Роль системы провоспалительных цитокинов в генезе неразвивающейся беременности тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Чотчаева, Софият Муратовна

• Чотчаева, Софият Муратовна
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чотчаева, Софият Муратовна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. НЕРАЗВИВАЮЩАЯСЯ БЕРЕМЕННОСТЬ:

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1 Роль факторов клеточного иммунитета в этиопатогенезе неразвивающейся беременности.

1.2. Роль цитокинов в сохранении и прерывании беременности в I триместре.

ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Контингент обследованных больных.

2.2 Клинические и функциональные методы исследования.

2.3 Методы лечения больных.

2.4 Метод определения цитокинов.

2.5 Методы исследования гемостаза.

2.6 Метод витальной компьютерной морфометрии клеток крови.

2.7 Методы статистической обработки результатов.

ГЛАВА 3 КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ.

ГЛАВА 4 ОЦЕНКА ПРОДУКЦИИ ЦИТОКИНОВ ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ БЕРЕМЕННОСТИ В 1ТРИМЕСТРЕ.

4.1. Цитокиновый профиль сыворотки крови больных с неразвивающейся беременностью.

ГЛАВА 5 ОЦЕНКА КЛЕТОЧНОГО И ПЛАЗМЕННОГО ГЕМОСТАЗА ПРИ НЕРАЗВИВАЮЩЕЙСЯ И ПРОГРЕССИРУЮЩЕЙ БЕРЕМЕННОСТИ В I ТРИМЕСТРЕ.

5.1 Особенности морфофункционального состояния тромбоцитов периферической крови при физиологической и неразвивающейся беременности в I триместре.

5.2 Корреляционный анализ данных компьютерной морфометрии и результатов гемостазиологических исследований.

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль системы провоспалительных цитокинов в генезе неразвивающейся беременности»

Актуальность проблемы^

Тактика ведения> беременности у больных с привычным невынашиванием представляет собой актуальную проблему современного акушерства. Особую* важность приобретает пренатальное наблюдение, своевременная', диагностика и коррекция выявляемых нарушений с целью1 предотвращения выкидыша или рождения глубоко недоношенного ребенка.

В- настоящее время, установлено,, что 16-20% всех клинически диагностированных беременностей заканчивается - спонтанным • прерыванием. Чрезвычайно важным представляется тот факт, что- 75-80% потерь происходит в сроке1 до 12 недель (Агаджанова А.А., 2003; Радзинский В;Е., 2004; Porter T.F., Scott J.R., 2005).

Подобное явление, при котором: гибель эмбриона предшествует экспульсии плодного' яйца, в мировой- литературе получило название "неразвивающаяся, беременность'1 ("missed abortion"). Критическими сроками в I триместре беременности являются 6-8 недель - гибель эмбриона; 10-12 недель - экспульсия плодного яйца.

Специалисты единодушны во мнении, что неразвивающаяся беременность (НБ) - полиэтиологическое осложнение беременности; в, основе которого лежит хронический аутоиммунный эндометрит (FIGO, 2006). В" этиологической структуре НБ, выделяют анатомические, генетические, инфекционные, эндокринные, иммунологические и другие факторы. С иммунологическими нарушениями связывают около 80% идиопатических репродуктивных потерь. При нормальном- течении гестационного процесса ткань трофобласта не только образует физический барьер между матерью и плодом, но и дает целый ряд иммуномодулирующих эффектов. В настоящее время установлено, что для^ реализации процессов имплантации, роста и развития эмбриона необходимо создание в эндометрии матери состояния иммунной супрессии, что ведет к формированию защитного барьера и предотвращает отторжение наполовину чужеродного плода. Исследование биоптатов? эндометрия? у женщин с 11Б в секреторной'' фазе менструального' цикла, показало- активацию- моноцитарно-: макрофагальной реакции, повышение активности естественных киллеров? наряду с угнетением Т-супрессорного звена иммунной системы. При? изучении биоптатов эндометрия, полученных от соматически; здоровых рожавших.женщин, выявлено преобладание Т-хелперов над Т-супрссорами в пролиферативной и, наоборот,- превалирование Т-супрессоров в? поздней секреторной- фазах менструального цикла, что, вероятно, создает необходимые условия для- возможной имплантации, (Tayade С. et al., 2007; Yang (2 Jtet all, 2006):

