Дифференцированный подход в ведении пациентов с алкогольным гепатитом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.28, кандидат наук Комкова, Инна Игоревна

• Комкова, Инна Игоревна
• кандидат наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат наук Комкова, Инна Игоревна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ - с

1.1. Эпидемиология алкогольной болезни печени - с

1.2. Особенности алкогольного поражения печени - с

1.3. Механизмы повреждающего действия алкоголя на печень, роль иммунного воспаления в развитии алкогольной болезни печени - с

1.4. Формы алкогольной болезни печени, их клинические особенности и прогноз - с

1.5. Традиционные методы терапевтического лечения алкогольной болезни печени - с

1.6. Применение будесонида при заболеваниях, связанных с иммунным воспалением — с

1.7. Заключение - с

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ - с. 42 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ - с

3.1. Характеристика пациентов группы А - с

3.2. Характеристика пациентов группы Б - с

3.3. Сравнение исходных данных двух групп - с

3.4. Динамика основных лабораторных показателей в группах - с

3.5. Анализ краткосрочной выживаемости больных (кривые Каплан-Майер) -с

3.6. Сравнительный анализ безопасности преднизолона и будесонида - с

3.7. Возможные предикторы неблагоприятного исхода терапии глюкокортикостероидами - с

3.8. Возможные предикторы летального исхода у больных алкогольным гепатитом тяжелого течения - с

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ - с

выводы

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ПРИЛОЖЕНИЯ

Список сокращений

Anti-HAV IgM - антитела к вирусу гепатита А класса М Anti-HCV - антитела к вирусу гепатита С

ASMase - кислая сфингомиелиназа

CYP2E1 - цитохром Р 450 2Е1

DF - дискриминантая функция

(индекс Maddrey)

HBsAg - поверхностный антиген

вируса гепатита В

IFN - интерферон

Ig - иммуноглобулин

LPS - липополисахарид

МАА - малондиальдегид-

ацетальдегид

MDA - малондиальдегид

NF кВ - ядерный фактор каппа-Би

NK - натуральные киллеры

PDGF - тромбоцитарный фактор

роста

PRRs - паттерн-распознающие рецепторы

ROS - реактивные формы кислорода

SAMe - S-аденозил-Ь-метионин TGFp - трансформирующий фактор роста-бета

TLR - толл-подобные рецепторы

TNFa -туморнекротизирующий

фактор -альфа

(х - среднее арифметическое

р - достоверность различий

с - стандартное отклонение

АБП - алкогольная болезнь печени

АГ - алкогольный гепатит

АДГ - алкогольдегидрогеназа

АЛДГ - альдегиддегидрогеназа

АЛТ - аланиновая

аминотрансфераза

ACT - аспарагиновая

аминотрансфераза

ВОЗ - Всемирная Организация

Здравоохранения

ВРВП - варикозное расширение

вен пищевода

ГГТ - гамма-

глутамилтранспептидаза

ГКС - глюкокортикостероиды

ГРС - гепаторенальный синдром

ДНК - дезоксирибонуклеиновая

кислота

MHO - международное нормализованное отношение

МЭОС - микросомальная этанолокислительная система НАД-

никотинамидадениндинуклеотид ОАГ - острый алкогольный гепатит ПВ - протромбиновое время УЗИ - ультразвуковое исследование ЦП - цирроз печени ЩФ - щелочная фосфатаза ЭГДС-

эзофагогастродуоденоскопия

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Дифференцированный подход в ведении пациентов с алкогольным гепатитом»

