liu, Y. Kanaoka, N.A. Barrett, et al. // J. Immunol.- 2015.- V.195.- № 8.-P.3537-3545.

128. Aspirin- induced neutrophil chemotactic activity in patients with aspirinsensitive urticaria after desensitization to the drug / I. Grzelewska-Rzymowska, M. Szmidt, J. Rozniecki, et al. // Invest. Allergol. Clin. Immunol. -1994. - V.5. - №1. - P.28-31.

129. Aspirin-intolerant asthma (AIA) assessment using the urinary biomarkers, leukotriene E4 (LTE4) and prostaglandin D2 (PGD2) metabolites / N. Higashi, M.Taniguchi, H. Mita, et al. // Allergol. Int.- 2012.- V.61.-P.393-403.

130. Aspirin protects endothelial cells from oxidative stress—possible synergism with vitamin E / H.P. Podhaisky, A. Abate, T. Polte, et al. // FEBS Lett.-1997.-V.417.-№3.-P. 349-351.

131. Aspirin sensitivity and severity of asthma: evidence for irreversible airway obstruction in patients with severe or difficult-to-treat asthma / K. Mascia, T. Haselkorn, Y.M. Deniz et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2005.-V. 116.- P. 970-975.

132. Aspirin-sensitive rhinosinusitis is associated with reduced E-prostanoid 2 receptor expression on nasal mucosal inflammatory cells / S. Ying, Q. Meng, G. Scadding, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2006.- V.117.-P.312-318.

133. Aspirin-tolerant asthmatics generate more lipoxins than aspirin-intolerant asthmatics/M. Sanak, B.D. Levy, C.B. Clish, et al.//Eur. Respir. J.-2000.-V.16.-P.44-49.

134. Aspirin-triggered 15-HETE generation in peripheral blood leukocytes is a specific and sensitive Aspirin-Sensitive Patients Identification Test (ASPITest) / M.L. Kowalski, A. Ptasinska, M. Jedrzejczak, et al. // Allergy.-2005.- V.60.-№9.-P.1139-1145.

135. Basic biology and clinical application of specific cyclooxygenase-2 ingibitors / Crofford L.G., Lipsky PE, Brooks P., et al. // Arthritis Rheum.-2000.-V.43.-№1.-P.4-13.

136. Basophil histamine release by platelet-activating factor in aspirin-sensitive subjects with asthma / Y. Okuda, H. Hattori, T. Takashima, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 1990.- V.86.- P.548-553.

137. Barnes, P.G. NO or no NO in asthma? / P.G. Barnes // Torax.- 1996.-V.51.-P.218-220.

138. Barnes, P.J. Nitric oxide and asthmatic inflammation / P.J. Barnes, F.Y. Liew // Immunol Today.-1995.-V.16.-P.128-130.

139. Biochemical pathogenesis of aspirin exacerbated respiratory disease / A. Narayanankutty, J.M. Resendiz-Hernandez, R. Falfan-Valencia, L.M. Teran // Clin. Biochem.- 2013.- V.46.-№7-8.-P.566-578.

140. Boyum, A. Isolation of mononuclear cells and granul ocytes from human blood / A. Boyum // Scand. J. Clin. Invest. - 1968. - V.21. - P. 77-89.

141. Brar, D.W. Recombinant interferon-gamma preserves human granulocyte bactericidal and chemo-luminescence activities / D.W. Brar, E.C. Borden, R.A. Proctor // J.Infect.Dis. - 1993. - V.168.- №l.- P.128-134.

142. Bronchial aspirin challenge causes specific eicosanoid response in aspirinsensitive asthmatics / A. Szczeklik, K. Sladek, R. Dworski, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.-1996.- V.154.-№6.-P.1608-1614.

143. Bird, J. Inflammation Research / J. Bird // J. Pharmacol. Methods.-1985.-V.14.- №4.-P.305-312.

144. Cahill, K.N. Aspirin exacerbated respiratory disease: the search for a biomarker / K.N. Cahill, T.M. Laidlaw // Ann Allergy Asthma Immunol.-2014.-V.113.- №5.- P.500-501.

145. Characterization of a novel human mast cell line that responds to stem cell factor and expresses functional FcsRI / T.M. Laidlaw, J.W. Steinke, A.M. Tinana, et al. // J. Allergy Clin Immunol.- 2011.-V.127.-№3.- P.815-822.

146. Chemiluminescent and flow cytometric analysis of gamma interferon preincubation on neonatal and adult rat polymorphonuclear leukocytes / R.R. Wittler, M.M. Lieberman, D.D. Paine, et al. // Clin. Diagn. Lab. Immunol.-

1996.- V.3.-№5.-P.527-532.

147. Ching, T.L. The effect of histamine on the oxidative burst of HL60 cells before and after exposure to reactive oxygen species / T.L. Ching, J.G. Koelemij, A. Bast // Inflammatory Research. - 1995.-V.44.- № 3. - P. 99-104.

148. Choi, J.H. An update on the pathogenesis of the upper airways in aspirin-exacerbated respiratory disease / J.H. Choi, M.A. Kim, H.S. Park // Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol.- 2014.- V.14.-P.1-6.

149. Clinical feature of asthmatic patients with increase urinary leucotriene E4 excretion (hyperleukotritnuria): Involvemtnt of chronic excretion hyperplastic rhinosinusitis with nasal polyposis / N. Higashi, M. Taniguchi, H. Mita, et al. // Allergy Clin. Immunol. -2004. - V.113. - P.277-283.

150. Contribution of nitric oxide synthase to human neutrophil chemiluminescence / S. Kudoh, K. Suzuki, M. Yamada, et al. // Luminescence.- 1999.- V.14.-№6.-P.335-339.

151. Correlation between the prostaglandin D(2)/E(2) ratio in nasal polyps and the recalcitrant pathophysiology of chronic rhinosinusitis associated with bronchial asthma / T. Yoshimura, M. Yoshikawa, N. Otori, et al. // Allergol Int.-2008.- V.57.-P.429-436.

152. Corren, J. Asthma phenotypes and endotypes: an evolving paradigm for classification / J. Corren // Discov. Med.-2013. -V.15.-P.243-249.

153. COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: cloning, structure, and expression / N.V. Chandrasekharan, H. Dai, K.L. Roos, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2002.-V.99.-№21.-P.13926-13931.

154. Cutting edge: Leukotriene C4 activates mouse platelets in plasma exclusively through the type 2 cysteinyl leukotriene receptor / H.E. Cummings, T. Liu, C. Feng, et al. // J. Immunol.- 2013.- V.191.- №12.-P.5807-5810.

155. Cyclooxygenase-2 mRNA is downexpressed in nasal polyps from aspirinsensitive asthmatics / C. Picado, J.C. Fernandez-Morata, M. Juan, et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med.-1999.- V.160.- P.291-296.

156. CysLT1 receptor engagement induces activator protein-1- and NF-kB-dependent IL-8 expression / C. Thompson, A. Cloutier, Y. Bossre et al. // American Journal of Respiratory Cell andMolecular Biology.-2006.- V. 35.- № 6.-P. 697-704.

157. Cysteinyl leukotrienes enhance tumour necrosis factor-«-induced matrix metalloproteinase-9 in human monocytes/macrophages / T. Ichiyama, M. Kajimoto, M. Hasegawa, et al. // Clinical & ExperimentalAllergy.-2007.-V.37.- № 4.-P. 608-614.

158. Cysteinyl leukotrienes induce macrophage inflammatory protein-1 in human monocytes/macrophages / T. Ichiyama, M. Hasegawa, K. Hashimoto, et al. // International Archives of Allergy and Immunology.-2009.- V. 148.- № 2.-P.147-153.

159. Cysteinyl leukotrienes induce monocyte chemoattractant protein-1 in human monocyte/macrophages via mitogen-activated protein kinase and nuclearfactor-Kb pathways / K. Hashimoto, T. Ichiyama, M. Hasegawa, S., et al. // International Archives of Allergy andImmunology.-2009.- V.149.-№ 3.-P. 275-282.

160. Cysteinyl leukotrienes induce vascular endothelial growth factor production in human monocytes and bronchial smooth muscle cells / S. Poulin, C. Thompson, M. Thivierge, et al. // Clinical & Experimental Allergy.-2011.- V. 41.-№2.-P.204-217.