Цитокиновая: сеть представлена; множеством- протеинов или гликопротеидов, вырабатываемых,, преимущественно, активированными: лимфоцитами и ,моноцитарно-макрофагальнош системой; а-также в меньшей мере фибробластами, эндотелиальными, соматическими; клетками; в том числе эндометрия« и трофобласта. Установлено, что система цитокинов играет важную роль в регуляции воспалительных реакций; межклеточных взаимодействий biэндометрии,.в реализации эндокринных эффектов; а.также во многом определяет процесс инвазии трофобласта.- Так, по данным ряда авторов (Козлова С.Н., Топорищев Ю.А., 2004; Чистякова Г.Н., 2004; Elami-Suzin Mt,. Mankuta D., 2007; Kwak-Kim J.Y. et al., 2005); при воздействии: специфических антигенов в ткани эндометрия-происходит дифференцировка Т-хелперов на две субпопуляции: Т-хелперы I и II классов (Th-1 и Th-2), специализированных на синтезе определенных цитокинов. Th-1 синтезируют преимущественно провоспалительные цитокины: интерлейкин-1 (1L-1), у-интерферон (IFNy), факторы некроза опухоли а и Р, принимающие участие в росте и дифференцировке Т-, В-лимфоцитов, естественных киллеров, противовирусной и антибактериальной защите. Th-2 синтезируют IL-4, IL-5, IL-10, обеспечивающие преимущественно гуморальные реакции, гемопоэз, ангиогенез. Еиперфункция Th-1 может вести к развитию избыточно выраженных воспалительных реакций в эндометрии даже в условиях низкой концентрации, а особенно при персистенции инфекционного агента, что нарушает нормальные межклеточные взаимодействия и может служить причиной неполноценной имплантации (Радзинский В.Е., 2004).

Становится очевидным, что нормальное течение беременности во многом определяется соотношением иммуномодулирующих • и иммуносупрессивных эффектов в организме матери, в реализации* которых непосредственное участие принимают регуляторные протеины — компоненты цитокиновой системы. Особого внимания, по нашему мнению, заслуживают IL-4, IFN-y и TNF.

Цель исследования

Оптимизация своевременной диагностики неразвивающейся беременности в ранние сроки гестации на основе анализа спектра про- и противовоспалительных цитокинов.

Задачи исследования

1. Охарактеризовать роль противовоспалительных (ИЛ-4) и провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-1(3, ФНО-а, IFN-y) на ранних сроках (до 12 недель) прогрессирующей беременности;

2. Оценить уровень противо- и провоспалительных цитокинов в условиях неразвивающейся беременности' и сопоставить с особенностями клинической картины на раннем сроке гестации (I триместр);

3. Определить характер изменений тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза при прогрессирующей и неразвивающейся беременности;

4. Проанализировать характер взамосвязей цитокинов и факторов гемостаза при неразвивающейся беременности в I триместре;

5. На основании анализа полученных данных предложить патогенетически обоснованные критерии прогнозирования вероятности невынашивания и ранней диагностики неразвивающейся беременности.

Научная новизна

Изучены некоторые клинические и иммунологические особенности ff патогенеза неразвивающейся беременности.

Установлены патофизиологические закономерности изменения цитокинового статуса у беременных с физиологическим течением гестационного процесса и больных с неразвивающейся беременностью. > Доказана взаимосвязь дисбаланса провоспалительных цитокинов с проявлением нарушений в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза при неразвивающейся беременности. Определены наиболее значимые корреляционные связи между уровнем цитокинов и нарушениями морфофункциональногосостояния тромбоцитарного звена гемостаза.

Показана необходимость изучения цитокинового профиля у 4 беременных группы риска по раннему невынашиванию беременности.

Практическая значимость

Определение патологических изменений цитокинового статуса у пациенток с неразвивающейся беременностью способствует своевременному выявлению возможных нарушений гестационного процесса в I триместре, что позволяет оптимизировать тактику ведения беременных на ранних сроках, улучшить раннюю диагностику неразвивающейся беременности и определить прогноз исходов беременностей у данной группы больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Цитокиновый статус при неразвивающейся беременности характеризуется наличием выраженного ^ дисбаланса: статистически значимым снижением противовоспалительных цитокинов при повышении провоспалительных. Степень нарушений находится в прямой зависимости от длительности задержки погибшего плодного яйца/эмбриона (более 3 недель).

2. Нарушения в системе гемостаза при неразвивающейся беременности связаны с развитием гиперкоагуляции; изменением гетерогенности циркулирующей популяции тромбоцитов; гиперфункцией тромбоцитов (повышение активности). Степень нарушений находится в прямой зависимости от длительности задержки погибшего плодного яйца/эмбриона.

3. Цитокины участвуют в реализации сложных дублирующих эффектов, обеспечивающих в едином пространстве регуляторной сети кооперативное взаимодействие системы гемостаза с иммунной и эндокринной системами. Нарушение сбалансированности этих взаимоотношений является одним из определяющих направлений генеза неразвивающейся беременности.

Внедрение результатов в практику

Основные результаты работы внедрены в практику врачей гинекологического отделения ГУЗ «Ставропольский краевой клинический перинатальный центр», гинекологического отделения и женской консультации МУЗ «Роддом» г. Ессентуки, гинекологического отделения и женских консультаций №1 и №2 МУЗ «Пятигорский Родильный дом».

Результаты и выводы диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии факультета последипломного образования Ставропольской государственной медицинской академии.

Публикации

Результаты исследований отражены в 8 публикациях (1 статье в журнале, рекомендованном ВАК и 7 тезисах докладов, представленных на международных и отечественных научных форумах).