ВВЕДЕНИЕ

Употребление спиртных напитков - один из важных аспектов нашей культуры и стиля жизни. Однако чрезмерное употребление алкоголя зачастую приводит к возникновению тяжелой соматической и психиатрической патологии. Хорошо известно, что существует прямая связь между систематическим употреблением алкоголя и повреждением внутренних органов. Один из основных органов-мишеней - это печень, в которой происходят патологические изменения, приводящие к развитию алкогольной болезни печени (АБП). Это заболевание проявляется тремя последовательными стадиями: стеатозом, гепатитом и циррозом [21, 24, 28]. Однако в исследованиях показано, что только у 10-35% лиц длительно, систематически употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах развивается алкогольный гепатит (АГ) и только у 8-20% из них развивается цирроз печени (ЦП) [56]. Следуя данной статистике, вероятность развития алкоголь-ассоциированной болезни печени связана как с характеристикой самого организма человека (пол, возраст, полиморфизм метаболизирующих алкоголь ферментов), так и с наличием таких факторов, как ожирение, инфекции вирусов гепатита С и В [12, 17, 25, 26, 27].

В настоящее время разработан ряд прогностических индексов и шкал, таких как MELD, Maddrey, GASH, ABIC для выделения группы лиц с АГ тяжелого течения из общей когорты пациентов с АБП. Жизненный прогноз таких пациентов оценивается как неблагоприятный и, согласно международным рекомендациям [94], этим пациентам оправдано назначение преднизолона. Известно, что применение системных глюкокортикостероидов (ГКС) сопряжено с целым рядом побочных эффектов, а эффективность их ограничена.

Таким образом, все вышеизложенное определяет актуальность дальнейшего изучения данного вопроса, поиск альтернатив в терапии с

целью повышения ее эффективности и снижения частоты побочных эффектов.

Цель работы: Оценить эффективность и безопасность применения будесонида в сравнении с преднизолоном в лечении алкогольного гепатита тяжелого течения.

Задачи исследования:

1. Оценить ответ на терапию и краткосрочную выживаемость.

2. Сравнить эффективность по динамике воспаления и функциональных печеночных проб.

3. Сравнить безопасность препаратов.

4. Определить факторы, влияющие на ответ на терапию, а также факторы, влияющие на жизненный прогноз пациентов с алкогольным гепатитом тяжелого течения.

Научная новизна

В исследовании впервые в мировой практике применен будесонид в лечении АГ тяжелого течения.

Выявлена взаимосвязь между индексом массы тела (ИМТ) и отсутствием ответа на терапию, а также летальным исходом у пациентов с АГ тяжелого течения.

Выявлено достоверное различие в развитии гепаторенального синдрома (ГРС) на фоне приема будесонида и преднизолона, что позволяет думать об эффективности будесонида в предотвращении развития данного осложнения, и может быть обоснованием к дальнейшим исследованиям.

Результаты исследования позволили предложить применение будесонида в лечении АГ тяжелого течения, а также считать его препаратом выбора у пациентов с сопутствующим нарушением толерантности к глюкозе, а также у пациентов с инфекциями и развитием ГРС на фоне АГ.

Практическая значимость

На основании полученных данных мы показали, что будесонид так же эффективен в лечении АГ тяжелого течения, как и преднизолон. При этом нежелательные явления в целом при назначении будесонида встречались достоверно реже, чем при назначении преднизолона. Также на фоне терапии преднизолоном достоверно чаще развивался ГРС. Различия в развитии гипергликемии, присоединении инфекций оказались на пороге значимости.

Отсутствие ответа на лечение ГКС ассоциировано с более высокими цифрами индексов MELD, ABIC, тяжестью печеночной энцефалопатии, более высоким исходным уровнем общего билирубина.

К независимым факторам, влияющим на жизненный прогноз, относятся: более высокий исходный уровень глюкозы крови, более высокие цифры индекса Lille, общего билирубина на 7-е сутки от начала терапии ГКС.

К независимым факторам, влияющим на краткосрочную выживаемость методом Каплан-Майер, относятся: гипергликемия, наличие инфекции.

С помощью метода четырехполевой корреляции выявлена средняя положительная корреляция между повышенным ИМТ и отсутствием ответа на терапию ГКС, а также связь между повышенным ИМТ и летальным исходом.

