Клинические и молекулярно-генетические маркеры при аллергическом и неаллергическом фенотипах бронхиальной астмы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.04, кандидат наук Шушанова Лилия Владимировна

• Шушанова Лилия Владимировна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Шушанова Лилия Владимировна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В ПАТОГЕНЕЗЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

1.1. Современные представления о клинико-патогенетических фенотипах и эндотипах бронхиальной астмы

1.2. Клеточно-молекулярные механизмы формирования бронхиальной астмы

1.3. Полиморфные маркеры генов ТЬЯ при бронхиальной астме

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 3. КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОЛИМОРФНЫХ МАРКЕРОВ ТОЬЬ-ПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

3.1 Клинические и лабораторные маркеры аллергического и неаллергического фенотипов бронхиальной астмы

3.2 Полиморфные маркеры генов рецепторов врожденного иммунитета у пациентов с аллергической и неаллергической бронхиальной астмой

3.3 Ассоциация полиморфных маркеров генов ТЬЯ с клиническими

и лабораторными показателями при бронхиальной астме

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и молекулярно-генетические маркеры при аллергическом и неаллергическом фенотипах бронхиальной астмы»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний современного общества [66, 142]. Сегодня во всем мире БА страдает около 334 миллионов человек, к 2025 г. этот показатель может составить 400 миллионов [143]. В России распространенность БА колеблется от 5,6 до 7,3% [16, 48], что превосходит частоту встречаемости инсульта, ишемической болезни сердца, рака молочной железы, ВИЧ-инфекции.

Чрезвычайно важным на современном этапе является поиск маркеров, контролирующих ключевые звенья патогенеза бронхиальной астмы, выявление ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с высоким риском развития тяжелых форм БА [33, 39].

Перспективными для изучения при бронхиальной астме являются рецепторы врожденного иммунитета (TLR), контролирующие иммунное распознавание, иммунную регуляцию, синтез медиаторов воспаления и, как следствие, процессы гиперреактивности бронхиального дерева и ремоделирова-ния дыхательных путей [9, 39, 281, 282].

Известно, что стимуляция TLR инициирует секрецию не только про-воспалительных цитокинов, но и проаллергических медиаторов, таких как тимусный стромальный лимфопоэтин (tymic stromal lymphopoetin - TSLP), IL25, IL33, усиливающих Th2-опосредованный ответ [9, 41, 160]. Существует мнение, что TLR влияют на поляризацию и развитие Т-лимфоцитов, являющихся ключевыми событиями в индукции и хронизации астмы и атопии [65].

Полиморфные маркеры TLR детерминируются наследованием, не изменяются в течение жизни и могут использоваться в качестве маркеров потенциального риска развития БА и реализации ее различных эндотипов [41]. В течение последних десятилетий было показано, что полиморфизмы генов TLR2 [79, 248, 266, 267], TLR4 [79, 101, 261], TLR6 [248, 271, 276], TLR7 и TLR9 [79, 186, 210, 272] предрасполагают к развитию бронхиальной астмы.

При этом отдельные полиморфные маркеры ассоциированы не столько с восприимчивостью к астме, сколько с ее тяжестью [69, 205, 250, 267]. Сообщалось также о защитном эффекте отдельных полиморфизмов [79, 208].

Однако в других исследованиях не установлено взаимосвязи между генным полиморфизмом TLR и риском развития БА [78, 211, 216], крайне мало работ, посвященных полиморфизму ТЬЯ у пациентов с различными фенотипами и эндотипами БА. Несмотря на очевидную значимость проблемы и достижение определенных результатов в изучении TOLL-подобных рецепторов при бронхиальной астме, окончательная роль в развитии клинических фенотипов БА до конца не определена.

Степень разработанности темы исследования. В последние годы увеличивается число публикаций, посвященных полиморфизму генов рецепторов врожденного иммунитета, распознающих аллергены в дыхательных путях и регулирующих активность и поляризацию ТИ-ответа. Результаты исследований полиморфных маркеров ТЬЯ2 гб 5743708 02408Л при бронхиальной астме не однозначны. В серии масштабных работ [79, 267] установлена ассоциация полиморфизмов 02408Л с бронхиальной астмой, что не подтвердилось в других исследованиях [77, 209].

Отдельные клинические испытания показали, что одиночные нуклео-тидные полиморфизмы ТЬЯб играют определенную роль в защите от астмы [216, 271]. В последующем было установлено, что полиморфные маркеры ТЬЯб существенно связаны с фенотипами астмы [248, 276].

Клинические исследования по анализу ассоциаций аллергического воспаления и полиморфизма С159Т рецептора СЭ14 оказались не менее противоречивы, были показаны протективные, предрасполагающие и нейтральные эффекты. В ряде исследований не подтверждено, что полиморфные варианты С159Т связаны с развитием бронхиальной астмы [264, 292], в других -установлено, что ген СЭ14 можно рассматривать в качестве гена-кандидата, увеличивающего восприимчивость к атопической бронхиальной астме [75, 214, 250].

Несмотря на большое число публикаций, посвященных полиморфизму ТЬЯ при астме, пока не удается связать в единую концепцию и стройную систему представлений полученные результаты. Практически нет клинических исследований, посвященных полиморфизму ТЬЯ при различных фенотипах БА, а также их взаимосвязи с лабораторными и инструментальными показателями.

Таким образом, изучение полиморфных маркеров ТЬЯ при аллергической и неаллергической бронхиальной астме представляется перспективным при индивидуализации подхода к прогнозированию БА и формирования теоретической базы для внедрения агонистов ТЬЯ в качестве таргетной патогенетической терапии БА в клиническую практику.

Цель исследования: определение клинических особенностей и полиморфных маркеров генов рецепторов врожденного иммунитета при аллергическом и неаллергическом фенотипах бронхиальной астмы.

Задачи исследования

1. Определить клиническую и лабораторную характеристику аллергического и неаллергического фенотипов бронхиальной астмы у взрослых пациентов Ставропольского края.

2. Оценить ассоциацию полиморфных маркеров генов рецепторов врожденного иммунитета с развитием бронхиальной астмы у пациентов русской национальности Ставропольского края.

4. Выявить возможные молекулярно-генетические маркеры повышенного риска развития бронхиальной астмы, а также ее аллергического и неаллергического фенотипов путем изучения полиморфизма генов ТЬЯ2 02258А, ТЬЯб С745Т, СБ14 С(-159)Т.

5. Установить наличие взаимосвязи клинико-инструментальных и лабораторных показателей у пациентов с бронхиальной астмой и вариантов генотипов ТЬЯ2 02258А, ТЬЯб С745Т, СБ14 С(-159)Т.

Научная новизна исследования

Впервые у пациентов русской национальности, проживающих в Ставропольском крае, установлено важное патогенетическое значение генного полиморфизма рецепторов врожденного иммунитета TLR2 2258 0>Л (Лrg753Gln ) (гб5743708); TLRб 745 С>Т 8вг249Ргв (гб5743810) и СБ14-159 С>Т (гб2569190) в развитии различных фенотипов бронхиальной астмы.

Впервые показано, что носительство аллелей TLR2 2258Л, TLRб 745С можно рассматривать в качестве маркеров потенциального риска развития бронхиальной астмы у русских пациентов Ставрпольского края.

Впервые получены данные о том, что аллергический фенотип БА чаще развивается у респондентов генотипа TLRб С745Т и аллелей - TLR2 2258Л, TLRб 745С, а неаллергический - у носителей генотипа СЭ14 С(-159)С и аллелей - TLR2 2258Л и СЫ4(-159)С.

Впервые установлена ассоциативная связь тяжелых и среднетяжелых форм БА, а также низких показателей функции внешнего дыхания (ОФВ1) с генотипами СБ14 С(-159)С и СБ14 С(-159^, высоких показателей сывороточного - с генотипом TLRб С745Т .

Впервые представлены данные об увеличении эозинофилов в индуцированной мокроте преимущественно у респондентов генотипа TLR2 А2258Л, нейтрофильных гранулоцитов - у обладателей генотипа СЭ14 С(-159

Впервые обоснована необходимость и важность исследования полиморфных маркеров TLR2 G2258Л (гб5743708); TLRб С745Т (гб5743810) и СБ14 C-159T (гб2569190) для прогнозирования различных фенотипов БА и определения тактики персонифицированной терапии.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Определение частоты полиморфных маркеров ТЬЯ2 02258А,

ТЬЯб С745Т, СБ14 С(-159)Т имеет значение для формирования современных

6

представлений о молекулярно-генетических основах развития аллергического и неаллергического фенотипов бронхиальной астмы и является теоретической базой для прогнозирования течения заболевания. Полученные результаты, свидетельствующие об увеличении риска развития аллергической БА у обладателей генотипа ТЬЯб С745Т, а неаллергический - у резидентов генотипа СЭ14 С(-159)С подтверждают существующее мнение о ключевой роли отдельных ТЬЯ в патогенезе БА и могут являться теоретической предпосылкой для дальнейших исследований по внедрению агонистов ТЬЯ в качестве таргетной патогенетической терапии БА в клиническую практику.

Выявленные в ходе проспективного исследования ассоциации полиморфных маркеров СБ14 С(-159)С и СБ14 С(-159)Т с развитием тяжелых и среднетяжелых форм заболевания, а также низкими показателями функции внешнего дыхания могут быть использованы в качестве предикторов неблагоприятного течения заболевания. Представленные в работе данные о взаимосвязи ТЬЯ2 А2258А, СБ14 С(-159)Т с клеточным составом индуцированной мокроты открывают дополнительные возможности в оценке эозино-фильного и нейтрофильного типов воспаления при БА.

Результаты диссертационной работы свидетельствуют о необходимости дальнейших исследований по изучению полиморфных маркеров ТЬЯ, участвующих в реализации гиперчувствительности при БА, что позволит сформировать группы высокого риска по формированию различных фенотипов и эндотипов БА и определить тактику персонифицированной терапии.

Методология и методы исследования

Диссертационное исследование выполнено в дизайне проспективного когортного открытого наблюдательного исследования с применением клинических, инструментальных, микробиологических, биохимических, иммуно-ферментных, молекулярно-генетических и статистических методов.

Объект исследования - пациенты с аллергической и неаллергической

бронхиальной астмой русской национальности Ставропольского края, нахо-

7

дившиеся на амбулаторном лечении в ГБУЗ СК «Городская клиническая поликлиника №1» г. Ставрополя.

Предмет исследования: полиморфные маркеры рецепторов врожденного иммунитета у больных с аллергической и неаллергической бронхиальной астмой. Дизайн исследования отражен в протоколе, одобренном Локальным этическим комитетом ФГБОУ ВО СТГМУ Минздрава России (протокол №56 от 20.05.2016 г.). Клинико-инструментальные и лабораторные методы исследования осуществлялись на базе ГБУЗ СК «Городская клиническая поликлиника №1» г. Ставрополя.

Молекулярно-генетические исследования проводились на базе лабораторий Федерального казенного учреждения здравоохранения «Ставропольский противочумный институт Роспотребнадзора» (старший научный сотрудник лаборатории сибирской язвы, кандидат медицинских наук Аксенова Л. Ю.) и ФГБОУ ВО «СТГМУ», кафедра клинической фармакологии и бактериологии с курсом ДПО (зав. лабораторией Иванова Т. П., врач-лаборант Урусова Л. Д.).

