Особенности морфофункционального состояния клеточного звена гемостаза при неразвивающейся беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Модина, Мария Александровна

• Модина, Мария Александровна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Модина, Мария Александровна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1 РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Современный взгляд на некоторые аспекты этиопатогенеза неразвивающейся беременности.

1.2 Причины и механизмы внутриутробной задержки неразвивающегося плодного яйца.

1.3 Особенности состояния системы гемостаза при неразвивающейся беременности.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Контингент обследованных больных.

2.2 Клинические и функциональные методы исследования.

2.3 Методы лечения больных.

2.4 Методы исследования гемостаза.

2.5 Метод витальной компьютерной морфометрии клеток крови

2.6 Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА 4 ВИТАЛЬНАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ МОРФОМЕТРИЯ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ И ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ I ТРИМЕСТРА.

4.1 Особенности морфофункционального состояния эритроцитов периферической крови при физиологической и неразвивающейся беременности в I триместре.

4.2. Особенности морфофункционального состояния тромбоцитов периферической крови при физиологической и неразвивающейся беременности в I триместре.

4.3. Корреляционный анализ результатов витальной компьютерной морфометрии тромбоцитов и данных агрегатограмм.

4.4. Компьютерная морфометрия в оценке эффективности противотромботической терапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности морфофункционального состояния клеточного звена гемостаза при неразвивающейся беременности»

Актуальность проблемы

Невынашивание беременности является одной из наиболее социально значимых проблем современного акушерства и составляет 20-25%. В I триместре репродуктивные потери преимущественно обусловлены неразвивающейся беременностью (НБ) (45 - 88,6% случаев) [Газазян М.Г. с соавт., 2000; Несяева Е.В., 2005; Стрижаков А.Н. с соавт., 2003; Graziosi G.C. et al., 2005; Sotiriadis A. et al., 2005].

Установлено, что остановка развития эмбриона в среднем происходит на сроке гестации 6-8 недель, экспульсия плодного яйца - на 10-12 неделе. Клинические признаки НБ чаще всего проявляются только через 2-6 недель после прекращения ее развития. В большинстве случаев это связано с временным сохранением жизнеспособности трофобласта после гибели эмбриона [Сидельникова В.М., 2002, 2005; Борисова А.И., 1998].

Большинство причин НБ достаточно хорошо изучены, разрабатываются алгоритмы их диагностики и лечения. Специалисты отмечают, что наибольшее значение имеют генетический, инфекционный, эндокринный и аутоиммунный факторы [Баранов B.C. с соавт., 2000; Радзинский В.Е., с соавт., 2004; Салов И.А., Хворостухина Н.Ф., 2004; Ходжаева З.С. с соавт., 2004; Daiminger A. et al., 2005]. Однако по разным данным, в 20-40% случаев причина потери беременности остается не до конца выясненной.

Большое внимание в последнее время уделяется генетически детерминированным формам тромбофилии и гипергомоцистеинемии, которые ведут к достаточно выраженным нарушениям гемостаза. По данным литературы наследственные тромбофилии составляют 10-13% среди причин привычной потери беременности и чаще встречаются у беременных с различными акушерскими и тромботическими осложнениями [Доброхотова Ю.Э. с соавт., 2004; Макацария А.Д., Бицадзе В.О., 2001, 2008].

К этой же группе можно отнести наличие антифосфолипидного синдрома (АФС), так как повышенное тромбообразование в сосудах может вызвать гибель плодного яйца. Известно, что при АФС вырабатываются антитела против собственных фосфолипидов, составляющих основу клеточных стенок. В I триместре при наличии антифосфолипидного синдрома отмечаются неполная инвазия трофобласта, слущивание эндотелия, фокальное повреждение базальной мембраны децидуального сегмента спиральных артерий, агрегация тромбоцитов, пристеночный тромбоз, фибриноидный некроз, гиперплазия гладкомышечных клеток средней оболочки, липоидный некроз гладкомышечных и миоэндотелиальных клеток [Несяева Е.В., 2004; 2005; Fojtik Z., 2004; Koleva R. et al., 2004; Szodoray P. et al., 2003; Suzuki K., 1999].

Кроме того, необходимым условием для успешного развития гестационного процесса является формирование сложной сети сосудов, обеспечивающих перенос газов, питательных веществ и продуктов метаболизма. Известно, что важную роль в системе регуляции агрегатного состояния крови играют эритроциты и тромбоциты. Широкий диапазон функциональной активности тромбоцитов, отвечающих за начальный этап гемостаза предполагает их участие в обеспечении коагуляции, репарации сосудистой стенки, депонировании и транспорте биологически активных соединений, осуществлении защитных реакций организма [Саидова Р.А. с соавт., 2004; Федоров Н. А., 1991; Шитикова А.С., 2000; Terzhumanov R. et al., 2004].

В связи с этим изучение особенностей морфофункционального состояния тромбоцитов и эритроцитов в условиях НБ с применением новейших методов компьютерной цитометрии является несомненно актуальным и перспективным. Детализация некоторых аспектов патогенеза неразвивающейся беременности с учетом современных знаний о роли и значении нарушений гемостаза при неразвивающейся беременности открывает пути к повышению эффективности их диагностики и коррекции.

Цель исследования. Повысить эффективность диагностики и лечения нарушений клеточных факторов гемостаза при неразвивающейся беременности в I триместре на основе витальной экспресс-оценки морфофункционального статуса тромбоцитов и эритроцитов периферической крови.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать морфофункциональное состояние эритроцитов и тромбоцитов у женщин с физиологической беременностью в I триместре методом витальной компьютерной морфометрии. Провести сравнительный анализ полученных результатов с аналогичными показателями здоровых небеременных женщин репродуктивного возраста.

2. Оценить особенности морфофункционального состояния циркулирующих тромбоцитов и эритроцитов при неразвивающейся беременности.

3. Сопоставить результаты компьютерной морфометрии тромбоцитов с данными рутинных лабораторных методов исследования сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза.

