Хронический эндометрит в генезе невынашивания беременности (спонтанные и неразвивающиеся беременности) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.01, кандидат медицинских наук ПОБЕДИНСКАЯ, ОЛЕСЯ СЕРГЕЕВНА

• ПОБЕДИНСКАЯ, ОЛЕСЯ СЕРГЕЕВНА
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук ПОБЕДИНСКАЯ, ОЛЕСЯ СЕРГЕЕВНА

ВВЕДЕНИЕ.

СОДЕРЖАНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ЗНАЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЭНДОМЕТРИТА В ГЕНЕЗЕ НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ (спонтанные аборты и неразвивающиеся беременности)

ГЛАВА И. ПРОГРАММА, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 35 ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Общее клиническое исследование

2.2 Материалы и методы исследования.

2.3 Математическая обработка полученных результатов.

ГЛАВА III.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ 48 ЖЕНЩИН.

ГЛАВА IV.

РЕЗУЛЬТАТЫ ФУНКЦИОНАЛЬНЫХ И ЛАБОРАТОРНЫХ 63 ИССЛЕДОВАНИЙ

4.1 Морфологическое исследование хориона/плаценты

4.2 Особенности морфофункционального состояния тромбоцитов в периферической крови

4.3 Определение иммунореактивности методом Эли-П-Тест

4.4 Определение АМГФ в сыворотке крови

ГЛАВА V.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хронический эндометрит в генезе невынашивания беременности (спонтанные и неразвивающиеся беременности)»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Проблема хронического эндометрита (ХЭ) в настоящее время весьма актуальна, так как частота этого заболевания, занимающего важное место в структуре воспалительных заболеваний половых органов, в последние годы увеличивается. Это отчасти связано с широким применением различных внутриматочных манипуляций, абортов, внутриматочные спирали (ВМС) [В.Н.Серов, В.М.Сидельникова, Е.В.Жаров, 2008]. ХЭ приобретает не только медицинское, но и социальное значение, так как часто вызывает нарушения репродуктивной функции, являясь причиной бесплодия, неудачных попыток ЭКО, невынашивания беременности (НБ), осложненного течения беременности и родов [Н.К.Тетруашвили, 2008; Л.А.Петросян, 2009].

В последние годы проведены многочисленные исследования по оценке состояния эндометрия при невынашивании беременности с точки зрения иммунных и гормональных взаимоотношений. В связи с тем, что в эндометрии при процессе имплантации и плацентации имеет место взаимодействие этих систем, а при нарушениях течения беременности могут быть вовлечены как гормональные, так и иммунные механизмы, понимание этих проблем чрезвычайно важно с клинической точки зрения.

В настоящее время установлено, что для реализации процессов имплантации, роста и развития эмбриона необходимо создание в эндометрии матери состояния иммунной супрессии, что ведет к формированию защитного барьера и предотвращает отторжение наполовину чужеродного плода. По данным В.М. Сидельниковой и соавт. (2008), у женщин, страдающих привычным невынашиванием, вне беременности диагноз хронического эндометрита гистологически верифицирован у 73,1%, у 86,7% выявлена персистенция условно-патогенных микроорганизмов в эндометрии, что, безусловно, может служить причиной активации иммунопатологических процессов. Бактериально-вирусная колонизация эндометрия является, как правило, следствием неспособности иммунной системы и неспецифических з защитных сил организма (системы комплемента, фагоцитоза) полностью элиминировать инфекционный агент, и в то же время возникает ограничение его распространения за счет активации Т-лимфоцитов (Т-хелперов, естественных киллеров) и макрофагов. Во всех перечисленных выше случаях возникает персистенция микроорганизмов, характеризующаяся привлечением в очаг хронического воспаления мононуклеарных фагоцитов, естественных киллеров, Т-хелперов, синтезирующих различные цитокины.

По данным ряда авторов [Скворцова М.Ю., Иодзолкова Н.М., 2010; Elami-Suzin М., Mankuta D:, 2007; Kwak-Kim J.Y. et al., 2005] при воздействии специфических антигенов в ткани эндометрия происходит дифференцировка Т-хелперов на две субпопуляции: Т-хелперы I и II классов (Th-1 и Th-2), специализированных на синтезе определенных цитокинов. Th-1 синтезируют преимущественно провоспалительные цитокины: интерлейкин-1 (IL-1), у-интерферон (IFNy), факторы некроза опухоли аир, принимающие участие в росте и дифференцировке Т-, В-лимфоцитов, естественных киллеров, противовирусной и антибактериальной'защите. Th-2 синтезируют IL-4, IL-5, IL-10, обеспечивающие преимущественно гуморальные реакции;, гемопоэз, ангиогенез. Гиперфункция Th-1 может вести к развитию избыточно выраженных воспалительных реакций в эндометрии даже в условиях низкой концентрации, а особенно при персистенции инфекционного агента, что нарушает нормальные межклеточные взаимодействия и может служить причиной неполноценной имплантации [Радзинский В.Е., 2009].