Апробация работы

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на 23 Российской конференции "Морфометрия в диагностике болезней" (Москва, октябрь 2005), Международном конгрессе «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний», (Москва, июнь 2005), Международном симпозиуме «Biological Motility: Basic Research and Practice» (Pushchino, May, 2006), I научно-практической конференции «Цитометрия в медицине и биологии: фундаментальные и прикладные аспекты» (Москва, май, 2008), апробационной комиссии Ставропольской государственной медицинской академии (Ставрополь, март, 2009).

Личное участие автора в разработке проблемы

Автором лично было проведено обследование и лечение 130 женщин, освоены методики витальной компьютерной фазово-интерференционной микроскопии клеток крови, проведен анализ результатов клинико-лабораторных исследований в динамике; математическая обработка полученных результатов; подготовка иллюстративного материала; публикация основных результатов исследований.

Структура и объем и диссертации

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав, суммирующих собственные данные исследования, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиография включает 61 отечественных и 76 зарубежных источников литературы. Работа иллюстрирована 21 рисунком и 10 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Чотчаева, Софият Муратовна

выводы

1. I триместр физиологической беременности характеризуется статистически значимым, по сравнению с состоянием вне беременности, повышением уровня противовоспалительного ТЬ2-цитокина (ИЛ-4) в 2 и более раза и увеличением содержания провоспалительных Thl-цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-у), выполняющих адаптационно-регуляторную роль в реализации физиологических реакций имплантации при неосложненном течении гестационного процесса.

2. Дисбаланс в системе цитокинов при неразвивающейся беременности связан со снижением содержания противовоспалительного ТЬ2-цитокина (ИЛ-4) в 2 и более раза и резким увеличением содержания провоспалительных Thl-цитокинов (ИЛ-ip, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН-у) в 3 и более раза. При* этом степень нарушения цитокинового статуса-больных находится в прямой зависимости от длительности задержки погибшего плодного яйца/эмбриона (более 3 недель).

3. Одним из патогенетических механизмов неразвивающейся беременности является формирование нарушений в плазменном и тромбоцитарном звеньях гемостаза, связанных с гиперкоагуляцией; изменением гетерогенности циркулирующей популяции тромбоцитов; гиперфункцией тромбоцитов (повышение активности). Степень нарушений находится в прямой зависимости от длительности задержки погибшего плодного яйца/эмбриона (более 3 недель).

4. Установлены достоверные корреляционные связи между морфометрическими параметрами циркулирующих тромбоцитов и уровнем сывороточных цитокинов у больных с неразвивающейся беременностью в I триместре: для диаметра и периметра тромбоцитов выявлены положительные корреляции с содержанием в сыворотке крови ИЛ-ip (г=0,58, р>0,05 и г=0,67, р>0,05), отрицательные с уровнем ИЛ-4 (г=-0,41, р>0,05 и г=-0,49 , р>0,05). Величина фазовой высоты клеток положительно коррелирует с уровнем ИЛ-4 (г=0,48, р>0,05), отрицательно с ИЛ-1(3 (г=-0,45, р>0,05). Для тромбоцитов II морфологического типа установлены достоверные положительные корреляции с уровнем ИЛ-ip (г=0,51, р>0,05).

5. Прогностически неблагоприятными лабораторными критериями на ранних сроках беременности (6-12 недель) являются нарушения в структуре взаимодействия иммунной системы и системы гемостаза: наличие выраженного дисбаланса Thl/Th2 цитокинов в сочетании с признаками гиперкоагуляции (плазменное звено) и гиперфункции тромбоцитов (изменение морфологии и функциональной активности).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При обследовании больных с неразвивающейся беременностью целесообразно проводить анализ цитокинового профиля сыворотки крови в качестве дополнительного критерия диагностики возможных осложнений и прогноза исходов беременности.

2. Наличие высоких уровней провоспалительных при снижении противовоспалительных цитокинов является неблагоприятным признаком при угрозе прерывания беременности.

3. В диагностический стандарт обследования беременных с невынашиванием беременности в анамнезе необходимо включать гемостазиологические исследования для определения уровня качественных и количественных нарушений гемостаза.

4. В качестве скринингового экспресс-теста при исследовании патологии гемостаза может быть использована компьютерная морфометрия тромбоцитов. Преимуществом метода является минимальный объем крови (до 1-1,5 мл), отсутствие необходимости применения реактивов и дополнительного оборудования, оперативная оценка особенностей морфофункционального состояния клеток.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чотчаева, Софият Муратовна, 2009 год

1. Агаджанова А.А. АФС при привычном невынашивании беременности (профилактика и комплексная терапия с использованием плазмафереза. / Агаджанова А.А. / Автореф. дис.д-ра мед.наук. М., 1999. -34 с.

2. Агаджанова А.А. Современные подходы к диагностике и лечению АФС при невынашивании беременности. / Агаджанова А.А. / Вестник РААГ.-1999.-№2. С.40-45.