4. Оценить эффективность антикоагулянтной терапии на основе динамики показателей морфофункционального состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза.

5. Предложить алгоритм диагностических мероприятий с использованием морфометрических методов, способствующих оптимизации ранней диагностики гемостазиологических нарушений при неразвивающейся беременности.

Научная новизна

Получены новые данные по морфофункциональной гетерогенности популяции циркулирующих тромбоцитов и эритроцитов периферической крови у беременных с прогрессирующей беременностью в I триместре. '

Определена клинико-диагностическая значимость структурных и функциональных нарушений тромбоцитов и эритроцитов при неразвивающейся беременности в I триместре.

С использованием морфометрических критериев дана оценка влияния антифосфолипидных антител на морфофункциональное состояние тромбоцитов периферической крови.

На основании полученных результатов предложены объективные и информативные морфометрические критерии для своевременной диагностики нарушений тромбоцитарного гемостаза при неразвивающейся беременности.

Практическая значимость

Проведенное исследование показало важность определения морфофункционального состояния тромбоцитов у беременных с тромбофилией.

Количественная оценка динамики морфометрических показателей тромбоцитов позволяет проводить подбор наиболее эффективных способов коррекции нарушений их морфофункционального состояния.

Экспресс-метод витальной компьютерной морфометрии тромбоцитов апробирован в акушерской практике как скрининговый при комплексном обследовании беременных группы риска.

Обосновано значение контроля витальных морфометрических показателей тромбоцитов в процессе проведения антикоагулянтной терапии.

Положения, выносимые на защиту

1. При неразвивающейся беременности зарегистрировано снижение уровня спонтанного эритропоэза, выраженный анизоцитоз, пойкилоцитоз и гипохромия циркулирующих эритроцитов. Это оказывает непосредственное влияние на реологические свойства крови и способствует нарушению обменных процессов на уровне капилляров.

2. В условиях неразвивающейся беременности у пациенток с тромбофилиями нарушение тромбоцитарного звена гемостаза заключается в изменении морфологического субстрата клеток; увеличении содержания макротромбоцитов, повышении уровня активационного статуса и изменении секреторной активности тромбоцитов.

3. Морфометрические показатели отражают функциональное состояние тромбоцитов и коррелируют с данными рутинных гемостазиологических исследований, поэтому могут служить объективными критериями нарушений сосудисто-тромбоцитарного гемостаза при неразвивающейся беременности.

Внедрение результатов в практику

Основные результаты работы внедрены в практику врачей гинекологического отделения МУЗ «Городская поликлиника №3» (г.Ставрополь), гинекологического отделения МУЗ «Городская поликлиника №6» (г.Ставрополь), женской консультации № 1 МУЗ «Консультативно-диагностическая поликлиника» (г.Ставрополь), Перинатального центра ГУЗ «Краевой Центр СВМП № 1» (г. Буденновск).

Результаты и выводы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии ФПО Ставропольской Государственной Медицинской Академии.

Публикации

Результаты исследований отражены в 8 публикациях, в том числе 1 работа опубликована в журнале, рекомендованном ВАК Минобразования РФ

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 23 Российской конференции "Морфометрия в диагностике болезней" (Москва, октябрь 2005г), Международном конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», (Москва, июнь 2005), Международном симпозиуме «Biological Motility: Basic Research and Practice» (Pushchino, May, 2006), I научно-практической конференции «Цитометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, май, 2008), апробационной комиссии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, сентябрь, 2008).

Личное участие автора в разработке проблемы

Автором лично было проведено обследование и лечение 95 женщин, освоены методики витальной компьютерной фазово-интерференционной микроскопии клеток крови, проведен анализ результатов клинико-лабораторных исследований в динамике; математическая обработка полученных результатов; подготовка иллюстративного материала; публикация основных результатов исследований.

Структура и объем и диссертации

Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав, суммирующих собственные данные исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 90 отечественных и 73 зарубежных источников литературы. Работа иллюстрирована 17 рисунками и 13 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Модина, Мария Александровна

ВЫВОДЫ

1. Для I триместра физиологической беременности характерно незначительное снижение количества тромбоцитов, повышение коагуляционной способности крови, изменение основных размерных параметров клеток (увеличение диаметра, периметра, площади и объема, но снижение их фазовой высоты); повышение уровня активационного статуса тромбоцитов за счет увеличения \ активированных форм клеток до 39%.

2. При неразвивающейся беременности происходят выраженные нарушения, функционирования тромбоцитарного звена гемостаза, которые проявляются в развитии тромбоцитопении, изменении морфологии циркулирующих клеток, резком повышении их функциональной активности (увеличение активированных форм до 46% и более). Наличие антифосфолипидных антител способствует усилению патоморфологических изменений в тромбоцитарном звене гемостаза.

3. При неразвивающейся беременности прогрессирование микроциркуляторных нарушений сочетается с нарушениями в системах гемостаза и эритропоэза, что проявляется в- наличии анизоцитоза, пойкилоцитоза, гипохромии, изменении морфометрических параметров циркулирующих эритроцитов, устойчивом преобладании обратимо (эхиноциты) и необратимо (сфероциты) деформированных форм красных клеток до 23 и 14%, соответственно.

4. Выявлены достоверные корреляции между морфометрическими параметрами тромбоцитов, содержанием различных морфологических типов клеток и показателями гемостазиограммы: содержание форм покоя отрицательно коррелирует с АДФ-агрегацией (г=-0,75, р<0,05), положительно — с активностью факторов протромбинового комплекса (г=0,61, р<0,05). Количество активированных форм положительно коррелирует АДФ-агрегацией (г=-0,57, р<0,05).

5. Проведение патогенетически обоснованной противотромботической терапии у пациенток с неразвивающейся беременностью обеспечивает стабилизацию активационного потенциала тромбоцитов (увеличение содержания форм покоя до 58%, снижение активированных форм до 37%) и эффективную нормализацию их морфометрических параметров: уменьшение геометрических показателей, отражающих популяционный состав, и увеличение оптических, характеризующих состояние грануломера.