Учитывая равную эффективность двух препаратов, нами предложено использовании будесонида для терапии АГ тяжелого течения наряду с преднизолоном. При наличии у пациента с АГ тяжелого течения сопутствующих признаков нарушения толерантности к глюкозе, инфекций, ГРС нами предложено считать будесонид препаратом выбора для лечения таких пациентов.

Реализация результатов исследования

Материалы диссертации могут быть использованы врачами разных специальностей: терапевтами, гастроэнтерологами как в амбулаторных, так и

в стационарных условиях и позволяют добиться улучшения качества ведения и лечения таких пациентов.

Для широкого практического применения предложены:

- лечебная тактика ведения пациентов с АГ тяжелого течения в зависимости от наличия сопутствующих заболеваний;

- критерии оценки жизненного прогноза и прогноза эффективности медикаментозной терапии у больных АГ тяжелого течения.

Результаты диссертации внедрены в практику работы стационара и амбулаторно-поликлинического отделения клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии, гепатологии ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава Росии (директор клиники - академик РАМН, профессор В. Т. Ивашкин).

Материалы диссертации доложены на 18-ой Всероссийской конференции "Гепатология сегодня" (март 2013 г., Москва). Тезисы проведенной работы представлены на 23-м ежегодном конгрессе Азиатско-Тихоокеанской ассоциации по изучению печени (APASL) в июне 2013 г., на конгрессе Hepatology Live в мае 2013 года в Афинах. Также тезисы приняты для представления на 64-м конгрессе Американской ассоциации по изучению печени (AASLD) в ноябре 2013 года.

Материалы исследования используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами четвертого курса лечебного факультета ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова в рамках электива по предмету «Внутренние болезни».

Объём и структура диссертации

Материалы диссертации изложены на 152 страницах машинописного текста. Работа включает: введение, 4 главы, выводы, практические рекомендации, приложения. Библиографический указатель содержит 143 источника литературы (29 отечественных и 114 зарубежных авторов). Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 27 рисунками.

ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Эпидемиология алкогольной болезни печени

Несмотря на огромные усилия, направленные на предотвращение и лечение АБП, алкоголь остается одной из наиболее частых причин как острых, так и хронических заболеваний печени во всем мире [129]. Вклад связанных с употреблением алкоголя летальных исходов в общую смертность составляет в мире 3,7%. [117]. Если исключить смертность, связанную с несчастными случаями/самоубийствами, алкоголь-ассоциированная смертность в Соединенных Штатах Америки в 2006 году составила 22073. Из них 13000 смертей были связаны непосредственно с АБП [71].

АБП представляет существенную медико-социальную значимость и в связи с тем, что она стоит на втором месте (33%) среди причин трансплантации печени в Европе. Лидирующую позицию занимают вирусные гепатиты (38%). На 3-м месте - первичный билиарный цирроз печени (10%) [42].

1.1.1. Распространенность алкогольной болезни печени в мире

Исследователи заявляют, что существует значительная разница в уровне смертности от алкогольного ЦП между странами Европы. Более высокая смертность наблюдается в восточных европейских странах по сравнению с западными, преимущественно в возрасте до 45 лет [83, 135]. На рис.1 представлены страны с тенденцией к снижению смертности от алкогольного ЦП.

Austria,

о »

g g

О

О

0

г»

® *■

a s

1 * 2 "

Belgium

France •

Germany

Hungary

Italy Luxembourg

Netherlands

Greece

V

Norway

^Portugal-

Sweden

Romania

Slovakia

Slovenia„

1 V» i 4

Spam

MM> «we 1M0 «i im> *м am

«ко wî I»»

1«» im ж

Switzerland.

Рисунок 1. Страны с тенденцией к снижению смертности от алкогольного ЦП за период с 1950 по 2010гг [83, 135].