Данные литературы убедительно свидетельствуют о важной роли эндометриальных белков в процессах имплантации. Наиболее значимым из них является а-2- микроглобулин фертильности (АМГФ). Если данный белок отражает секреторную активность эндометрия, остается открытым, вопрос, как меняется уровень АМГФ при воспалительных заболеваниях органов малого таза? По-видимому, подобное состояние эндометрия препятствует созданию локальной иммуносупрессии в преимплантационный период, 4 необходимой для формирования защитного барьера и предотвращения отторжения наполовину чужеродного плода.

Выше изложенное обосновывает актуальность дальнейших исследований по проблеме улучшения репродуктивного здоровья женщин с хроническим эндометритом.

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: снизить частоту ранних репродуктивных потерь у женщин, страдающих хроническим эндометритом.

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

• выявить морфофункциональные особенности эндометрия при невынашивании ранней беременности у женщин с хроническим эндометритом;

• оценить состояние иммунореактивности, определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител у женщин с хроническим эндометритом;

• определить характер изменений тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза и выявить взаимосвязь цитокинов и факторов гемостаза;

• определить изменения содержания АМГФ в сыворотке крови и оценить его значимость в диагностике невынашивания беременности у женщин с хроническим эндометритом;

• разработать алгоритм прогнозирования и обосновать комплекс лечебных мероприятий для предотвращения повторных репродуктивных потерь.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые с помощью современных клинических, лабораторных и морфологических методов изучены морфофункциональные особенности эндометрия при хроническом эндометрите, определены некоторые патогенетические механизмы его изменений и возможности восстановления.

Доказана взаимосвязь дисбаланса провоспалительных цитокинов с проявлением нарушений в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза 5 при невынашивании беременности у женщин с хроническим эндометритом. Определены наиболее значимые корреляционные связи между морфофункциональными изменениями эндометрия при хроническом эндометрите и нарушениями тромбоцитарного звена гемостаза и уровнем цитокинов.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Разработан алгоритм прогнозирования, включающий клинико-анамнестические данные, определение тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, цитокинового статуса, иммунореактивности и АМГФ с последующим гистологическим исследованием эндометрия. На основании полученных результатов обоснован комплекс лечебных мероприятий для предотвращения повторных репродуктивных потерь.

Обоснованы диагностические маркеры и определены возможности восстановления эндометрия у женщин с хроническим эндометритом при невынашивании беременности.

Апробация работы, внедрение результатов исследования в практику и личный вклад автора.

Работа выполнена по плану научной деятельности кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии Российского университета дружбы народов «Репродуктивное здоровье населения Московского мегаполиса и пути его улучшения в современных экологических и социально-экономических условиях», № гос. регистрации 01.9.70 007346, шифр темы 317712.

Клинические исследования, анализ и интерпретация данных проведены автором самостоятельно. Все научные результаты, представленные в работе, автором получены лично. По материалам диссертации читались лекции и проводились практические занятия со студентами и клиническими ординаторами кафедры акушерства и гинекологии с курсом перинатологии ГОУ ВПО РУДН и с курсантами кафедры акушерства и гинекологии факультета повышения квалификации медицинских работников РУДН.

Результаты исследования и разработанные на их основании рекомендации внедрены в практическую и лечебную деятельность ГКБ №12 г.Москвы. Основные положения работы доложены: на заседании кафедры акушерства и гинекологии ГОУ ВПО РУДН (20 Юг). По результатам исследования опубликовано 5 печатных работ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. Морфофункциональной основой эндометрита при спонтанном аборте и неразвивающейся беременности является комбинация. двух патогенетических механизмов: хронического продуктивного воспаления (париетальный и базальный децидуит) с местными нарушениями гемостаза в париетальном эндометрии и ё.ЬазаНБ (расслаивающиеся кровоизлияния, тромбоз, ретрогшацентарная гематома), несмотря на адекватную децидуализацию эндометрия и достаточную перестройку спиральных артерий в маточно-плацентарные.,

2. Патогенетическими механизмами структурно-функциональных изменений эндометрия при хроническом эндометрите являются нарушения иммунореактивности организма, тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза, связанных с гиперкоагуляцией, изменением гетерогенности циркулирующей популяции тромбоцитов, гиперфункцией тромбоцитов (повышение активности), дисбаланс в системе цитокинового статуса, связанный со снижением противовоспалительных и увеличением провоспалительных цитокинов, а также продукции специфического (АМГФ) белка, снижающих 7 имплантационный потенциал эндометрия и препятствующих успешному развитию беременности.

3. Разработанный комплексный подход к предгравидарной подготовке пациенток с невынашиванием беременности, включающий клинико-анамнестические данные, ультразвуковое исследование органов малого таза, бактериологические и гормональные исследования, определение показателей иммунного статуса, компьютерную фазометрию тромбоцитов и лимфоцитов, гистологическое исследование биоптата эндометрия, позволяет выявить и определить причины структурно-функциональных изменений эндометрия, а главное - реализовать дифференцированный подход к его восстановлению.

Структура и объем диссертации.

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Работа изложена на 126 страницах машинописного текста, содержит 26 таблиц и 16 рисунков. Библиография включает 133 литературных источника, в том числе 97 — на русском и 36 - на иностранных языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», ПОБЕДИНСКАЯ, ОЛЕСЯ СЕРГЕЕВНА

выводы.