- 6. Экспресс-оценка морфофункционального состояния циркулирующих тромбоцитов, проводимая в ранние сроки (до 6-8 недель) может способствовать своевременному выявлению патоморфологических изменений в системе гемостаза и обеспечит возможность динамического наблюдения за процессом восстановления выявленных нарушений.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В диагностический стандарт обследования беременных с невынашиванием беременности в анамнезе необходимо включать гемостазиологические исследования для определения уровня качественных и количественных нарушений гемостаза;

2. Беременные с выявленными нарушениями сосудисто-тромбоцитарного и гоагуляционного гемостаза относятся к группе высокого риска репродуктивных потерь и акушерских осложнений.

3. В качестве скринингового экспресс-теста при исследовании патологии гемостаза может быть использована компьютерная морфометрия тромбоцитов. Преимуществом метода является минимальный объем крови (до 1-1,5 мл), отсутствие необходимости применения реактивов и дополнительного оборудования, оперативная оценка особенностей морфофункционального состояния клеток.

4. При выявлении признаков АФС беременным следует проводить патогенетически обоснованную профилактику тромботических нарушений под контролем исследования показателей гемостаза.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Модина, Мария Александровна, 2009 год

1. Агаджанова А.А. Современные подходы к диагностике и лечению АФС при невынашивании беременности. // Вестник РААГ. 1999. - №2. -С.40-45.

2. Агаджанова А.А. АФС при привычном невынашивании беременности (профилактика и комплексная терапия с использованием плазмафереза) Автореф. дис. д-ра мед. наук. М., 1999. 47 с.

3. Алипов В.И., Головачев Г.Д. Репродуктивные потери и хромосомные аномалии. // Акуш. и гинекология. — 1983. № 1. — С.38-41.

4. Актуальные проблемы невынашивания беременности. Цикл клинических лекций под ред. проф., ЗДН РФ Сидельниковой В.М. М., 2001.170 с.

5. Баркаган З.С., 1989 Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина. 1989.-385 с.

6. Баркаган З.С., Лычев В.Г. Распознавание синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания: методология и экспертная оценка. // Лаб. дело. 1989. -№ 7. - С.30-35.

7. Баркаган З.С. Патогенез, диагностика и принципы терапии ДВС-синдрома. // Materia Medicina. 1997. - Vol.1, №13. - С.5-14.

8. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Изд-во «Ньюдиамед», 2001. 296 с.

9. Барсегян О. К., Сотникова Н. Ю. Характеристика Т- и В-звена иммунной системы у беременных с невынашиванием различного генеза // Акушерство и гинекология. 1989. - №6. - С. 23-27.

10. Ю.Беньяминова А.Б. Тромбофилия и акушерские осложнения. // Естественные и технические науки. 2006. №2. — С. 12-14.

11. Бицадзе В.О., Макацария А.Д., Акиньшина С.В. Тромбозы и тромбоэмболии в акушерско-гинекологической клинике. Молекулярно-генетические механизмы и стратегия профилактики тромбоэмболических осложнений М.: МИА, 2007. - 1064 с.

12. Бодяжина В.И., Любимова А.И., Розовский И.С. Привычный выкидыш.- М.: Медицина, 1973.

13. Винницкий О. И. Вопросы диагностики, клиники, патогенеза неразвивающейся беременности // Автореферат дисс. д-ра мед. наук — Киев, 1988.-34 с.

14. М.Владимирова Н.Ю., Чижова Г.В. Иммунный статус женщин с синдромом потери плода вирусной этиологии: Матер. 5-го Рос. форума "Мать и дитя". М., 2003. - С. 43-44.

15. Ворсанова С.Г., Дышева Н.М., Никифорова O.K., Зарецкая Н.В., Колотий А.Д., Несяева Е.В., Монахов В.В. Цитогенетические особенности хориона при неразвивающейся беременности // Акуш. и гинек., 2006. № 2. — С.22-24.

16. Глуховец Б.И., Глуховец И.Г. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей. С.-Петербург, 1999. С.24-27.

17. Говалло В.И. Активность Т-лимфоцитов и их взаимодействие с сывороткой крови женщин при физиологической беременности. // Акуш. и гинек., 1978. № 12. - С.8-11.

18. Говорка Э. Плацента человека. Варшава: Польское гос.мед.изд-во,. 1970.-471 с.

19. Гуртовой Б.Л., Хасин А.З., Чиладзе А.З. Возбуждение сократительной деятельности матки женщин с внутриутробной гибелью плода //Акуш. и гин.- 1984,- № 10.- С.65-67.

20. Демидова Е.М. Патогенез привычного выкидыша: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. М., 1993. 36 с.

21. Доброхотова Ю.Э., Савченко Т.Н. Неразвивающаяся беременность: Учебно-методическое пособие. Под ред. О.В. Макарова. М.: РГМУ, 2002. -С.5-10.

22. Доброхотова Ю.Э.,.Ли А.Д, Джобава Э.М. Вопросы патогенеза и терапии тромбофилических состояний у беременных с тромботическими осложнениями и невынашиванием беременности. // Consilium mdicum. -2006. -Т.8, №3. -С.37-41.

23. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Озерова Р.И. Неразвивающаяся беременность: аспекты этиологии. Возможность цитокинотерапии в программе реабелитации в раннем послеабортном периоде. // Росс, вестн. акуш.-гинек., 2006. № 2. - С.13-18.

24. Донина Е.В., Макацария А. Д., Бицадзе В.О. Значение динамического исследования системы гемостаза и коррекция выявленных нарушений у пациенток с антенатальной гибелью плода в анамнезе. // Медицинские науки. 2005. - Т. 12, №6. - С. 12-15.