В России уровень смертности от алкогольного ЦП к 2010 году составил 50 человек на 100 тыс. населения [83]. После Российской Федерации особую обеспокоенность Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) вызывают страны бывшего Советского Союза: Литва, Эстония, Латвия, которые наряду с Россией относятся к странам с тенденцией к повышению смертности от ЦП алкогольной этиологии (рис. 2).

lese 1970 1S» 2010 1869 t«0 19Ш> 2010 185» Î970 1Ш 2010 1950 1870 1W 2010 195а iseo zooa isea oio гхя i9ca m 2000 isgo 19м 20x1

Рисунок 2. Страны с тенденцией к повышению смертности от алкогольного ЦП за период с 1950 по 2010гг [83, 135].

Как следует из доклада Минздрава России "Состояние и совершенствование наркологической службы РФ" (октябрь 2010 года), по уровню потребления алкоголя на душу населения наша страна по-прежнему лидирует в мире. Среднедушевое потребление алкогольной продукции в перерасчете на этиловый спирт составляет в России около 15 литров на человека в год [8]. Эксперты констатируют некоторую наметившуюся положительную динамику по отношению к 2008 году в связи со снижением данного показателя с 18 литров до 15. Тем не менее, эти цифры вызывают обеспокоенность. По оценкам ВОЗ, если потребление чистого алкоголя на душу населения превышает 8 литров в год, то это уже опасно для здоровья граждан страны. Каждый добавочный литр сверх определенного ВОЗ предела уносит 11 месяцев жизни у мужчин и 4 месяца жизни у женщин [8].

1.2. Особенности алкогольного поражения печени

1.2.1. Метаболизм этанола

В метаболизме алкоголя участвует ряд ферментативных систем, превращающих этанол в ацетальдегид: желудочная фракция алкогольдегидрогеназы (АДГ), печеночная фракция АДГ и система этанолового микросомального окисления, локализованная в области цитохрома Р450-2-Е 1 (СУР2Е1) [45].

85% этанола окисляется цитозольным ферментом АДГ желудка и печени до ацетальдегида. Ацетальдегид, потенциально токсичный продукт окисления этанола, в свою очередь, при помощи печеночного митохондриального фермента альдегидегидрогеназы (АЛДГ) подвергается дальнейшему окислению до нетоксичного ацетата через стадию ацетил-СоА. В обеих реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), который, присоединяя протон, восстанавливается до НАД.Н [131].

Первый этап метаболизма алкоголя очень важен, поскольку именно он определяет количество этанола, достигающее органов-мишеней, что напрямую зависит от времени нахождения алкоголя в желудке, а именно, от скорости его всасывания, которая, в свою очередь, напрямую ассоциирована с количеством находящейся в желудке пищи. В верхних отделах тонкой кишки процесс всасывания ускоряется. В то же время есть работы, высказывающие предположение, что первая фаза метаболизма этанола происходит в печени, а скорость абсорбции этанола из желудка и тонкой кишки только оказывает влияние на этот процесс [122].

Большое значение придается активности желудочной АДГ, которая зависит от таких факторов, как пол и возраст пациента, принимаемые им лекарственные препараты, колонизация желудка Helicobacter pylori [81, 122].

Окисление этанола в печени включает три метаболических пути, которые могут функционировать параллельно: с использованием АДГ, системы микросомального этанолового окисления (МЭОС) и каталаз пероксисом (рис. 3).

АДГ

Этанол

Ацетальдегид АЛДГ2

Ацетат

АЛДГ1

НАД* —► НАДН

НАД+ —►НАДН

Р4502Е1

2)

Этанол

Ацетальдегид

НАД+ —►НАДН

Каталазы

Этанол

Ацетальдегид

Н202 —► 02

Рисунок 3. Метаболические пути окисления этанола в печени (1) посредством АДГ, 2) посредством МЭОС (СУР2Е1), 3) посредством каталаз пероксисом [122].