Положения диссертации, выносимые на защиту

1. Предикторами высокого риска развития бронхиальной астмы у пациентов русской национальности Ставропольского края являются аллели TLR2 2258Л, TLR6 745С. Протективными свойствами обладают генотипиче-ские варианты TLR2 G2258G и TLRб С745С и аллель TLR2 2258G.

2. Молекулярно-генетическими маркерами риска развития аллергического фенотипа бронхиальной астмы являются аллели TLR2 2258Л, TLRб 745С и генотип TLR6 С745Т, неаллергической бронхиальной астмы - аллели TLR2 2258Л и СЫ4(-159)С и генотип СЫ4С(-159)С.

3. Носительство генотипов СБ14 С(-159)С и СБ14 С(-159^ ассоциировано с формированием тяжелых и среднетяжелых форм бронхиальной астмы, а также низкими показателями функции внешнего дыхания (ОФВ1).

Носительство генотипа TLR2 А2258Л связано с увеличением эозинофилов,

8

генотипа СБ14 С(-159)Т- нейтрофильных гранулоцитов в клеточном составе индуцированной мокроты у пациентов с бронхиальной астмой.

Степень достоверности

Достоверность результатов диссертационного исследования обоснована применением принципов, технологий и методов доказательной медицины, достаточным объемом и репрезентативностью изученной выборки пациентов, использованием регламентированных клинических, лабораторных и мо-лекулярно-генетических методов и адекватных методов статистической обработки полученных данных.

Представленные в диссертационном исследовании данные согласуются с результатами проведенных ранее исследований, опубликованных в отечественной и зарубежной научной литературе.

Выводы и практические рекомендации хорошо аргументированы, сформулированы корректно и логически вытекают из результатов диссертационного исследования.

Публикации и апробация работы. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, 3 из них опубликованы в журналах, входящих в перечень ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2013), Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2013), международной научно-практической конференции «От стандартизированной к индивидуализированной терапии. Лечим не болезнь, а больного» (Курск, 2014), 18-й ежегодной неделе Медицины Ставрополья (Ставрополь, 2014), научно-практической конференции «Фундаментальные и прикладные разработки естественных и гуманитарных наук: современные концепции, последние тенденции развития» (Ростов-на-Дону, 2018), заседании кафедр госпитальной терапии, факльтетской терапии, им-

мунологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» (2018 г.).

Практическое использование результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практическую деятельность ГБУЗ СК «Городская поликлиника №4» г. Ставрополь, ГБУЗ СК «Ставропольская краевая клиническая больница». Основные положения диссертационной работы используются в учебном процессе со студентами на кафедрах госпитальной терапии, иммунологии с курсом ДПО ФГБОУ ВО «Ставропольский государственный медицинский университет» Минздрава России.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. РОЛЬ РЕЦЕПТОРОВ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА В ПАТОГЕНЕЗЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

1.1. Современные представления о клинико-патогенетических фенотипах и эндотипах бронхиальной астмы

Бронхиальная астма относится к одному из самых распространенных бронхолегочных заболеваний, существенно снижающих качество жизни пациентов и представляющих серьезную социально-экономическую проблему современной медицины [66, 142]. По данным эпидемиологических исследований (The Global Asthma Report 2014), бронхиальной астмой в мире страдает около 334 млн. пациентов, при этом заболеваемость продолжает возрастать, и предполагается, что к 2025 г. эта цифра увеличится еще на 100 млн. [143]. Согласно официальной статистике, распространенность БА в Российской Федерации у взрослых составляет 5,6-7,3% [48], из числа которых 5-10% имеют тяжелое течение.

Несмотря на значительные успехи в лечении заболевания, достигнутые в последнее десятилетие, бронхиальная астма по-прежнему является актуальной причиной инвалидизации больных и летальных исходов [32, 143]. Ежегодно в мире астма обусловливает потерю 11% от всех дней нетрудоспособности [117], смертность от БА достигает 0,4 млн. случаев в год [234]. Общие экономические потери в России в результате неадекватной терапии больных БА ежегодно составляют 13,7 миллиардов рублей [40].

По современным представлениям бронхиальная астма - сложное, гетерогенное заболевание респираторного тракта, вызванное дисрегуляцией иммунных процессов, проявляющееся гиперреактивностью бронхов (ГРБ), свистящим дыханием, одышкой, кашлем, стеснением в груди, а также ограничением легочной функции [142]. В основе патогенеза бронхиальной астмы лежит хроническое воспаление дыхательных путей (ХВДП), имеющее иммун-

11

ные и неиммунные механизмы [66, 142] и протекающее с участием многих клеточных элементов - Т- и В-лимфоцитов, эозинофилов, тучных клеток, нейтрофилов, макрофагов, дендритных клеток, а также структурных клеток дыхательных путей - эпителиальных и мезенхимальных [124, 130, 132, 168, 199, 223, 235]. Хронический процесс в бронхиальном дереве сопровождается гиперплазией серозных и бокаловидных клеток, утолщением базальной мембраны слизистой оболочки, рубцовыми изменениями ее ретикулярной части, ремоделированием соединительной ткани [55, 110, 229].

В течение многих десятилетий бронхиальная астма считается гетерогенным заболеванием [31]. Еще в 20-х гг. прошлого века профессор-аллерголог Rackemann Б.Ы. выделял два варианта бронхиальной астмы - экзогенный (ехМшю) и эндогенный (шйшю) [279].

В классификации, предложенной А.Д. Адо и П.К. Булатовым (1969 г.), рассматривались атопическая и инфекционно-аллергическая (неатопическая) БА, а также этапы ее формирования (предастма, клинически выраженная астма) [1].

Профессор Г. Б. Федосеев впервые осуществил дифференцировку БА на клинико-патогенетические варианты (атопический, инфекционно-зависимый, аспириновый, дисгормональный, холинергический, аутоиммунный, нервно-психический, с выраженным адренергическим дисбалансом, физического усилия) [46].

Согласно современным представлениям, под фенотипом БА понимают совокупность клинических признаков («портрет») заболевания, которые сформировались в результате взаимодействия генетических факторов под влиянием окружающей среды [286, 291].

Клиническая целесообразность выделения фенотипов БА обусловлена широким спектром этиологических факторов заболевания и факторов риска, различным сценарием патологического процесса и разными темпами его прогрессирования, подходами к лечению и ответом на терапию и, в конечном итоге, различным прогнозом [7, 22, 31, 57, 85, 88, 94, 190].

Первый вариант классификации может быть основан на клинических признаках (степень тяжести, частота обострений, возраст дебюта, персистен-ция обструкции дыхательных путей, ответ на терапию); этиологическом триггере (экзогенные аллергены, ацетилсалициловая кислота или другие НПВС, профессиональные аллергены или ирританты, половые гормоны, физическая нагрузка); типе воспаления (эозинофильное, нейтрофильное, мало-гранулоцитарное) [22, 111, 184].

Известно, что клинические фенотипы интермиттирующей и персисти-рующей БА дифференцируют с учетом частоты дневных и ночных симптомов, ограничения активности пациента, нарушения функции легких и объема необходимой для контроля терапии [32].

Широко распространенным в клинической практике является выделение этиологических фенотипов БА. Бронхиальную астму, как правило обусловленную экзогенными аллергенами и опосредованную иммунологическими механизмами, принято считать аллергической [28, 32]. При доказанном патогенетическом участии IgE-антител в формировании астмы ее обозначают как IgE-опосредованную аллергическую БА, при отсутствии патогенетической связи с антителами класса IgE как не-IgE обусловленную аллергическую БА [28, 32, 40].

У пациентов с атопическим фенотипом БА в отличие от не атопическо-го, определяются положительные кожные пробы с аллергенами, а также имеется очевидная связь клинических симптомов и контактов с аллергенами [32, 171]. Аллергическая астма составляет более 50% случаев БА у взрослых (по данным различных эпидемиологических исследований колеблется от 40% до 80%) [47], а также встречается более, чем в 80% случаев астмы у детей [11, 28, 29, 64].

К этиологическим фенотипам относится профессиональная астма, чаще являющаяся IgE-опосредованной, поскольку большинство профессиональных аллергенов способны стимулировать специфический IgE-ответ [37].

Многие профессиональные агенты (соли никеля, платины, формальдегид,

13

изоцианаты) являются ирритантами и способны индуцировать развитие бронхиальной гиперреактивности [37].

К неаллергическому фенотипу БА относится аспириновая БА, в основе которой лежит не иммунная непереносимость ацетилсалициловой кислоты (АСК) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВС), обусловленная нарушениями метаболизма арахидоновой кислоты [3, 8, 11, 31, 172, 173].

Ключевым звеном выступают цистеиновые лейкотриены - С4, Э4 и Е4, участвующие в повышении проницаемости сосудов, способствующие отеку в дыхательных путях и гиперсекреции слизи, а также миграции эозинофилов в воздушные пути. В слизистой оболочке носа и бронхов гистологически определяется эозинофильное воспаление. Одновременно повышается содержание бронхоконстрикторных простагландинов - РОБа, Э2, Е2, влияющих на процессы ремоделирования дыхательных путей. Триггером при данном фенотипе являются респираторные инфекции, а также прием аспирина, НПВП и са-лицилатов, присутствующих в пищевых продуктах [15, 119, 172, 173, 174].

Причины неатопической астмы не до конца ясны, существует предположение об этиологической роли вирусов и атипичных бактерий, таких как хламидии и микоплазмы [31], а также условно-патогенной флоры, населяющей дыхательные пути [162].

В исследовании С. Ядутёгап у больных БА было обнаружено 367 фенотипов, которые были объединены по триггер вызывающему фактору в 5 фенотипов: аллергическая, неаллергическая, аспириновая, связанная с инфекцией и вызываемая физической нагрузкой БА [217].

В работе О. М. Курбачевой [22] учитываются сопутствующие заболевания и потенциальные триггеры, обусловливающие особенности клинической картины и течения БА, что позволяет выделить в отдельные фенотипы вирус-индуцированную, аспирин-чувствительную астму; астму, ассоциированную с курением, ожирением, астму физического усилия, астму с гастро-

эзофагеальным рефлюксом и астму, сочетающуюся с обструктивным ночным

14

апноэ. У пациента с БА может одновременно присутствовать несколько фенотипов, более того, один фенотип может трансформироваться в другой. До настоящего времени нет убедительных данных относительно стабильности фенотипов. В исследовании А. Воиё1ег [245]. при повторном определении фенотипов БА у 3320 взрослых на протяжении 10 лет, было отмечено сохранение фенотипа у 54-88% пациентов.

Выделяют фенотипы БА в зависимости от варианта воспаления и преимущественного типа клеток, вовлеченных в воспалительный процесс [163]. При увеличениии эозинофилов более 3% в индуцированной мокроте говорят об эозинофильном типе воспаления, при увеличении нейтрофилов более 51 -65% - о нейтрофильном. Смешанное гранулоцитарное воспаление диагностируют при сочетании признаков (эозинофилы более 3% и нейтрофилы более 51-66%), малогранулоцитарное - если нейтрофилы и эозинофилы в пределах нормы [7, 22, 31, 163].