25. Дуда И.В., Герасимович Г.И., Балаклеевский А.И. Применение бета-адреноблокаторов для возбуждения и усиления родовой деятельности //Акуш. и гин.- 1981.- № 10.- С.32-35.

26. Кинтрая П.Я., Мамамтавришвили И.Д., Барнова Т.В., Микеладзе Д.Г. Роль нейропептидов плода в регуляции родовой деятельности / //Акуш.и гин.- 1988.-№ 1.-С. 10-14.

27. Клечан М.М. Эндогенные механизмы замершей беременности (клинико-диагностическое исследование): Автореф. дис. . канд. мед. наук. -Волгоград, 1995.-23 с.

28. Колесниченко А.П., Грицан Г.В. Особенности этиопатогенеза, диагностики и интенсивной терапии ДВС-синдрома при критических состояниях в акушерско-гинекологической клинике. Методические рекомендации. Красноярск — 2001. — 23 с.

29. Кузник Б.И., Загородная Э.Д., Хышова Д.Р. О взаимосвязи фибринолитической активности крови, плаценты и плодных оболочек при нормально протекающей и патологической беременности // Акуш. и гин. -1983. -№ 10. С.14-16.

30. Кулаженко В.П., Левченко Н.Н. и соавт. Генетически детерминированная патология фертильности в популяции супругов, имеющих спонтанные (привычные) выкидыши. // Генетика. — 1977. № 5. -С.138-145.

31. Кулаков В.И., Кирбасова Н.П., Пономарёв Л.П., Лопатина Т.В. Экологические проблемы репродуктивного здоровья. // Акуш. и гин. — 1993. -№ 1.-С. 12-14.

32. Ледина А.В., Грищенко С.В., Моргунов К.В. Особенности иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе // Акуш. и гин.- 1996.- № 4.-С.24-27.

33. Ломая П.В. Вопросы профилактики тромбогеморрагических осложнений у женщин с несостоявшимся абортом //Собчота медицина.-1987,-№2,- С.55-56.

34. Макацария А.Д., Раскурашев А.Б., Мищенко А.Л. Вопросы патогенеза, диагностики и терапии осложнений беременности, связанных с циркуляцией волчаночного антикоагулянта. // Акуш. и гин. 1993. №3. - С.6-9.

35. Макацария А.Д. Тромбофилии и беременность //Вестник Росс,ассоц. акуш.-гинекол.-1994.-№1.-С76-85.

36. Макацария А.Д. Тромбофилии и беременность //Вестник Росс, ассоц. акуш.-гинекол.-1994.-№1.-С76-85

37. Макацария А.Д., Мищенко A.JI. Вопросы циркуляторной адаптации системы гемостаза при физиологической беременности и синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания //Акуш. и гин.- 1997.-№ l;- С.38-41.

38. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилические состояния в акушерской практике . М., 2001. — 703 с.

39. Макацария А.Д., Бицадзе В.О., Акиныпина С.В. Фармакотерапия в акушерстве и гинекологии Применение низкомолекулярного гепарина в акушерской, гинекологической и онкологической практике. // Consilium medicum. 2005. - Т.7. - №7. - С.67-72.

40. Макацария А. Д., Бицадзе В.О., Баймуродова С.М. и др. Антифосфолипидный синдром иммунная тромбофилия в акушерстве и гинекологии. М., «Триада-Х». - 2007. - 456 с.

41. Медведев М.В., Юдина Е.В. Дифференциальная ультразвуковая диагностика в акушерстве,- М.: Видар, 1997,- 321 с.

42. Мещерякова А.В. Демидова Е.М., Старостина ТА., Волощук И.Н., Нагиева Ф.Г. Иммуноморфологические изменения в децидуальной ткани при неразвивающейся беременности сопутствующей урогенитальной хламидийной инфекции. // Акуш. и гинек—2001. №3-с.22-24.

43. Мещерякова А.В. Иммуноморфологические аспекты неразвивающейся беременности первого триместра: Автореф. дис. . канд. мед. наук. -М., 2000.- 19 с.

44. Назаров В.Г. Лекарственные средства, влияющие на гемостаз //Акуш. и гин.- 1993.- № 2.- С.52-56.

45. Невынашивание беременности /В.М.Семенова, В.А.Бурлев, Н.И.Бубнов и др. //Акуш. и гин.- 1994.-№4.-С. 14-20.

46. Омаров С.-М.А., Магомедов Ю.И. Профилактика кровотечений при неразвивающейся беременности // Акуш. и гин.- 1991.- № 3.- С.43-46.

47. Петченко А.И. Гормонотерапия некоторых расстройствсократительной деятельности матки.-Л., 1947.-210 с.

48. Побединский Н.М., Орлова В.Г., Зацепина Л.П. О неразвивающейся беременности //Акуш. и гин.- 1983.- № 12.- С.22-25.

49. Подзолкова Н. М., Скворцова М. Ю., Нестерова А. А., Львова А. Г. Невынашивание беременности. Учебно-методическое пособие. — М., 2004. — 40 с.

50. Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Сухих Г. Т. и др. Акуш и гин 2000; 2: 12-15

51. Постников А.А. Пути оптимизации и механизмы лечебной эффективности плазмафереза: Автореф. дис. . докт. мед. наук.- М., 1993.- 42 с.

52. Профилактика и лечение кровотечений в акушерстве и гинекологии: (методические рекомендации) /Научный Центр акуш., гинекол. и перинат. РАМН; сост. В.И. Кулаков и др. М., 1997. - 23 с.

53. Профилактика повторных осложнений беременности в условиях тромбофилии. Руководство для врачей. Под редакцией Макацария А.Д., Изд-во «Триада-Х», Москва, 2008. 152 с.

54. Райе Г.Э., Дженкин Г., Торнберн Д.Д. Физиология и эндокринология преждевременных родов. Недоношенность. Под ред. В.Х. Виктора, Э.К. Вуда. Пер. с англ. М.: Медицина, 1991. С. 46-61.