3. Айзеле Б. Иммунологические аспекты невынашивания беременности и Дюфастон (дидрогестерон). / Айзеле Б. / Consilium Medicum (экстравыпуск). — 2003. — С.3-5.

4. Беньяминова А.Б. Тромбофилия и акушерские осложнения. / Беньяминова А.Б. / Естественные и технические науки. 2006. №2. -С.12-14.

5. Божедомов В.А. Иммунологические причины бездетного брака (обзор литературы) / Божедомов В.А., Гузов И.И., Теодорович О.В. / Проблемы репродукции. 2004. - №6. - С.26-29.

6. Ванько Л.В. Фактор некроза опухоли-а в иммунологии репродукции. /Ванько Л.В., СухихГ.Т. / Акушерство и гинекология — 1993. — № 4-с. 9-15.

7. Винницкий О.И. Вопросы диагностики, клиники и патогенеза неразвивающейся беременности. / Винницкий О.И. /Автореф. дис.д-ра мед.наук. Львов,1988. — 25 с.

8. Глуховец Б.И. Патоморфологическая диагностика ранних самопроизвольных выкидышей. / Глуховец Б.И., Глуховец Н.Г./ СПб, 1999.-96 с.

9. Демьянов А.В. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике. / Демьянов А.В., Котов А.Ю.,

10. Симбирцев А.С. / Цитокины и воспаление. 2003. - Т.2, №3. - С.20-35.

11. Ю.Доброхотова Ю.Э. Неразвивающаяся беременность: аспекты этиологии. Возможность цитокинотерапии в программе реабелитации в раннем послеабортном периоде. / Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Озерова Р.И. / Росс, вестн. акуш.-гинек. 2006. - № 2. - С. 13-18.

12. Златогорская СЛ. Особенности секреции цитокинов у беременных с фетоплацентарной недостаточностью на фоне хронического ДВС-синдрома / Златогорская. C.JI. / Мед. иммунология. 2007. - Т.9, № 23.- С.257-258.

13. М.Катагидзе З.Г. Цитокины. / Катагидзе З.Г. / Практическая онкология. 2003. - Т.4, №3. - С.131-139.

14. Кетлинский С.А. Современные аспекты изучения цитокинов. / Кетлинский С.А. / Russian Journal of Immunology. — 1999: №4 (Suppl.l). - C.46-52.

15. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакции воспаления и иммунитета / Кетлинский С.А., Калинина Н.М. / Иммунология. 1995. - № 3. - С. 30 - 44.

16. Козлова С.Н. Иммунофенотипирование лимфоцитов и уровень цитокинов сыворотки у беременных с вирусным гепатитом С / Козлова С.Н., Топорищев Ю.А. / Цитокины и воспаление. — 2004. — Т. 3, № 3. — С. 10-16.

17. Михайленко А.А. Роль корреляционных взаимосвязей в оценке функциональных возможностей иммунной системы. / Михайленко А.А., Федотова Т.А. / Иммунология. 2000. - №6. - G.59-61.

18. Невынашивание беременности. / Подзолкова Н.М., Скворцова М.Ю., Нестерова А.А., Львова А.Г. / Учебно-методическое пособие. — М., 2004. — 40 с: ' ,

19. Новиков П.Д. Сравнительная характеристика современных методов иммунофенотипирования лимфоцитов / Новиков П.Д., Новиков Д.К. / Иммунопатология. Аллергология. Инфектология. 2000. - №1. - С. 62-66.

20. Особенности баланса цитокинов в сыворотке крови женщин с привычным невынашиванием беременности при предгравидарной подготовке / Кулешов В.М., Шваюк А.П., Горбенко О.М. и др./ Акушерство и гинекология. — 2007. № 6. — С.41 — 43.

21. Особенности содержания цитокинов в сыворотке крови женщин с привычной потерей беременности в динамике предгравидарной подготовки / Солодянкина А.Н., Шваюк А.П., Горбенко О.М., и др. / Аллергология и иммунология.- 2007. Т 8, №1. - С. 123-124.

22. Павлов О.В. Иммунология репродукции: старые догмы и представления. / Павлов О.В., Сельков С.А. / Журнал акушерства и женских болезней. 2004. - Т.53, №1. - С.89—97.

23. Пестрикова Т.Ю. Невынашивание беременности: самопроизвольный аборт, преждевременные роды, неразвивающаяся беременность. / Пестрикова Т.Ю. / Ведение беременности и родов высокого риска. М., 1994. С.36-71.

24. Пономарева И.В., Городничева Ж.А., Сухих Г. Т. и др. Акушерство и гинекология. 2000. - №2. - С. 12-15.

25. Профиль цитокинов в сыворотке и секрете цервикального канала у беременных с фетоплацентарной недостаточностью. / Данилова Н.Н.,

26. Златогорская СЛ., Карнаухова Л.Н., Жестков А.В. / RJI. 2007. -Vol.9, №4. - С.91.