161. Cysteinyl leukotriene overproduction in aspirin-exacerbated respiratory disease is driven by platelet-adherent leukocytes / T.M. Laidlaw, M.S. Kidder, N. Bhattacharyya, et al. // Blood.-2012.- V.119.- P.3790-3798.

162. Cysteinyl Leukotriene Receptor-1 Antagonists as Modulators of Innate Immune Cell Function / A. J. Theron, H. C. Steel, G. R. Tintinger, et al. // Hindawi Publishing Corporation Journal of Immunology Research.-2014.-URL: http://hdl.handle.net/2263/45418.html.

163. Czech, W. Chemotactic 5-oxo-eicosatetraenoic acids induce oxygen radical production, Ca2+-mobilization, and actin reorganization in human eosinophils via a pertussis toxin-sensitive G-protein. / W. Czech, M. Barbisch, K. Tenscher // J. Invest. Dermatol.-1997.-V.108.- № 1.-P. 108-112.

164. Dai, H.-F. Role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the prevention of post-ERCP pancreatitis: a meta-analysis / H.-F. Dai, X.-W. Wang, K. Zhao // Hepatobiliary Pacreat. Dis. Int. - 2009. - V.8.-№1.-P.11-16.

165. Deficient prostaglandin E2 production by bronchial fibroblasts of asthmatic patients, with special reference to aspirin-induced asthma / M. Pierzchalska, Z. Szabo, M. Sanak, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.- V.111.-P.1041-1048.

166. Desensitization to acetylsalicylic acid (ASA) in ASA-sensitive patients with rhinosinusitis/asthma / D.D. Stevenson, W.W. Plskow, J.C. Curd., et al. // Pseudo-allergic reactions. Involvement of drugs and chemicals. Karger, Basel, 1982.-V.3.-P.133-156.

167. Diagnostic value of clinical parameters in the prediction of aspirin-exacerbated respiratory disease in asthma / H.S. Chang, J.S. Park, A.S. Jang, et al. // Allergy Asthma Immunol. Res.- 2011.- V.3.-P.256-264.

168. Differential effects of aspirin and misoprostol on15 hydroxyeicosatetraenoic acid generation by leukocytes from aspirin-sensitive asthmatic patients / M.L. Kowalski, A. Ptasinska, B. Bienkiewicz, et al. // Allergy Clin Immunol.-2003.-V.112.- P.505-512.

169. Differential metabolism of arachidonic acid in nasal polyp epithelial cells cultured from aspirin-sensitive and as-pirin-tolerant patients / M.L. Kowalski, R. Pawliczak, J. Wozniak, et al. // Am. J. Resp. Crit. Care Med.- 2000.-V.161.-P.391-398.

170. Different rates of autoreactivity in patients with recurrent idiopathic angioedema associated or not with wheals / A. Tedeschi, R. Asero, M. Lorini, A.V. Marzano, M. Cugno // J. Investig Allergol. Clin. Immunol.-2012.-V. 22.-№2.-P.87-91.

171. Dinis, T.C. Action of phenolicderivatives (acetaminophen, salicylate and 5-aminosalicylate) as inhibitors of membrane lipid peroxitation and peroxylradical scavengers / T.C. Dinis, V.M. Maderia, L.M. Almedia // Arch. Biochem. and Biophys.-1994.-V.315.- №1.-P. 161-169.

172. Dipalma, J.R. Tartrazine sensitivity / J.R. Dipalma // Am. Fam. Physician.-1990.- V.42.-№5.-P.1347-1350.

173. Direct evidence for a role of the mast cell in the nasal response to aspirin in aspirin-sensitive asthma / A.R. Fischer, M.A. Rosenberg, C.M. Lilly, et al. //J. Allergy Clin. Immunol.- 1994.- V.94.-P.1046-1056.

174. Direct stimulation of the oxidative activity of isolated equine neutrophils by TNF-alpha and IL-1beta / H. Benbarek, G. Deby-Dupont, C. Deby, D. Serteyn // Vet. Immunol. Immunopathol.- 2008.- V.121.-№1-2.-P.101-106.

175. Diverging signal transduction pathways activated by interleukin-8 and releated chemokines in human neutrophils: Interleukin-8, bat not NAP-2 of GROa, stimulates phospholipase D activity / G.P. L'Heureux, S. Bopurgoin, N. Jean, et al. // Blood- 1995.-V.85.-№2.-P.522-531.

176. Dowling E.J., Symons A.N., Jasani M.K. Free radical production at the site of an acute inflammatory reaction as measured by chemiluminescence // Int. J Tissue React.-1987.-V.9.-№5.-p.385-391.

177. Dugas, N. Role LTB4 in the interleukin- -4-induced human mononuclear phagocytic activation / N. Dugas, B. Dugas, O. Kolb // Immunology. - 1996. -V.88.-№3. - P.1384-1388.

178. Dynamics of eicosanoids in peripheral blood cells during bronchial provocation in aspirin-intolerant asthmatics / D. Schafer, M. Schmid, U.C. Gode, et al. // Eur. Respir. J.- 1999.- V.13.-P.638-646.

179. Effects of aspirin on ferritin expression and resistance to oxidative damage in endothelial cells / Z. He, Q. Liao, X. Xu, et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. -2001. - V.81.- № 9.- P.532-535.

180. Effect of endobronchial aspirin challenge on inflammatory cells in bronchial biopsy samples from aspirin-sensitive asthmatic subjects / S. Nasser, P.E. Christie, R. Pfister, et al. // Thorax.-1996.-V.51.- P.64-70.

181. Effect of H1 and H2 agonists on the chemiluminescence of human blood mononuclear cells induced by phitohaemagglutinin / K. Meterey, M.I. Fekete, U. Bohm, A. Falus // Immunpharmacology.- 1985.- V.9.- №3.- P.175-180.

182. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on lipid peroxidation by hydroxyl radical / Y. Tsujimoto, K. Saitoh, M. Kashima, et al. // General Pharmacol. - 1998. - №3. - P. 405-408.

183. Eicosanoids in bronchoalveolar lavage fluid of aspirin-intolerant patients with asthma after aspirin challenge / K. Sladek, R. Dworski, J. Soja, et al. // Am. J. Respir Crit. Care Med.- 1994.- V.149.-P.940-946.

184. Eicosanoids in exhaled air after non-specific challenge in patients with asthma / M. Kaszuba, J. Kaszuba, A. Sawina, et al. // Hypersensitivity.-2013.-URL:http://dx.doi.org/10.7243/2052-594X-1-4.html.

185. Endotypes and phenotypes of chronic rhinosinusitis: a PRACTALL document of the European Academy of Allergy and Clinical Immunology and the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology / C.A. Akdis, C. Bachert, C. Cingi, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.-2013.- V.131.- P.1479-1490.

186. Enhanced expression of cyclooxygenase isoenzyme 2 (COX-2) in asthmatic airways and its cellular distribution in aspirin-sensitive asthma / A. Sousa, R. Pfister, P.E. Christie, et al. // Thorax.-1997.- V.52.-№11.-P.940-945.

187. Enhanced expression of the leukotriene C(4) synthase due to overactive transcription of an allelic variant associated with aspirin-intolerant asthma / M. Sanak, M. Pierzchalska, S. Bazan-Socha, et al. // Am. J. Respir Cell Mol. Biol.- 2000.- V.23.-№3.-P.290-296.

188. Enhancement of polymorphonuclear cell phagocytosis by lipid A- activated monocytes via cell-to-cell contact: A possible role for membrane-associated IL-6 and IL-8 / P. Decandia, M. Serrone, L. Pestillo, et al. // J.Zhejiang Forest.Sci.and Technol.-1993.-V.13.-№5.-P.49-58.

189. Eosinophils in allergy: role bin disease, degranulation, and cytokines / L.B. Martin, H. Kita, K.M. Leiterman, G.J. Gleich // Int. Acch. Allergy Immunol.-1996.- V.109.-№3.-P.207-215.

190. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps 2012: a summary for otorhinolaryngologists / W.J Fokkens., V.J. Lund, J. Mullol, et al. // Rhinology.-2012.- V.50.-P.1-12.

191. Evidence for distinct cytokine expression in allergic versus nonallergik chronic sinusitis / D.L. Hamilos, D.Y. Leung, R. Wood, et al. // J. Allergy Clin Immunol.-1995.-V.96.-P.537.