Эозинофильный тип воспаления выявляется не менее, чем у половины пациентов с БА, в том числе при атопической, неатопической, аспириновой и профессиональной БА. Нередко он характерен для фенотипа БА с поздним началом [122, 161]. Персистирующее эозинофильное воспаление наблюдается у пациентов с тяжелым течением заболевания и коррелирует с риском тяжелых обострений БА [51].

Нейтрофильный тип воспаления, как правило, регистрируется у пациентов с тяжелой БА и, вероятно, формируется под действием аэрополютан-тов, профессиональных сенсибилизаторов, сигаретного дыма, вирусов и бактерий. Часто этот фенотип встречается у пожилых людей, страдающих неаллергической формой заболевания [122].

Его биомаркерами являются повышенный уровень 1Ь8, нейтрофильной эластазы и высокомолекулярной формы матриксной металлопротеиназы-9 [163]. Активация этих биологически активных веществ может ремоделиро-вать стенку бронхов и обусловливать прогрессирующее снижение вентиляционной функции легких. По мнению Е. Э. Те1еп§а и соавт. [202], нейтро-

15

фильный тип воспаления является индикатором тяжелого течения заболевания, именно эти пациенты имеют наиболее низкий ответ на терапию иГКС, более поздний дебют болезни и быстрое прогрессирование ухудшения функции легких. Существует мнение, что Chlamydophila pneumonia одна из частых причин формирования нейтрофильного типа воспаления у больных БА [106], однако, это подтверждается не во всех работах [122].

В исследовании N. R. Mohamed и соавт. [70], у 63,8% пациентов определялся эозинофильный тип воспаления, у 10% - нейтрофильный, у 10% -смешанный, в 26,2% случаев - малогранулоцитарный. В работе R. J. Hancox-et и соавт. [85], показано, что через 12 недель после применения плацебо у 80% пациентов была констатирована замена нейтрофильного фенотипа воспаления на эозинофильный. Установлено, что нейтрофильный фенотип чаще выявляется во время обострения БА, эозинофильный - в период ремиссии [122].

Малогранулоцитарный тип воспаления наименее изучен, возможно, данный тип формируется в результате активации резидентных клеток - глад-комышечных, эпителиальных или носит транзиторный характер [145].

В последние годы для идентификации фенотипов БА применяют кластерный анализ [22, 31, 32], учитывающий множественно признаков в достаточно большой выборке. В пионерских исследованиях P. Haldar и соавт. [114], W. C. Moore и соавт. [155] были выделены 5 кластеров БА у взрослых пациентов [114], в том числе три кластера аллергической бронхиальной астмы с началом в детском возрасте - легким, среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, разной степенью бронхиальной обструкции, потребностью в лекарственной терапии [30, 52]; фенотип БА, сочетающийся с ожирением и диагностирующийся преимущественно у женщин, а также фенотип тяжелой неаллергической БА с поздним началом и выраженной бронхиальной обструкцией [30, 32, 52].

БА с тяжелой фиксированной бронхиальной обструкцией (ХОБЛ-

подобная), в 63% случаев диагностируется у женщин с повышенным ИМТ,

16

характеризуется поздним началом, малообратимым снижением ОФВ1, потребностью в системных ГКС, смешанным типом воспаления в индуцированной мокроте [155, 185].

K. F. Chung, E. H. Bel и соавт. [110] с помощью кластерного анализа идентифицировали фенотипы тяжелой БА - тяжелую атопическую БА с ранним началом, БА с поздним дебютом и выраженным эозинофильным воспалением и позднюю БА, ассоциированную с ожирением. В исследовании, выполненном T. B. Kim и соавт. [252] выделено 4 кластера заболевания - БА курильщиков, атопическая БА с ранним дебютом, БА у пациентов с низким ОФВ1 и БА с возрастом дебюта более 50 лет.

В федеральных клинических рекомендациях [44] в повседневной практике врача предлагается выделять 5 фенотипов - аллергический фенотип с эозинофильным вариантом воспаления; неаллергический - с нейтрофильным, эозинофильным, аллергическим и смешанным типом мокроты; БА с поздним дебютом, развивающуюся чаще у женщин; БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей, которая формируется вследствие ремоделирования бронхиальной стенки и БА у пациентов с ожирением [29].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шушанова Лилия Владимировна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Адо, А. Д. Клинико физиологические основы классификации бронхиальной астмы / А. Д. Адо, П. К. Булатов // В кн.: Материалы V Межбольничной научной конференции терапевтов. - Л., 1969. - С. 258-265.

2. Ассоциация полиморфных вариантов генов TOLL-подобных рецепторов с атопическим дерматитом в республике Башкортостан / Г. Ф. Гималова [и др.] // Молекулярная биология, 2014. - Т. 48. - № 2. - С. 265-276.

3. Астафьева, Н. Г. Нестероидные противовоспалительные препараты как причина обострения астмы и других респираторных заболеваний: диагностика и лечение / Н. Г. Астафьева // Лечащий врач, 2016. - № 4. - С. 7-12.

4. Байке, Е. Е. Роль полиморфизма генов Toll-подобных рецепторов в развитии туберкулеза // Е. Е. Байке, Е. С. Богодухова // ЭНИ Забайкальский медицинский вестник, 2015. - № 2. - С. 167-173.

5. Бисюк, Ю. А. Влияние полиморфизм С159Т гена рецептора CD14 у взрослых больных бронхиальной астмой в популяции Крыма / Ю. А. Бисюк, В. А. Белоглазов, А. И. Дубовой // Таврический медико-биологический вестник, 2013. - Т. 16. - № 3. - часть 3. - С. 27-30.

6. Бронхиальная астма и ожирение: поиск терапевтических моделей / Д. С. Фомина [и др] // Пульмонология, 2014. - № 6. - С.94-100.

7. В поисках истины: что такое бронхиальная астма? / Г. Б. Федосеев [и др.] // Пульмонология, 2015. - № 1. - С. 5-18.

8. Воржева, И. И. Характеристика AERD-синдрома (aspirin-exacerbated respiratory disease) у больных бронхиальной астмой и полипозным риносинуситом в пожилом возрасте / И. И. Воржева, Л. Б. Секретарева, Б. А. Черняк // Сб. трудов XXII Национального Конгресса по болезням органов дыхания. - М., 2012. - С. 33-34.

9. Ганковская, Л. В. Молекулярно-генетические механизмы врожденного иммунитета в патогенезе бронхиальной астмы / Л. В. Ганковская, О. А. Свитич, М. А. Зайцева // Аллергология и иммунология, 2015. - Т. 16. - № 4. - С. 368-370.

10. Генетика бронхолегочных заболеваний / под ред. В. П. Пузырева, Л. М. Огородовой. - М.: Изд. холдинг «Атмосфера», 2010. - 160 с.

11. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы (пересмотр 2014 г) / под ред. А. С. Белевского. - М.: Российское респираторное общество, 2015. - 148 с.

12. Заморина, C. А. Toll-подобные рецепторы — подъем по тревоге / С. А. Заморина, М. Б. Раев // Бюллетень Оренбургского научного центра УрО РАН (электронный журнал), 2016. - № 1-15. [Электронный ресурс] (URL:http://elmag.uran.ru:9673/magazine).

13. Изучение полиморфизма генов цитокинов ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-17А и ТНФА у больных с инфекционно-зависимой бронхиальной астмой / Е. М. Костина [и др] // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2013. - № 1. - С. 53-58. [The study of gene polymorphism of IL-4, IL-10, IL-17A and TNFA patients with infectious-dependent bronchial asthma / Е. М. Kostina [et al.] // Immunopathology, Allergology, Infectology, 2013. - № 1. - pp. 53-58. (In Russ.)]

14. Калматов, Р. К. Локальные клеточно-молекулярные основы иммунопатогенеза бронхиальной астмы / Р. К. Калматов, И. Д. Исмаилов, А. К. Раззаков // Вестник Ошского государственного университета, 2015. - № 1. - С.45-54.

15. Клейнер, Д. В. Оптимизация лечения неконтролируемой атопической и аспириновой бронхиальной астмы среднетяжелого и тяжелого течения: автореф. дис. ... канд. мед. наук / Д. В. Клейнер. - Москва, 2016. -22 с.

16. Клинические фенотипы бронхиальной астмы у подростков: трудности диагностики и терапии / Н. Г. Астафьева [и др] // Лечащий врач, 2015. - № 6. - С. 12-17.

17. Княжеская, Н. П. Возможности применения антагонистов лейкотриеновых рецепторов при разных фенотипах бронхиальной астмы / Н. П. Княжеская // Пульмонология. - № 2. - 2014. - С.-110-115.

18. Коровкина, Е. С. Роль ТОЬЬ-подобных рецепторов в патогенезе воспалительных заболеваний бронхолегочной системы / Е. С. Коровкина, С. В. Кажарова // Инфекция и иммунитет, 2016. - Т. 6 - № 2. - С. 109-116.

19. Костина, Е. М. Специфическая и неспецифическая иммунотерапия некоторых клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Е. М Костина-Москва, 2014. - С 3-58.

20. Крохалева, Ю. А. Генетический полиморфизм ТOLL - рецепторов у больных ишемическим инсультом в Забайкальском крае [Электронный ресурс] / Ю. А. Крохалева, Н. Н. Страмбовская, А. Е. Алферова // Забайкальский медицинский вестник, 2014. - №4. - Режим доступа: http://medacadem.chita.ru/zmv (10 янв. 2015).

21. Курбачева, О. М. Современный подход к выбору терапии бронхиальной астмы: от понимания клинических фенотипов к практическим аспектам / О. М. Курбачева, К. С. Павлова, И. Е. Козулина // РМЖ. - 2013. - Т. 21, № 29. - С. 1452-1459.

22. Курбачева, О. М. Фенотипы и эндотипы бронхиальной астмы: от патогенеза и клинической картины к выбору терапии / О. М. Курбачева, К. С. Павлова // Российский аллергологический журнал, 2013. - № 1. - С. 15-24.

23. Маркушин, С. Г. Особенности врожденного иммунитета при вирусных инфекциях // Эпидемиология и вакцинопрофилактика, 2012. - Т.1. - № 62. - С. 72-81.

24. Молекулярные и фармакогенетические механизмы тяжелой бронхиальной астмы / Е. С. Куликов [и др.] // ВЕСТНИК РАМН. - 2013. -Vol. 3. - С.-17.

25. Недоспасов, С. А. Врожденный иммунитет и его значение для биологии и медицины / С. А. Недоспасов // Вестник Российской Академии наук, 2013. - Т. 83. - С. 771-783.

26. Ненартович, И. А. Бронхиальная астма и ожирение / И. А. Ненартович, В. Ф. Жерносек // Иммунопатология, аллергология, инфектология, 2014. - № 1. - С.27-32.

27. Ненашева, Н. М. Клинические фенотипы атопической бронхиальной астмы и дифференцированная тактика диагностики и лечения: автореф. дис. ... д-ра мед. наук / Н. М. Ненашева. - Москва, 2009. - С. 285.

