Особенности морфофункционального состояния тромбоцитов у больных с антифосфолипидным синдромом разных возрастных групп тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.30, кандидат медицинских наук Кастрикина, Ирина Сергеевна

• Кастрикина, Ирина Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кастрикина, Ирина Сергеевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1 АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ: СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Особенности патогенетических и клинических аспектов антифосфолипидного синдрома

1.2 Антифосфолипидные антитела и их роль в развитии нарушений в системе гемостаза

1.3 Геронтологические аспекты в исследовании антифосфолипидного синдрома

1.4. Тромбоцитарное звено гемостаза: морфология и физиология тромбоцитов

1.5. Особенности и закономерности инволютивных изменений тромбоцитарного звена гемостаза

1.6. Методы исследования тромбоцитарного гемостаза

ГЛАВА 2 ОБЪЕКТЫ, МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Объекты исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1. Клинико-лабораторные методы исследования^

2.2.2 Методы исследования системы гемостаза

2.2.3 Витальная компьютерная фазово-интерференционная микроскопия тромбоцитов

2.4. Методы статистической обработки результатов

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ЛАБОРАТОРНЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ БОЛЬНЫХ С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ В РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУППАХ

3.1 Характеристика фосфолипид-зависимых тестов свертывания обследованного контингента

ГЛАВА 4. ВИТАЛЬНАЯ КОМПЬЮТЕРНАЯ МОРФОМЕТРИЯ ТРОМБОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ РАЗНЫХ ВОЗРАСТНЫХ ГРУПП

4.1 Витальная компьютерная фазово-интерференционная микроскопия тромбоцитов практически здоровых лиц различных возрастных групп

4.2 Особенности морфофункционального состояния тромбоцитов периферической крови больных с антифосфолипидным синдромом разных возрастных групп

4.3. Корреляционный анализ данных компьютерной морфометрии и результатов стандартных лабораторных методов исследования гемостаза

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности морфофункционального состояния тромбоцитов у больных с антифосфолипидным синдромом разных возрастных групп»

Актуальность проблемы

Антифосфолипидный синдром (АФС) - системное, аутоиммунное заболевание, клинические проявления которого, связаны с тромбозом сосудов любой локализации и калибра [7, 11, 56, 104]. Диагноз АФС достоверен при обязательном сочетании клинических признаков с лабораторными маркёрами. К клиническим критериям относятся тромбоз сосуда любого калибра и локализации (венозный и/или артериальный, или микроциркуляторного русла) и акушерская патология (синдром потери плода). Лабораторными маркерами АФС являются антифосфолипидные антитела (АФЛА), причем наиболее информативны волчаночный антикоагулянт (ВА), антителам к кардиолипину (аКЛ) и к Р2 гликопротену-1 (анти-р2-ГП-1) [135, 125]. Ряд клинических проявлений, таких как: тромбоцитопения, сетчатое ливедо, пороки клапанов сердца, сосудистые головные боли по* типу мигрени, хорееформные гиперкинезы, которые ассоциируются с АФЛА и могут быть в дебюте заболевания не включены в диагностические критерии АФС. Наличие этих клинических признаков с позитивными уровнями АФЛА при отсутствии другого заболевания верифицируется как «вероятный» АФС или «преАФС» [83].

Тромбоцитопения в первых диагностических критериях АФС относилась к основным проявлениям симптомокомплекса. Тромбоцитопения встречается в 27,7% случаев первичного АФС и в 22,4% случаев вторичного АФС. Отмечено, что у 38% больных с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) могут выявляться АФЛА, при этом у 60% из них в течение последующих 5 лет развивались тромбозы различной локализации, тогда как у больных без АФЛА тромбозы наблюдались в 2,3% случаев [82]. Геморрагические осложнения, несмотря на тромбоцитопению, наблюдаются редко и, как правило, связаны с сопутствующим дефектом специфических факторов свертывания крови, патологией почек или передозировкой антикоагулянтов. В 20% случаев тромбоцитопения может предшествовать развитию достоверного АФС, что оправдывает выделение аФЛ-ассоциированной тромбоцитопении [102].

Фосфолипиды активированных тромбоцитов стимулируют свертывающую систему и ускоряют образование тромбина. Следовательно, любые вещества, повреждающие клеточные мембраны, в том числе антитела к фосфолипидным детерминантам, потенциально способны повышать уровень образования тромбина и нарушать систему свертывания крови, ускоряя коагуляцию или замедляя фибринолиз [46, 65, 105, 114].

При изучении патогенеза АФС основное внимание обычно уделяется взаимодействию АФЛА с эндотелиальными клетками (ЭК), вопросы активации тромбоцитов остаются недостаточно изученными. В то же время известно, что одной из причин приобретения интимой сосудов протромботических свойств является взаимодействие активированных тромбоцитов с эндотелием, что создаёт порочный круг, приводящий к прогрессирующим сосудистым нарушениям [130].

Достаточно важным и актуальным является изучение возрастного аспекта АФС. Установлено, что частота встречаемости многих антител увеличивается с возрастом человека и АФЛА- не являются* исключением. Гиперпродукция антител к фосфолипидам может встречаться у лиц старших возрастных групп: около 7-12% пожилых людей (старше 65 лет) позитивны по ^-С и антикардиолипиновым и антифосфолипидным антителам.