192. Exhaled eicosanoids following bronchial aspirin challenge in asthma patients with and without aspirin hypersensitivity: the pilot study / L. Mastalerz, M. Sanak, J. Kumik, et al. // Journal of Allergy.- 2012.- URL: http://dx.doi.org/10.1155/2012/696792. html.

193. Expression of arachidonate metabolism enzymes and receptors in nasal polyps of aspirin-hypersensitive asthmatics / A.M. Adamusiak, O. Stasikowska-Kanicka, A. Lewandowska-Polak, et al. // Int. Arch. Allergy Immunol.- 2012.- V.157.-№4.- P.354-62.

194. Expression of the cysteinyl leukotriene receptors cysLT(1) and cysLT(2) in aspirin-sensitive and aspirintolerant chronic rhinosinusitis / C. Corrigan, K. Mallett, S. Ying, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2005.- V.115.-P.316-322.

195. Expression of 5-lipoxygenase and cyclooxygenase pathway enzymes in nasal polyps of patients with aspirin-intolerant asthma / J. Adamjee, Y.J. Suh, H.S. Park, et al. // J. Pathol.- 2006.-V.209.-№3.-P.392-399.

196. Floctafenine: a valid alternative in patients with adverse reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs / G. Papa, A. Romano, A. Del Bono, et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol.- 1997.- V.78.-P.74-78.

197. Freeman, B. Free radical chemistry of nitric oxide: Looking at the dark side / B. Freeman // Chest.-1994.- V.l05.-P.79-84.

198. Genome-wide methylation profile of nasal polyps: relation to aspirin hypersensitivity in asthmatics / H.S. Cheong, S.M. Park, M.O. Kim, et al. // Allergy.- 2011,- V.66.-P.637-644.

199. Grant, J.A. A report of a rare immediate reaction after ingestion of acetaminophen / J.A. Grant, J.M. Weiler. // Ann Allergy Asthma Immunol.-2001.- V.87.-P.227-229.

200. Granulocyte migration in vitro and in vivo in healthy children of parents with aspirin-sensitive asthma / R. Matusiewitz, K. Grzylowska, A. Grzylowska, et al. // Invest. Allergol. Clin. Immunol. -1993. - V.3. - №5. -P.259-264.

201. Grob, M. Anaphylaxis to celecoxib / M. Grob, W.J. Pichler, B. Wuthrich // Allergy.- 2002.- V.57.-P.264-265.

202. Gyllenhammar, H. Mechanisms for luminal-augmented chemiluminescence from neutrophils induced by leukotriene B4 and N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine

/ H. Gyllenhammar // Photochemistry and Photobiology.-1989.- V.49.-№2.-P. 217-223.

203. Czerniawska-Mysik, G. Idiosyncrasy to pyrazolone drugs / G. Czerniawska-Mysik, A. Szczeklik // Allergy.- 1981.- V.36.-P.381-384.

204. Halliwell, B. Oxygen toxicity, oxygen radicals, transition metals and disease / B. Halliwell, M.C. Guttrridge // Mol. and Cell. Biochem.-1984.-V.219.- № 1.-P. 1-14.

205. Heck, D. Epidermal growth factor supresses nitric oxide and nitrogen peroxile production by keratinocytes / D. Heck, D. Laskin // J. Biol. Chem. -1992. - V. 267. - P. 21277-21280.

206. Heimburger, M.and J. E. Palmblad, "Effects of leukotriene C4 and D4, histamine and bradykinin on cytosolic calcium concentrations and adhesiveness of endothelial cells and neutrophils / M. Heimburger, J. E. Palmblad // Clinical & Experimental Immunology.-1996.- V.103.-№ 3.-P. 454-460.

207. Heme oxygenase-1 induction may explain the antioxidant profile of aspirin / N. Grosser, A. Abate, S. Oberle, et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2003. - V.308.- № 4. - P.956-960.

208. Heterogeneous nitrite production by IL-4-stimulated human monocytes and peripheral blood mononuclear cells / N. Paul-Eugene, J.P. Kolb, C. Damais, et al. // Immunol. Lett.-1994.-V.42.-№1-2.- P.31-34.

209. Heterogeneous spontaneous and interleukin-4-induced nitric oxide production by human monocytes / G. Mautino, N. Paul-Eugene, P. Chanes, et al. // J. Leukoc. Biol. 1994.-V.56.-№1.-P.15-20.

210. High levels of nitric oxide synthase activity are associated with nasal polyp tissue from aspirin- sensitive asthmatics / A. Parikh, G.K. Scadding, P. Gray, et al. // Acta Otolaryngol.-2002.- V.122.-№3.-P.302-305.

211. Histaminemia after aspirin challenge in aspirin-sensitive asthmatics / M. Szmidt, I. Grzelewska-Rzymowska, J. Rozniecki, et al. / Agents Actions.-1981.- V.11.-№1-2.-P.105-107.

212. Histamine, norepinephrine and serotonin content of nasal polyps / R.M. Bumsted, T. El-Ackad, J.M. Smith, M.J. Brody // Laryngoscope.-1979.-V.89.-P.832-843.

213. Hypersensitivity to aspirin: common eicosanoid alterations in urticaria and asthma / L. Mastalerz, M. Setkowicz, M. Sanak, A. Szczeklik // J. Allergy Clin. Immunol.-2004.- V.113.-P.771-775.

214. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) -classification, diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA and GA2LEN/HANNA / Kowalski M.L., Makowska J.S., Blanca M., et al. // Allergy. - 2011.- V.66.- P.818-829.

215. IL-10 does not affect oxidative burst and expression of selected surface antigen on human blood phagocytes in vitro / L. Gallova, L. Kubala, M. Ciz, A. Lojek // Physiol. Res.- 2004.- V.53.-№2.-P.199-208.

216. Impaired EP2 Expression Causes Resistance to Prostaglandin E2 in Nasal Polyp Fibroblasts from Subjects with AERD / K.N. Cahill, B.A. Raby, X. Zhou, et al. // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.- 2015.- URL: http://dx.doi.org/10.1165/rcmb.2014-04860C.html.

217. Improvement of aspirin intolerant asthma by montelukast, a leukotriene antagonist : a randomized, double-blind, placebo-controlled trial / S. Dahlen, K. Malmstron., E. Nizankowska, et al. // Am. J. Resp. Crit. Care med. -2002. -V.165. - P.9-14.

218. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics / K. Alving, E. Weitzberg, J.M. Lundberg // Eur. Resp. J.- 1993.-V.6.-P.l368-1370.

219. Increased exhaled cysteinyl- leukotrienes and 8- isoprostane in aspirin-induced asthma / A. Antczak, P. Montuschi, S. Kharintonov, et al. // Am. J. Resp. Crit. Care med. -2002. - V.166. - №3.- P.301-306.

220. Increased exhaled nitric oxide in active pulmonary tuberculosis due to inducible NO synthase upregulation in alveolar macrophages / C.H. Wang, C.Y. Lin, H.C. Lin, C.T. Yu // Eur. Resp. J.- 1998.- V.11.- P.809-815.

221. Increased exhaled nitric oxide in clironic bronchitis: Comparison with asthma and COPD / F.M. Delen, J.M. Sippel, M.L. Osborne, et al. // Chest.-2000.-V.117.-№3.- P.695-701.

222. Increased formation of potent oxidant peroxynitrite in airways of asthmatic patients is associated with induction of nitric oxide synthase: effect of inhaled glucocorticoid / Saleh P., Ernst P., Lim S., Barnes P.J., Giad A. // FASEB J.-1998.- V.9110.-P.929-937.

223. Increased levels of cysteinyl-leukotrienes in saliva,induced sputum, urine and blood from patients withaspirin-intolerant asthma / F. Gaber, K. Daham, A. Higashi, et al. // Thorax.- 2008.- V.63.-P.1076-1082.

224. Increased levels of free serotonin in plasma of symptomatic asthmatic patients / F. Lechin, B. van der Dijs, B. Orozco, et al. // Ann Allergy Asthma Immunol.- 1996.- V.77.-P.245-253.

225. Inflammatory cell populations in bronchial biopsies from aspirin-sensitive asthmatic subjects / S.M. Nasser, R. Pfister, P.E. Christie, et al. // Am. J. Respir Crit. Care Med.- 1996.- V.153.-№1.-P.90-96.