55. Репина М.А., Федорова Э.Д., Конычева Е.А., Сумская Г.Ф., Гвоздева Л.И. Значение исследования системы гемостаза при беременности в профилактике акушерских кровотечений // Акуш. и гин.- 1991.- № 3.- С. 18-22

56. Российская И.М. Акушерская тактика при неразвивающейся беременности: Дис. канд. мед. наук. М., 1967.- 260 с.

57. Саидова , Семенова Ю.И., Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Основные принципы гормональной коррекции эндокринных нарушений при невынашивании беременности в I триместре. М., 2004. — 28 с.

58. Салов И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика и лечение): Автореф. дисс. д-ра мед. наук. — Саратов, 1998. — 347 с.

59. Самбурова Н.В., Мхеидзе Н.Э. Клиническое значение определения молекулярных маркеов тромбофилии у пациенток с ПОНРП в анамнезе. // Медицинские науки. 2006.-№2. - С.20-22.

60. Самородинова JI.A. Кормакова T.JI. Невынашивание беременности: иммунологические и гормональные аспекты // Журн. акушерства и жен. болезней. 2002. - Вып.2. - С.28-32.

61. Селезнев Г.Г., Шевченко С.М. О соотношении проблемы бесплодия и хронического простатита //IV Всес. съезд урологов: Тез. докл.(10-12 октября 1990).-М, 1990.- С.464-465

62. Селепей Я. Д. Профилактика нарушений функционального состояния гемокоагуляции и фето-плацентарного комплекса у беременных с поздним токсикозом //Акуш. и гин.-1992.-№ 1.-С.17-19.

63. Селепей Я. Д. Профилактика нарушений функционального состояния гемокоагуляции и фето-плацентарного комплекса у беременных с поздним токсикозом //Акуш. и гин.-1992.-№ 1.-С. 17-19.

64. Семенова В.М., Бурлев В.А., Бубнов Н.И.и др Невынашивание беременности /. //Акуш. и гин.- 1994.-№4.-С. 14-20.

65. Серов В.Н., Макацария А.Д. Тромботические и геморрагические осложнения в акушерстве.- М., 1987.- 288 с.

66. Серов В.Н., Стрижаков А.Н., Маркин С.А. Руководство по практическому акушерству. М.: МИА, 1997. - 435 с.

67. Серова Л.Д., Манишкина Т.В. и др. Иммунологический HLA-ста-тус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии (обследование супружеских пар) Метод, рекомендации № 98/195. М., 1998. -11с.

68. Серова О.Ф., Милованов А.П. Основные патоморфологические причины неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной терапии женщин. //Акуш. и гин. -2001. № 1. - С. 19-23.

69. Сидельников С.В., Кирющенков П.А. Гемостаз и беременность. — М.: Триада-Х, 2004. 206 с.

70. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-Х. 2002-304 с.

71. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада-X, 2005.-304 с.

72. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Иммунные аспекты привычной потери беременности: Матер. 5-го Рос. форума "Мать и дитя". М., 2003. С. 202-203.

73. Сидорова И.С., Шешукова Н.А. Неразвивающаяся беременность. // Consilium medicum. 2006. - Т.8, №3. - С.29-32.

74. Скипетров В.П. Тканевые факторы свертывания крови плаценты в динамике беременности//Акуш. и гин.- 1969.-№ 11.-С.44-50

75. Слепцова С.И. Факторы риска и причины невынашиваниябеременности //Акуш. и гин. 1991. - №4. - С.20-23

76. Справочник ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России: Справочник /Н.Б.Николаева, Б.Р.Альперович, В.Н.Созинов.-М.: АстраФармСервис, 1996.- 1296 с.

77. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Клиническая трансвагинальная эхография,-М., 1994,- 181с.

78. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. Диагностическое и прогностическое значение исследования внутриплацентарного кровотока у беременных с гестозом //Акуш. и гин.-1997.-№2.-С.14-19

79. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. Потеря беременности. М.: МИА, 2007. - 224 с.

80. Суслопаров Л.А. Механизм гемостаза в родах и патогенез его течений // Профилактика, диагностика и лечение акушерский кровотечений. -М., 1985.-С.109-115.

81. Сухих Г.Т., Ванько Л.В. Иммунология беременности. М.: РАМН, 2003. 400 с.

82. Татевосян М.С., Долян Г.Г., Акоев Г.Г. Некоторые особенности состояния внутриутробного плода у женщин с индуцированной беременностью //Журнал экспериментальной и клинической медицины.-1990.-№4. С.347-350.

83. Татевосян М.С., Долян Г.Г., Акоев Г.Г. Некоторые особенности состояния внутриутробного плода у женщин с индуцированной беременностью //Журнал экспериментальной и клинической медицины.-1990.- № 4. С.347-350.

84. Тимошенко Л.В., Волобуев В.В. Некоторые аспекты пусковых механизмов родов //Акуш. игин.- 1990.-№5.-С.8-11.

85. Тимошенко Л.В., Клигерман М.М. Принципы исследования и лечения при несостоявшемся аборте, несостоявшихся родах //Акуш. и гин.-1983,-№ 1.- С.56-57.

86. Фанченко Н.Д. Лабораторная диагностика нарушений репродуктивной системы //Лаборатория.- 1996.- № 2.- С.3-6.

87. Фёдорова М.В., Ефимов B.C., Петрухин В.А., Гришин В.Л. Использование ингаляций гепарина в акушерской практике // Вестник Росс, ассоц.акуш.-гинек., 1996. -№ 1. С. 69-72.

88. Фогел П.И. Клеточные факторы иммунитета при физиологическом течении беременности и невынашивании //Акуш. и гин.- 1982- № 2- С.28-30.

89. Фролова О.Г., Николаева О.И., Токова 3.3. Медико-социальные аспекты здоровья матери и новорожденного //Акуш. и гин.- 1994.- № 4.-С.34-37.