Однако значение антифосфолипидных антител в крови пожилых людей представляется не до конца ясным, поскольку выявление АФЛА не всегда сочетается с характерной клинической картиной АФС [68]. М.Ог§иго§1и и соавторы (1999), Решетняк Т.М. и Штивельбанд И.Б. (2002) отметили связь между и ^М-аКЛ, венозным тромбозом и неопластическими заболеваниями у лиц в возрасте 65 лет и старше. Поэтому дебют антифосфолипидного синдрома у пациентов старше 45 лет требует дифференциальной диагностики в первую очередь с неопластическими и лимфопролиферативными заболеваниями [68, 133].

Специалисты отмечают неоднородность патогенетических механизмов, лежащих в основе АФС, полиморфизм клинических проявлений, отсутствие достоверных клинических и лабораторных показателей, позволяющих прогнозировать рецидивирование тромбозов [24, 35, 57]. Всё это диктует необходимость проведения широкого дифференциального поиска, внедрения новых высокочувствительных лабораторных методов обследования.

Цель исследования

Установить диагностическую значимость витальных показателей морфофункционального состояния тромбоцитов периферической крови в оценке тромботических осложнений у больных различных возрастных групп с антифосфолипидным синдромом.

Задачи исследования

1. Оценить характер инволютивных изменений морфофункционального состояния тромбоцитов периферической крови практически здоровых добровольцев различных возрастных групп (юного и молодого, среднего и пожилого возраста) методом витальной компьютерной фазометрии (КФМ).

2. Охарактеризовать особенности морфологической структуры и функциональной активности тромбоцитов периферической крови больных с антифосфолипидным синдромом (изолированным и на фоне СКВ) старших возрастных групп методом витальной компьютерной фазометрии.

3. Оценить влияние антифосфолипидных и антитромбоцитарных антител на морфофункциональное состояние циркулирующих тромбоцитов у больных с антифосфолипидным синдромом и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) в условиях in vivo и in vitro.

4. Сопоставить результаты компьютерной фазометрии тромбоцитов с данными традиционных методов клинико-лабораторного исследования (гемостазиограммами, исследованием уровня антитромбоцитарных антител (ATA) и др.).

Научная новизна

Определены особенности и закономерности течения антифосфолипидного синдрома (изолированного и на фоне СКВ) у больных различных возрастных категорий.

Выявлены и количественно оценены изменения структурной организации и функциональной активности тромбоцитов периферической крови при антифосфолипидном синдроме. Установлено, что нарушения в тромбоцитарном звене гемостаза связаны с изменениями размерных параметров, морфологии и функционального состояния циркулирующих тромбоцитов.

Впервые проведена комплексная оценка гетерогенности тромбоцитарной' популяции, ассоциированной с наличием возрастных, иммунологических и гемостазиологических изменений у пациентов с антифосфолипидным синдромом, системной красной волчанкой и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой.

Получены новые данные о субпопуляции макроформ тромбоцитов, позволяющие расширить сложившиеся представления об особенностях тромбоцитопоэза в норме и при развитии патологического процесса.

Описаны и количественно оценены эффекты влияния антифосфолипидных и антитромбоцитарных антител в условиях in vivo и in vitro на морфологическую структуру и функциональную активность тромбоцитов периферической крови. Установлена корреляция между титром антитромбоцитарных антител и развитием нарушений морфофункционального состояния тромбоцитов периферической крови.

Практическая значимость

На основе полученных данных определен комплекс диагностических морфометрических критериев активации тромбоцитарного звена гемостаза у больных с антифосфолипидным синдромом разных возрастных групп.

Экспресс-метод витальной компьютерной морфометрии тромбоцитов апробирован в клинической практике как скрининговый при обследовании больных с антифосфолипидным синдромом и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой юного и молодого, среднего и пожилого возраста.

Повышение эффективности диагностики состояния тромбоцитарного гемостаза при антифосфолипидном синдроме на основе использования витальной компьютерной фазометрии позволит своевременно выявлять нарушения, проводить адекватную профилактическую или лечебную их коррекцию, будет способствовать уменьшению количества больных с тяжелыми формами заболевания, сокращению сроков временной нетрудоспособности, а также расходов пациентов и страховых компаний.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Инволютивные особенности тромбоцитарного' гемостаза в условиях физиологической нормы у лиц старших возрастных групп заключаются в снижении активности тромбопоэза, изменении функциональной полноценности и морфологической структуры клеток, увеличении гетерогенности циркулирующей популяции.

2. Предикторами тромбозов у больных с антифосфолипидным синдромом могут служить морфометрические показатели живых тромбоцитов периферической крови (увеличение их размерных параметров, повышение содержания активированных клеток).

3. Характер изменения морфофункционального состояния тромбоцитов у больных с антифосфолипидным синдромом и идиопатической тромбоцитопенической пурпурой непосредственно определяется уровнем циркулирующих антифосфолипидных и антитромбоцитарных антител, а также особенностями молекулярно-клеточных механизмов их взаимодействия с рецепторами тромбоцитов.

Внедрение в практику

Основные положения и материалы диссертации внедрены в клиническую практику ГОУ ВПО Российский университета дружбы народов, Учреждения Российской академии медицинских наук научно-исследовательский институт ревматологии Российской академии медицинских наук, филиала ГОУ ВПО РГМУ Росздрава «Научно-клинический центр геронтологии».