226. Ingibition of nasal polyp mast cell and eosinophil activation by desloratadin / M. L. Kowalski, A. Lewandodowska., J.Wozniak, et al. Allergy.-2005.-V.60.-№80-85.

227. Inhaled leukotriene E(4), but not leukotriene D(4), increased airway inflammatory cells in subjects with atopic asthma / G.M. Gauvreau, K.N. Parameswaran, R.M. Watson, et al. // Am. J. Respir Crit. Care Med.- 2001.-V.164.-P.1495-1500.

228. Inhaled PGE2 prevents aspirin-induced bronchoconstriction and urinary LTE4 excretion in aspirin-sensitive asthma / P. Sestini, L. Armetti, G. Gambaro, et al. // Am. J. Respir Crit. Care Med.-1996.- V.153.-P.572-575.

229. Interactive inhibitory effects of formoterol and montelukast on activated human neutrophils / C. M. Gravett, A. J. Theron, H. C. Steel, et al. // European Respiratory Journal.- V. 36.- №6.-P. 1417-1424.

230. Intranasal challenge with aspirin induces cell influx and activation of eosinophils and mast cell in nasal secretions of aspirin-sensitive patients / M.L. Kowalski, J. Grzegorczyk, B. Wojciechowska, M. Poniatowska // Clin.Exp.Allergy.-1996.- V.26.-№7.-P.807-814.

231. In vitro effects of prostaglandin E1, prostaglandin E2, indomethacin, histamine, and tuftsin on chemiluminescence response of bovine polymorphonuclear leukocytes / T.R. Phillips, W.C. Yang, R.D. Schultz // Veterinary immunology and immunopathology.- 1987.- V.14.-N°3.-P. 233-244.

232. In vitro release of arachidonic acid metabolites, glutathione peroxidase and oxygen- free radicals from platelets of asthmatic patients with and without aspirin intolerance/ G. Celik, S. Bavek, Z. Misirligil, et al. // Thoraz. -1995.-V.50. - №5. - P.490-496.

233. Jenkins, C. Systematic review of prevalence of aspirin-induced asthma and its implication for clinical practice / C. Jenkins, J. Costello, L. Hodge // Br. Med .-2004. -V. 328.- P.43-44.

234. Johns, C.B. Elevated total serum IgE in nonatopic patients with aspirin-exacerbated respiratory disease / C.B. Johns, T.M. Laidlaw // Am J Rhinol Allergy.-2014.-V.28.-№4.-P.287-289.

235. Kharitonov, S.A. Elevated levels of exhaled nitric oxide in bronchiectasis / S.A. Kharitonov, A.U. Wells, B.J. Oconnor // Am. J. Resp. Crit. Care Med.-1995.- V.51.-P. l889-1893.

236. Kharitonov, S.A. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients / S.A. Kharitonov, D. Yates, R.A. Robbins // Lancet.-1994.-V.343.-P.l33-135.

237. Kim, M.S. Cytometry-Assisted Basophil Activation Test as a Safe Diagnostic Tool for Aspirin/NSAID Hypersenstivity / M.S. Kim, Y.J. Cho //Allergy Asthma Immunol Res.- 2012.- V.4.-№3.-P.137-142.

238. Kitsis, E.A. The prostaglandin paradox: additive inhibition of neutrophil function by aspirin-like drugs and the prostaglandin El analog misoprostol /

E.A. Kitsis, G. Weissmann, S.B. Abramson // J.Rheumatol. - 1991. - V.18.-№10. - P.1461-1465.

239. Kivity, S. Acetaminophen hypersensitivity / S. Kivity, I. Pawlik, J. Katz // Allergy.- 1999.- V.54.-P.187-188.

240. Kovalchuk, L.V. A metod of evaluating anti-inflammatory activity of cytokines / L.V. Kovalchuk, L.V. Gankovskaya //J. Ocular Pharmacology.-1996.-V.12.-№3.-P.271.

241. Kowalski, M. L., Makowska J. S. Аспирин-зависимые заболевания органов дыхания. Современные подходы к диагностике и лечению / M. L. Kowalski, J. S. Makowska // Астма.-2006.-Т.7.-№°1-2.-С.13-24.

242. Laidlaw, T.M. Cysteinyl leukotriene receptors, old and new; implications for asthma / T.M. Laidlaw, J.A. Boyce // Clin. Exp. Allergy.- 2012.- V.42.-№9.-Р.1313-1320.

243. Laidlaw, T.M. How Patient Experiences Should Change Our Approach to Treating Patients with Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease / T.M. Laidlaw // J. Allergy Clin. Immunol. Pract.-2015.- V.3.-№5.-P.719-720.

244. Laidlaw, T.M. Pathogenesis of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease and Reactions / T.M. Laidlaw, J.A. Boyce // Immunol. Allergy. Clin. North. Am.-2013.-V.33.-№2.-P.195-210.

245. Laidlaw, T.M. Platelets in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease / T.M. Laidlaw, J.A. Boyce // J. Allergy Clin. Immunol. - 2015.-V.135.-№6.-P.1406-1414.

246. Lane, S.J. Mast cell effector mechanisms / S.J. Lane, T.H. Lee // J. Allergy Clin Immunol.- 1996.- V.98.-67-71.

247. Lee, R.U. Aspirin-exacerbated respiratory disease: evaluation and management / R.U. Lee, D.D. Stevenson // Allergy Asthma Immunol. Res.-2011.- V.1.-P.3-10.

248. Leino, L. Histamine receptors on leucocytes are expressed differently in vitro and in vivo / L. Leino, E.M. Lilius // Int. Arch.Allergy Appl. Immunol.-1990.- V.91.- №1.- P. 30-35.

249. Lemanske, R.F. Inflammatory events in asthma: an expanding equation / R.F. Lemanske // J. Clin.Immunol.- 2000.-V.105.-№6.-P.633-636.

250. Leukotrienes are potent constrictors of human bronchi / S.E. Dahlen, P. Hedqvist, S. Hammarstrom, et al. // Nature.-1980.-V.288.-P.484-486.

251. Leukotrienes C4 and D4 sensitize human neutrophils for hyperreactivity to chemoattractants / A. J. Theron, C. M. Gravett, H. C. Steel, et al. // Inflammation Research.- V.58.- № 5.-P. 263-268.

252. Leukotriene D4 enhances tumor necrosis factor-a-induced vascular endothelial growth factor productionin human monocytes/macrophages / Y. Haneda, S. Hasegawa, R. Hirano, et al. // Cytokine.-2011.- V.55.- №1.- P. 2428.

253. Leukotriene D4 induces gene expression in human monocytes through cysteinylleukotriene type I receptor / G. Woszczek, L.-Y. Chen, S. Nagineni, et al. // Journal of Allergy & ClinicalImmunology.- 2008.-V.121.-№1.-P. 215221.

254. Leukotrienes enhance the bactericidal activity of alveolar macrophages against Klebsiella pneumonia through the activation of NADPH oxidase C. H. C. Serezani, D. M. Aronoff, S. Jancar, et al. // Blood.- 2005.-V.106.- №3.-P. 1067-1075.

255. Leukotrienes promote plasma leakage and leukocyte adhesion in postcapillary venules: in vivo effects with relevance to the acute inflammatory response / S.E. Dahlen, J. Bjork, P. Hedqvist, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.- 1981.- V.78.- P.3887-3891.

256. Leukotriene-receptor expression on nasal mucosal inflammatory cells in aspirin-sensitive rhinosinusitis / A.R. Sousa, A. Parikh, G. Scadding, et al. // N. Engl. J. Med. 2002.- V.347.-P.1493-1499.

257. Levy, M.B. Anaphylaxis to celecoxib / M.B. Levy, J.N. Fink // Ann. Allergy Asthma Immunol.- 2001.- V.87.-P.72-73.

258. Lin, C.C. Pulmonary function changes and increased Th-2 cytokine expression and nuclear factor kB activation in the lung after sensitization and allergen challenge in brown Norway rats / C.C. Lin, C.Y. Lin, H.Y. Ma // Immunol. Lett.- 2000.- V.73.- P.57-64.