28. Ненашева, Н. М. Атопическая бронхиальная астма: роль аллергенспецифической иммунотерапии / Н. М. Ненашева // Журнал Международной медицины, 2016. - № 2 (19). - С. 69-79.

29. Ненашева, Н. М. Возможности контроля пыльцевой бронхиальной астмы с помощью режима единого ингалятора: случай из практики / Н. М. Ненашева // Медицинский совет, 2015. - № 11. - С. 36-40.

30. Ненашева, Н. М. Клинические фенотипы атопической бронхиальной астмы. Диагностика и лечение / Н. М. Ненашева // Saarbrucken, Germany, Palmarium Academic Publishing, 2012. - С. 2-11.

31. Ненашева, Н. М. Современное представление о фенотипах бронхиальной астмы / Н. М. Ненашева // Фарматека, 2013. - № 4. - С. 41-46.

32. Ненашева, Н. М. Фенотипы бронхиальной астмы и выбор терапии / Н. М. Ненашева // Практическая пульмонология, 2014.- № 2. - С. 211.

33. Особенности полиморфизма гена хемокинового рецептора ССЯ2 у больных бронхиальной астмой и хронической обструктивной болезнью легких / И. И. Черкашина [и др.] // Сиб. Мед. обозрение. - 2013. -№3. - С. 17-21.

34. Полиморфизмы некоторых генов у больных бронхиальной астмой жителей Красноярска / И. И. Черкашина [и др.] // Пульмонология, 2016. - № 3. - С. 293-302.

35. Полиморфизмы рецепторов врожденного иммунитета / Т. А. Камилова [и др.] // Вестник Военно-медицинской академии, 2009. - № 1 (25).

- С.172-184.

36. Полиморфные варианты генов CARD15 и TLR4 при атопической бронхиальной астме / О. Е. Воронько [и др.] // Молекулярная биология, 2011.

- № 45. - С. 831-839.

37. Профессиональная бронхиальная астма / П. А. Бакумов [и др.] // Лекарственный вестник, 2014. - № 1 (53) - Т. 8. - С.18-30.

38. Свитич, О. А. Исследование динамики экспрессии генов TLR4 мононуклеарными клетками у пациентов с атопической формой бронхиальной астмы / О. А. Свитич, В. Б. Гервазиева, А. Р. Кинкулькина // Аллергология и иммунология. - 2014. - № 4. - С. 251

39. Смирнова, А. Ю. Генетические аспекты мультифакторных бронхообструктивных заболеваний / А. Ю. Смирнова, В. В. Гноевых, Ю. А. Портнова // Ульяновск. мед.-биол. журнал, 2014. - № 1. - С. 8-18.

40. Смольникова, М. В. Полиморфизм генов цитоктнов при атопической бронхиальной астме / М. В. Смольникова, С. В. Смирнова, О. С. Тютина // Сибирское медицинское образование, 2013. - № 2. - С. 3-9.

41. Терапевтический потенциал лигандов TOLL-подобных рецепторов в иммунотерапии бронхиальной астмы / О. А. Свитич [и др.] // Аллергология и иммунология, 2017. - Т. 18. - № 2. - С. 80-88.

42. Трофимов, В. И. Бронхиальная астма у женщин в разные возрастные периоды / В. И. Трофимов, А. В. Баркова // Практическая пульмонология, 2017. - № 1. - С. 3-6.

43. Уханова, О. П. Аэроаллергены: учебно-методическое пособие / О. П. Уханова, Е. В. Богомолова. - Новосибирск: Издательство ЦРНС, 2015. -44 с.

44. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы. Российское респираторное общество / под редакцией А. Г. Чучалина. - Москва, 2016. - 55 с.

45. Фадеев, П. А. Бронхиальная астма / П. А. Фадеев. - М.: ООО «Издательство Оникс», 2010. - 160 с.

46. Федосеев, Г. Б. Комплексная диагностика клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы / Г. Б. Федосеев, О. В. Коровина, Н. Г. Тенигина // Терапевтический архив, 1977. - Т. 6. - С. 51-55.

47. Фенотипы трудной для терапии бронхиальной астмы: возможности достижения контроля / Н. М. Ненашева [и др.] // Российский аллергологический журнал, 2016. - С. - 2-11.

48. Хаитов, Р. М. Аллергология и иммунология / Р. М. Хаитов, Н. И. Ильина // Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-МЕДИА, 2014. - 656 с.

49. Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии МЗ РФ. Методические рекомендации. Забор, транспортировка, хранение клинического материала для ПЦР-диагностики // М.,2005. - 34 с.

50. Чернышева, О. Е. Современные представления о патогенезе бронхиальной астмы у детей / О. Е. Чернышева // Здоровье ребенка, 2014. -№5 (56). - С. 84-90.

51. Черняк, В. А. Эозинофильная астма: клиника и лечение / В. А. Черняк, И. И. Воржева // Астма и аллергия, 2016. - С. 1-5.

52. Чикина, С. Ю. Новый взгляд на фенотипы бронхиальной астмы (обзор литературы) / С. Ю. Чикина // Атмосфера. Пульмонология и аллергология, 2012. - № 2. - С. 2-6.

53. A genome-wide meta-analysis of genetic variants associated with allergic rhinitis and grass sensitization and their interaction with birth order / A. Ramasamy [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - № 128. - Р. 996-1005.

54. A new era of targeting the ancient gatekeepers of the immune system: toll-like agonists in the treatment of allergic rhinitis and asthma / Z. Aryan [et al.] // Int Arch Allergy Immunol. - 2014. - Vol. 164. - P. 46-63.

55. A nonredundant role for mouse Serpinb3a in the induction of mucus production in asthma / U. Sivaprasad [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2011. - Vol. 127, № 1. - P. 254-261.

56. A population-based study of atopic disorders and inflammatory markers in childhood before psychotic experiences in adolescence / G. M. Khandaker [et al.] // Schizophr. Res. - 2014. - Vol. 152 (1). - P. 139-145.

57. A systematic review of CD14 and toll-like receptors in relation to asthma in Caucasian children / E. M. Klaassen [et al.] // Allergy Asthma Clin Immunol. Published online. - 2013. - Vol. 9(1). - Mar 15. - P. 1-7.

58. Abaturov, A. E. Role of Toll-like receptors in the recognition ofpathogen associated molecular structures of infectious pathogenic agents and the development of inflammation. Part 1. TLR family / A. E. Abaturov, A. P. Volosovets, E. I. Yulish // Child Health - 2012. - № 5. - P. 116-121.

59. Activation of olfactory receptors on mouse pulmonary macrophages promotes monocyte chemotactic protein-1 production / J. J. Li [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 21, № 8(11). - P. 1-9.

60. Activation of the TNFa-p55receptor induces myocyte proliferation and modulates agonist-evoked calciumtransients in cultured human tracheal smooth muscle cells / Y. Amrani [et al.] // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. - 1996. - Vol. 15. - P. 55-63.

61. Adaptive immunity to nontypeable Haemophilus influenza / P. T. King [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2003. - № 167(4). - P. 587-592.

62. Ag43/Fc3 chimeric protein expressed bya novel bacterial surface expression system as an effective asthma vaccine / F. Y. Huang [et al.] // Immunology. Apr 21. [Epub ahead of print]. - 2014. - P 230-240.

63. Age-specifi c relationship between CD14 and atopy in a cohort assessed from age 8 to 25 years / A. R. Donnell [et al.] // Am J Respir Crit Care Med. - 2004. - № 169 (5). - P. 615-622.

64. Akdis, C. Global Atlas of Asthma / C. Akdis, I. Agache // Published by the EAACI. - 2013. - P. 175-180.

65. Akira, S. Pathogen recognition and innate immunity / S. Akira, S. Uematsu, O. Takeuchi // Cell. - 2006 - № 124. - P. 783-801.

66. Alexis, N. E. Biomarker sampling of the airways in asthma / N. E. Alexis // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. - Vol. 20 (1). - P. 46-52.

67. An association study of asthma and total serum immunoglobin E levels for Toll-like receptor polymorphisms in a Japanese population / E. Noguchi [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2004. - № 34. - P. 177-183.

68. Analyses of associations with asthma in four asthma population samples from Canada and Australia / D. Daley [et al.] // Hum. Genet. - 2009. -№ 125. - P. 445-459.

69. Analysis of -675 4 g/5 G SERPINE1 and C-159 T CD14 polymorphisms in house dust mite-allergic asthma patients / K. Kowal [et al.] // J Investig Allergol Clin Immunol. - 2008. - № 18 (4). - P. 284-292.

70. Analysis of induced sputum in patients with bronchial asthma / N. R. Mohamed [et al.] // Egypt. J. Chest. Dis. Tub. - 2014. - № 63 (1). - P. 21-27.

71. Antibacterial antibody responses associated with the development of asthma in house dust mite-sensitised and non-sensitised children / B. J. Hales [et al.] Thorax. - 2012. - Vol. 67(4). - P. 321-327.

72. Association analysis identifies TLR7 and TLR8 as novel risk genes in asthma and related disorders / S. Moller-Larsen [et al.] // Thorax 63. - 2008. -P. 1064-1069.

73. Association between polymorphism of interleukin-1beta and interleukin-1 receptor antagonist gene and asthma risk: a meta-analysis / Y. He. [et al.] // Scientific World Journal. - 2015. - P. 685-684.

74. Association between recent acetaminophen use and asthma: modification by polymorphism at TLR4 / S. H. Lee [et al.] // J Korean Med Sci. - 2014. - Vol. 29. - P. 662-668.

75. Association Between the Functional Polymorphism C-159T in the CD14 Promoter Gene and Nasal Polyposis: Potential Role in Asthma / N. Yazdani [et al.] // J Investig Allergol Clin Immunol. - 2012. - Vol. 22(6). - P. 406-411.

76. Association between TLR4 and TLR9 gene polymorphisms with development of pulmonary tuberculosis in Zahedan, southeastern Iran / D. Jahantigh [et al.] // Scientific World Journal. - 2013. - №7. - P. 1-7.

77. Association of polymorphisms in TLR2 and TLR4 with asthma risk An update meta-analysis / J. Zhao [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96(35). - P. 1-9.

78. Association of single nucleotide polymorphisms in the promoter region of the TLR9 gene with childhood atopic asthma / X. B. Qian [et al.] // Zhonghua. - 2011. - Vol. 28. - P. 185-189.

79. Association of Single Nucleotide Polymorphisms in Toll-like Receptor Genes With Asthma Risk: A Systematic Review and Meta-analysis / K. Tizaoui [et al.] // Allergy Asthma Immunol Res. - 2015. - Vol. 7(2). - P. 130-140.

80. Association of TLR4 (896A/G and 1196C/T) Gene Polymorphisms with Asthma Risk: A Meta-Analysis / S. Li [et al.] // Med Sci Monit. - 2015. -Vol. 20. - P. 3591-3599.

81. Association of TLR-4 and TNF-alpha polymorphisms withclinical symptoms and cytokine levels in patients with allergic rhinitis / M. Rasznai [et al.] // Eur Arch Otorhinolaryngol. - 2011. - Vol. 26. - P. 561-567.