Публикации

Результаты исследований; отражены в 15 публикациях, из них три в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Апробация работы

Основные материалы и положения работы доложены и обсуждены на 25-й научно-практической конференции «Морфометрия в диагностике болезней» (Москва, 2006); XXI Congress ISTH, (Geneva, Switzerland, 2007); I научно-практической конференции «Цитометрия в биологии и медицине: фундаментальные и прикладные аспекты», Москва (2008); XIII Congress ЕНА (Copenhagen, Denmark, 2008); II научно-практической конференции «Цитометрия в. биологии и медицине: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2009); XXII Congress ISTH (Boston, USA, 2009); VI Всероссийской научно-практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2009); III Всероссийской научно-практической конференции «Цитометрия в биологии и медицине: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, 2010).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 81 отечественных и 68 зарубежных источников литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 20 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Геронтология и гериатрия», Кастрикина, Ирина Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Инволютивные изменения тромбоцитарного звена гемостаза у практически здоровых лиц среднего и пожилого возраста связаны с увеличением морфологической неоднородности циркулирующей популяции* (индекс асимметричности увеличен в 1,2-1,5 раза), перестройкой структурной организации тромбоцитов (преобладанием клеток с узким гиаломером и большим плотным грануломером, характеризующихся измененными (на 1-3%, р>0,05) размерными показателями), снижением их функциональной активности (уменьшением активарованных тромбоцитов на 3%, р>0,05) и активности тромбопоэза.

2. У больных среднего и пожилого возраста с АФС (изолированным и на фоне СКВ) отмечено выраженное повышение активационного статуса циркулирующих клеток (50% и 60%, соответственно, против нормативных 41%) и увеличение дегенеративных форм (5% и 4%, соответственно, против 2%). Средние в популяции морфометрические показатели тромбоцитов (диаметр, периметр, площадь и объем)- по сравнению с нормой при изолированном АФС были? увеличены^ на 17%, 23%, 46% и 41%, соответственно' (р<0,05), а при АФС+СКВ - на 28%, 40%, 65% и 27%, соответственно (р<0,05). Процент макротромбоцитов в циркулирующей популяции составил 15,6% и 18,1% при АФС и АФС+СКВ, соответственно, против 2% у практически здоровых добровольцев.

3. Количественными критериями воздействия антифосфолипидных и антитромбоцитарных антител на морфофункциональное состояние тромбоцитов являются: изменение морфометрических показателей циркулирующих клеток (на 6-60% и 15%-105% для АФЛА и ATA, соответственно); повышение их функциональной активности (снижение форм «покоя» до 50% и 25-45%, увеличение активированных тромбоцитов до 30% и 50% для АФЛА и ATA, соответственно) и стимуляция тромбопоэза (увеличение содержания-макротромбоцитов до 15,6% и 11%, для АФЛА и ATA, соответственно).

4. Витальная компьютерная фазометрия позволяет объективно оценить морфофункциональный статус тромбоцитов: выявлены достоверные корреляции между морфометрическими параметрами тромбоцитов, содержанием морфологических типов клеток, показателями традиционной гемостазиограммы, наличием антифосфолипидных и антитромбоцитарных антител: процент активированных тромбоцитов положительно коррелирует с величинами диаметра, периметра и площади (г=0,436, г=0,584, г=0,516, соответственно, р<0,05) и показателем тромбинового времени (г=0,543, р<0,05); количество тромбоцитов покоя отрицательно коррелирует с уровнем РФМК, отражающего активацию процессов свёртывания (г=-0,457, р<0,05); уровень антитромбоцитарных антител положительно коррелирует с количеством тромбоцитов «покоя» и отрицательно - с числом дегенеративно-измененных клеток (г=0,521 и г=-0,470, соответственно, р<0,05). Зависимости между изменениями морфометрических показателей тромбоцитов и титра антифосфолипидных антител не обнаружено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Анализ клинико-лабораторных данных у больных с антифосфолипидным синдромом необходимо проводить с учетом возрастных категорий пациентов для исключения гиподиагностики и недооценки тяжести их состояния.

2. Для объективной характеристики гемостазиологических нарушений у больных с различными формами антифосфолипидного синдрома и выявления угрозы тромботических осложнений, наряду с исследованием состояния плазменного звена гемостаза рекомендован анализ показателей морфофункционального состояния тромбоцитарного звена.

3. Объективными критериями состояния напряжения клеточного звена гемостаза являются: увеличение диаметра, периметра и площади тромбоцитов с одновременным снижением их фазовой высоты, изменение процентного соотношения морфологических типов тромбоцитов в сторону повышения активированных форм.

4. Компьютерная морфометрия тромбоцитов может быть использована в качестве скринингового экспресс-теста при исследовании патологии тромбоцитарного гемостаза. Преимуществом метода является минимальный объем крови (до 1-1,5 мл), отсутствие необходимости применения реактивов и дополнительного оборудования, оперативная оценка особенностей морфофункционального состояния клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кастрикина, Ирина Сергеевна, 2011 год

1. Агаджанова, А.А. Современные подходы к диагностике и лечению антифосфолипидноготсиндрома при невынашивании беременности / А.А. Агаджанова // Вестник Российской Ассоциации акушеров-гинекологов. -1999. -№ 2.-С. 1-9.

2. Аковбян, В.А. Новый диагностический комплекс серологических реакций-на сифилис: прощание с Вассерманом / В.А.Аковбян // Consilium Medicum. -2003.-№3.-С. 5-7.