259. Lipopolysaccharide-dependent prostaglandin E(2) production is regulated by the glutathione-dependent prostaglandin E(2) synthase gene induced by the Toll-like receptor 4/MyD88/NF-IL6 pathway / S. Uematsu, M. Matsumoto, K. Takeda, et al. // J. Immunol. 2002.- V.168.-P.5811-5816.

260. Long-term tolerability of nimesulide and acetaminophen in nonsteroidal anti-inflammatory drug-intolerant patients / D. Quaratino, A. Romano, G. Papa, et al. // Ann Allergy Asthma Immunol.- 1997.- V.79.-P.47-50.

261. Machado-Carvalho, L. Prostaglandin E2 receptors in asthma and in chronic rhinosinusitis/nasal polyps with and without aspirin hypersensitivity / L. Machado-Carvalho, J. Roca-Ferrer, C. Picado // Respiratory Research.- 2014.-V.15.-№1.-P.100-109

262. Maclouf, J.A. Transcellular metabolism of neutrophil-derived leukotriene A4 by human platelets. A potential cellular source of leukotriene C4 / J.A. Maclouf, R.C. Murphy // J. Biol. Chem.-1988.-V.263.-P.174-181.

263. Mahdi, J.G. The historical analysis of aspirin discovery, its relation to the willow tree and antiproliferative and anticancer potential / J.G. Mahdi, A.J. Mahdi, I.D. Bowen // Cell proliferation.-2006.-V.39.-№2.-P.147-55.

264. Mastalerz, L. Mechanism of chronic urticaria exacerbation by aspirin / L. Mastalerz, M. Setkowicz, A. Szczeklik // Curr Allergy Asthma Rep.- 2005.-V.5.-P.277-283.

265. Meloxicam in hypersensitivity to NSAIDs / E. Nettis, R. Di Paola, A. Ferrannini, et al. // Allergy.- 2001.- V.56.-P.803-804.

266. Metabolism via Arginase or Nitric Oxide Synthase: Two Competing Arginine Pathways in Macrophages / M. Rath, I. Müller, P. Kropf, et al. // Front Immunol.-2014.- V.5.-P.532-542.

267. Metcalfe, D. D. Food allergy: adverse reactions to foods and food additives/ D. D. Metcalfe, H. A. Sampson, R. A. Simon.- 5th Edition.-Blackwell Publishing, 2014.- 624p.

268. Meterey, K. Action of histamine on PHA chemiluminescence response of blood mononuclear cells in autoimmune patients / K. Meterey, U. Bohm, A. Falus // Agents Action.- 1986.- V.18.- №1-2.-P.254-257.

269. Modulation of granulocyte oxidative response by recombinant interferon alpha 2 and gamma / A. Kapp, H. Kirchner, H. Wokalek, E. Schöpf // Arch. Dermatol. Res.- 1986.- V.278.-№4.-P.274-276.

270. Modulation of metabolic activity of phagocytes by antihistamines / A. Lojek, M. Ciz, M. Pekarova, et al. // Interdiscip. Toxicol.- 2011.- V.4.-№1.-P.15-19.

271. Moncada, S. Nitric oxide: physiology, pathophysiology and pharmacology / S. Moncada, R.U. Palmer, E.A. Higgs // Pharmacol. rev.- 1991.- V.43.-P.109-142.

272. Montelukast inhibits neutrophil pro-inflammatory activity by a cyclic AMP-dependent mechanism / R. Anderson, A. J. Theron, C. M. Gravett, et al. // British Journal of Pharmacology.- V.156.-№ 1.-P.105-115.

273. Mullol, J. Rhinosinusitis and nasal polyps in aspirin-exacerbated respiratory disease / J. Mullol, C. Picado // Immunol. Allergy Clin. North. Am.- 2013.-V.33.-P.163-176.

274. Multi-pronged inhibition of airway hyper-responsiveness and inflammation by lipoxin A(4) / B.D. Levy, G.T. De Sanctis, P.R. Devchand, et al. // Nat. Med. 2002.- V.8.-P.1018-1023.

275. Nasal polyposis in aspirin-hypersensitive paitiens with asthma (aspirin triad) and aspirin-tolerant patients / M. L. Kowalski, B. Bienkiewicz, R. Pawliczak,

et al. // Allergy Clin. Immunol. Int.- J.World Allergy Org. Russ. Ed. - 2003. -V.6.-C.246-250.

276. Nathan, C. Role of nitric oxide synthesis in macrophage antimicrobial activity / C. Nathan, J.V. Hibbs // Curr. Opinion in Immunology.- 1991.-V.3.-P.65- 70.

277. Nijkamp, F.P. Nitric Oxide and Bronchial Reactivity / F.P. Nijkamp, G. Folkerts // Clin. Exp. Allerg.- 1994.- V.269.-P.905-914.

278. Nitric oxide increased interleukin-4 expression in T lymphocytes / R. H. Chang, M.H. Feng, W.H. Liu, et al. // Immunology.- 1997.-V.90.-№3.-P.364-369.

279. Non-steroidal anti-inflammatory drugs selectively inhibit cytokine production by NK cells and gamma delta T cells / M.I. Inaoka, M. Kimishima, R. Takahashi, T. Shiohara // Exp Dermatol. -2006.- V.15.-№12.-P.981-990.

280. Okunishi, K. Leukotrienes and airwayinflammation / K. Okunishi, M. Peters-Golden // Biochimica et Biophysica Acta.-2011.- V. 1810.-№ 11.-P.1096-1102.

281. Organization of secondary lymphoid tissue and local IgE formation to Staphylococcus aureus enterotoxins in nazal polyp tissue / P. Gevaert, G. Holtappels, S.G. Johansson et al. // Allergy.-2005.-V.60.-P.71-79.

282. Overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma / A.S. Cowburn, K. Sladek, J. Soja, et al. // J. Clin Invest.-1998.-V.101.-№4.-P.834-846.

283. Ozaki, Y. Effects of histamine agonists and antagonists on luminol-dependent chemiluminescence of granulocytes / Y. Ozaki, S. Kume, T. Ohashi // Agents Action.- 1984.- V.15.- №3-4.-P.182-188.

284. Paracetamol (acetaminophen) hypersensitivity / B.J. De Paramo, S.Q. Gancedo, M. Cuevas, et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol.- 2000.- V.85.-P.508-511.

285. Pekoe, G.M. Adaptation of the liquid scintillation counter to measure rapid burst chemiluminescence reactions / G.M. Pekoe // In: Cellular Chemiluminescence, Eds Van Dyke K., Boca Ration, CRC Press.- 1987.-P.167-182.

286. Perez, C. Pretreatment with montelukast blocks NSAID-induced urticaria and angioedema / C. Perez, M. Sanchez-Borges, E. Capriles // J. Allergy Clin. Immunol.- 2001.- V.108.-P.1060-1061.

287. Phosphorylation by protein kinase a inhibits nuclear import of 5-lipoxygenase / M. Luo, S.M. Jones, N. Flamand, et al. // J. Biol. Chem.-2005.- V.280.-P.40609-40616.

288. Plasma 9alpha,11beta-PGF2, a PGD2 metabolite, as a sensitive marker of mast cell activation by allergen in bronchial asthma / G. Bochenek, E. Nizankowska, A. Gielicz, et al. // Thorax.-2004.-V.59.-P.459-464.

289. Platelet-activating factor in bronchoalveolar lavage fluid from asthmatic subjects / S.C. Stenton, E.N. Court, W.P. Kingston, et al. // Eur Respir J.-1990.- V.3.-P. 408-441.

290. Platelet-driven leukotriene C4-mediated airway inflammation in mice is aspirin-sensitive and depends on T prostanoid receptors / T. Liu, D. Garofalo, C. Feng, et al. // J. Immunol. 2015.- V.94.-№11.-P. 5061-5068.

291. Polymorphonuclear leukocyte-platelet interaction: role of P-selectin in thromboxane B2 and leukotriene C4 cooperative synthesis / N. Maugeri, V. Evangelista, A. Celardo, et al. // Thromb. Haemost.-1994.-V.72.-P.450-456.

292. Possible involvement of mast-cell activation in aspirin provocation of aspirin-induced asthma / H. Mita, S. Endoh, M. Kudoh, et al. // Allergy. -2001.- V. 56.-№11.-P.1061-1067.