Дальнейший метаболизм ацетальдегида протекает с использованием цитозольной АЛДГ1 и/или митохондриальной АЛДГ2, в результате чего образуется ацетат, большая часть которого далее окисляется вне печени. Изучение ферментов, изоферментов и их генов, участвующих в метаболизме этанола, обнаружило их полиморфизм. Именно этот факт может вносить вклад в переносимость этанола отдельными лицами [122].

1.2.2. Понятие «токсической» дозы алкоголя

В отличие от многих других гепатотоксинов, вероятность развития и прогрессирования алкоголь-индуцированного повреждения печени не носит абсолютно дозозависимый характер, так как возникает только у части больных. В этом свете были выделены определенные факторы риска прогрессирования АБП. На первый план, конечно, выходит количество

* 5 8

' I

15

употребляемого алкоголя, но и здесь зависимость между дозой алкоголя и развитием повреждения печени не совсем закономерна [11,31, 32].

В Италии было проведено популяционное исследование «Дионис», цель которого заключалась в изучении болезней печени среди населения. В исследование было включено 6917 жителей двух городов на Севере Италии в возрасте от 12 до 65 лет, что составило 69% общей популяции. В этой когорте среди прочих факторов анализировалось количество употребляемого алкоголя (табл. 1).

Таблица 1. Дневная доза алкоголя и риск развития повреждения печени [36, 37].

Количество Отсутствие АБП, не ЦП Отношение шансов

алкоголя, признаков включая (мультивариантный

г/сут повреждения стадию анализ, 95% доверит.

печени цирроза интервал)

(п=6442) (п=57) (п=35)

Трезвенники 2501 (99,9%) 0 (0%) 1 (0,04%) - -

0,1-30 2666 (99,3%) 13 (0,5%) 4(0,15%) - -

31-60 745 (97,2%) 14(1,8%) 8 (1,0%) 7,5 (3,5-15,9) 10,9 (3,6-33,5)

61-90 276 (93,0%) 14 (4,7%) 7 (2,3%) 20,2 (9,4-43,3) 25,0 (7,9-79,3)

91-120 132 (91,6%) 5 (3,5%) 7 (4,9%) 15,1 (5,3-42,8) 52,9 (16,6-169)

более 120 122 (86,5%) 11 (7,8%) 8 (5,7%) 35,8 (15,7-81,6) 62,3 (20,1-193)

Употребление алкоголя в дозе менее 30 г/день не увеличивало риск развития клинически манифестного ЦП, однако отсутствие гистологического

исследования ткани печени у большинства пациентов в данном исследовании делает этот вывод неоднозначным [36, 37].

На развитие заболевания печени влияет также и вид употребляемого алкогольного напитка. Проведенное в Дании исследование с участием 30 тысяч человек показало, что употребление пива и других спиртсодержащих напитков повышало риск возникновения поражения печени в 2,5 раза по сравнению с употреблением вина [35].

Широко известен и тот факт, что употребление алкоголя вне приемов пищи увеличивает шансы получить АБП в 3,4 раза [37].

Кроме того, важную роль играет продолжительность употребления алкоголя и «стиль» его употребления. Риск развития АБП повышается при злоупотреблении им на протяжении 10-12 лет. Лица, ежедневно употребляющие алкоголь, подвержены развитию заболевания печени в 2,5 раза больше, нежели люди, выпивающие только по выходным дням. В англоязычной литературе в последнее время обсуждается роль в нанесении вреда индивидууму, употребляющему алкоголь, в стиле, называемом «binge drinking», что подразумевает под собой употребление больших доз алкоголя за короткий промежуток времени [70].

1.2.3. Индивидуальные факторы риска, усиливающие гепатотоксическое действие алкоголя

Помимо доз, продолжительности и характера употребления алкогольных напитков исследователями описан ряд индивидуальных факторов риска развития АБП. Интересным представляется вопрос о влиянии пола на частоту развития заболевания. Постулировано, что женщины в два раза более предрасположены к алкоголь-индуцированной гепатотоксичности по сравнению с мужчинами. У женщин может развиваться более тяжелое поражение печени при употреблении более низких доз алкоголя за меньший по продолжительности период времени, чем у мужчин [86]. Это объясняется,

во-первых, разницей в содержании АДГ желудка между мужчинами и женщинами, а именно более низкой активностью изофермента АДГ7, наиболее часто встречающегося среди лиц женского пола [60].