3. Алекберова 3. С. Особенности СКВ с поздним началом; / Алекберова З.С., Карабаева А.С. // Клиническая геронтология. 2000.— №9-10. — С.44-49.

4. Александровская; О.В. Цитология, гистология и эмбриология / ©:В; Александровская; Т.Н.Радостина; Н:А.Козлов.-М.: Агропромиздат, 1987.-448 с.

5. Антитела, к р~2гликопротеину 1 при СКВ / Т.М.Решегняк, Р.В.Дерксен, З.С.Алекберова и др. // Клиническая медицина. -1998. -№ 3. -С 36-40«

6. Баймурадова, С.М. Роль АФС иг генетических форм тромбофилий? в патогенезе гестозов беременных / Баймурадова С.М., Бицадзе В.О., Мааров С.В. и др.7/ Тромбоз, гемостаз, реология. 2002. - №4.- С.69-74.

7. Балуда, В.П., Претромботическое состояние. Тромбоз и его профилактика / В.П. Балуда, М.В. Балуда, А.П. Гольдберг, П.Л: Салманов, J.W. ten Cate // Изд. ООО «Зеркало-М», Москва-Амстердам, 1999. С 28-29, 153-161.

8. Баринов, Е.А. Наследственные и приобретенные тромбофилии в гинекологической и акушерской практике / Е.А. Баринов // Лабораторная медицина. 2008. - №9; - С. 35-38.

9. Баркаган, З.С. Основы диагностики нарушений гемостаза / З.С.Баркаган, А.П.Момот // М.: Ньюдиамед, 1999-217с.

10. Березин, А.Е. Состояние эндотелиальной функции у больных ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточность пожилого и старческого возраста / А.Е. Березин // Проблемы старения и долголетия. 2000. - 9, N1,-С. 47-52.

11. Берковский, А.Л. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов. / А.Л. Берковский, С.А. Васильев, Л.В. Жердева и др.- М., 2002. 28 с.

12. Бернд Пётч. Гемостазиология. Рациональная диагностика и терапия / Пётч Бернд, Катарина Мадленер, Елена Сушко // Кшв, «Здоровья», 2006. С 245 , 276-277.

13. Бокарев И.Н. Методические рекомендации. Противотромбоцитарная терапия в клинической практике. / И.Н. Бокарев, Л.В. Попова. М., 2007. - С.18-21,30.

14. Василенко, И.А. Прижизненная компьютерная динамическая фазометрия клеток крови человека в норме и патологии / И.А. Василенко, В.П. Тычинский, А.А Конрадов. Материалы форума «Лабораторная диагностика -2002», Москва, ЦДХ, 28-31 мая 2002г.-с.317-318.

15. Влияние степени сульфирования полиэтилена на активацию тромбоцитов / Басюк Ю.Б., Дуплякин Е.О., Немец Е.А. и др. // Вестник транспланталогии искусственных органов. 2006. — №3. - С.40-41.

16. Волкова, М.А. Клиническая онкогематология / М.А. Волкова. М.: Медицина, 2001. - С. 59,-60, 68.

17. Воробьев, П.А. Актуальный гемостаз / П.А. Воробьёв. М: изд. «Ньюдиамед»,2004. С 115-116 с.

18. Гусева; С.А. Болезни крови.Справочник /С.А. Гусева, В.П. Вознюк. М., «МКДпресс-информ», 2004: С 249-250, 262-263.

19. Дворецкий Л.И. Пожилой больной в практике терапевта / Л.И. Дворецкий^// РМЖ. 2007. - Т.5. - № 20. - С.2-3.

20. Диагностика антифосфолипидного синдрома / Г.И.Назаренко, А.А.Кишкун, В.П.Миколаускас, С.Л.Арсенин // Лабораторная медицина-2003. -№ 6. -С. 55-61.

21. Долгов, В.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П;В: Свирин. М., 2005. С 20-37, 91-96^ 195-197.

22. Егорова; О.В. Контроль качества. Актуальные проблемы техники и технологии-в микроскопии / О.В.Егорова // Лабораторная медицина-2005. Л" 1,- С. 99-102.

23. Ильина; А.Е. Системная красная волчанка у мужчин / А.Е.Ильина, Н.Г.Клюквина // РМЖ. Ревматология. -2005-Т. 13.-№8. -С. 513-518.

24. Калинина, Е.Е. К вопросу о патогенезе артериальной гипертонии (роль антифосфолипидных антител) / Е.Е.Калинина // Вестник первой областной клинической больницы, Екатеринбург. 2000. -Вып.2. -№ 1. - С. 20-23.

25. Киричук, В.Ф. Агрегационная активность тромбоцитов практически здоровых людей различных возрастных групп / В.Ф. Киричук, И.В. Воскобой // Физиология человека. 2006. - том 32. - №4. - С.116-120.

26. Киричук, В.Ф. Физиология крови / В.Ф.Киричук. Саратов: изд. Саратовского медицинского университета, 1999. - 69с.

27. Клюквина, Н.Г. Антифосфолипидный синдром: клинические аспекты / Н.Г.Клюквина// Медицина неотложных состояний-2007. -№1(8). С. 17-21.

28. Коркушко, О.В. Значение изменения отдельных показателей внутрисосудистого гомеостаза в развитии циркуляторной гипоксии при старении./ О.В. Коркушко, В.Ю.Лишневская // Успехи геронтологии. 2002 - Т.З. - Выпуск 9. - С.262.