82. Association of Toll-Like Cell Receptors TLR2 (p.Arg753GLN) and TLR4 (p.Asp299GLY) Polymorphisms with Indicators of General and Local Immunity in Patients with Atopic Dermatitis / A. Yury [et al.] // J Immunol Res. -Published online. - 2017. - May 16. - P. 1-6.

83. Associations between inflammatory and immune response genes and adverse respiratory outcomes following exposure to outdoor air pollution: a HuGE systematic review / S. Vawda [et al.] // Am J. Epidemiol. - 2014. - Vol. 179. -P. 432-442.

84. Asthma endotypes: a new approach to classification of disease entities within theasthma syndrome / J. Lötval [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2011. - Vol. 127. - Р. 355-360.

85. Asthma phenotypes: consistency of classification using induced sputum / R. J. Hancox [et al.] // Respirology. - 2012. - Vol. 17 (3). - P. 461-467.

86. Basophil-Derived Interleukin-4 Controls the Function of Natural Helper Cells, a Member of ILC2s, in Lung Inflammation / Y. Motomura [et al.] // Immunity. - 2014. - Vol. 40 (5). - P. 758-771.

87. Becker, S. Involvement of microbial components and Toll-like receptors 2 and 4 in cy okine responses to air pollution particles / S. Becker, M. J. Fenton, J. M. Soukup // Am. J. Respir Cell.Mol.Biol. - 2002. - Vol. 27. -P. 611618.

88. Bezrukov, L. O. Nonspecific bronchial hyperreactivity in schoolchildren with atopic and nonatopic phenotypes of bronchial asthma / L. O. Bezrukov, M. N. Garas // Астма и аллергия. - № 1. - 2015. - P. 13-15.

89. Bifidobacterium breve and Lactobacillus rhamnosus treatment is as effective as budesonide at reducing inflammation in a murine model for chronic asthma / S. Sagar [et al.] // Respir. Res. - 2014. - Apr 16. - Vol. 15(1). -Р. 1-17. [Epub ahead of print].

90. Body mass index and risk of hospitalization amond adults presenting with asthma exacerbation to the emergency department / K. Hasegawa [et al.] // Ann. Am. Thorac. Soc. - 2014. - Vol. 11. - Р. 1439-1444.

91. Boulet, L. P. Asthma and obesity / L. P. Boulet // Clin Experim Allergy. - 2013. - Vol. 43. - Р 8-21.

92. Bronchial asthma in obesity—a distinct phenotype of asthma? / D. Ziora [et al.] // Advances in Respiratory Medicine. - 2012. - Vol. 80, № 5. - P. 454-462.

93. Buddelmeijer, N. The molecular mechanism of bacterial lipoprotein modification - how, when and why? / N. Buddelmeijer // FEMS Microbiol. Rev. -2015. - Vol. 39, № 2. - P. 246-261.

94. Bunyavanich, S. Systems biology of asthma and allergic diseases: a multiscale approach / S. Bunyavanich, E. E. Schadt // J. Allergy Clin. Immunol. -2015. - Vol. 135, № 1. - P. 31-42.

95. CD14 and toll-like receptor gene polymorphisms, country living, and asthma in adults / L. A. Smit [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care. -2009. -Med.179. - P. 363-368.

96. CD14 expression and soluble CD14 after segmental allergen provocation in atopic asthma / J. C. Virchow [et al.] // European Respiratory Journal. - 1998. - Vol. 11, №. 2. - P. 317-323.

97. CD14 is required for MyD88 independent LPS signaling / Z. Jiang [et al.] // Nat Immunol. - 2005. - Vol. 6. - P. 565-570.

98. CD14 promoter polymorphismshave no functional significance and are not associatedwith atopic phenotypes / X. H. Liang [et al.] // Pharmacogenetics and genomics.- 2006. - Vol. 16. - №. 4. - P. 229-236.

99. Chang, J. E. Aspirin-sensitive asthma and upper airway diseases/ J. E. Chang, W. Chin, R. Simon // American journal of rhinology allergy. - 2012. -Vol. 26, № 1. - P. 27-30.

100. Characterization of the Immune Inflammatory Profile in Obese Asthmatic Children / T. Magrone [et al.] // Endocr. Metab. Immune Disord. Drug. Targets. - 2014. - Vol.14 (3). - P. 187-195.

101. Chen, S. Association between the TLR4 +896A>G (Asp299Gly) polymorphism and asthma: a systematic review and meta-analysis / S. Chen // J Asthma. - 2012. - Vol. 49. - P. 999-1003.

102. Children with asthma by school age display aberrant immune responses to pathogenic airway bacteria as infants / J. M. Larsen [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2014. - Vol. 133. - P. 1008-1013.

103. Chin-An, Yang. Toll-like receptor 1 N248S polymorphismaffects T helper 1 cytokine production andis associated with serum immunoglobulinE levels in Taiwanese allergic patients / Yang. Chin-An, Chiang Bor-Luen // Journal of Microbiology, Immunology and Infection. - 2017. - Vol. 50. - P 112-117.

104. Chlamydia pneumoniae enhances the Th2 profile of stimulated peripheral blood mononuclear cells from asthmatic patients / T. A. Smith-Norowitz [et al.] // Hum. Immunol. - 2016. - Vol. 77(5). - P. 382-388.

105. Chlamydia pneumoniae-specific IgE is prevalent in asthma and is associated with disease severity / D. L. Hahn [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7(4). - P. 1-9.

106. Chlamydial respi ratory infection during allergen sensitization drives neu trophilic allergic airways disease / J. Horvat [et al.] // J. Immunol. - 2010. -Vol. 184. - P. 4159-4169.

107. Christian, M. Regulated on Activation, Normal T-cell Expressed and Secreted / M. Christian // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2018. - P. 946-948.

108. Chronic and repeated Chlamydophila pneumoniae lung infection can result in increasing IL-4 gene expression and thickness of airway subepithelial basement membrane in mice / C. Z. Chen [et al.] // J. Formos. - Med. Assoc. -2009. - Vol. 108 (1). - P. 45-52.

109. Chronic intestinal helminth infections areassociated with immune hyporesponsiveness and induction of aregulatory network / C. A. Figueiredo [et al.] // Infect Immun. - 2010. - Vol. 78. - 3160-3167.

110. Chung, K. F. Defining phenotypes in asthma: a step towards personalized medicine / K. F. Chung // Drugs. - 2014. - Vol.74 (7). - P. 719-728.

111. Chung, K. F. Inflammatory biomarkers in severe asthma / K. F. Chung // Curr Opin Pulm Med. - 2012. - Vol. 18 (1). - P. 35-41.

112. Classification and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs / M. L. Kowalski [et al.] // Allergy. - 2013. - Vol. 68. - P. 1219-1232.

113. Clinical characteristics and long-term outcomes related to sputum eosinophilia in Koreanasthmatics / J. W. Jung [et al.] // Asia Pac. Allergy. - 2011.

- Vol. 1, № 1. - P. 16-24.

114. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes / P. Haldar [et al] // Am J Respir Crit Care Med. - 2008. - Vol. 178 (3). - P. 218-224.

115. Comprehensive RNAi-based screening of human and mouse TLR pathways identifies species-specific preferences in signaling protein use / J. Sun [et al.] // Sci. Sign. - 2016. - Vol. 9, № 409. - P. 1-18.

116. Cutting edge: activation of Toll-like receptor 2 induces a Th2 immune response and promotes experimental asthma / V. Redecke [et al.] // J. Immunol. -2004. - Vol. 172(5). - P. 2739-2743.

117. Daley-Yates, P. T. Establishing bioequivalence for inhaled drug; weighing the evidence / P. T. Daley-Yates, D. A. Parkins // Expert Opin. Drug Deliv. - 2011. - P. 1531-1532.

118. Decreased levels of soluble Toll-like Receptor 2 in patients with asthma Received / Mohsen Tehrani [et al.] // - 2012. - Accepted: Jul 13. - Vol. 7.

- P. 30-36.

119. Derycke, L. Staphylococcus aureus and Chronic Airway Disease / L. Derycke, C. Perez-Novo, Van Crombruggen // WAO Journal. - 2010. - № 3. - P. 223-228.

120. Determining asthma treatment by monitoring sputum cell counts: effect on exacerbations / L. Jayaram [et al.] // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27, № 3. - P. 483-494.

121. Devendra, K. Pathogenesis of Allergic Airway Inflammation / K. Devendra, Zhifei Shao // Current Allergy and Asthma Reports. - 2010. - P. 39-48.

122. Different inflammatory phenotypes in adults and children with acute asthma [Text] / F. Wang [et al.] // Eur. Respir. J. - 2011. - Vol. 38(3). - P. 567574.

123. Differential Proteolytic Enzyme Activity in Eosinophilic and Neutrophilic Asthma / J. L. Simpson [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2005. - Vol. 172. - P. 1-44.

124. Differential serum protein markers and the clinical severity of asthma / N. Meyer [et al.] // J. Asthma Allergy. - 2014. - Vol. 25. - P.67-75.

125. Differentiating asthma phenotypes inyoung adults through polyclonal cytokine profiles / E. Zoratti [et al.] // Ann Allergy Asthma Immunol. - 2014. -May 3. [Epub ahead of print]. - P.25-30.

126. Distinct epithelial gene expression phenotypes in childhood respiratory allergy / L. Giovannini-Chami [et al] // European Respiratory Journal. - 2012. - Vol. 39, № 5. - P. 1197-1205.

127. Distinguishing severeasthma phenotypes: role of age at onset and eosinophilic inflammation / C. Miranda [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 113, № 1. - P. 101-108.

128. Dunican, E. M. The role of type 2 inflammation in the pathogenesis of asthma excerbations / E. M. Dunican, J. V. Fahy // Thorac. Soc. - 2015. - P.144-149.

129. Early-life risk factors for childhood wheeze phenotypes in a high-risk birth cohort / C. J. Lodge. [et al.] // J. Pediatr. - 2014. - Vol. 164. - P 289-294.

130. Effect of interleukin-33 on Th1/Th2 cytokine ratio in peripheral lymphocytes in asthmatic mice / X. He [et al.] // Chin. Med. J. (Engl). - 2014. -Vol.127 (8). - P.1517-1522.

131. Effects of treatment changes on asthma phenotype prevalence and airway neutrophil function / C. R. Brooks [et al.] // BMC Pulm Med. - 2017. -Vol. 17(1). - P.1-11.

132. Epigenetics in immune-mediated pulmonary diseases / Y. Liu [et al.] // Clin. Rev. Allergy Immunol. - 2013. - Vol. 45 (3). - P.314-330.

133. Epithelial-mesenchymal communicationin the pathogenesis of chronic asthma / S. T. Holgate [et al.] // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2004. - Vol. 1 (2). - P. 93-98.

134. Evaluation of the toll-like receptor 6 Ser249Pro polymorphism in patients with asthma, atopic dermatitis and chronic obstructive pulmonary disease / S. Hoffjan [et al.] // BMC Med Genet. - 2005. - P. 2-11.

135. Exercise and asthma: an overview / S. R. Del Giacco [et al.] // European clinical respiratory journal. - 2015. - Vol. 2. - Р. 279-284.