1. Морфофункциональной основой эндометрита при спонтанном аборте и неразвивающейся беременности является комбинация двух патогенетических механизмов: хронического продуктивного воспаления (париетальный и базальный децидуит) с местными нарушениями гемостаза в париетальном эндометрии и ё.ЬазаНБ (расслаивающиеся кровоизлияния, тромбоз, ретроплацентарная гематома), несмотря на адекватную децидуализацию эндометрия и достаточную перестройку спиральных артерий в маточно-плацентарные.

2. Иммунореактивность организма беременной, определяемая в ранние сроки гестации по содержанию эмбриотропных аутоантител, является тестом для прогнозирования невынашивания беременности, в частности, самопроизвольного аборта и неразвивающейся беременности. При снижении показателей сывороточной иммунореактивности (гипореактивности) в ранние сроки беременности самопроизвольный аборт происходит у 65,2% женщин, а гибель эмбриона — у 57,1%, при повышении показателей сывороточной иммунореактивности (гиперрективности) - у 21,7% и 38,1% соответственно.

3. Ведущим звеном в патогенезе структурно-функциональных изменений эндометрия при хроническом эндометрите являются нарушения тромбоцитарного и плазменного звеньев гемостаза. Анализ морфофункционального состояния тромбоцитарного звена гемостаза показал, что признаками невынашивания беременности в I триместре являются: увеличение периметра тромбоцитов более чем на 9%; снижение их фазовой высоты более чем на 17%; повышение количества активированных и дегенеративно-измененных форм в циркулирующем пуле клеток более 30% и 10%, соответственно. Активация Т-звена лимфоцитов, выражающаяся в увеличении среднего диаметра и периметра Т-клеток при снижении их фазовой высоты и объема, подавление функциональной активности В-звена, выражающееся в снижении диаметра и периметра при повышении значений высоты и объема клеток.

4. Дисбаланс в системе цитокинов связан со снижением содержания противовоспалительного ТЪ2-цитокина (ИЛ-4) в два раза и увеличение содержания провоспалительных ТЫ-цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, ИФН - у) в три раза. Снижение уровня эмбрионального белка АМГФ в сыворотке крови ниже 400 нг/мл у женщин со спонтанными абортами и с неразвивающейся беременностью приводит к нарушению метаболических и иммунных взаимоотношений эмбриона с материнским организмом, обусловливающих его гибель.

5. Установлены достоверные корреляционные связи между морфометрическими параметрами циркулирующих тромбоцитов и уровнем сывороточных цитокинов: для диаметра и периметра тромбоцита выявлены положительные корреляции с содержанием в сыворотке крови ИЛ-1(3 (г=0,58) и (г=0,67) и отрицательная с уровнем ИЛ-4( 1--0,41) и (г=-0,49).

6. Для прогнозирования нарушений репродуктивной функции женщин с невынашиванием беременности наиболее информативен алгоритм, включающий анализ клинико-анамнестических данных, гормональный профиль, ультразвуковое исследование органов малого таза, определение АМГФ в сыворотке крови, компьютерную фазометрию тромбоцитов и лимфоцитов, Эли-П-тест и гистологическое исследование эндометрия.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При планировании беременности у всех женщин с хроническим эндометритом необходимо проведение подробного анализа анамнестических данных для выявления таких факторов риска как раннее начало половой жизни; нарушения менструального цикла; осложнения во время беременности (спонтанные аборты и неразвивающиеся беременности); многочисленные аборты и их осложнения; предпочтение ВМК и спермицидов для контрацепции; внутриматочные вмешательства; а также высокая частота сопутствующих экстрагенитальных заболеваний и большое количество перенесенных гинекологических заболеваний, которые способствуют срыву адаптации защитных сил организма, поддержанию хронизации воспаления и связанных с этим нарушений репродуктивной функции.

2. Предгравидарная подготовка у пациенток с невынашиванием беременности должна включать в себя: комплекс иммунологических исследований, гормональный профиль, ультразвуковое исследование органов малого таза, определение АМГФ в сыворотке крови и Эли-П-тест, аспирационную биопсию эндометрия с последующим гистологическим исследованием с целью определения структурно-функциональных изменений эндометрия.

3. Комплекс мероприятий, назначаемый с целью восстановления структурно-функциональных нарушений эндометрия у женщин с невынашиванием беременности, должен включать: иммунотерапию, коррекцию биоценоза гениталий, гипосенсибилизирующую терапию, улучшение микроциркуляции и трофики, восстановление двухфазного менструального цикла, физиотерапевтическое лечение и планирование беременности. Эффективно использование физиотерапевтических процедур, улучшающих кровообращение в органах малого таза и репаративные процессы в эндометрии: электрофорез с цинком, магнием; лазеротерапия, магнитотерапия, иглорефлексотерапия. Гормональная терапия низко- и микродозированными комбинированными контрацептивами (КОК), содержащих высокоактивный гестаген.