90. Хакимова С.Х. Особенности рецепции шейки матки при задержке в ее полости неразвивающегося плодного яйца //Акуш. и гин.- 1954.- № 6.- С. 17-23.

91. Херц П. Гормональные взаимоотношения в системе мать-плацента-плод при преждевременных родах: Дис. . канд. мед. наук.-М., 1981.- 158 с.

92. Хечинашвили Г.Г. Подготовка женщины к родам при необходимости досрочного родоразрешения по медицинским показаниям //Акуш. и гин.- 1980.- № 7.- С.54-56.

93. Ходарева Т. В. Определение недостаточности шейки матки с помощью ультразвукового исследования у больных с невынашиванием беременности // Вопр. охраны материнства и детства. 1990. - №4. - С. 56-59

94. Царева С.Н. Прогнозирование внутриутробной гибели плода // Репродукция, планирование семьи и экстрагенитальная патология: Тез. докл. научно-практической конференции Беларуси.- Бобруйск, 1993.- С.209-210.

95. Чередеев А.Н. Клиническая иммунология в современной медицине //Аллергология и клиническая иммунология.- 1993.- № 1.- С.3-13.

96. Чернуха Е.А. Родовой блок. М., 1991. - 286 с.

97. Чернуха Е.А., Комиссарова JI.M., Малышева В.А. Содержание кортизола в материнской и пуповинной крови при родоразрешении женщин с маловесными плодами //Акуш. и гин.- 1989- № 1- С.26-29

98. Чиладзе А.З., Гуртовой Б.Л. Применение больших доз окситоцина с целью искусственного прерывания беременности у женщин с внутриутробной смертью плода //Способы и устройства для диагностики и лечения в акушерстве и гинекологии.- М., 1984.-С. 136-139.

99. Шмаков Р.Г. Клинико-патогенетические особенности синдрома гестационной дизадаптации системы гемостаза // Дисс. канд. мед. наук. М., 2003.-212 с.

100. Шмелева В.М., Капустин С.И., Блинов М.Н., Папаян Л.П. Гипергомоцистеинемия — значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов // Медицинский академический журнал. — 2003. — Т. 3. — С. 28-34.

101. Эколого-гигиенические проблемы исследования иммунного статуса человека и популяции /Г.И.Сидоренко, М.П.Захарченко, В.Г.Морозови др.- М.: ПРОМЭДЭК, 1992.- 350 с.

102. Яковцева А.Ф. Патологическая анатомия последа при антенатальной гибели плода: (методические рекомендации).- М., 1985.- 20 с.

103. Яглов В.В. Маточные кровотечения и гемостаз. // Consilium medicum. 2007. - Т.9, №6. - С.28-32.

104. Abel М.Н., Baird D.T. The Effect of 17b Estradiol and Progesterone on Prostaglandin Production by Human Endometium Maintained in Organ Culture // Endocrinology. - 1989. - V. 106, 5. -P. 1599-1605

105. Albers L.L., Savitz D.A. Hospital setting fetal death during labor among women at low risk // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1991. - V. 164, N4. - P. 868 - 873

106. Ariyuki Y., Hata Т., Kitao M. Reverse end-diastolic umbilical artery velocity in a case of intrauterine fetal death at 14 weeks' gestation //Amer J. Obstet. Gynecol. 1993. - V.169, N 2. - p.1621 - 1622

107. Ault K.A., Tawfik O.W., Smith-King M.M., Gunter J., Terranova P.F. Tumor necrosis factor-alpha response to infection with Chlamydia trachomatis in human fallopian tube organ culture. // Am J Obstet Gynecol. 1996 Nov;175(5): 1242-1245.

108. Baines M.G., Duclos A.J., Antecka E., Haddad E.K. Decidual infiltration and activation of macrophages leads to early embryo loss. // Am J Reprod Immunol. 1997 Jun;37(6):471-477

109. Bergqvist D., Agnelli G., Cohen A.T. et al. Duration of prophylaxis against venous thromboembolism with enoxaparin after surgery for cancer. // N. Eng. J. Med. 2002. - Vol.346. - P.975-980.

110. Blumental EJ. Pregnancy associated, lymphocyte-derived suppresser factor inhibits protein kinase С activity // J. Reprod. Immanol. 1993. - V. 24, N 2. -P. 97- 109

111. Bombeli Т., Raddatz-Mueller P., Fehr J. Coagulation activation markers do not correlate with the clinical risk of thrombosis in pregnant women. // Am J Obstet Gynecol. 2001 Feb;184(3):382-9.

112. Boue A., Boue J., Lasar P. Retrospective and prospective epidemiologic studies of 1500 Karyotyped spontaneous abortions. Teratology. -1985. -№ 11. -P. 11-26.

113. Brace R.A. Current topic: progress toward understanding the regulation of amniotic fluid volume: water and solute fluxes in and through the fetal membranes //Placenta. 1995. - V. 16, № 1. -P. 1 - 18

114. Brace RA, Vermin ML, Huijssoon E. Regulation of amniotic fluid volume: intramembranous solute and volume fluxes in late gestation fetal sheep. // Am J Obstet Gynecol. 2004 Sep;191(3):837-46.

115. Branch DW. Antiphospholipid antibodies and fetal compromise. // Thromb Res. 2004; 114(5-6):415-8.

116. Brenner В., Younis J. Efficacy and safety of two doses of enoxaparin in women with thrombophilia and recurrent pregnancy loss: The LIVE-ENOX study. // J. Thromb. Haemost. 2004. - P. 1538-7836.

117. Carmel R. Jacobsen D.W. Homocysteine in Health and Disease. Cambridge University Press, 2001. — 500 p.

118. Carp H., Guetta E., Dorf H., Soriano D., Barkai G., Schiff E. Embryonic karyotype in recurrent miscarriage with parental karyotypic aberrations. // Fertil Steril. 2006 Feb;85(2):446-50.