136. Fahy, J. V. Eosinophilic and neutrophilic inflammation in asthma: insights from clinical studies / J. V. Fahy // Proc. Am. Thorac. SoHac. - 2009. -Vol. 6, № 3. - P. 256-259.

137. Farah, C. S. Asthma and obesity: a known association but unknown mechanism / C. S. Farah, Ch. M. Salome // Respirology. - 2012. - Vol. 17. - Р. 12-21.

138. Gene polymorphism of toll-like receptors and lung function at five to seven years of age after infant bronchiolitis / E. Lauhkonen [et al.] // PloS ONE - 2016. - Vol. 11. - Р. 1-13.

139. Genetics of asthma susceptibility and severity [Text] / R. E. Slager [et al.] // Clin. Chest. Med. - 2012. - Vol. 33(3). - P. 431-443.

140. Genome-wide profil in g identifies epithelial cell genes associated with asthma and with treatment response to corticosteroids / P. G. Woodruff [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. - 2007. - Vol. 40. - P.15858-15863.

141. Gerswhin, M. E. The critical role of toll-like receptors — from microbial recognition to autoimmunity: a comprehensive review / M. E. Gerswhin, I. E. Adamopoulos // Autoimmun. Rev. - 2016. - Vol. 15. - Р. 1-12.

142. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA). National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute. Up-dated 2012 // [Электронный ресурс] режим доступа: http://www.ginasthma.org. http://www.ginasthma.org Accessed, May 24.

143. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (GINA). National Institutes of Health; National Heart, Lung, and Blood Institute. Up-dated 2014 // [Электронный ресурс] режим доступа: http: //www.ginasthma.org

144. Glutathione S-transferase polymorphisms, asthma susceptibility and confounding variables: a meta-analysis / S. Piacentini [et al.] // Mol Biol Rep. -2013. - Vol. 40. - Р. 3299-3313.

145. Green, R. H. Stability of inflammatory phenotypes in asthma / R. H. Green, I. Pavord // Thorax. - 2012. - Vol. 67. - P. 665-667.

146. Hambly, N. Monoclonal antibodies for the treatment of refractory asthma / N. Hambly, P. Nair // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. - Vol. 20 (1). -P.87-94.

147. Han, D. Association of the CD14 gene polymorphism C-159 T with allergic rhinitis / D. Han, W. She, L. Zhang // Am J Rhinol Allergy. - 2017. - Vol. 73, №103. - Р. 272-288.

148. He disbalance of TLR2, TLR4 gene expression and cytokines production in children with bronchial asthma / O. A. Svitich [et all.] // International journal on immunorenabilitation. - 2017. - Vol. 72, №. 103. - Р .

149. High-fat diet promotes lung fbrosis and attenuates airwayeosinophilia afer exposure to cockroach allergen in mice / Ge XN [et all.] // ExpLung Res. -2013. - Vol. 39(9). - Р. 365-378.

150. House dust mite allergen induces asthma via Toll-like receptor 4 triggering of airway structuralcells / H. Hammad [et al.] // Nature Medicine. -2009. - № 4 (15). - P. 410-416.

151. House dust mites as potential carriers for IgE sensitisation to bacterial antigens / S. Dzoro [et al.] // Allergy. - 2017. - Vol. 73(1). - Р. 115-124.

152. Human blood dendritic cell subsets exhibit discriminative pattern recognition receptor profiles / K. Lundberg [et al.] // Immunol. - 2014. - Vol. 142, №. 2. - Р. 279-288.

153. Human TLR10 is an anti-inflammatory pattern-recognition receptor / M. Oosting [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2014. - Vol. 111. - Р.

4478-4484.

154. Human TLRs 10 and 1 share common mechanisms of innate immune sensing but not signaling / Y. Guan [et al.] // J. Immunol. - 2010. - Vol. 184. - Р. 5094-5103.

155. Identification of Astma Phenotypes Using Cluster Analysis in the Asthma Research Program / W. C. Moore [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

- 2010. - Vol. 181. - P. 315-323.

156. Identification of novel immune phenotypes for allergic and nonallergic childhood asthma / D. Raedler [et al.] // J Allergy Clin Immunol. -2015. - Vol. 135. - P. 81-91.

157. IL-21 Receptor Signaling Partially Mediates Th2-Mediated Allergic Airway Responses / S. Lajoie [et al.] // Clin. Exp. Allergy. - 2014. - P. 568-576.

158. Immunological decisionmaking: how does the immune system decide to mount a helper T-cell response? / G. E. Kaiko [et al.] // Immunology. - 2008. -Vol. 123. - P. 326-338.

159. Immunological parameters and gene polymorphisms (C-590T IL4, C-597A IL10) in severe bronchial asthma in children from the Krasnoyarsk region, West Siberia [Electronic Resource] / M. V. Smolnikova [et al.] // Int. J. Circumpolar. Health. - 2013. - Vol. 72. - Suppl. 1. - URL:http: // www.circumpolarhealthjournal.net/index.php/ijch/article/view/21159 [Дата обращения: 12мая]. P.1-7.

160. Inflammation, caveolae and CD38-mediated calcium regulation in human airway smooth muscle / V. Sathish [et al.] // Biochim. Biophys Acta. -2014. - Vol. 1843 (2). - P. 346-351.

161. Inflammatory cell population in bronchial biopsies from aspirinsensitive asthmatic subjects / S. M. Nasser [et al] // Am. J. Respir. Crit. Care Med.

- 1996 Vol. 153, № 1. - P. 90-96.

162. Inflammatory phenotypes in patients with severe asthma are associated with distinct airway microbiology / L. Steven [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - January 2018. - Vol. 141. - P. 94-103.

163. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced sputum / J. L. Simpson [et al.] // Respirology. - 2006. - Vol. 11. -P. 54-61.

164. Innate immune activation in neutrophilic asthma and bronchiectasis / J. L. Simpson [et al.] // Thorax. - 2007. -№ 62. - P. 211-218.

165. Innate immune response of alveolar macrophage to house dust mite allergen is mediated through TLR2/-4 co-activation / C. F. Liu [et al.] // PLoS One. - 2013. - P. 759-783.

166. Jimenez-Dalmaroni, M. J. The critical role of toll-like receptors -from microbial recognition to autoimmunity: a comprehensive review / M. J. Jimenez-Dalmaroni, M. E. Gerswhin, I. E. Adamopoulos // Autoimmun. Rev. -2016. - Vol. 15, №. 1. - P. 1-20.

167. Kamali-Sarvestani, E. Association of TNF-alpha -308 G/A and IL-4 -589 C/T gene promoter polymorphisms with asthma susceptibility in the south of Iran / E. Kamali-Sarvestani, M. A. Ghayomi, A. Nekoee // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2007. -Vol. 17, № 6. - P. 361-366.

168. Kaminsky D. A. Systems biology approach for subtyping asthma; where do we stand now? / D. A. Kaminsky // Curr. Opin. Pulm. Med. - 2014. -Vol. 20 (1). - P. 17-22.

169. Kawai, T. TLR signaling / T. Kawai, S. Akira // Semin Immunol. -2007. - Vol. 19. - P.24-32.

170. Knudson, C. J. The Relationship Between Respiratory Syncytial Virus and Asthma / C. J. Knudson, S. M. Varga // Vet. Pathol. - 2015. - Vol. 52, № 1. -P. 97-106.

171. Koterba, A. P. Chapter 9: Asthma classification. / A. P. Koterba, C. A. Saltoun // Allergi Asthma Proc. - 2012. - Vol. 33. - P. 28-31.

172. Krouse, H. J. Triad to Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease: Historical Perspective and Current Clinical Practice / H. J. Krouse, J. H. Samters // ORL Head Neck Nurs. - 2015. - Vol. 33. - P. 8-14.

173. Laidlaw, T. M. Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease - New Prime Suspects / T. M. Laidlaw, J. A. Boyce // N Engl J Med. - 2016. - Vol. 4. -P. 484-488.

174. Laidlaw, T. M. Platelets in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease / T. M. Laidlaw, J. A. Boyce // J. Allergy Clin Immunol. -2015. - Vol. 135. - P. 1407-1414.

175. LAPCs contribute to the pathogenesis of allergen-induced allergic airway inflammation in mice / C. Hawkshaw [et al.] // Allergy. - 2014. - May 17. [Epub ahead of print] P. 1-13.

176. Larchre, M. The role of T lymphocytes in the pathogenesis ofasthma / M. Larchre, D. Robinson, A. Kay // Journal of Allergy and Clinical Immunology. -2003. -Vol. 111(3). - P. 450-463.

177. Leiria, L. O. Obesity and asthma: beyond T(H)2 inflammation / L. O. Leiria, M. A. Martins, M. J. Saad // Metabolism. - 2015. - Vol. 64. - P. 172-181.

178. Leptin Regulation of Parasympathetic Signaling as a Cause of Extreme Body Weight-Associated / Arteaga-Solis [et al.] // Asthma Cell Metab. -2013. - Vol. 17. - P. 35-48.

179. Li, Y. Mechanisms of pathogenesis in allergic asthma: Role of interleukin-23 / Y. Li, S. Hua // Respirology. - 2014. - Apr 30. [Epub ahead of print]. P. 663-669.

180. Ligand engagement of Toll-like receptors regulates their expression in cortical microglia and astrocytes / C. Marinelli [et al.] // J. Neuroinflam. - 2015. -Vol. 12, № 1. - P. 1-20.

181. Lin, Y. Toll-like receptors and human disease: lessons from single nucleotide polymorphisms / Y. Lin, A. Verma, C. Hodgkinson // Curr. Genomics. - 2012. - Vol. 13. - P. 633-645.

182. Lipopolysaccharide regulation of intestinal tight junction permeability is mediated by TLR4 signal transduction pathway activation of FAK and MyD88 / S. Guo [et al.] // J. Immunol. - 2015. - Vol. 195, № 10. - P. 4999-5010.

183. Lloyd, C. M. Dust mites' dirty dealings in the lung / C. M. Lloyd. // Nature Medicine. - 2009. - Vol. 15(4). - P. 366-367.

184. Lloyd, C. M. T cells in asthma: Influences of genetics, environment, and T-cell plasticity / C. M. Lloyd, S. Saglani // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013.

- № 131. - P. 1267-1340.

185. Lung damage and airway remodelling in severe asthma / C. E. Brightling [et al.] // Clinical Experimental Aller-gy. - 2012. - № 42. - P. 638-649.

186. Mansson, A. Role of atopic status in Toll-like receptor (TLR)7- and TLR9- mediated activation of human eosinophils / A. Mansson, L. Cardell // J. Leukoc. Biol. - 2009. - Vol. 85. - P. 719-727.

187. Martinez, F. D. Asthma / F. D. Martinez, D. Vercelli // Lancet. -2013. - Vol. 382, № 9901. - P. 1360-1372.

188. Measures of gene expression in sputum cells can identify TH2-high and TH2-low subtypes of asthma / M. C. Peters [et al.] // J Allergy Clin Immunol.

- 2014. - Vol. 133. - P. 388-394.

189. Membrane sorting of Toll-like receptor (TLR)-2/6 and TLR2/1 heterodimers at the cell surface determines heterotypic associations with CD36 and intracellular targeting / M. Triantafilou [et al.] // The Journal of Biological Chemistry. - 2006. - P. 1-24.