4. Критериями эффективности комплексного подхода к планированию беременности являются: элиминация патогенной микрофлоры из полости матки, подтвержденная результатами бактериологического и ПЦР исследования; восстановление эхографической картины эндометрия, кровотока в маточных артериях; восстановление морфологической структуры эндометрия (отсутствие признаков воспаления, адекватное дню цикла состояние эндометрия), подтвержденное гистологическим исследованием; восстановление функционального состояния эндометрия (нормализация продукции АМГФ в сыворотке крови), нормализация менструального цикла с полноценной лютеиновой фазой, а главное восстановление фертильности.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук ПОБЕДИНСКАЯ, ОЛЕСЯ СЕРГЕЕВНА, 2011 год

1. Агаджанова A.A. Современные методы терапии больных с привычным невынашиванием беременности. Русский медицинский журнал, том 11, № 1 (173)-2003. С.3-6

2. Айламазян Э.К. Роль иммунной системы фетоплацентарного комплекса в механизмах преждевременного прерывания беременности Айламазян Э.К., Павлов О.В., Сельков С.А. // Акуш. и гин. 2004. №2. С. 9-11.

3. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. // Привычное невынашивание беременности. Акушерство национальное руководство.- 2007.- 349с.

4. Алеев И.А. Некоторые генетические и иммунологические аспекты хронического эндометрита у женщин репродуктивного возраста: Автор, дисс. .канд. мед. наук-М., 2005 -25с.

5. Антонова И.Ш. Диагностическое и прогностическое значение морфофункциональных показателей клеточного звена гемостаза при гестозе: Автореф. дис. канд. мед. наук.- Ставрополь, 2005.-25с.

6. Аржанова О.Н., Кошелева Н.Г. Этиопатогенез невынашивания беременности. Журн. акуш. и жен. бол. 2004; 53(1): 37-41.

7. Баймурадова С.М. Патогенез, принципы диагностики, профилактики и терапии синдрома потери плода, обусловленного приобретенными и генетическими дефектами гемостаза. Дис. докт. мед. наук. М., 2007.

8. Баркаган З.С., Момот А.П. Диагностика и контролируемая терапия нарушений гемостаза. М.: Ньюдиамед, 2002.

9. Бессмертная B.C., Самойлов М.В., Бабиченко И.И., Серебренникова К.Г., Мусаева М.Г. Рецепторы к эстрогенам и прогестерону в эндометрии женщин при бесплодии // Вестник РУДН. Серия: Медицина. 2007. — №2 — С.48-52.

10. Ю.Бессмертная B.C., Самойлов М.В., Серебренникова К.Г., Бабиченко И.И. Морфологические и иммуногистохимические особенности эндометрия женщин с первичным и вторичным бесплодием // Архив патологии. -2008. Т.70,№4

11. Боровкова Л.В., Колобова С.О. Современный взгляд на проблему невынашивания беременности инфекционного генеза// Нижегородский медицинский журнал. 2006.- №1. - С. 90-94.

12. Н.Веселова Н.М., Василенко И.А., Уварова Е.В. и др. Особенности прижизненных морфометрических параметров тромбоцитов периферической крови здоровых девочек. Актуальные вопросы акушерства, гинекологии и педиатрии: Материалы. Ростов-на-Дону. 2004.

13. Виноградская Ю.Б., Антонова И.Ш., Василенко И.А., Бабакова C.B. Прижизненная компьютерная фазометрия тромбоцитов периферической крови. // Сборник научных трудов под.ред. Н.С.Горбунова.- Красноярск: Изд-во Крас. ГМА, 2004.-С.58-60.

14. Виноград екая Ю.Б., Антонова И.Ш., Василенко И.А., Радзинский В.Е., Бабакова C.B. Компьютерная фазометрия тромбоцитов беременных в ранние сроки.//Материалы VI Российского форума «Мать и дитя», М.: Изд-во «Меди-Экспо», 2004.- С. 44-45.

15. Влияние соматической и гинекологической патологии на невынашивание беременности // Российский медико-биологический вестник им. акад. И.П. Павлова. 2007. - № 3. — С. 83-88 ( Соавт.: О.Е.Коновалов).

16. Ворсанова Г., Дышева Н.М., Никифорова O.K., Зарецкая Н.В., Колотий А.Д., Несяева Е.В., Монахов В.В. Цитогенетические особенности хориона при неразвивающейся беременности // Акуш. и гинек., 2006. -№ 2. -С. 22-24.

17. Гаспарян С.А., Чотчаева С.М., Василенко И.А., Кастрикина И.С. Структурно-морфологические особенности тромбоцитов периферической крови при неразвивающейся беременности.// Журнал акушерства и женских болезней. 2009- № 3 .- С.7-11.

18. Грон Е.А. Генетические и психологические аспекты невынашивания беременности: Автореф.дис.кан.мед.наук.-М., 2004.- 23с.

19. Давтян Е.Л. Неразвивающаяся беременность I триместра: патогенез и профилактика. Автореф. . дис. канд. мед. наук. М., 2006.

20. Демина Т.Н., Майлян Э.А, Гюльмамедова И.Д. Современные взгляды на иммунологию гестационного процесса. Репродуктивное здоровье женщины 2003, С.43-48.

21. Димитрова В.И. Оздоровление женщин после неразвивающейся беременности: Автореф. дис. . канд. мед.наук. М., 2006. 23с.