293. Prasad, K. Hydroxyl radical - scavening property of indomethacin / K. Prasad, V.A. Laxdal // Mol. and Cell. Biochem.-1994.—V.136.-№ 2.-P. 139144.

294. Prevalence of asthma with aspirin hypersensitivity in the adult population of Poland / L. Kasper, K. Sladek, M. Duplaga, et al. // Allergy. -2003. -V.58. -№10.-P.1064-1066.

295. Production of serotonin by tryptophan hydroxylase 1 and release via platelets contribute to allergic airway inflammation / T. Dürk, D. Duerschmied, T. Müller, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.- 2013.-V.187.-№5.-P.476-485.

296. Prostaglandin D2: a dominant mediator of aspirin-exacerbated respiratory disease / K.N. Cahill, J.C. Bensko, J.A. Boyce, T.M. Laidlaw // J. Allergy Clin. Immunol.- 2015.- V.135.-№1.-P.245-252.

297. Prostaglandin D2-induced bronchoconstriction is mediated only in part by the thromboxane prostanoid receptor / S.L. Johnston, N.J. Freezer, W. Ritter, et al. // Eur. Respir J.- 1995.- V.8.-P.411-415.

298. Prostaglandin D2 selectively induces chemotaxis in T helper type 2 cells, eosinophils, and basophils via seven-transmembrane receptor CRTH2 / H. Hirai, K. Tanaka, O. Yoshie, et al. // J. Exp. Med.- 2001.-V.193.-№2.-P.255-261.

299. Prostaglandin E2 deficiency causes a phenotype of aspirin sensitivity that depends on platelets and cysteinyl leukotrienes / T. Liu, T.M. Laidlaw, H.R. Katz, J.A. Boyce / Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.-2013.- V.110.-№42.-P.16987-16992.

300. Prostaglandin E2 deficiency uncovers a dominant role for thromboxane A2 in house dust mite-induced allergic pulmonary inflammation / T. Liu, T.M. Laidlaw, C. Feng, et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.-2012.- V.109.-№31.-P.12692- 12697.

301. Prostaglandin E2 inhibits eosinophil trafficking through E-prostanoid 2 receptors / E.M. Sturm, P. Schratl, R. Schuligoi, et al. // J. Immunol. 2008.-V.181.- №10.-P.7273-7283.

302. Prostaglandin E2 resistance in granulocytes from patients with aspirin-exacerbated respiratory disease / T.M. Laidlaw, A.J. Cutler, M.S. Kidder, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2014.- V.133.-№6.-P.1692-1701.

303. Protective effects of inhaled PGE2 on allergen-induced airway responses and airway inflammation / Gauvreau GM, Watson RM, O'Byrne PM // Am. J. Respir Crit. Care Med.-1999.- V.159.-P.31-36.

304. Pytsky, V.I. In vitro diagnosis of pseudoallergic reaction to salicylate sodium and metamizole sodium(analgin) / V.I. Pytsky, O.Ju. Filatov, S.V. Chausova // XYI Intern. Congr. Allergol. and Clin. Immunol.: proceedings of the Congr.- Cancum, Mexico, 1997.- P. 46.

305. Pytsky, V.I. Role of histamine in inhibition of stimulated luminol-depended chemiluminescence of blood leucosytes induced by salicylate sodium or metamizole sodium(analgin) in aspirin or/and analgin sensitive patients / V.I. Pytsky, O.Ju. Filatov, S.V. Chausova // Eur.J. of Clin. Che.& Clin.Biochem.-1997.- V.35.-№9.-P.94.

306. Redente, E.F. Lung tumor growth is stimulated in IFN-y -/- mice and inhibited in IL-4-Ra -/- mice / E.F. Redente, L.D. Dwyer-Nield, B.S. Barrett, et al. // Anticancer Research. - 2009.-V. 29.-№12.-P.5095-5101.

307. Release of leukotrienes, prostaglandins, and histamine into nasal secretions of aspirin-sensitive asthmatics during reaction to aspirin / N.R. Ferreri, W.C. Howland, D.D. Stevenson, H.L. Spiegelberg // Am. Rev. Respir Dis.- 1988.-V.137.-№4.-P.847-854.

308. Reduced expression of COXs and production of prostaglandin E(2) in patients with nasal polyps with or without aspirin-intolerant asthma / J. Roca-Ferrer, F.J. Garcia-Garcia, J. Pereda, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.-2011.-V.128.-P.66-72.

309. Reduced expression of the prostaglandin E2 receptor E-prostanoid 2 on bronchial mucosal leukocytes in patients with aspirin-sensitive asthma / C.J.

Corrigan, R.L. Napoli, Q. Meng, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2012.- V. 129.-P.1636-1646.

310. Regulation of Serotonin-Induced Trafficking and Migration of Eosinophils / B.N. Kang, S.G. Ha, N.S. Bahaie, et al. // PLoS One.-2013.-V.8.-№1.-P.54840.

311. Release of cysteinyl leucotrienes with aspirin stimulation and the effect of prostaglandin E2 on release from peripheral blood leucocytes in aspirin-induced asthmatic patients / G. Celik, S. Bavek, Z. Misirligil , et al. // Clin. Exp. Allergy. -2001. - V.31. - P.1615-1622.

312. Rembish, S.J. Further evidence that lucigenin-derived chemiluminescence monitors mitochondrial superoxide generation in rat alveolar macrophages / S.J. Rembish, M.A. Trush // Free Radic. Biol. Med.-1994.-V.17.-P. 117-126.

313. Ricciotti, E. Prostaglandins and inflammation / E. Ricciotti, G.A. FitzGerald // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol.-2011.- V.31.-P.986-1000.

314. Rhinosinusitis and Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease / M.L. Garcia Cruz, M.A. Jimenez-Chobillon, L.M. Teran // Journal of Allergy.-2012.-URL: http://dx.doi.org/10.1155/2012/273752.html.

315. Role of staphylococcal superantigen-specific IgE antibodies in aspirinintolerant asthma /J.Y. Lee, H.M.Kim, Y.M.Ye, et al. //Allergy Asthma Proc.-2006.-V.27.-№5.-P.341-346.

316. Safety of rofecoxib in subjects with a history of adverse cutaneous reactions to aspirin and/or nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M.L. Pacor, G. Di Lorenzo, D. Biasi, et al. // Clin. Exp. Allergy. - 2002.- V.32.-P.397-400.

317. Safety risks for patients with aspirin-exacerbated respiratory disease after acute exposure to selective nonsteroidal anti-inflammatory drugs and COX-2 inhibitors: Meta-analysis of controlled clinical trials / D.R. Morales, B.J. Lipworth, B. Guthrie, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2014.- V.134.- №1.-P.40-45.

318. Sanchez-Borges, M. Atopy is a risk factor for nonsteroidal antiinflammatory drug sensitivity / M. Sanchez-Borges, A. Capriles-Hulett // Ann Allergy Asthma Immunol.- 2000.- V.84.- P.101-106.

319. Sanchez-Borges, M. NSAID-induced urticaria and angioedema: a reappraisal of its clinical management / M. Sanchez-Borges, A. Capriles-Hulett, F. Caballero-Fonseca // Am J Clin Dermatol.-2002.- V.3.-№9.-P.599-607.

320. Sastre, B. Role of PGE2 in asthma and nonasthmatic eosinophilic bronchitis / B. Sastre, V. del Pozo // Mediators Inflamm.-2012.-URL: http://dx.doi.org/10.1155/2012/645383.html.

321. Selective severe anaphylactic reaction due to ketorolac tromethamine without nonsteroidal antiinflammatorydrug intolerance / E. Scala, M. Giani, L. Pirrotta, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.- 2001.- V.107.-P.557.

322. Selectivity of recombinant human leukotriene D(4), leukotriene B(4), and lipoxin A(4) receptors with aspirin-triggered 15-epi-LXA(4) and regulation of vascular and inflammatory responses / K. Gronert, T. Martinsson-Niskanen, S. Ravasi, et al. // Am. J. Pathol.- 2001.- V.158.-P.3-9.

323. Settipane, G.A. Aspirin and allergic diseases / G.A. Settipane // Am. J. Med.- 1983.- V.74.-P.102-110.

324. Simchowitz, L. Chemotactic factor-induced generation of superoxid radicals by human neutrophils: effect of metabolic inhibitors and antiinflammatory drugs / L. Simchowitz, J. Mehta, I. Spilberg // Arthritis and Reum.-1979.-V.22.-№7.-P. 755-763.