190. Merritt, L. Asthma phenotypes and the use of biologic medications in asthma and allergic disease: the next steps toward personalized care / L. Merritt, F. Sally, E. Wenzel // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2015. - Vol. 135(2). - P. 299-310.

191. Mitogen-activated protein kinases and asthma / G. Pelaia [et al.] // Journal of Cellular Physiology. - 2005. -Vol. 202(3). - P. 642-653.

192. Molecular-genetic mechanisms of innate immunity in the pathogenesis of bronchial asthma / O. A. Svitich [et all.] // International journal on immunorenabilitation. - 2016. - Vol. 1, №. 1. - P. 38-39.

193. Mycoplasma pneumoniae infection in children is a risk factor for developing allergic diseases / Q. Ye [et al.] // Sci. World J. - 2014. - P. 1-11.

194. Mycoplasma pneumoniae infection increases airway collagen deposition in a murine model of allergic airway inflammation / H. W. Chu [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2005. - Vol. 289 (1). - P. 125-133.

195. Nasopharyngeal bacterial colonization and gene polymorphisms of mannose-binding lectin and Toll-like receptors 2 and 4 in infants / J. Vuononvirta [et al.] // PloS One. - 2011. - Vol. 6(10). - P. 1-5.

196. NOD2 and TLR2 ligands trigger the activation of basophils and eosinophils by interacting with dermal fibroblasts in atopic dermatitis-like skin inflammation / Jiao Delong [et al.] // Cellular & Molecular Immunology. - 2015.

- Vol. 13. - P. 535-550.

197. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms / J. Douwes [et al.] // Thorax. - 2002. - Vol. 57, № 7. - P. 643-648.

198. Nontypeable Haemophilus influenzae activates human eosinophils through beta-glucan receptors / I. L. Ahren [et.al.] // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.

- 2003. - Vol. 29(5). - P. 598-605.

199. Novel treatments of asthma and allergic diseases / L. Chini [et al.] // Paediatr. Respir. Rev. - 2013. - Vol. 5. [Epub ahead of print] P.1-12.

200. O'Neill, L A. The family of fi ve: TIR-domain-containing adaptors in Toll-like receptor signaling / L. A. O'Neill, A. G. Bowie // Nat Rev Immunol. -2007. - Vol. 7. - P. 353-364.

201. Obesity and aspirin intolerance are risk factors for difcult-to-treat asthma in Japanese non-atopic women / Y. Fukutomi [et all.] // Clin Experim Allergy. - 2012. - Vol. 42. - P. 738-746.

202. Obesity in asthma: more neutrophilic inflammation as a possible explanation for a reduced treatment response [Text] / E. D. Telenga [et al.] // Allergy. - 2012. - Vol. 67(8). - P. 1060-1068.

203. Omalizumab:a potential new therapeutic approach for aspirin-exacerbated respiratory disease / L. Bobolea [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 20, № 5. - P. 446-453.

204. Papathanassiou, E. Severe asthma: anti-IgE or anti-IL-5? / E. Papathanassiou, S. Loukides // Eur Clin Respir J. Epub. - 2016. - Vol. 7. - P. 1-2.

205. Perin, P. CD14 gene polymorphism is not associated with asthma but rather with bronchial obstruction and hyperreactivity in Slovenian children with non-atopic asthma / P. Perin, V. Berce, U. Potocnik // Respir Med. - 2011. - Vol. 105. - P. 54-59.

206. Persistent organic pollutants and children's respiratory health: The role of cytokines and inflammatory biomarkers / M. Gascon [et al.] // Environ. Int. -2014. - Vol. 69. - P. 133-140.

207. Polycyclic aromatic hydrocarbons, tobacco smoke, and epigenetic remodeling in asthma / E. C. Klingbeil [et al.] // Immunol. Res. - 2014. - Vol. 58 (2-3). - P. 369-373.

208. Polymorphism in the gene encoding toll-like receptor 10 may be associated with asthma after bronchiolitis / Tormanen Sari [et al.] // Scientific Reports. - 2017. - Vol. 7. - P. 1-11.

209. Polymorphisms in the Toll-like receptor 2 subfamily and risk of asthma: a case-control analysis in a Chinese population / F. Y. Qian [et al.] // J. Investig. Allergol. Clin. Immunol. - 2010. - Vol. 20(4). - P. 340-346.

210. Polymorphisms in toll-like receptor 4 gene are associated with asthma severity but not susceptibility in a Chinese Han population / Q. Zhang [et al.] // J Investig Allergol Clin Immunol. - 2011. - Vol. 21. - P. 370-377.

211. Polymorphisms in toll-like receptor genes and susceptibility to pulmonary aspergillosis / A. Carvalho [et al.] // J Infect Dis. - 2008. - Vol. 197. - P. 618-621.

212. Polymorphisms in toll-like receptor genes and their roles in allergic asthma and atopy / C. Kanagaratham [et al.] // Recent Pat Inflamm Allergy Drug Discov. - 2011. - Vol. 5. - P. 45-56.

213. Potentially pathogenic airway bacteria and neutrophilic inflammation in treatment resistant severe asthma / B. J. Green [et al.] // PLoS One. - 2014. -Vol. 9(6). - P. 1-7.

214. Promoter polymorphisms of theCD14 gene are associated with atopy in Pakistani adults / S. Micheal [et al.] // Journal oflnvestigational Allergology and Clinical Immunology.- 2011. - Vol. 21, №. 5. - P. 394.

215. Proton-sensing ovarian cancer G protein-coupled receptor 1 on dendritic cells is required for airway responses in a murine asthma model [text] / H. Aoki [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, № 11. - P. 1-13.

216. Puthothu, B. Is toll-like receptor 6 or toll-like receptor 10 involved in asthma geneticsor both? / B. Puthothu, A. Heinzmann //Allergy. - 2006. - Vol. 61.

- P. 649-650.

217. Ravindran, C. Asthma phenotypes / C. Ravindran // Medicine. - 2012.

- Vol._22. - P. 367-369.

218. Readressing the role of Toll-like receptor-4 alleles in inflammatory bowel disease: colitis, smoking, and seroreactivity / A. C. Manolakis [et al.] // Dig Dis Sci. - 2013. - Vol. 58. - P. 371-380.

219. Rebane, A. MicroRNAs in allergy and asthma / A. Rebane, C. A. Akdis // Curr. Allergy Asthma Rep. - 2014. - Vol. 14, № 4. - P. 417-424.

220. Relationship between airway neutrophilia and aging in asthmatics and non-asthmatics / C. R. Brooks [et al.] // Respirology. - 2013. - Vol. 18. - P.857-865.

221. Replication of genomewide associations with allergic sensitization and allergic rhinitis / D. Nilsson [et al.] // Allergy. - 2014. - Vol. 69. - P 15061514.

222. Respiratory syncytial virus fusion protein-induced toll-like receptor 4

(TLR4) signaling is inhibited by the TLR4 antagonists rhodobacter sphaeroides

130

lipopolysaccharide and eritoran (E5564) and require direct interaction with MD-2 / P. Rallabhandi [et al.] // MBIO. - 2012., №12 - P. 1-8.

223. Rosiglitazone, a peroxisome proliferator-activated receptor agonist, attenuates airway inflammation by inhibiting the proliferation of ef-fector T cells in a murine model of neutrophilic asthma [text] / Y. Zhao [et al.] // Immunol. Lett. - 2014. - Vol. 157 (1-2). - P. 9-15.

224. Rupatadine inhibits inflammatory mediator release from human laboratory of allergic diseases 2 cultured mast cellsstimulated by platelet-activating factor / M. Alevizos [et al.] // Ann. Allergy Asthma Immunol. - 2013. - Vol. 111(6). - P. 542-547.

225. Safety profile, pharmacokinetics, and biologic activity of MEDI-563, an anti-IL-5 receptor antibody, in a phase I study of subjects with mild asthma / W. W. Busse // J. Allergy Clin. Immunol. - 2010. -Vol. 125.- P. 1237-1244.

226. Samitas, K. Current update on eosinophilic lung diseases and anti-IL-5 treatment / K. Samitas., M. Radinger, A. Bossios // Recent Pat. Antiinfect. Drug Discov. - 2011. - Vol. 6, № 3. - P. 189-205.

227. Samters triad in childhood: a warning for those prescribing NSAIDs / R. Ameratunga [et al.] // Paediatr Anaesth. - 2013. - Vol. 23. - P. 757-759.

228. Sánchez-García, S. Biomarkers in inflammometry pediatric asthma: utility in daily clinical practice /S. Sánchez-García, A. Habernau Mena, S. Quirce // European clinical respiratory journal. - 2017. - Vol. 4, № 1. - P. 290-297.

229. Schofield, M. L. Asthma pharmacotherapy / M. L. Schofield // Otolaryngol. Clin. North Am. - 2014. - Vol. 47(1). - P. 55-64.

230. Seung-Ae, Y. Association of TLR6 single nucleotide polymorphisms and clinical features of ischemic stroke in Korean population / Y. Seung-Ae // Journel Exercise Rehabilitation. - 2013. - Vol. 9. - P. 526-531.

231. Shen, Z. Determinants of eosinophil survival and apoptotic cell death / Z. J. Shen, J. S. Malter // 2015. - Vol. 20(2). - P. 224-234.

232. Sigua, J. A. Evidence mounts that viruses drive atopic development / J. A. Sigua, M. H. Grayson // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 131. - P. 1340-1341.

233. Simon, D. Extracellular DNA traps in allergic, infectious, and autoimmune diseases / D. Simon, H. U. Simon, S. Yousefi // Allergy. - 2013. -Vol. 68. - P. 409-416.

234. Soriano, J. B. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary disease and asthma, 1990-2015: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study / J. B. Soriano, A. Abajobir, K. Abate // The Lancet Respiratory Medicine. - 2015. - Vol. 5, № 9. - P. 691-706.

235. Sputum inflammatory profile before and after specific inhalation challenge in individuals with suspected occupation-al asthma [text] / S. Sanchez-Vidaurre [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8(11). - P. 1-9.

236. Staphylococcus delta-toxin induces allergic skin disease by activating mast cells / Y. Nakamura [et al.] // Nature. - 2013. - P. 397-401.

237. Stronger toll-like receptor 1/2, 4, and 7/8 but less 9 responses in peripheral blood mononuclear cells in non-infectious exacerbated asthmatic children / W. Lee [et al.] // Immunobiol. - 2013. - Vol. 218. - P. 192-200.

238. Suggestive evidence of association of C-159 T functional polymorphism of the CD14 gene with atopic asthma in northern and northwestern Indian populations / M. Sharma [et al.] // Immunogenetics. - 2004. - Vol. 56(7). -P 544-547.

239. Systemic inflammation is associated with differential gene expression and airway neutrophiliain asthma / J. J. Fu [et al.] // OMICS. - 2013. - Vol. 17. -P.187-199.

240. Systemic responsiveness to lipopolysaccharide and polymorphisms in the toll-like receptor 4 gene in human beings / O. Michel [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2003. - Vol. 112. - P. 923-929.