22. Доброхотова Ю.Э. Реабилитация репродуктивной функции у женщин с неразвивающейся беременностью в анамнезе Журн. акушерства и женских болезней. 2006. Т. 55, вып. 1.- С.91-94.

23. Доброхотова Ю.Э., Ли А.Д, Джобава Э.М. Вопросы патогенеза и терапии тромбофилических состояний у беременных с тромботическими осложнениями и невынашиванием беременности. // Consilium medicum. -2006.-Т.8,№3.- С.37-41.

24. Доброхотова Ю.Э., Сухих Г.Т., Очан Т.Б. Роль гемостазиологических нарушений в генезе невынашивания беременности. Пробл. репрод. 2004; 2: 52-9.

25. Долгов В.В., Свирин П.В. Лабораторная диагностика нарушений гемостаза. М., 2005.

26. Кардашова 3.3., Власова Е.А., Кастрикина И.С., Лифенко Р.А., Модина М.А. Витальная компьютерная морфометрия клеток крови в решении клинико-диагностических задач. //Вестник последипломного медицинского образования.-2008.-№ 3-4.- С.75-77.

27. Каткова, И.П., Андрюшина, Е.В., Катков, В.И. Проблемы рождаемости и совершенствование системы охраны материнства и детства //Планирование семьи.- 2005.- № 1.- С. 9-15.

28. Керчелаева С.Б., Макаров О.В. Приобретенные и наследственные факторы тромбофилии в развитии осложнений беременности. М.: Издательство «Икар»,2005.-170 с.

29. Киселева Е.Ю. Коррекция нарушений морфофункционального состояния тромбоцитарного звена системы гемостаза гидроксиэтилированным крахмалом при гестозе. Автореф. дисс. . канд. мед.наук, Л., 2000.- 24 е.;

30. Космовский С.Ю. Определение размеров и оптических свойств тромбоцитов методом лазерной дифракционной спектроскопии: Автореф. . дисс. на соискание ученой степени канд. физ.-мат. наук :03.00.02 / С. Ю. Космовский. М., 2003. - 19 с.

31. Кошелева Н.Г., Аржанова О.Н., Плужникова Т.А. Невынашивание беременности: этиопатогенез, диагностика, клиника и лечение. СПб.: изд-во Н-Л, 2002.

32. Краснопольский В.И., Мельник Т.Н., Серова О.Ф. Безопасный аборт// М.,ГЭОТАР-Медиа, 2009, 48С.

33. Кулаков, В.И. Хронический эндометрит / В.И. Кулаков, A.B. Шуршалина// Гинекология. 2005. Т. 7, № 5/6. - С. 32-34.

34. Лободина И. М. Уварова Е.В. Веселова Н.М. Василенко И.А. Диагностическое применение компьютерной морфометрии тромбоцитов при маточных кровотечениях у подростков. Проблемы репродукции №3 -2008.

35. Макаров О.В., Ковальчук Л.В. и соав. //Невынашивание беременности, инфекции, врожденный иммунитет. М., 2007, С. 12-18.

36. Макацария А.Д. Тромбоцитарные состояния в акушерской практике. М., 2004

37. Марьяновский Б.М. Компьютерная морфометрия клеток крови реципиентов почечного трансплантата на стадии предоперационной подготовки и раннего послеоперационного периода: Автореф. дисс. канд. мед. наук. М., 2005.-23с.

38. Мельников В.А., Лазарева Н.В., Тюмина О.В. Возможность прогнозирования и предупреждения осложнений первого триместра беременности на основании состояния биоценоза влагалища. Журнал "Медицинский альманах"№4 (9)- 11.-2009. С. 50 -52

39. Мельникова С.Е., Гаджиева Т.С., Орлов В.М., Кольцов М.И. Невынашивание беременности. Учеб. пособие. Ст-Петербург 2006; 28с.

40. Методические подходы к индивидуальному прогнозированию риска невынашивания беременности //Формирование и укрепление общественного здоровья в современных условиях: межрегион, сб. науч. тр. Липецк, 2006. - С. 33-35.

41. Минина В.И. Использование компьютерной морфометрии в исследовании ядрышковых характеристик клеток. Журнал "Современные проблемы науки и образования" №6,- 2008. -с.29

42. Мисник В.В., Грон Е.А., Климова О.И. Молекулярные механизмы невынашивания беременности. Вестн. РУДН. Сер. Медицина. Акуш. и гинекол. 2003; 4: 213-8.

43. Митков В.Г. Иммуномикробиологические аспекты хронических воспалительных заболеваний женских половых органов: : Автор, дисс. .канд. мед. наук — М., 2004 -25с.

44. Модина М.А. Особенности морфофункционального состояния клеточного звена гемостаза при неразвивающейся беременности: Автор, дисс. .канд. мед. наук М., 2009 -25с.

45. Момот А.П. Патология гемостаза принципы и алгоритмы клинико-лабораторной диагностики. СПб. 2006.

46. Мукова Б.Б. Оптимизация тактики ведения и восстановительного лечения женщин с неразвивающейся беременностью в I триместре. Дис. . канд. мед. наук. М., 2003.