119. Carp H., Toder V., Aviram A., Daniely M., Mashiach S., Barkai G. Karyotype of the abortus in recurrent miscarriage. // Fertil Steril. 2001 Apr;75(4):678-82.

120. Castro M.A., Goodwin T.M., Shaw K.J., Ouzounian J.G., McGehee W.G. Disseminated intravascular coagulation and antithrombin III depression in acute fatty liver of pregnancy // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1996. - V. 176, Nl,-P. 211-216

121. Cervical ripening before medical induction of labor: A comparison of prostaglandin E2, estradiol, and oxytocin / E.F. Magann, K.J. Perry, J.R. Dockery, J.D. Bass // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1995. - V. 172, N7. - P. 1702 - 1708

122. Chescher N.C., Seeds J.W. Spontaneous resolution of hypofibrinogemia associated with death of atwininutero: a case report//Amer. J. Obstet. Gnecol. 1988. -V. 159, N5. -P. 1183 - 1184

123. Cheung A.N. Expression of c-myc and c-fhis oncogenes in trophoblast cells in hydatiform mole and normal human placenta //J. Clin. Pathol. 1993. V. 46, N3.-P. 204-207

124. Clark D.A., Daya S. Is there hope for IVIG? // Am J Reprod Immunol. 1998 Feb;39(2):65-68.

125. Clark G.F., Oehninger S., Patankar M.S., Koistinen R., Dell A., Morris H.R., Koistinen H., Seppala M. A role for glycoconjugates in human development: the human feto-embryonic defence system hypothesis. // Hum Reprod. 1996 Mar; 11(3):467-473.

126. Cohen-Overbeek Т., Pearce J.M., Campbell S. The antenatal assessment of utero-placental and feto-placental blood flow using Doppler ultrasound. // Ultrasound Med Biol. 1985 Mar-Apr; 11(2):329-39.

127. Coulam C.B., Clark D.A. Controversies in diagnosis and management of recurrent spontaneous abortion. // Am J Reprod Immunol. 1997 Apr;37(4):279

128. Courtney L.D., Boxall R.R., Child P. Permeability of Membranes of Dead Fetus I I British Medical Journal. 1971. - V. 1, N 2. - P. 492 - 493

129. Cowchock F., Gibas Z., Jackson L. Chromosom errors as a cause of spontaneous abortion: The relative importance of maternal age and obstetric history // Fertil. Steril. 1993. - V. 59, N 5. - P. 1011 - 1014

130. Creasy M.R., Crolla J., Alberman E. A cytogenetic study of human spontaneous abortions using banding techniques // Hum. Genet., 1976, 31, 177.

131. Csapo A., Coren P. Intraamniotic pressure // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1963. - V. 85, № 4. - p. 470 - 483

132. Cubberley D.A. Diagnosis of fetal death // Clin. Obstet. Gynecol. 1987. - V. 30, № 2. - P.259-267

133. Dahlberg B. Asymptomatic bacteriopspermia // Urology. 1986. - V. 8, N6. - P. 563 -566

134. Dombrowski M.P., Wolfe H.M., Saleh A., Evans M.I., O'Brien J. The sonographically thick placenta: a predictor of increased perinatal morbidity and mortality.//Ultrasound Obstet Gynecol. 1992 Jul l;2(4):252-5.

135. Fencl M.M., Koos В., Tulchinsky D. Origin of corticosteroids in amniotic fluid. // J Clin Endocrinol Metab. 1980 Mar; 50(3):431-6.

136. French F., Bierman J. Probability of fetal mortality // Public Health Rep., 1972, 77, 835.

137. Fulop V., Мок S.C., Genest D.R., Szigetvari .1, Cseh I., Berkowitz R.S. c-myc, c-erbB-2, c-fms and bcl-2 oncoproteins. Expression in normal placenta, partial and complete mole, and choriocarcinoma. // J. Reprod Med. 1998 Feb; 43(2):101-10.

138. Gardner R., Sutherland G. Chromosome abnormalities and genetic counseling, 2nd Edition — New York Oxford University Press, 1996.

139. Giles WB, Trudinger В J, Cook CM, Connelly AJ. Doppler umbilical artery studies in the twin-twin transfusion syndrome. // Obstet Gynecol. 1990 Dec;76(6): 1097-9.

140. Goland R.S., Jozak S., Wan-en W.B., Conwell I.M., Stark R.I., Tropper P.J. Elevated levels of umbilical cord plasma corticotropin-releasing hormone in growth-retarded fetuses. // J Clin Endocrinol Metab. 1993 Nov;77(5): 1174-1179.

141. Goland R.S., Tropper P.J., Warren W.B., Stark R.I., Jozak S.M., Conwell I.M. Concentrations of corticotrophin-releasing hormone in the umbilical-cord blood of pregnancies complicated by pre-eclampsia. // Reprod Fertil Dev. 1995;7(5): 1227-30.

142. Gorincour G., Droull6 P., Guibaud L. Prenatal diagnosis of umbilicoportosystemic shunts: report of 11 cases and review of the literature. // AJR Am J Roentgenol. 2005 Jan;184(l):163-8.

143. Hatch R.L., Barke J.I., Barke M.W. Coagulopathy associated with dilatation and evacuation for intrauterine fetal death. // Obstet Gynecol. 1985 Oct;66(4):463-7.

144. Hill J.A., Polgar K., Anderson D.J. T-helper 1-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion. // JAMA. 1995 Jun 28;273(24): 1933-1936.

145. Ho S., Winkler-Lowen В., Morrish D.W., Dakour J., Li H., Guilbert L.J. The role of Bcl-2 expression in EGF inhibition of TNF-alpha/IFN-gamma-induced villous trophoblast apoptosis. // Placenta. 1999 Jul-Aug;20(5-6):423-430.

146. Hustin J, Gaspard U. Comparison of histological changes seen in placental tissue cultures and in placentae obtained after fetal death. // Br J Obstet Gynaecol. 1977 Mar;84(3):210-5.