Второй ключевой вопрос в понимании различий подверженности АБП в зависимости от пола связывают с действием эстрогенов, которые повышают чувствительность к эндотоксинам, что сопровождается повышенной экспрессией купферовскими клетками провоспалительных цитокинов, в частности туморнекротизирующего фактора альфа (TNFa) [85, 134, 141].

Кроме этих факторов на течение заболевания печени также влияет ИМТ. В 2010 г. получены результаты проспективного когортного исследования длительностью 6 лет с включением 1 млн. 230 тыс. женщин (средний возраст 56 лет). Показано, что среди женщин с ИМТ от 22,5 до 25 кг/м2, употреблявших алкоголь в количестве менее 70 грамм этанола в неделю, абсолютный риск развития цирроза печени на 1000 женщин в течение 5 лет составил 0,8. Данный показатель увеличивался до 1,0 в случае ИМТ выше 30. Среди женщин, употреблявших алкоголь более 150 грамм в неделю, такой риск составил 2,7 и 5,0 соответственно [69]. Основываясь на полученных данных, авторы пришли к заключению, что избыточная масса тела влияет на развитие ЦП у женщин, употребляющих алкоголь [49, 69, 104, 106, 139].

Дефицит питания не относят к серьезным факторам риска развития АБП. Однако в эксперименте было показано, что некоторые нарушения в диете, в частности употребление в пищу тугоплавких жиров и низкое содержание в ней углеводов, способствуют поражению печени [126].

Восприимчивость к алкогольному поражению печени наследуется, однако не обнаружено генетического маркера, связанного с возможностью развития 5 алкоголизма. Степень элиминации алкоголя у разных людей отличается, по меньшей мере, в 3 раза. Частота алкоголизма выше у

монозиготных, чем у дизиготных близнецов, что подтверждает наличие наследственного дефекта [76].

1.3. Механизмы повреждающего действия алкоголя на печень, роль иммунного воспаления в развитии алкогольной болезни печени

В патогенезе АБП можно выделить следующие основные звенья: токсическое действие алкоголя и его метаболитов, оксидативный стресс, воспаление и иммунный ответ, фиброгенез.

Наибольший вклад в развитие иммунного воспаления вносит иннатная, или врожденная, иммунная система, реализующая свое действие через фагоцитирующие клетки: нейтрофилы, моноциты, макрофаги (клетки Купфера), лимфоциты (натуральные киллеры (NK), гуморальные факторы: комплемент, интерфероны (IFN), паттерн-распознающие рецепторы (PRRs): толл-подобные рецепторы (TLR) [39, 67, 85, 102, 114, 120, 132].

Клиническими доказательствами участия адаптивной иммунной системы в патогенезе АБП является обнаружение циркулирующих антител к измененным алкоголем собственным гепатоцитам, поликлональная гиперпродукция у-глобулинов, выявление в ткани печени CD4 и CD8 Т-лимфоцитов, продукция IFN-y и TNFa [99] в ответ на стимуляцию Т-клеточных рецепторов [39, 61, 62, 65, 137].

Под действием этанола в клетках печени развивается оксидативный стресс, заключающийся в деградации полиненасыщенных жирных кислот реактивными формами кислорода (ROS), накоплении продуктов перекисного окисления липидов, в частности, малондиальдегида (MDA), производных малондиальдегида-ацетальдегида (МАА). MDA и МАА способы реагировать с ДНК, изменяя структурные белки, в результате чего последние приобретают антигенные свойства, стимулируя образование антител [137].