47. Мурашко А.В, Кумыкова З.Х. Роль антиагрегантов в акушерской практике Consilium Medicum Том 08/N 6/2006

48. Мусаева Мяхрибан Гусейн Кызы Оптимизация подготовки пациенток с бесплодием при неудачных попытках вспомогательных репродуктивных технологиях: : Автор, дисс. .канд. мед. наук — М., 2009 -25с.

49. Невынашивание беременности как медико-социальная проблема // Медико-социальные проблемы охраны здоровья семьи, матери и ребенка: межрегион, сб. науч. тр. Липецк, 2005. - С. 41-44 (Соавт.: О.Е.Коновалов).

50. Никитина Л.А., Демидова Е.М., Радзинский В.Е., Демидов Б.С., Самоходская Л.М. Молекулярные основы регуляции имплантации и плацентации. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2007; 6 (3): 43-48.

51. Овсянникова Т.В., Сидорова И.С., Данилова О.С. Современный взгляд на иммунологические аспекты невынашивания.// Гинекология 2004; №6: с. 2-7.

52. Петросян Л.А. Оптимизация лимфоцитоиммунотерапии в лечении привычной потери беременности первого триместра, Автореф. М., 2009, с.24

53. Подзолкова Н.М., Истратов В.Г., Золотухина Т.В. и др. Клинические и патогенетические аспекты неразвивающейся беременности. Рос. вестн. акуш.-гинекол. 2003; 2: 40-^.

54. Потапова C.B. Невынашивание беременности как медико социальная проблема, (распространенность, факторы риска, профилактика). Автореферат дисс.канд. мед. наук М,- 2008.- 24с.

55. Радзинский В.Е. Экстраэмбриональные и околоплодные структуры при нормальной и осложненной беременности. В.Е. Радзинский, А.П. Милованов, И.М. Ордиянц и др. М.: Медицинское информадионное агенство, 2004. 393 с.

56. Радзинский В.Е., Димитрова В.И., Майскова И.Ю. Неразвивающаяся беременность. М.: Гэотар — Мед, 2008.

57. Радзинский В.Е., Запертова Е.Ю., Миронов A.B. Прогнозы лечения невынашивания беременности в I триместре прогестагенами. Гинекология 2006; 8(4).

58. Радзинский, В.Е. Генетические и иммунологические аспекты привычного невынашивания беременности / В.Е. Радзинский, Е.Ю. Запертова, В.В. Мисник. // Акушерство и гинекология.-2005.-№6.- С.24-29.

59. Ранние сроки беременности (2-е изд.,испр. и доп.) / Под ред. В.Е. Радзинского, A.A. Оразмурадова .- M.: Status Praesens, 2009. 480с.

60. Серов В.Н., Сидельникова В.М., Жаров Е.В. Привычное невынашивание беременности: современные представления о патогенезе, диагностике и лечении. //В помощь практическому врачу. 2008. С.28-41.

61. Сидельникова В.М. Невынашивание беременности современный взгляд на проблему//Российский Вестник Акушера-гинеколога, -2007. №2. С.62-65.

62. Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности. М.: Триада- X, 2005.-304 с.

63. Сидельникова В.М. Применение дидрогестерона для лечения угрозы прерывания беременности в I триместре. Журнал "Гинекология", том 10, N6, 2008

64. Скворцова М.Ю., Подзолкова Н.М. Профилактика репродуктивных потерь и осложнений гестации у пациенток с невынашиванием беременности// Гинекология №1, том 12 , 2010, с.46-49.

65. Социально-гигиенические и медико-биологические факторы риска невынашивания беременности // Формирование и укрепление общественного здоровья в современных условиях: межрегион, сб. науч. тр. Липецк, 2006. - С. 30-32.

66. Спирина Ю.В. Комбинированная терапия хронического эндометрита у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности: Автореф. дис. канд. мед. наук. Томск -2009-23 с.

67. Степанов В.А. Компьютерная морфометрия иммунокомпетентных клеток в дифференциальной диагностике дисфункций почечного трансплантата: Автореф. дис. канд. мед. наук. Москва 2009 -21 с.

68. Стрижаков А.Н., Игнатко И.В. Потеря беременности. М.: ООО «Мед.инфор.агенство», 2007.- 224с.

69. Сумеди Т.Н. Содержание цитокинов в периферической крови и слизи цервикального канала у женщин с невынашиванием беременности инфекционного генеза. Автореф. дис.кан. мед.наук.-Москва, 2005. 23с.

70. Сыртманов И.Р. Течение беременности, перинатальные исходы у женщин с несостоявшимся абортом в анамнезе. Автореф. дис. . канд. мед. наук. Уфа, 2007.

71. Тетелютина Ф.К., Бушмелева H.H. Уракова H.A., Давтян К.А., Михайлова JI.M., Бадриева Ю.Н. Современные подходы к лекарственной терапии при невынашивании беременности Журнал "Медицинский альманах" №4(13).-11.-2010. С. 88-92

72. Тетруашвили Н.К. Ранние потери беременности (иммунологические аспекты, пути профилактики и терапии). Автореф. дис. доктора мед. наук. М., 2008.