27. Радзннский В.Е. Неразвивающаяся беременность. / Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. / М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 200 с.

28. Радзинский В.Е. Провоспалительные цитокины и их роль в генезе привычного невынашивания беременности. / Радзинский» В.Е., Бондаренко К.В., Союнов М.А., Запертова Е.Ю. / Consilium medicum. 2004. - Т.6, №6. - С.

29. Райс Г.Э. Физиология и эндокринология преждевременных родов. / Райе Г.Э., Дженкин Г., Торберн Д.Д. / Недоношенность. Под ред. В.Виктора, Э.Вуда. М.: Медицина, 1991. С.46-61.

30. Салов И.А. Неразвивающаяся беременность (патогенез, клиника, диагностика и лечение). / Салов И.А. / Автореф. дис.д-ра мед.наук. Саратов, 1998.-38 с.

31. Селепей Я. Д. Профилактика нарушений функционального-состояния гемокоагуляции и фето-плацентарного комплекса у беременных с поздним токсикозом. / Селепей Я.Д. /Акуш. и гин.-1992.-№ 1.-С.17-19.

32. Серов В.Н. Значение эфферентных методов терапии критических состояний в акушерско-гинекологической клинике. / Серов В.Н., Пасман Н.М., Бурухина А.Н. / Материалы Y Российского форума «Мать и дитя». С. 197-198.

33. Серов В.Н. Синдром системной воспалительной реакции при критических состояниях в акушерской клинике. / Серов В.Н., Пасман Н.М., Бурухина А.Н. / Материалы IY форума «Мать и дитя» 2002 г.-С. 534-536.

34. Серова Л.Д. Иммунологический HLA-статус у женщин с привычным невынашиванием беременности неясной этиологии (обследование супружеских пар)./ Серова Л.Д., Манишкина Т.В. / Методические рекомендации №98/195. М.: 1998. 11 с.

35. Серова О.Ф. Опыт применения дюфастона для лечения женщин с угрожающим прерыванием беременности в I триместре. / Серова 0:Ф;/ Вестник Российской ассоциации акушеров-гинекологов.—2000 -№ 3. С. 1-2

36. Серова О.Ф. Основные патоморфологические причины, неразвивающейся беременности и обоснование прегравидарной: терапии женщин. / Серова О.Ф., Милованов А.П. / Акушерство и гинекологии. 2001. - № 1. - С. 19-23.

37. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. / Сидельникова В.М. / М.: Трада-Х, 2002. 304 с. ,

38. Сидельникова В.М., Сухих Г.Т. Иммунные аспекты,првычной потери беременности; / Сидельникова В.М., Сухих Г. Г. / Материалы V Российского форума «Мать и дитя». М., 2003. С.202-204.

39. Слепцова С.И. Факторы риска и причины невынашивания беременности. / Слепцова С.И. / Акушерство и гинекология. 1991. -№4. - С.20-23. ■ ■

40. Сухих F.T. Иммунология беременности. / Сухих Г.Т., Ванько JI.B. / М.: РАМН, 2003. 400 с.

41. Тетруапшили Н.К. Роль системы цитокинов в,патогенезе привычного выкидыша и преждевременных родов. / Тетруашвили Н.К.,

42. Сидельникова В.М. и др. / Вестник российской ассоциации акушеров-гинекологов. 1999. - №3. - С.37—45.

43. Тимошенко JI.B. Принципы исследования и лечения при несостоявшемся аборте, несостоявшихся родах. / Тимошенко JI.B., Клигерман М.М. / Акушерство и гинекология.-1983. №1.-С.56-57.

44. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (обзор литературы). / Титов В.Н. / Клиническая лабораторная диагностика. 2003. - №12. - С.3-12.

45. Тихомиров А. Л. Привычное невынашивание беременности. / Тихомиров А.Л., Лубнин Д.М. / Практический врач. 2004. - №3. -С. 10—21.

46. Тромбофилические состояния при беременности и лабораторные критерии их возникновения как причины осложнений на ранних сроках беременности. / Гузов И.И., Кашежева А.З., Кухорева Т.А., Ефимов B.C. / Тромбоз, гемостаз и реология. 2004. - №3. - С.45-50.

47. Тупицын Н.Н. Роль рецептора цитокинов gp 130 в росте и дифференцировке нормальных и опухолевых гемопоэтических клеток. / Тупицын Н.Н. / Гематология и трансфузиология. — 2001. — Т.46. С.9-14.

48. Учебно-методическое пособие. Под ред. О.В.Макарова. М.: РГМУ, 2002.-С.5-10.

49. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции. // Иммунология. 2001. - №5. — С.4-7.

50. Чистякова Г.Н. Экспрессия маркеров активации иммунной системы в ранние сроки беременности / Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Черданцева Г.А. / Иммунология. 2004. - №6. - С. 377-378.

51. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И. Изменение цитокинового профиля в динамике физиологически протекающейбеременности. / Фрейдлин И.С. / Материалы VI Российского форума «Мать и дитя». М., 2004: С.262.