325. Skin responses to intradermal histamine and leukotrienes C4, D4, and E4 in patients with chronic idiopathic urticaria and in normal subjects / D.L. Maxwell, B.A. Atkinson, B.W. Spur, et al. // J. Allergy Clin. Immunol.-1990.- V.86.-P.759-765.

326. Sneader, W. The discovery of aspirin: a reappraisal / W. Sneader // BMJ.-2000.- V.321.-P.1591-1594.

327. Specific immunoglobulin E for staphylococcal enterotoxins in nasal polyps from patients with aspirin-intolerant asthma / Y.J. Suh, S.H. Yoon, A.P. Sampson, et al. // Clin. Exp. Allergy.- 2004.- V.34.-№8.-P.1270-1275.

328. Star, R.A. Southwestern Internal Medicine Conference Nitric Oxide / R.A. Star // Am. J. Med. Sci.- 1993.- V.306.-№ 5.-P.348-358.

329. Stimulation with thromboxane A2 (TXA2) receptor agonist enhances ICAM-1, VCAM-1 or ELAM-1 expression by human vascular endothelial cells / T. Ishizuka, M. Kawakami, T. Hidaka, et al. // Clin. Exp. Immunol.-

1998.- V.112.-P.464-470.

330. Stratman, N.C. Ibuprofen: effect on inducible nitric oxide synthase / N.C. Stratman, D.B. Carter, V.H. Sethy // Brain Res. Mol. Brain. Res.- 1997.-V.50.-№1-2.-P.107-12.

331. Szczeklik, A. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management / A. Szczeklik, D. Stevenson // Allergy Clin. Immunol. Int. -

1999. -V.104. №5- P.292-293.

332. Szczeklik, A. Aspirin-induced asthma as a viral disease / A. Szczeklik // Clin. Allergy.-1988.-V.18.-P.15-20.

333. Szczeklik, A. Relationship of inhibition of prostaglandins biosynthesis by analgesics to asthma attacks in as-pirins-sensitive patients / A. Szczeklik, R.J. Gryglewski, G. Czerniawska-Mysik // Br. Med. J.- 1975.- V.1.- P.67-69.

334. Szczeklik, A. Natural history of aspirin-induced asthma / A. Szczeklik, E. Nizankowska, M. Duplaga // AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur Respir J.- 2000.- V. 16.- P.432-436.

335. Takayma, F. Effect of diclofenak, a non-steroidal anti-inflamatory drug, on lipid peroxidation caused by ischemia- reperfusion in rat liver / F. Takayma, T. Egashira, Y. Yamanaka // Jap. J. Pharmac. - 1994. - V.64.- №2. - P.71-78.

336. Targeted eicosanoid lipidomics of exhaled breath condensate provide a distinct pattern in the aspirin-intolerant asthma phenotype / M. Sanak, A.

Gielicz, G. Bochenek, M. Kaszuba, et al.// J. Allergy Clin. Immunol.- 2011.-V. 127.-P.1141-1147.

337. Targeted gene disruption reveals the role of the cysteinyl leukotriene 2 receptor in increased vascular permeability and in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice / T.C. Beller, A. Maekawa, D.S. Friend, et al. // J. Biol. Chem.-2004.- V.279.-P.46129-46134.

338. The effect of indication on hypersensitivity reactions associated with zomepirac sodium and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs / B.L. Strom, J.L. Carson, M. Lee Morse, et al. // Arthritis Rheum.- 1987.- V.30.-P.1142-1148.

339. The effect of non-steroidal anti-inflammatory agents on behavioural changes and cytokine production following systemic Inflammation : Implications for a role of COX-1 / J.L. Teeling, C. Cunningham, T.A. Newman, V.H. Perry // Brain Behav Immun.-2010.- V.24.-№3.-P.409-419.

340. The classification of cyclooxygenase inhibitors / L.P. Lipsky, S.B. Abramson, L. Crofford, et al. // J. Rheumatol.-1998.-V.25.-P.2298-2303.

341. The mechanism of LTE4-induced histamine hyperresponsiveness in guinea-pig tracheal and human bronchial smooth muscle, in vitro / C.A. Jacques,

B.W. Spur, M. Johnson, et al. // Br. J. Pharmacol.-1991.- V.104.-№4.-P.859-866.

342. The Presence of Specific IgE to Salicyloyl and O-Methylsalicyloyl in Aspirin-Sensitive Patients / D. Zhu, W.M. Becker, K.H. Schulz, et al. // Asian Pacific Journal of Allergy and Immunology.- 1992.- V.10.-P.25-32.

343. The production by leukocytes of superoxide, a potential bactericidal agent/

C.E. Gerber, M. Zipfel, D. Niethammer, et al. // Eur.J. Clin. Biochem. 1996.-V.34.-№11. - P. 901-908.

344. Thromboxane A2 accounts for broncho-constriction but not for platelet sequestration and microvascular albumin exchanges induced by fMLP in the

guinea pig lung / M.F. Bureau, F. De Clerck, J. Lefort, et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther.-1992.- V.260.-P.832.

345. Thomson, L. Kinetics of cytochrome c (2+) oxidation by peroxynitrite: Implication for superoxide measurements in nitric oxide-producing biological systems / L. Thomson, M. Trujillo, R.Telleri // Arch Biochem Biophys.-1995.- V.319.-P.491-497.

346. Tolerability of nimesulide in aspirin-sensitive patients / L. Andri, G. Senna, C. Betteli, et al. // Ann Allergy.- 1994.- V.72.-P.29-32.

347. Tolerability of rofecoxib in patients with cutaneous adverse reactions to nonsteroidal anti-inflammatory drugs / E. Nettis, R. Di Paola, A. Ferrannini, A. Tursi // Ann. Allergy Asthma Immunol.- 2002.- V.88.-P.331-334.

348. Tolerability to new COX-2 inhibitors in NSAIDsensitive patients with cutaneous reactions / M. Sanchez-Borges, A. Capriles-Hulett, F. Caballero-Fonseca, C.R. Perez // Ann Allergy Asthma Immunol.- 2001.- V. 87.-P.201-204.

349. Tolerance of daily low-dose aspirin does not preclude aspirin-exacerbated respiratory disease / K. Lee-Sarwar, C. Johns, T.M. Laidlaw, K.N. Cahill // J. Allergy Clin. Immunol. Pract.- 2015.- V.3.-№3.-P.449-451.

350. Tomita, T. Staphylococcal delta tolin-induced generation of chemiluminescence by human polymorphonuclear leukocytes / T. Tomita, K. Momi, S. Kanegasaki // Toxicon.-1984.- V.22.-№6.-P.957-965.

351. Turrens, J.F. Ubisemiquinone is the electron donor for superoxide formation by complex III of heart mitochondria / J.F. Turrens, A. Alexandre, A.L. Lehninger // Arch. Biochem. Biophys.-1985.- V.237.-P.408-414.

352. Ueno, A. Possible involvement of thromboxane in bronchoconstrictive and hypertensive effects of LTC4 and LTD4 in guinea pigs / A. Ueno, K. Tanaka, M. Katori // Prostaglandins.-1982.- V.23.-P.865-880.

353. Urinary leukotriene E4 concentrations increase after aspirin challenge in aspirin-sensitive asthmatic subjects / P.E. Christie, P. Tagari, A.W. Ford-Hutchinson, et al. // Am. Rev. Respir Dis.- 1991.- V.143.- P.1025-1029.

354. Validation of lucigenin (bis-N-methylacridinium) as a chemilumigenic probe for detecting superoxide anion radical production by enzymatic and cellular systems / Y. Li, H. Zhu, P. Kuppusamy, et al. // J. Biol. Chem.-1998.- V.273.-P.2015-2023.

355. Van Zele, T. Staphylococcus aureus colonization and IgE antibody formation to enterotoxins in increased in nazal poliposis / T. Van Zele, P. Gevaert, J.B. Watelet // J. Allergy Clin. Immunol.- 2004.-V.114.-P.981-983.

356. Variable prostaglandin E2 resistance in fibroblasts from patients with usual interstitial pneumonia / S.K. Huang, S.H. Wettlaufer, C.M. Hogaboam, et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med.- 2008.- V.177.-P.66-74.