29. Кудинов Н.С. Влияние кверцетина на агрегацию тромбоцитов крови у самок крыс при инсулинорезистентности в условиях дефицита эстрогенов. / Н.С. Кудинов, C.B. Гаташ, O.A. Горобченко и др. // Бюф1зичний вюник. 2008. -В.21(2). - С.81-85.

30. Кузник Б.И. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая реактивность организма / Б.И. Кузник, Н.Б. Васильев, H.H. Цыбиков //.-М., Медицина, 1989.

31. Крылов, A.A. Принципы оценки картины крови. Тромбоцитозы и тромбоцитопении./ A.A. Крылов, Б.М. Тайц . СПб Новые Санкт-Петербургские врачебные ведомости, 2006. - №2. - С 13-16.

32. Лазебник Л.Б. Семиотика и диагностика в гериатрии / Л.Б.Лазебник // Клиническая геронтология. 1995. — №1. - С.44-7.

33. Лапин, A.A. Лабораторная диагностика в- гериатрии / А.Лапин // Лабораторная медицина 2003.-№ 6.-С. 25-28.

34. Левшин, Н.Ю. Влияние пульс-терапии глюкокортикостероидами и цитостатиками на состояние тромбоцитарно-сосудистого гемостаза у больных системной красной волчанкой: автореф. дис. . канд. мед. наук / Н.Ю. Левшин. -Яролавль, 2005. 26 с.

35. Леонидова, Л.А. Психические расстройства у больных с дисциркуляторной энцефалопатией: автореф. дис. . канд: мед. наук / Л.А. Леонидова.- С-Пб., 2008. -24 с.

36. Майоров, М.В. Антифосфолипидный синдром и акушерская патология: диагностика и лечение /М.В.Майоров //Провизор-2002.-№ 2.-С. 33 -35.

37. Макацария, А.Д. Антифосфолипидный синдром, генетические тромбофилии в патогенезе основных форм акушерской; патологии, / А.Д.Макацария, В.О.Бицадзе // РМЖ.-2006. -Т.14. -№ 00 (специальный выпуск). С. 2 - 10

38. Макацария, А.Д. Герпетическая инфекция, Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода / А.Д. Макацария., Н.В. Долгушина. М., Триада-Х, 2004. С 24-31.

39. Макацария, А.Д. Тромбофилические состояния в акушерской практике / А.Д.Макацария., В.О. Бицадзе М.: Руссо. 2004. -704 с.

40. Мальцева, Л.И. Роль антифосфолипидных антител в развитии осложнений беременности у женщин с микоплазменной и ассоциированной инфекцией / Л.И. Мальцева, Л.А. Лобова // Журнал акушерства и женских болезней. -2000. Вып.4. - Т. XLIX. - С.51-54.

41. Малюк, В.В. Антифосфолипидный синдром в акушерстве. / В.В. Малюк //

42. Материалы научно-практич.конференции. «Невынашивание беременности» (24 мая 2001) Южно-Украинск- 2001. С. 25 - 31

43. Матюхина, Т.Г. АСМ.- исследование клеток сердечно-сосудистой системы и крови. Проблемы и надежды / Т.Г. Матюхина, О.Ю. Комков, С.А. Чижик // 4-й Белорусский семинар по сканирующей зондовой микроскопии. Сборник докладов. Гомель. - 2000. - С. 44-47.

44. Мембранные рецепторы тромбоцитов: функции и полиморфизм / Е.Н.Воронина, М.Л.Филиппенко, Д.С.Сергеевичев, И.В.Пикалов // Вестник ВОГиС.-2006. -Т.Ю.-ЖЗ.- С. 553-564.

45. Метод оценки состояния тромбоцитопоэза в условиях тромбоцитопении / В.Е. Иванов, К.В. Сальников, Т.Н. Башманова и др. Минск. - 1999. С.4-8.

46. Момот, А.П. Патология гемостаза. Принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики / А.П. Момот. СПб, ФормаТ, 2006. С 63-71.

47. Мутации Leiden, G20210A* в гене протромбина и антифосфолипилные антитела при системной-красной волчанке и< антифосфолипидном синдроме / Т.М.Решетняк, Л:И.Патрушев, Е.А.Стукачева и др. // Тер.архив-2000:-№ 5.С. 34-38.

48. Насонов, Е.Л. / Остеонекрозы при первичном и вторичном антифосфолипидном синдроме / Е.Л. Насонов, T.Mi Решетняк, Т.А. Лисицына // Клиническая медицина. 2006. - №6. - С. 46-51.

49. Насонов, Е.Л. Антифосфолипидный синдром / Е.Л Насонов. М.: Литера, 2004. 440с.

50. Павлова, Т.В. Внутрисосудистая активность тромбоцитов: региональные и возрастные особенности / Т.В. Павлова // Вестник СамГУестественнонаучная серия. 2006. - №6/1(46). - С.265-273.

51. Папаян, Л.П. Новое в представлении процесса свертывания крови / Л.П. Папаян. Трансфузиология. 2004. Т.5, №3. С. 7-22.

52. Первичный антифосфолипидный синдром в сочетании с гетерозиготной мутацией в гене рецепторов тромбоцитов Ilb/IIIa / Ю.В.Шигина., А.В.Иванова., Т.Н.Осипова, Т.М.Решетняк // Научно-практическая ревматология.-2004.-№4. С. 96-99.