241. Tabas, I. Anti-inflammatory therapy in chronic disease: challenges and opportunities / I. Tabas, C. K. Glass // Science (80). - 2013. - Vol. 339. - P. 166-172.

242. Takeda, K. Toll-like receptors in innate immunity / K. Takeda, S. Akira // Int Immunol. - 2005. - Vol. 17. - P. 1-14.

243. T-cell accumulation and regulated on activation, normal T-cell expressed and secreted upregulation in adipose tissue in obesity / Wu H [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115(8). - 1029-1038.

244. T-cell co-stimulatory molecules: their role in allergic immune reactions / T. Kallinich [et al.] // European Respiratory Journal. - 2007. -Vol. 29(6). - P. 1246-1255.

245. Ten year follow up of cluster based asthma phenotypes in adults. A pool analysis of three cohorts. / A. Boudier [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2013. - № 188. - T. 5 - P. 550-560.

246. Th17 immunity in patients with allergic asthma / Y. Zhao [et al.] // International Archives of Allergy and Immunology. -2010. -Vol. 151(4). - P. 297307.

247. TH17-associated cytokines (IL-17Aand IL-17F) in severe asthma / W. Al-Ramli [et al.] // Journal of Allergy and Clinical Immunology. - 2009. -Vol. 123(5). - P. 1185-1187.

248. The association of genetic variants in toll-like receptor 2 subfamily with allergy and asthma after hospitalization for bronchiolitis in infancy / P. Koponen [et al.] // Pediatr Infect Dis J. - 2014. - Vol. 33. - P.463-466.

249. The C- 159T polymorphism in the CD14 promoter is associated with serum total IgE concentration in atopic Chinese children / T. F. Leung [et al.] // Pediatric allergy and immunology. - 2003. - Vol. 14, No. 4. - P. 255-260.

250. The effect of CD14 and TLR4 gene polimorphisms on asthma phenotypes in adult Turkish asthma patients: a genetic study / F. §ahinr [et al.] // BMC Pulmonary Medicine. - 2014. -https://doi.org/10.1186/1471-2466-14-20 P. 2-9.

251. The effect of polymorphisms at the CD14 promoter and the TLR4 gene on asthma phenotypes in Turkish children with asthma / C. Sa?kesen [et al.] // Allergy. - 2005. - Vol. 60(12). - P. 1485-1492.

252. The feasibility of shockwave lithotripsy solitary, lower calyceal stones over 1 cm in size / T.B. Kim [et al.] // Eur. Respir. J. - 2013. - Vol. 41. - P. 156160.

253. The Importance of Toll-Like Receptor 2 Polymorphisms in Severe Infections / J. Texereau [et al.] // Clinical Infectious Diseases. - 2005. - Vol. 41. -P. 408-415.

254. The interaction between farming/rural environment and TLR2, TLR4, TLR6 and CD14 genetic polymorphisms in relation to early- and late-onset asthma / M. Lau [et al.] // Scientific Reports Published. Scientific Reports. -2017. - Vol. 7. - P. 1-9.

255. The protective role of TLR6 in a mouse model of asthma is mediated by IL-23 and IL-17A / A. P. Moreira [et al.] // J Clin Invest. - 2011. - Vol. 121(11). - P. 4420-4432.

256. The quest for bacterial allergens / Maria Nordengrün [et al.] // International Journal of Medical Microbiology. - 2018. - Vol. 4. - P. 126-131.

257. The role of IgE-receptors in IgE-dependent airway smooth muscle cell remodeling / M. Roth [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8 - P. 1-9.

258. The role of Toll-like receptors and related receptors of the innate immune system in asthma / I. A. Yang [et al.] // Curr Opin Allergy Clin Immunol. - 2006. - Vol. 6. - P. 23-28.

259. Theoharides, T. C. Allergic inflammation andadipocytokines / T. C. Theoharides, M. Makris, D. Kalogeromitros // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. -2008. - Vol. 1. - P. 1-4.

260. TLR3 but not TLR7/8 ligand induces allergic sensitization to inhaled allergen / S. Reuter // J. Immunol. - 2012. - Vol. 188. - P. 5123-5131.

261. TLR4 +896A>G (Asp299Gly) polymorphism is not associated with asthma: a update meta-analysis / Y. Yao [et al.] // Int J Clin Exp Med. -2014. -Vol. 7. - P. 358-361.

262. TLR-mediated inflammatory responses to Streptococcus pneumoniae are highly dependent on surface expression of bacterial lipoproteins / G. Tomlinson [et al.] // J. Immunol. - 2014. - Vol. 193, №. 7. - P. 3736-3745.

263. TNF-alpha single nucleotide polymorphisms in atopic dermatitis / N. Behniafard [et al.] // European Cytokine Network. - 2012. - Vol. 23, № 4. - P. 163-165.

264. TNF-6 (?308 g/a) and CD14 (?159T/C) polymorphisms in the bronchial responsiveness ofKorean children with asthma / S. J. Hong [et al.] // Journal of Allergy and ClinicalImmunology. - 2007. - Vol. 119 - №. 2. - P. 398404.

265. TOLL-like receptor 10 genetic variation is associated with asthma in two independent samples / R. Lazarus [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2004. - Vol. 170. - P. 594-600.

266. Toll-like receptor 2 and 4 genes influence susceptibility to adverse effects of traffic-related air pollution on childhood asthma / M. Kerkhof [et al.] // Thorax. - 2010. - Vol. 65. - P. 690-697.

267. Toll-like receptor 2 and Toll-like receptor 4 polymorphisms and susceptibility to asthma and allergic rhinitis: a case-control analysis / Y. M. Hussein [et al.] // Cell. Immunol. - January 1. - 2012. - Vol. 274(1-2). - P. 34-51.

268. Toll-like receptor 2 as a major gene for asthma in children of European farmers / W. Eder [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2004. - Vol. 113. - P. 482-488.

269. Toll-like receptor 3 L412F polymorphisms in infants with bronchiolitis and postbronchiolitis wheezing / K. Nuolivirta [et al.] // Pediatr. Infect. Dis. J.31. - 2012. - P. 920-923.

270. Toll-like receptor 4 agonists adsorbed to aluminium hydroxide

adjuvant attenuate ovalbumin-specific allergic airway disease: role of MyD88

135

adaptor molecule and interleukin-12/interferon-gamma axis / J. Bortolatto [et al.] // Clin Exp Allergy. - 2008. - Vol. 38. - P. 1668-1679.

271. Toll-like receptor 6 gene (TLR6): single-nucleotide polymorphism frequencies and preliminary association with the diagnosis of asthma / K. Tantisira [et al.] // Genes Immun. - 2004. - Vol. 5(5). - P. 343-346.

272. Toll-like receptor 7 function is reduced in adolescents with asthma / M. Roponen [et al.] // Eur Respir J. - 2010. - Vol. 35. - P. 64-71.

273. Toll-like receptor 7 gene deficiency and early-life pneumovirus infection interact to predispose toward the development of asthma-like pathology in mice / G. E. Kaiko [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2013. - Vol. 131. -P. 1331-1339.

274. Toll-like receptor 7 rapidly relaxes human airways. / M. G. Drake [et al.] // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. - 2013. -Vol. 188. - P. 664-672.

275. Toll-like receptor gene polymorphisms are associated with allergic rhinitis: A case control study / D. Nilsson [et al.] // BMC Medic. Genet. - 2012. -Vol. 13. - P. 1-9.

276. Toll-like receptor heterodimer variants protect from childhood asthma / M. S. Kormann [et al.] // J Allergy Clin Immunol. - 2008. - Vol. 122. - P. 86-92.

277. Toll-like receptors and CD14 genespolymorphisms and susceptibility to asthma in Tunisianchildren / J. Lachheb [et al.] // Tissue Antigens. - 2008. -Vol. 71, № 5. - P. 417-425.

278. Trends in adult bodi-mass index in 200 countries from 1975 to 2014: a pooled analysis of 1698 population-based measuremens studies with 19,2 million participants / D. S. Mariachiara [et al.] The Global BMI Mortality Collaboration. Lancet. - 2016. - Vol. 86. - P. 776-786.

279. Turner Warwick, M. On observing patterns of airflow obstruction in asthma / M. Turner Warwick // Br. J. Dis. Chest. - 1977. - Vol. 71. - P. 73-86.

280. Type 2 Cysteinyl Leukotriene Receptors Drive IL-33-Dependent Type 2 Immunopathology and Aspirin Sensitivity / T. Liu [et al.] / The Journal of Immunology. - 2018. - Vol. 200, № 3. - P. 915-927.

281. Unleashing the potential of NOD- and Toll-like agonists as vaccine adjuvants / C. Maisonneuve [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2014 - Aug 26. - Vol. 111(34). - P. 1-6.

282. Vasilakos, J. P. The use of Toll-like receptor 7/8 agonists as vaccine adjuvants / J. P. Vasilakos, M. A. Tomai // Expert Rev Vaccines. - 2013. - Vol. 12(7). - P. 1-20.

283. Vercelli, D. Discovering susceptibility genes for asthma and allergy / D. Vercelli // Nature Reviews. - 2008. - Vol. 8. - P.169-182.

284. Viral and host factors determine innate immune responses in airway epithelial cells from children with wheeze and atopy / K. M. Spann [et al.] // Thorax. - 2014. - May 7. [Epub ahead of print]. P. 2-3.

285. Viral infections in allergy and immunology: How allergic inflammation influences viral infections and illness / M. R. Edwards [et al.]. //J Allergy Clin Immunol. - 2017. - Vol. 140(4). - P. 1-20.

286. Virchov, J. C. What is asthma / J. C. Virchov // Global Atlas of Asthma, editors Cesmi A. Akdis, Ionna Agache, published by the European of Allergy and Clinical immunology. - 2013. - P. 2-3.

287. Weight lossinterventions in asthma: EAACI evidence-based clinical practiceguideline (Part I) / A. Moreira [et all.] // Allergy. - 2013. - P. 425-439.

288. Wenzel, S. E. Emergence of Biomolecular Pathways to Define Novel Asthma Phenotypes. Type-2 Immunity and Beyond / S. E. Wenzel // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2016. - Vol. 55, № 1. - P. 1-4.

289. Wenzel, S. Severe asthma: from characteristics to phenotypes to endotypes [Text] / S. Wenzel // Clin. Exp. Allergy. - 2012. - Vol. 42(5). - P. 650658.

290. Wysocki, K. Epigenome variation in severe asthma / K. Wysocki, Y. Conley, S. Wenzel // Biol Res Nurs. - 2015. - Vol. 17, № 3. - P. 263-269.

291. Xie, M. A global perspective in asthma: from phenotype to endotype / M. Xie, S. E. Wenzel // Chinese medical journal. - 2013. - Vol. 126, № 1. - P. 166-174.

292. Zhao, L. Association of CD14-260 (-159) C>T and asthma: a systematic review and meta-analysis / L. Zhao, M. B. Bracken // BMC medical genetics. - 2011. - Vol. 12, №. 1. - P. 2-10.

293. Zhu, J. Heterogeneity and plasticity of T helper cells / J. Zhu, W. E. Paul // Cell Res. - 2010. -Vol. 20. - P. 4-12.