При подробном рассмотрении влияния алкоголя на регуляцию иннатной иммунной системы можно отметить, что в ответ на поступление

этанола отмечается избыточный бактериальный рост в кишечнике (преимущественно за счет грам-негативной флоры), увеличивается проницаемость кишечной стенки, в результате чего в систему воротной вены поступает значительное количество липополисахарида (LPS). Когда LPS-эндотоксин попадает в кровь портальной вены, он связывается с LPS-связывающим белком. LPS-LPS-связанный протеиновый комплекс связывается с рецептором CD 14 клеточной мембраны купферовских клеток печени. Активация купферовских клеток LPS-эндотоксином требует наличия трех клеточных протеинов: CD 14 (так же известный, как антиген дифференцировки моноцитов), toll-подобный рецептор 4 (TLR4), и протеин MD2, который ассоциируется с TLR4 для связывания с LPS-LPS-связанным протеином [111].

Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGF-ß) способствуют активации, миграции и делению звездчатых клеток печени, увеличивая печеночный фиброз [40].

В гепатоцитах этанол превращается в ацетальдегид под действием цитозольного фермента АДГ и микросомального фермента цитохрома CYP2E1. Ацетальдегид превращается в ацетат. Эти реакции производят НАДН и тормозят окисление триглицеридов и жирных кислот. ROS, выработанные CYP2E1, вызывают перекисное окисление липидов и образование белковых карбонилов. Продукты перекисного окисления липидов могут соединяться с ацетальдегидом и протеинами с образованием неоантигенов, которые способны стимулировать аутоиммунный ответ. Торможение протеосом уменьшает катаболизм поврежденных белков и может способствовать накоплению цитокератина и образованию телец Мэллори. Уменьшение ферментов, превращающих гомоцистеин в метионин, повышает концентрацию гомоцистеина, подвергая стрессу эндоплазматический ретикулум. Активация Fas и TNF рецептора 1 (TNF-R1) стимулирует каспазу 8, вызывая повреждение митохондрий и открытие митохондриальных транспортных пор, высвобождение цитохрома С и

активацию каспаз, которые способствуют апоптозу. Активация TNF-R1 ведет к активации ядерного фактора каппа-Би (NF-kB) и экспрессии генов поддерживающих выживание клеток. Также этанол приводит к активации системы комплемента (преимущественно СЗ и С5 его компонентов), препятствует антифибротическому эффекту NK [133].

Останавливаясь более подробно на развитии оксидативного стресса, важно отметить, что LPS через НАДФ-оксидазу активирует NF-kB. Оксидантная активность купферовских клеток через NF-kB вызывает повышение продукции TNFa, а он в свою очередь индуцирует нейтрофильную инфильтрацию и стимулирует продукцию митохондриями оксидантов в гепатоцитах, что ведет к развитию апоптоза [51, 58].

На рис. 4 подробно изложен механизм действия TNFa, который через активацию кислой сфингомиелиназы (ASMase) приводит к апоптозу гепатоцитов. ASMase является лизосомной фосфодиэстеразой, катализирующей реакцию распада сфингомиелина на церамид и фосфохолин. Сфингомиелин синтезируется в люменах аппарата Гольджи. Существует пул сфингомиелина, который участвует в апоптозе. Церамиды - важный компонент клеточной мембраны, подкласс липидных молекул, состоящих из сфингозина и жирной кислоты, соединенных амидной связью, ингибирующих клеточную пролиферацию, стимулирующих апоптоз. Гликосфинголипиды регулируют рост и апоптоз клеток [50, 63, 64, 68, 101].

ТНФ

Кислая сфингом тп и на за

Сфинго I

Сфингом синтета Л

траисф&раза,

Комплекс Гольдам

Гл икос фи нгол и пиды

I

щерамид 1

Глюхоэилцврамид

3)

^ННН а

Фосфо-холин

Гепатоцит

Рисунок 4. Механизм действия ТЫБ, гепатоцитов через активацию АЗМаэе.