53. Повреждение легких при антифосфолипидном синдроме / Т.М. Решетняк, С.Г. Раденска-Лоповок, E.H. Александрова и др. // Общая реаниматология. -2005 .-Т. 1 .-№ 5. -С. 34-43.

54. Пономарева, У.Н. Неврологические нарушения при антифосфолипидном синдроме / У.Н. Пономарева, П.А. Синевич; В.В. Пономарев- // Неврологический журнал 2002 - № 2 - С.25.

55. Решетняк, Т.М. Антифосфолипидный синдром уникальная модель аутоиммунной тромботической васкулопатии / Т.М.Решетняк, З.С.Алекберова // Врач. - 2000. -№ 9. -С. 6-8.

56. Решетняк, Т.М. Антифосфолипидный синдром у больных, старше 45 лет / Т.М. Решетняк, И.Б. Штивельбанд // Клиническая геронтология. -2002. —№3. -С. 4-9.

57. Решетняк, Т.М. Значение гипергомоцистеинемии при системной красной волчанке и антифосфолипидном синдроме / Т.М. Решетняк, И.Е. Широкова, Т.Л. Лисицина// Терапевтический архив.- 2006.-N 6. С.24-30.

58. Руководство по геронтологии и гериатрии: Клиническая гериатрия / Под редакцией В.Н. Ярыгина, A.C. Мелентьева М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003 - 523с.

59. Серов, В.Н. Плацентарная недостаточность / В.Н. Серов // Трудный пациент. — 2005. -Т.З №2.-С 18-19.

60. Соболева, Н.И. Интенсивность дезагрегации тромбоцитов у лиц пожилого и старческого возраста с физиологическим и патологическим типом старения / Н.И. Соболева // Успехи современного естествознания. 2007. - №12. - С. 158.

61. Состояние гемостаза здоровых плодов / М.А.Бессонова, Г.Н.Буслаева, Е.В.Никушкин и др. // Вопросы практической педиатрии.-2008.-Т.З.-№1. -С. 46-49.

62. Сушкевич, Г.Н. Патогенез и- лабораторная диагностика гемостатических нарушений при тромбофилиях различного генеза / Г.Н. Сушкевич // Лабораторная медицина.-2009.-№10.-С. 11-221.

63. Тычинский, В.П. Когерентная фазовая, микроскопия внутриклеточных процессов / В.П. Тычинский. Успехи физических наук. Т. 171. - №6.-2001.-с.649-662.

64. Шабалин, А.В. Показатели сосудисто-клеточного, коагуляционного гемостаза и фибринолиза при. артериальной гипертензии у пациентов разного возраста / А.В. Шабалин, Т.Н. Сентякова, Е.Н. Ходыкина // Успехи геронтологии. 2008. - Т.21. -№1. - С.116-122

65. Шитикова, А.С. Тромбоцитарный гемостаз / А.С. Шитикова // СПб: Изд. СПбГМУ, 2000. 232с.

66. Шмаков, Р.Г. Сравнительная оценка адаптационных изменений системы гемостаза и морфофункциональных характеристик тромбоцитов во время беременности / Р.Г. Шмаков, А.В. Савушкин, В.М. Сидельникова // Акуш. и гин. 2003. - №3. - С. 17-21.

67. Эндотелиальная регуляция гемостаза: система тромбомодулина / Баринов В.Г., О.Ю.Кудряшова, Т.Е.Цимбалова, Д.А.Затейщиков // Лабораторная Медицина-2001.-№ 4.С 10-13.

68. Alarcon-Segovia D., Cabral A.R. Autoantibodies in systemic lupus erythematosus //Curr. Opin. Rheum. 1996. - Vol. 8 - №5. - P. 403-407

69. Asherson R., Cervera R., Shoenfeld Y. Peripheral. Vascular Occlusions Leading to Gangrene and Amputations in Antiphospholipid Antibody Positive Patients. Annals of the New York Academy of Sciences, 2007. Vol.1108. - p 515-529.

70. Arnoux D., Boutiere В., Sanmarco M. Antiphospholipid antibodies: clinical significance and biological diagnosis // Ann. Biol. Clin. (Paris). 2000. - Vol. 58. -N5.-P. 557-574.

71. Atsumi Т., Furukawa S., Amengualand O., Koike T. Antiphospholipid antibody associated^ thrombocytopenia and the paradoxical risk of thrombosis// Lupus -2005- №14'. P. 499-504.

72. Baker W.F., Frenkel E.P., Bick R.L. Diagnosis of deep vein thrombosis and pulmonary embolism. In: R. Bick, E. Frenkel, William F. Baker. Haematological Compilications in Obstetrics, Pregnancy, and ginecology, 2006. 7. - p. 222-249.

73. Belmont M.H., Abramson S.B., Lie J.T.//Arthritis Rheum. -1996.-V.39.-P.9-32.

74. Bhandari S., Harnden P., BrownJ'ohn A.M., Turney J.H. Association of anticardiolipin antibodies with intraglomerular thrombi and renal dysfunction in lupus nephritis //Q. J. Med. 1998. -Vol. 91, №6.-R 401-409.

75. Bick R.L. Antiphospholipid thrombosis syndromes. О Clin Appl Thromb Haemost.,2001. 7(4). - p. 241-258.

76. Brandt J.T., Triplett D.A., Rock W.A. et al. Effect of lupus anticoagulant on the activated partial thromboplastin time. Results of the College of American Pathologists survey program // Arch. Pathol. Lab. Med. 1991. - Vol. 115. - N 2.-P. 109-114.