357. Variation of urinary level of leukotriene E4 in aspirin-sensitive subjects // G. Kanny, B. Chenuel, J. Sainte-Laudy, et al. // Allergy Clin. Immunol. Int-.-2002.- V.14.- №5. -C.201-208.

358. Velazquez, J.R. Aspirin-Intolerant Asthma: A Comprehensive Review of Biomarkers and Pathophysiology / J.R. Velazquez, L.M. Teran // Clinical Reviews in Allergy & Immunology.-2013.- V. 45.-№1.-P.75-86.

359. Weidemann, M. Prostaglandinand tromboxane synthesis in a pure macrophage populationand inhibition, by E-type prostaglandins of chemiluminescence/ M. Weidemann, B. A. Peskar, K. Wrogemann / FEBS Lett-1978.-V.89.- №1.-P. 136-140.

360. Wilson, B.G. Adverse reactions to food additives / B.G. Wilson, S.L. Bahna // Ann. Allergy Asthma Immunol.-2005.-V.95.-№ 6.-P.499-507.

361. Yang, B. Signal transduction pathways in modulation of ciliary beat frequency by methacholine / B. Yang, R.J. Schlosser, T.V. McCaffrey // Ann. Otol. Rhinol. Laryngol.- 1997.- V.l06.-P.230-236.

ПРИЛОЖЕНИЕ. «Характеристика пациентов, включенных в исследования».

Глава 3. «Оценка оксидантной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов у больных с непереносимостью НПВПразных клинических групп». Раздел 3.1. «Определение суммарной продукции АФК ПМЛ у здоровых доноров и больных с непереносимостью НПВП разных клинических групп»; раздел 3.2. «Определение продукции супероксидного анион радикала ПМЛ у здоровых доноров и больных с непереносимостью НПВП разных клинических групп».

Объектом исследования были 37 пациентов из общей выборки пациентов: 21 пациент с АТ и 16 пациентов с хронической псевдоаллергической крапивницей/отеком Квинке, обостряющейся после приема НПВП. Все пациенты находились в фазе ремиссии основного заболевания. Группа практически здоровых лиц состояла из 24 человек. Показанием к включению пациентов в исследование было: приступы экспираторного диспноэ, ринит, крапивница, отек Квинке при приеме НПВП в любой лекарственной форме (инъекции, таблетки, драже). Противопоказаними к включению пациентов в исследование являлись: проявления острой или обострение хронической инфекции, прием системных глюкокортикостероидов, антибиотиков - за 2 недели и менее до исследования.

Для каждого пациента одновременно регистрировали светосумму СЛХЛ и СЛЦХЛ ПМЛ крови.

Раздел 3.3. «Определение продукции АФК ПМЛ у здоровых доноров и больных с непереносимостью НПВП, проявляющейся реакциями со стороны органов дыхания (бронхоспазм, ринит), после предстимуляции комплексом антигенов Staphylococcus aureus».

Объектом исследования были 29 пациентов из общей выборки пациентов (24 женщины и 5 мужчин) с АТ со смешанной (неинфекционно- и инфекционно-зависимой) и инфекционно-зависимой формами бронхиальной

астмы в фазе ремиссии хронического бронхита и астмы в возрасте от 19 до 70 лет. У 17 пациентов с АТ в сыворотке крови определялись специфические IgE к различным стафилококковым энтеротоксинам (SEA, SEB, TSST). Показанием к включению пациентов в исследование было: наличие у пациентов полного клинического синдрома АТ (БА в сочетании с ПРС и непереносимостью НПВП). Противопоказаними к включению пациентов в исследование являлись: проявления острой или обострение хронической инфекции, прием системных глюкокортикостероидов, антибиотиков - за 2 недели и менее до исследования. Контрольная группа практически здоровых людей состояла из 27 человек (15 женщин и 11 мужчин) в том же возрастном диапазоне, не сенсибилизированных стафилококковыми энтеротоксинами. Раздел 3.4. «Исследование воздействия НПВП на стимулированную сульфатом бария люминол-зависимую хемилюминесценцию периферической крови у здоровых доноров и пациентов с непереносимостью данных препаратов»;

Раздел 3.5. «Исследование воздействия НПВП на стимулированную сульфатом бария люцигенин-зависимую хемилюминесценцию периферической крови у здоровых доноров и пациентов с непереносимостью данных препаратов».

Объектом исследования были 75 больных из общей выборки пациентов (49 женщин и 26 мужчин) с непереносимостью АСК и/или метамизола натрия и/или диклофенака натрия в возрасте от 19 до 70 лет. Из этих больных у 51 непереносимость указанных НПВП проявлялась в виде поражения органов дыхания (аспириновая астма, ринит), у 24 - в виде крапивницы, отека Квинке.

Группа пациентов с непереносимостью диклофенака натрия включала 18 человек, с непереносимостью АСК- 35 человек, с непереносимостью метамизола натрия- 29 человек, у которых непереносимость данных препаратов подтверждалась данными анамнеза и проявлялась симптоматикой

со стороны кожных покровов и системы органов дыхания. Группа пациентов с непереносимостью НПВП, но не имеющих повышенной чувствительности к диклофенаку натрия, состояла из 21 человека; с непереносимостью НПВП, но не имеющих повышенной чувствительности к АСК- из 26 человек; с непереносимостью НПВП, но не имеющих повышенной чувствительности к метамизолу натрия- из 22 человек. В крови всех обследованных пациентов ^Е к исследуемым НПВП не были выявлены. Критерии включения пациентов в исследование: приступы экспираторного диспноэ, ринит, крапивница, отек Квинке при приеме НПВП (АСК и/или метамизола натрия и/или диклофенака натрия) в любой лекарственной форме. Критерии исключения: прием антигистаминных, антисеротониновых, антилейкотриеновых препаратов, КГК, НПВП за 2 недели и менее до исследования. Контрольная группа здоровых доноров, не контактировавших с НПВП и противоаллергическими препаратами в ближайшие 2 недели до опыта, состояла из 45 человек.

Для каждого пациента одновременно регистрировали светосумму СЛХЛ и СЛЦХЛ ПМЛ крови.

Раздел 3.6. «Исследование воздействия пищевого красителя тартразина на стимулированную сульфатом бария люминол-зависимую

хемилюминесценцию периферической крови у здоровых доноров и пациентов с непереносимостью НПВП в сочетании с непереносимостью тартразина»; Раздел 3.7. «Исследование воздействия пищевого красителя тартразина на стимулированную сульфатом бария люцигенин-зависимую

хемилюминесценцию периферической крови у здоровых доноров и пациентов с непереносимостью НПВП в сочетании с непереносимостью тартразина».

Объектом исследования были 20 человек с непереносимостью НПВП в возрасте от 19 до 60 лет. Из этих больных у 9 пациентов непереносимость НПВП сочеталась с непереносимостью тартразина. Непереносимость тартразина подтверждалась данными анамнеза и проявлялась клинически в

виде бронхоспазма/ринита (5 человек) и/или крапивницы/отека Квинке (4 человека). В крови всех обследованных пациентов ^Е к тартразину не были выявлены.

Показания к включению пациентов в исследование: приступы экспираторного диспноэ, ринит, крапивница, отек Квинке при приеме НПВП и употреблении продуктовых изделий, напитков, лекарственных препаратов, окрашенных тартразином в желтый цвет. Противопоказания к включению пациентов в исследование: прием антигистаминных, антисеротониновых, антилейкотриеновых препаратов, КГК, НПВП, а также окрашенных тартразином продуктовых изделий, напитков, лекарственных препаратов за 2 недели и менее до исследования.

Контрольная группа здоровых доноров, не контактировавших с НПВП, противоаллергическими препаратами, а также с пищевыми изделиями и лекарственными формами, содержащими тартразин, в ближайшие 2 недели до эксперимента, состояла из 14 человек. У здоровых доноров отсутствовала непереносимость НПВП и тартразина.

Для каждого человека одновременно регистрировали светосумму СЛХЛ и СЛЦХЛ ПМЛ крови.

Глава 4. «Определение роли плазменных факторов в развитии феномена ингибирования стимулированной сульфатом бария люминол-зависимой хемилюминесценции крови под влиянием НПВП, тартразина у здоровых доноров и больных с их непереносимостью».