73. Тирская Ю.И. Неразвивающаяся беременность на фоне герпетической инфекции: вопросы патогенеза, диагностики и профилактики: : Автор, дисс. .канд. мед. наук — М., 2008 -25с.

74. Тышкевич О.В. Особенности системы гемостаза у женщин с привычным невынашиванием беременности и наличием в плазме крови антифосфолипидных антител: Автореф. дис. канд. мед. наук. СПб., 2004.- с.24.

75. Факторы риска и индивидуальное прогнозирование самопроизвольного прерывания беременности на различных сроках: методические рекомендации. Рязань, 2008. - 16 с.

76. Фаткуллин И.Ф. Наследственные и приобретенные дефекты системы гемостаза в акушерско-гинекологической практике. М., МЕД пресс-информ, 2002, С.64

77. Хонина H.A., Пасман Н.М., Останин А.А и соав. //Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности. Акуш .- гинек.-2006. №2. с.11-15.

78. Хохлов П.П., Михнина Е.А., Калинина Н.М. и др. Значение иммуноферментного определения аутоантител для диагностики заболеваний репродуктивной системы // Russian Journal of Immunology. -2007. Vol.9, suppl. 4. - P. 144-145.

79. Худоерков P.M., Воронков Д.Н. Количественная оценка нейронов и нейроглии с помощью компьютерной морфометрии.

80. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2010.-№ 1.-С.109-112.

81. Частота невынашивания беременности в зависимости от возраста и семейного положения женщин // Материалы ежегодной науч. конф. Ряз. ГМУ. Рязань, 2007. - С. 119-120 (Соавт.: О. В. Медведева).

82. Чернова Е.П. Демографическая ситуация и репродуктивный кризис современной семьи в России: экономические и социально-психологические аспекты проблемы // Перинатальная психология и психология родительства. № 1. -М., 2008. С. 18-28.

83. Шуршалина А.В. Хронический эндометрит у женщин с патологией репродуктивной функции: Автореф. дис. доктора мед. наук. М., 2007-47с.

84. Щербакова Е.О., Ватазин А.В., Василенко И.А., Валов А.Л., Метелин В.Б. Компьютерная морфометрия лимфоцитов в диагностике хронической трансплантационной нефропатии. Терапевтический архив,-20Ю.-№ 6.-С.46-49.

85. Baruch S., Kaufman D.J., Hudson K.L. Preimplantation genetic screening: a survey of in vitro fertilization clinics//Genet Med. 2008. V.10. - N9.685-690.

86. Bick R.L. Antiphospholipid syndrome in pregnancy//Hematol. Oncol. Clin. North. Am. 2008. V.22. - N.l. - P. 107-20.

87. Bimsara H, Perera, A , Pubudu De Silva , Hemantha Perera. A case control. study on the effect of threatened miscarriage on selected pregnancyoutcomes. Sri Lanka Journal of Obstetrics and Gynaecology 2009; 31: 3438.

88. Bockenstedt P.L. Management of Hereditary Hypercoagulable Disorders. Hematology. Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2006: 444-9.

89. Carp HJA, Shoenfeld Y. Recurrent spontaneous abortions in antiphospholipid syndrome: natural killer cells — an additional mechanism in a multi factorial process. Rheumatology 2007; 46 (10): 1517-9.

90. Choi Y.K., Kwak-Kim J. Cytokine gene polymorphisms in recurrent spontaneous abortions: a comprehensive review//Am. J. Reprod. Immunol. 2008. V.60. - N.2. - P.91-110.

91. Christiansen O.B., Steffensen R., Nielsen H.S., Varming K. Multifactorial Etiology of Recurrent Miscarriage and Its Scientific and Clinical Implications//Gynecol Obstet Invest. 2008. V.66. - N.4. - 257-267.

92. Cirujeda JL, Granado PC. A study on the safety, efficacy, and efficiency of sulodexide compared with acenocoumarol in secondary prophylaxis in patients with deep venous thrombosis. Angiology 2006; 57(1): 53-64.

93. Duckitt K, Qureshi A. Recurrent miscarriage//Am. Fam. Physician. 2008. -V.78. N.8. - 977-978.

94. Elami-Suzin M. Role of natural killer cells in normal pregnancy and recurrent pregnancy loss. / Elami-Suzin M., Mankuta D. / Harefuah. 2007. -Vol.146, №2.-P. 140-144.

95. Haas D.M., Ramsey P.S, Progestogen for preventing miscarriage//Cochrane Database Syst. Rev. 2008. V.16. - N.2 - P.35.

96. Ji Won Kim , Woo Sik Lee , Tae Ki Yoon , Hyun Ha Seok , Jung Hyun Cho , You Shin Kim , Sang Woo Lyu , Sung Han Shim. Chromosomal abnormalities in spontaneous abortion after assisted reproductive treatment. Kim et al. BMC Medical Genetics 2010, 11:153

97. Kaare M., Painter J.N., Ulander V.M. Sex chromosome characteristics andrecurrent miscarriage//Fertil. Steril. 2008. V.90. - N.6. - P.2328-2333.