77. Cadroy Y., Sakariassen K.S., Charlet J.P. et al. Role of 4 platelet membrane glycoprotein polymorphisms on experimental arterial thrombus formation in men // Blood. 2001. V. 98. - P. 3159-3161.

78. Cervera R., Piette J.C., Font I. Et al. /Antiphospholipid syndrome: clinical and immunologic manifestations and patterns of disease expression in a cohort of 1000 patients //Arthr. Rheum., 2002; 46. - p 1019.

79. Cooper R.G., Klemp P;, Stipp C.J., Brink S. the relationship of anticardiolipin antibodies to disease activity in systemic lupus, erythematosus. Birt. J; Rheumatol., 1989;-28.-p. 379-382.

80. Exner T., Rickard K. A., Kronenberg H. Studies on phospholipids in the action of a lupus coagulationdnhibitor. Patology 1975. 7. - p. 319-328.

81. Ferro D., Basili S., Roccaforte S., et al. / Determinants of enhanced thromboxane biosynthesis in: patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1999.-42.-p. 2689-2697.

82. Fields R., Toubbeh H., Searles R., Bankhurst A. The prevalence of anticardiolipin antibodies in a healthy elderly population and its association with antinuclear antibodies. J. Rheumatol., 1989. 16. - p. 623-625.

83. Fitzgerald L.A., Fillips D.R. Platelet membrane glycoproteins // Haemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice / Ed. R.W. Colman, J. Hirish, V.J. Marder, E.W. Saizman. JB Lippincott, Philadelphia, 2nd ed., 1987. p. 572-593.

84. Geis W., Branch D.W. Obstetric implications of antiphospholipid antibodies: pregancy loss and other complications // Clin. Obstet. Gynecol. 2001. Vol. 44. - N l.-P. 2-10.

85. Cervera R. Espinosa G. Antiphospholipid syndrome: long-time research on pathogenic mechanisms has finally lead to new therapeutic strategies. Expert opinion on therapeutic targets, 2010. 14(12). - p 1279-82.

86. Gris J.C., Quere I., Sanmarco M. et al. Antiphospholipid and antiprotein Syndromes in non-trombotic, non autoimmune women with unexplained recurrent primary early foetal loss // Thromb. Haemost. 2000. - Vol. - 84. - P. 228-236.

87. Hanly J.G. Antiphospholipid syndrome: an overview. CMAJ, 2003. 168(13) . -p 1675-1682.

88. Harris E.N., Charavi A.E., Boey M.L. et al.//Lancet.-1983.-V.2.-P.1211-1214.

89. Home McD.K. Hemostatic testing and laboratory interpretation. In: Kitchens C.S., ed. Consultative Hemostasis and Thrombosis. W.B.:Saunders Comp.;2004. -P.T5-26

90. Hughes G.R.V., Harris E.N., Charavi A.E.//J. Rheumatol.-1986.-V.13*.-P. 486-489.

91. Hughson M.D., McCarty G.A., Brumback R.A. Spectrum of vascular pathology affecting patients with the antiphospholipid syndrome //Hum. Pathol. 1995.-Vol. 26, №7.-P. 716-724.

92. Inance M., Radway-Bright E.L., Isenberg D.A.//BrJ.Rheumatol.- 1997.-V.36.-P. 1247-1257.

93. Joseph J.E., Harrison P., Mackie I.J., et al. / Platelet activation markers and the primary antiphospholipid syndrome (PAPS). Lupus, 1998. 7 (suppl 2): S48 - 51.

94. Kalunian K.C., Peter J.B., Middlekauff H.R., et al. Clinical significfnce of a single test for anticardiolipin antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Amer. J. Med., 1998. 85. -p 602-608.

95. Karim M.T, Alba P., Tungekar M.F., et al. Hypertension as the presenting featur of the antiphospholipid syndrome. Lupus 2002. 11. - p253-256.

96. Khamashta M. Huges Syndrome Antiphospholipid.syndrome. London: SpringerVerlag, 2006.- 15.- p 181.

97. Khamashta M.A., Asherson R.A.//Br.J.Rheumatol.-1995.-V.34.-P.493-494.

98. Koike T., Atsumi T. Antiphospholipid antibodies andcell activation: crucial'role-of p38 MAPK pathway // Lupus 2005-№ 14- P. 799-801.

99. Kolde H.J. Haemostasis. Physiology, pathology,diagnostics. Basel: Pentapharm LTD; 2004. p 225

100. Lefkovits J., Plow E.F., Topol E.J. Platelet glycoprotein Ilb/IIIa receptors in cardiovascular medicine // N. Engl. J. Med. 1995. - V.332. - P.1553-1559.

101. Levine J.S., Branch D.W., Rauch J. The antiphospholipid syndrome. N. Engl J. Med., 2002. 346(10). - p 752-763.

102. Levine S.R., Brey R.L. Neurological aspects of antiphospholipid antibody syndrome/ Lupus, 1996. 5. - p 347.

103. Lie J.T. Monogr.Pathol1995.-V.37.-P. 129-149.

104. Linden, H.M., K. Kaushansky, The glycan domain of thrombopoietin enhances its secretion. Biochemistry, 2000. 39(11). - p. 3044-51.