52. Шмагель К.В. Иммунитет беременной женщины. / Шмагель К.В., Черешнев В.А. / М.: Медицинская книга, 2003. — 226 с.

53. Ярилин А.А. Система цитокинов и принципы ее функционирования в норме и патологии. / Ярилин А.А. / Иммунология. 1997. - №5. - С.7-14.

54. A comparative study of the morphology of congenital uterine anomalies in women with and without a history of recurrent first trimester miscarriage. / Salim R; Regan L, Woelfer B, Backos M. et al. / Hum. Reprod. 2003. -Vol.18, №1.-P.162-166.

55. An in vitro coculture model to study cytokine profiles of natural killer cells during maternab immune cell-trophoblast interactions. / Ntrivalas E., Kwak-Kim J., Beaman K. et al. / J. Soc. Gynecol. Investig. 2006. -Vol.13, №3.-P.l96-202.

56. Bertolaccini M.L. Laboratory diagnosis and management challenges in the antiphospholipid syndrome. / Bertolaccini M.L., Khamashta M.A. / Lupus. 2006. - Vol.15, №3. - P.172-178.

57. Bick R.L. Recurrent miscarriage syndrome and infertility due to blood coagulation protein/platelet defects: a review and update. / Bick R.L., Hoppensteadt D. / Clin. Appl. Thromb. Hemost. 2005. - Vol.ll, №1. -P.l-13.

58. Carp H. Cytokines in recurrent miscarriage. / Carp H. / Lupus. — 2004. -Vol.13, №9.-P.630-634.

59. Changes of maternal ACTH and oxytocinase plasma concentrations during the first trimester of spontaneous abortion. / Klimek M., Wicherek L.,

60. Popiela T.J., Skotniczny К. et al. / Neuro: Endocrinol. Lett. 2005. -Vol.26, №4.-P.342-346.

61. Chaouat G. Is there a place for immunomodulation in assisted reproduction .techniques? / Chaouat' G., Ledee-bataill N., Dubanchet S. / J. Reprod. Immunol. -2004. Vol:62, №1-2. -P.29-39.

62. Ghoudhury S.R. Human reproductive failure I: immunological factors. / Choudhury S.R. Knapp L.A. / Hum. Reprod. Update. 2001. - VoL7, №2 -P.l 13-134.

63. Comparison of the expression of human leukocyte antigen (HLA)-G and HLA-E in women with normal pregnancy and those with recurrent miscarriage. / Bhalla A., Stone P.R., Liddell H.S. et al. / Reproduction. -2006. Vol.131, №3. - P.583-589.

64. Coulam C.B. Controversies in diagnosis and management of recurrent spontaneous abortion. / Coulam C.B., Clark D.A. /Am. J. Reprod. Immunol. 1997.- Vol.37, №4. - P.279-282.

65. Cytokines and immuno-endocrine factors in recurrent miscarriage: / Lim K.J., Odukoya O.A., Li T.C., Cooke I.D. / Hum. Reprod. Update. 1996. -Vol.2, № 6. -P.469-481.

66. Cytokines of the placenta and extra-placental membranes: biosynthesis, secretion and roles in establishment of pregnancy in women. / Bowen J.M., Chamley L., Mitchell M.D., Keelan J.A. / Placenta. 2002. - Vol.23^ №4.- P.239-256.

67. Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early pregnancy failure. / Sebire N.J., Fox H., Backos M. et al. / Hum. Reprod. 2002. - Vol.17, №4. - P.l067-1071.

68. Dhont M. Recurrent miscarriage. / Dhont M. / Curr. Womens Health. Rep.- 2003.'- Vol.3, №5. P.361-366.

69. Elami-Suzin M. Role of natural killer cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss. / Elami-Suzin M., Mankuta D. / Harefuah. -2007. Vol.146, №2. - P.140-144.

70. Embryonic karyotype in recurrent miscarriage with parental karyotypic aberrations. / Carp H., Guetta E., Dorf H. et al. / Fertil. Steril. 2006. -Vol.85, №2. -P.446-450.

71. Endocrine and paracrine regulation of birth at term and preterm. / Challis J.R.G., Matthews S.G., Gibb W. et al. / Endocrinol. Rev. 2000. - Vol.21, №5.-C.514—550.

72. Endocrine regulation of human fetal growth: the role of the mother, placenta, and fetus. /Murphy V.E., Smith R., Giles W.B., Clifton V.L./ Endocr. Rev. -2006. Vol.27, №2. - P. 141-169.

73. Endometrial T, B, and NK cells in patients with recurrent spontaneous abortion. Altered profile and pregnancy outcome. / Lachapelle M.H., Miron P., Hemmings R., Roy D.C. / J. Immunol. 1996. - Vol.156, №10. - P.4027-4034.