98. Kirkpatrick G, Ferguson KA, GaoH, Tang S, ChowV, Yuen BH, MaS: A compare is on of sperm aneuploidy rates between in fertile men with normal and abnormal karyotypes. Hum Reprod 2008, 23(7): 1679-1683.

99. Kocher O, Cirovic C, Malynn E. Obstetric complications in patients with hereditary thrombophilia identified using the LCx microparticle enzyme immunoassay: a controlled study of 5,000 patients. Am J Clin Pathol 2007; 127(1): 68-75.

100. Kushnir VA, Frattarelli JL. Aneuploidy in abortuses following IVF and ICSI. J. Assist Reprod Genet 2009; 26 (2-3):93-97.

101. Matsumoto H., Sakai K., Iwashita M. Insulin-like Growth factor Binding Protein-1 (IGFBP-1) Induces Decidualisation of Human Endometrial Stromal Cells via (alpha)5(beta)l Integrin//Mol Hum Reprod. 2008. V.66. - P.333-338.

102. Peerschke E.I., Yin W., Ghebrehiwet B. Platelet mediated complement activation. // Adv. Exp. Med Biol. 2008. - Vol.632. - P.81 -91

103. Rahnama F., Shafiei F., Gluckman P.D. et al. Epigenetic regulacion of human trophoblastic cell migration and invasion/ZEndocrinology. 2006. -V.147. — N.ll. —P.5275 -5283.

104. Salamonsen L.A. Cytokines and chemokines during human embryo implantation: roles in implantation and early placentation. / Salamonsen L.A., Hannan N.J., Dimitriadis E. / Semin. Reprod. Med. 2007.- Vol.25, №6. -P.437-444.

105. Salazar E.L., Calzada L. The role of progesterone in endometrial estradioland progesterone-receptor synthesis in women with menstrual disorders and habitual abortion//Gynecol. Endocrinol. 2007. V.23. -N.4. -P.222-225.

106. Sharony R., Amiel A., Einy R., Fejgin M. Prenatal diagnosis of pericentric inversion in homologues of chromosome 9: a decision dilemma. // Am J Perinatol. 2007 Feb; 24(2): 137-40.

107. Stone S., Pijnenborg R., Vercruvsse L. The placental bed in pregnencies complicated by primary antiphospholipid syndrome//Placenta. 2006. — V.27. -N.4/5. P.457-467.

108. Tayade C. A review of gene expression in porcine endometrial lymphocytes, endothelium and trophoblast during pregnancy success and failure. / Tayade C., Fang Y., Croy B.A. / J. Reprod. Dev. 2007. - Vol.53, №3. -P.455-463.

109. Tuckerman E., Laird S.M., Prakash A., Li T.C. Prognostic value of the measurement of uterine natural killer cells in the endometrium of women with recurrent miscarriage//Hum. Reprod. 2007. V.22. -N.8. - P.2208-2213.

110. Tung E., Demirhan O., Demir C., Tastemir D. Cytogenetic study of recurrent miscarriages and their parents//Genetika. 2007. — V.43. N.4. -P.545-552.

111. Van der Meer A., Lukassen H.G., van Granenbroek B. et al. Soluble HLA-G promotes Thl-type cytokine production by cytokine-activated uterine and peripheral killer cells//Mol. Hum. Reprod. 2007. V.13. - N.2. - P.123-133.

112. Vlaanderen W. Risk factors for structural chromosomal abnormality in > or = 2 miscarriages, as an instrument for selective karyotyping // Ned Tijdschr Geneeskd. 2007 Apr 14; 151(15):863-7.

113. Walch K.T., Huber J.C. Progesterone for recurrent miscarriage: truth and deceptions//Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2008. V.22. - N.2. -P.375-389.

114. Wijesiriwardana A, Bhattacharaya S, Shetty A, Smith N, et al. Obstetric outcome in women with Threatened miscarriage in the First Trimester. Obstet. Gynecol 2006; 107(3): 557-62.

115. Winger E.E. CD57+ cells and recurrent spontaneous abortion//Am. J. Reprod. Immunol. 2007. V.58. - N.4. - P.311-314.

116. Winger E.E. CD57+ cells and recurrent spontaneous abortion//Am. J. Reprod. Immunol. 2007. V.58. - N.4. - P.311-314.

117. Wu S. Obstetrical antiphospholipid syndrome. / Wu S., Stephenson M.D. / Semin. Reprod. Med. 2006. - Vol.24, №1. - P.40-53.

118. Wu S. Obstetrical antiphospholipid syndrome. / Wu S., Stephenson M.D. / Semin. Reprod. Med. 2006. - Vol.24, Jfgl. - P.40-53.

119. Yang C.J. The epidemiology of recurrent miscarriage: a descriptive study of 1214 prepregnant women with recurrent miscarriage. / Yang C.J., Stone P., Stewart A.W. / Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2006. - Vol.46, №4. -P.316-322

120. Yang C.J. The epidemiology of recurrent miscarriage: a descriptive study of 1214 prepregnant women with recurrent miscarriage. / Yang C.J., Stone P., Stewart A.W. / Aust. N. Z. J. Obstet. Gynaecol. 2006. - Vol.46, №4. -P.316-322