147. Khan G., Heggen D. Recurrent miscarriage-an updated Appraisal. The Female Patient 1998; 17: 4: P. 107-108.

148. Lachapelle M.H., Miron P., Hemmings R., Roy D.C. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome. // J Immunol. 1996 May 15;156(10):4027-4034.

149. Larmon J.E., Magann E.F., Dickerson G.A., Morrison J.C. Outpatient cervical ripening with prostaglandin E2 and estradiol. // J Matern Fetal Neonatal Med. 2002 Feb; 11(2): 113-7.

150. Lawson H.W., Frye A., Atrash H.K., Smith J.C, Shulman H.B, Ramick M. Abortion mortality, United States, 1972 through 1987. // Am J Obstet Gynecol. 1994 Nov; 171(5): 1365-1372.

151. Le Lirzin R. Reflections on the starting of labour (author's transl) // J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris). 1978 Apr;7(3 Pt 2):718-21.

152. Leitich H., Kiss H. Asymptomatic bacterial vaginosis and intermediate flora as risk factors for adverse pregnancy outcome. // Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2007 Jun;21(3):375-90.

153. Lim K.J., Odukoya O.A., Ajjan R.A., Li T.C., Weetman A.P., Cooke I.D. Profile of cytokine mRNA expression in peri-implantation human endometrium. // Mol Hum Reprod. 1998 Jan;4(l):77-81.

154. Lissade-Lavigne G., Cochery-Nouvellon E., Mercier E. et al. The association between hereditary thrombophilias and pregnancy loss // Haematologica. — 2005. — Vol. 90, №9. — P. 1223. — 1230.

155. Lockyer S., Kambayashi J. Demonstration of flow and platelet dependency in a ferric chloride-induced model of thrombosis. // J Cardiovasc Pharmacol. 1999 May;33(5):718-25.

156. Magann E.F., Perry K.G. Jr, Dockery J.R. Jr, Bass J.D., Chauhan S.P., Morrison J.C. Cervical ripening before medical induction of labor: a comparison of prostaglandin E2, estradiol, and oxytocin. //Am J Obstet Gynecol. 1995 Jun; 172(6): 1702-6;

157. Mitchell C.M., Johnson R.F., Giles W.B., Zakar T. Prostaglandin H synthase-2 gene regulation in the amnion at labour: histone acetylation and nuclear factor kappa В binding to the promoter in vivo. Mol Hum Reprod. 2008 Jan;14(l):53-9.

158. Murphy V.E., Smith R., Giles W.B., Clifton V.L. Endocrine regulation of human fetal growth: the role of the mother, placenta, and fetus. // Endocr Rev. 2006 Apr;27(2): 141-69.

159. Nikcevic A.V., Kuczmierczyk A.R., Nicolaides K.H. The influence of medical and psychological interventions on women's distress after miscarriage. // J Psychosom Res. 2007 Sep;63(3):283-90.

160. Otto FJ. High-resolution analysis of nuclear DNA employing the fluorochrome DAPI. // Methods Cell Biol. 1994;41:211-7.

161. Paton G.R. et all. Comparison of cell cycle time in normal and trisomic cells. // Human genetic, 1974, 23. P. 173.

162. Peerschke E.I., Yin W., Ghebrehiwet B. Platelet mediatedcomplement activation. // Adv. Exp. Med Biol. 2008. - Vol.632. - P.81 -91.

163. Rizzo G., Arduini D., Romanini C. Uterine artery Doppler velocity waveforms in twin pregnancies. // Obstet Gynecol. 1993 Dec;82(6):978-983.

164. Rodger L., Bick M.H. Recurrent miscarriage: causes, evaluation and treatment. Medscape Women's Health 1998; 3:3:2

165. Schulman H., Fleischer A., Farmakides G., Bracero L. Development of uterine artery compliance in pregnancy as detected by Doppler ultrasound // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1986. - V.155, N5.-P. 1031 - 1036

166. Shahani S.K., Moniz C.L., Bordekar A.D., Gupta S.M., Naik K. Early pregnancy factor as a marker for assessing embryonic viability in threatened and missed abortions. // Gynecol Obstet Invest. 1994; 37(2):73-6.

167. Sharony R., Amiel A., Einy R., Fejgin M. Prenatal diagnosis of pericentric inversion in homologues of chromosome 9: a decision dilemma. // Am J Perinatol. 2007 Feb;24(2): 137-40.

168. Spinnato J.A. Hemolytic disease of the fetus: a plea for restraint. // Obstet Gynecol., 1992 Nov;80(5):873-7

169. Spraitz A.F. Jr, Welch J.S., Wilson R.B. Missed abortion. // Am J Obstet Gynecol. 1963.-Dec 1;87:877-81.

170. Sullivan A.E., Silver R.M., LaCoursiere D.Y., Porter T.F., Branch D.W. Recurrent fetal aneuploidy and recurrent miscarriage // Obstet Gynecol. 2004 Oct;104(4):784-8.

171. Vince G.S., Johnson P.M. Is there a Th2 bias in human pregnancy? // J Reprod Immunol. 1996 Dec;32(2):101-104.

172. Vlaanderen W. Risk factors for structural chromosomal abnormality in > or = 2 miscarriages, as an instrument for selective karyotyping // Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 Apr 14;151(15):863-7.

173. Weathersbee P.S. Early reproductive loss and the factors that may infeuence its occurrence // J. Reprod. Med., 1980, 25, 6, P.315-318.

174. Wilkins-Haug L.E., Benson C.B., Tworetzky W. et al. In-utero intervention for hypoplastic left heart syndrome-a perinatologist's perspective. // Ultrasound. Obstet. Gynecol. 2005. - Vol.26, №5. - P.481-486.

175. Yamada H., Polgar K., Hill J.A. Cell-mediated immunity to trophoblast antigens in women with recurrent spontaneous abortion. // Am J Obstet Gynecol. 1994 May; 170(5 Pt 1):1339-1344.