74. Evaluation of anticardiolipin antibodies and antiphosphatidylserine antibodies in women with recurrent abortion. / Velayuthaprabhu S., Archunan G. / Indian. J. Med. Sci. 2005. - Vol.59, №8. - 347-52.

75. Evidence-based guidelines for the investigation and medical treatment of recurrent miscarriage. / Jauniaux E., Farquharson R.G., Christiansen O.B., Exalto N. / Hum. Reprod. 2006. - Vol.21, №9. - P.2216-2222.

76. Filella X., Zarco M.A. Cytokines: from the laboratory to clinical practice. / Filella X., Zarco M.A. / Med. Clin. (Bare). 1999. - Vol.113, № 2. -P.56-57.

77. Hansen P.J. Regulation of immune cells in the uterus during pregnancy in ruminants. / Hansen P.J. / J. Anim. Sci. 2007. - Vol.85, №13 Supph -P.30-31.

78. Hatch R.L. Coagulopathy associated with dilatation and evacuation for intrauterine fetal death. /Hatch R.L., Barke J.I., Barke M.W. / Obstet. Gynecol. 1985. - Vol.66, №4. - P.463-467.

79. Hill J.A. Cellular immune mechanisms of early reproductive failure. / Hill J.A. / Semin. Perinatol. 1991. - Vol.15, №3. -P.225-229.

80. Hill J.A. T-helper 1-type immunity to trophoblast in women with recurrent spontaneous abortion. / Hill J.A., Polgar K., Anderson D.J. / JAMA. -1995. Vol.273, №24. - P. 1933-1936.

81. Jasper M.J. Reduced expression of IL-6 and IL-1 alpha mRNAs in secretory phase endometrium of women with recurrent miscarriage. / Jasper M.J., Tremellen K.P., Robertson S.A. / J. Reprod. Immunol. 2007. - Vol.73, № 1. — P.74-84.

82. Karyotype of the abortus in recurrent miscarriage. / Carp H., Toder V.,

83. Aviram A. et al. / Fertil. Steril. 2001. - Vol.75, №4. - P.678-682.

84. Laird S.M. Cytokine expression in the endometrium of women with implantation failure and recurrent miscarriage. / Laird S.M., Tuckerman E.M., Li T.C. / Reprod. Biomed. Online. -2006. Vol.13, №1. - P. 13-23.

85. Leitich H. Asymptomatic bacterial vaginosis and intermediate flora as risk factors for adverse pregnancy outcome. / Leitich H., Kiss H. / Best. Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2007. - Vol.21, №3. - P.375-390.

86. Lejeune V. Early recurrent spontaneous abortion: How to take care in 2006? / Lejeune V. / Gynecol. Obstet. Fertil. 2006. - Vol.34, №10. -P.927-937.

87. Li T.C. Endometrial factors in recurrent miscarriage. / Li T.C., Tuckerman E.M., Laird S.M. / Hum. Reprod. Update. 2002. - Vol.8, №1. -P.43-52.

88. Lin Q.D. Progress in basic and clinical research of unexplained recurrent spontaneous abortion. / Lin Q.D. / Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi. 2003. -Vol.38, №8.-P.481-483.

89. Middeldorp S., Goddijin M. Recurrent miscarriage and thrombophilia. / Middeldorp S., Goddijin M. / Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2006. - Vol. 150, №4.-P. 189-193.

90. Natural killer cell reactivity and HLA-G in recurrent spontaneous abortion. / Emmer P.M., Veerhoek M., Nelen W.L. et al. / Transplant. Proc. 1999. - Vol.31, №4. - P. 1838-1840.

91. Perforin-expressing lymphocytes in peripheral blood and deciduas of human first-trimester pathological pregnancies. / Gulan G., Podack E.R., Rukavina D. et al. / Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - V. 38, №1. - P; 918.

92. Physiological role of IL-15 and IL-18 at the maternal-fetal interface. / Laskarin G., Strbo N., Bogovic Crncic T. Juretic K. et al. / Chem. Immunol: Allergy. 2005. - №89: - P. 10-25.

93. Piccinni M.P. Role of T-cell cytokines in decidua and' in cumulus oophorus during pregnancy. / Piccinni M.P. / Gynecol. Obstet. Invest. -2007. Vol.64, № 3. - 144-148.

94. Placental endothelial nitric oxide synthase localization and expression in normal human pregnancy and pre-eclampsia. /Orange S.J., Painter D., Horvath J., Yu B. et al. / Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2003. - Vol.30, №5-6. — P.376-381.

95. Plasma and placental levels of interleukin-10; transforming growth factor-beta 1-, and epithelial-cadherin in preeclampsia. /Benian A., Madazli

96. R., Aksu F. et al. / Obstet. Gynecol. 2002. - Vol.100, №2. - P.327-331.

97. Porter T.F., Scott J.R. Evidence-based care of recurrent miscarriage. / Porter T.F., Scott J.R. / Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2005. -Vol.19, №lio-P.85-101.