105. Loseph R.E., Appel GB et al. Antiphospholipid, antibody syndrome and renal diseas. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2001. 10. - p. 175-181.

106. Love P.E., Santoro S.A. Antiphospholipid antibodies:. Anticardiolipin and the lupus anticoagulant in systemic lupus erythematosus (SLE) and in non-SLE disorders.// Ann. Intern. Med. 1990. - Vol.112. - P.682-698.

107. M. Galli, T. Barbui. Antiphospholipid syndrome: Clinical and diagnostic Utility of Laboratory Tests. // Semin in Thromb and Haem, 2005. 1. - p. 17-24.

108. Mehdi AA, Uthman I, Khamashta M. Antiphospholipid syndrome: pathogenesis and a window of treatment opportunities in the future. Eur J Clin Invest., 2010 May. -40(5).-p. 451-64.

109. Matsuura E., Igarashi Y., Yasuda T. et al. Heterogenety anticardiolipin antibodies defined by the anticardiolipin cofactor // J. Immunol. 1992. - Vol. 148. - P. 38853891.

110. McNeil H.P., Ghesterman C.N., Kliris S.A.//Adv.Immunol.- 1991.-V.49.-P. 193

111. Meroni P.L., Riboldi P. Pathogenetic mechanism mediating antiphospholipid syndrome. Curr Opin Reumathology, 2001. 13. - p. 377-382.

112. Meyr D., Girma J.P., von Willebrand faktor: structure and function // Thromb: Haemost. 1993. V.70, №1. - P. 99-104.

113. Morioni G, Ventura D, Riva P., et al. Antiphospholipid antibodies are associated with an increased risk for chronic renal insufficiency in patients with lupus nephritis. Am I Kidney Dis., 2004. 43. - p. 28-36.

114. Muto, T., et al., Functional analysis of the C-terminal region of recombinant human thrombopoietin. C-terminal region of thrombopoietin is a "shuttle"peptide to help secretion. J Biol Chem, 2000. 275(16). - p. 12090.

115. Nicholls K., Kincaid-Smith P. Antiphospholipid syndrome and renal thrombotic microangiopathy//J. Nephrol. 1995.-Vol. 8.-P. 123.

116. Ozguroglu M., Aran B., Erzin Y., Demir G., Demirelli F., MandeF N. M., Buyukunal E., Serdengecti S., Berk-arda B. Serum cardiolipin antibodies in cancer patients with thromboembolic events. Clin. Appl. Thromb. He-most., 1999. 5(3). -p. 181-184.

117. Ruiz-Irastorza G, Crowther M, Branch W, Khamashta MA*. Antiphospholipid syndrome. Lancet., 2010 Oct. -376 (9751). p. 1498-509.

118. Reutelingsperger C.P.M., van Heerde W.L. Annexin V, the regulator of phosphatidylserine-catalyzed inflammation and coagulation during apoptosis // Cell Mol. Lafe Sci. 1997. - Vol. 53. - P. 527-532.

119. Salmon J.E., Girardi G., Holers V.M. Complement activation as mediator of antiphospholipid antibody inducted pregnancy loss and thrombosis. Ann Rheum Dis., 2002. 61. - (Suppl II). - p. 46-50.

120. Schafer A.I-. Thrombocytosis // N Engl J Med., 2004. 350. - 1211-9.

121. Sheved J.F., Dupuy-Fons C., Biron C., Quere I., Janbon C. A prospective epidemiological study on the occurrence of antiphospholipid antibody: the Montepellier Antiphospholipid antibody (MAP) study. Haemostasis, 1994. 24. - p. 175-182.

122. Shulman S., Svenungsson E., Grandqvist S. et al./ Anticardiolipin antibodies predict early recurrence of thromboembolism and death among patients with venous thromboembolism following anticoagulant therapy/Am J Med, 1998. 104. - p.332

123. Shumugge M., Margaret L., Rand J.F. Platelets and' von Willebrand Factor // Transfusion and Apheresis Sci.2003. V.28. - P 269-277.

124. Staub H.L., Harris E.N., Khamashta M.A. et al. // Ann. Rheum. Dis. 1989. -Vol.48. - №2.-P.166-169.

125. Tangen O, Berman H.J., Marfey P. Gel filtration. A new technique for separation of blood platelets from plasma. Thromb Diath Haemorrh, 1971. 25: - 2. - p.268.

126. Urbanus R.T., Derksen RHWM, P.G.de Groot. Platelets and the antiphospholipid syndrome // Lupus -2008- №17- P. 888-894.

127. Vega-Ostertag M., Harris E., Pierangeli S., et al. Phosphorilation of P38MAPK is^ involved in antiphospholipid antibodiy mediated platelet activation: ACR/ARHP Annual Acientific Meeting:, 2003. 24. - p318.

128. Von Landenberg P., von Landenberg C., Scholmerch J., Lackner K.J. Antiphospholipid syndrome. Pathogenesis, molecular basis and clinical aspects // Med. Clin.-2001.-Vol. 96.-N6.-P. 331-342.

129. Wang Z., Shi J., Han Y. et al. Spontaneous Platelet Aggregation With Congenital Giant Platelet Containing Large Granules and Thick Membrane // Clin Appl Thromb Hemost -2001 -№ 7-P. 305.

130. Yokoi K., Ohkura T., Tamura R., Antiphospholipid antibodies in the elderly patients with ischemic stroke. Rinsho. Shinkeigacu 1998. 38 (3). - p. 203.