98. Profile of cytokine mRNA expression in peri-implantation human endometrium. / Lim K.J., Odukoya O.A., Ajjan R.A. et al. / Mol. Hum. Reprod. 1998. - Vol.4, №1. - P.77-81.

99. Puscheck E.E., Jeyendran R.S. The impact of male factor on recurrent pregnancy loss. / Puscheck E.E., Jeyendran R.S. / Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2007. - Vol. 19, №3: - P.222-228.

100. Recurrent fetal aneuploidy and recurrent miscarriage / Sullivan A.E., Silver R.M., LaCoursiere D.Y. et al./ Obstet. Gynecol. 2004. - Vol.104, №4. - 784-788.

101. Recurrent miscarriage and long-term thrombosis risk: a case-control study. / Quenby S., Farquharson R.G., Dawood F., Hughes A.M. et al. / Hum. Reprod. 2005. - Vol.20, №6. - P. 1729-1732.

102. Recurrent miscarriage: causes, evaluation, and treatment. / Bick R.L., Madden J., Heller K.B., Toofanian A. / Medscape Women's Health-1998.-Vol. 3, № 3.-P.2-13.

103. Recurrent pregnancy loss and, cytokines. Not as simple as it seems. / Dudley D J. / JAMA. 1995. - Vol.273, № 24. - P. 1933-1936.

104. Salamonsen L.A. Cytokines and chemokines during human embryoimplantation: roles in. implantation and early placentation. / Salamonseni

105. A., Hannan N.J., Dimitriadis E. / Semin. Reprod. Med. 2007.- Vol.25, №6. — P.437-444.

106. Systemic CD56+ cells can predict'pregnancy outcome. / Coulam C.B., Goodman C., Roussev R.G. et al. / Am. J. Reprod. Immunol. 1995. -Vol.33.-P. 40-46.

107. Szereday L. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy. / Szereday L., Varga P., Szekeres-Bartho J. / Am. J. Reprod. Immunol. -1997. -Vol.38, №6. P.418—422.

108. Tayade C. A review of gene expression in porcine endometrialilymphocytes, endothelium, and trophoblast during pregnancy success and failure. / Tayade C., Fang Y., Croy B.A. / J. Reprod. Dev. 2007. -Vol.53, №3.-P.455-463.

109. Thl and Th2 cytokine profiles in recurrent abortus with successful pregnancy and with subsequent abortions. / Makhseed M., Raghupathy R., Azizieh F. et al. / Hum. Reprod 2001. - Vol.6, №10. - P.2219—2226.

110. The immunological; pregnancy protective effect; of progesterone is manifested via controlling cytokine production. / Szekeres-Barho J., Faust Z., Varga P. et al. /Am. J. Reprod. Immunol.-1996-Vol. 35,№ 4 P.348-351."

111. The lead concentration of the maternal serum;in cases of missed'abortion. / Marinov В., Tsachev R., Ruseva R. et al. / Akush: Ginekol. 1992. -Vol.31. №2.-P.5-7.

112. The preterm; prediction study: Maternal; stress • is associated with spontaneous preterm birth at* less than thirty five weeks gestation. / Cooper R., Goldenberg R. et al. / Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - Vol: 175. -P. 1286-1296.

113. The role of Bcl-2 expression in, EGF inhibition of TNF-a/IFN-r-induced villous trophoblast apoptosis. / Ho S., Winkler-I.owen B. et al. / Placenta. 1999. Vol.20, №5-6. - P.423-430

114. The role of oxidative: stress in spontaneous abortion and recurrent pregnancy loss: a systematic review. / Gupta S., Agarwal A., Banerjee J., Alvarez J.G. / Obstet. Gynecol. Surv. 2007. - Vol.62, №5. - P.335-347.

115. Transcriptional) regulation of rat alpha 1-acid glycoprotein gene by phenobarbital: /Fournier Т., Mejdoubi N., Lapoumeroulie C. et al. / J. Biol. Chem.- 1994. Vol.269, №44. - P. 175-178.

116. Use of intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent miscarriage: a systematic review. / Hutton В., Sharma R., Fergusson D., Tinmouth A. et al. / BJOG. 2007. - Vol.114, №2. - 134-142.

117. Winkler M. The role of cytokines in the induction of labor, cervical ripening and rupture of the fetal membranes. / Winkler M., Rath W. / Z. Geburtshilfe Neonatol. 1996. - №200, Suppl 1. -P.l-12.

118. Wold A.S. Natural killer cells and reproductive failure. / Wold A.S., Arici A. / Curr. Opin. Obstet. Gynecol. 2005. -Vol.17, №3. -P.237-241.

119. Wu S. Obstetrical antiphospholipid syndrome. / Wu S., Stephenson M.D. / Semin. Reprod. Med. 2006. - Vol.24, №1. - P.40-53.

120. Yang C.J. The epidemiology of recurrent miscarriage: a descriptive study of 1214 prepregnant women with recurrent miscarriage. / Yang С J., Stone P., Stewart A.W. / Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2006. - Vol.46, №4. -P.316-322.