приводящии к апоптозу

В то же время при активации А8Мазе, накоплении церамида снижается содержание естественных антиоксидантов клетки 8-аденозил-метионинтрансферазы, 8-аденозил-Ь-метионина (8АМе), глутатиона, что в итоге приводит к гибели клетки.

Апоптоз и повреждение гепатоцитов стимулируют фиброгенетическую активность печеночных миофибробластов. Клетки воспаления (лимфоциты, полиморфноядерные клетки), активируют звездчатые клетки к продукции коллагена.

На систематическое поступление алкоголя в организм стеллатные клетки отвечают выработкой эндогенного каннабиноида 2-АО (2-арахидонилглицерина), который, связываясь с СВ1 рецепторами (каннабиноидные рецепторы 1 типа) в гепатоцитах, провоцирует развитие стеатоза [31, 75, 77].

1.4. Формы АБП, их клинические особенности и прогноз

Принято выделять следующие формы АБП: стеатоз, гепатит, ЦП. Эти формы могут встречаться как изолированно, так и в сочетании друг с другом (рис. 5).

л-егхий

тяжелый

Рисунок 5. Фазы алкогольной болезни печени [4, 18].

1.4.1. Алкогольный стеатоз печени

Стеатоз (жировая печень) - наиболее частая форма алкогольного поражения печени, в изолированном виде выявляется у 50% больных алкоголизмом. Для алкоголиков типична макровезикулярная жировая печень, однако при злоупотреблении алкоголем может наблюдаться и микровезикулярный стеатоз, отражающий более глубокие метаболические процессы, прогноз при котором менее благоприятный. Стеатоз печени протекает, как правило, бессимптомно и диагностируется при обнаружении гепатомегалии. Появление диспепсии (тошнота, рвота) и болевого синдрома обычно связано с недавним употреблением больших доз алкоголя. Показатели функциональных печеночных проб в норме или отмечаются умеренно выраженные цитолитический (повышение активности аланиновой и аспарагиновой аминотрансфераз - AJIT, ACT) и холестатический

синдромы. При морфологическом исследовании печени чаще обнаруживается макровезикулярное ожирение [21, 29].

1.4.2. Алкогольный гепатит

«Алкогольный гепатит» - термин, принятый в Международной классификации болезней (Десятый пересмотр ВОЗ, 1995) и в стандартизации номенклатуры, диагностических критериев и прогноза заболеваний печени и желчных путей [82]. Он применяется для обозначения острых дегенеративных и воспалительных поражений печени, обусловленных алкоголем и способных в большом числе случаев прогрессировать в ЦП. АГ - один из основных вариантов АБП - наряду с алкогольным фиброзом считается предвестником или начальной и обязательной стадией цирроза. Это обозначение лишено указаний на временную протяженность процесса. Целесообразно раздельное рассмотрение острого и хронического АГ.

Острый алкогольный гепатит (ОАГ) - это остро развившаяся, вызванная приемом большой дозы алкоголя болезнь печени. Гистологическая картина ОАГ характеризуется преимущественно нейтрофильной инфильтрацией. Как правило, имеется фоновое хроническое алкогольное поражение печени - стеатогепатит или цирроз. ОАГ возникает, когда поступление алкоголя значительно превышает скорость его метаболизма и такое несоответствие имеет место в течение нескольких дней или недель. Скорость метаболизма этанола в организме человека составляет 90 - 120 мг/кг массы тела в час [14].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Комкова, Инна Игоревна, 2013 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аджигайтканова С. К. Алкогольный гепатит. Основные принципы лечения // Российский медицинский журнал - 2008 - № 1 - С. 15-19.

2. Байкова И.Е., Никитин И.Г., Гогова Л.М. Алкогольная болезнь печени // Русский медицинский журнал - №10 - С. 57.

3. Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей под ред. В.Т. Ивашкина - 2-е изд. - М.: ООО Изд. дом «М-вести» - 2005.

4. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Алкогольная болезнь печени // Русский медицинский журнал - 2001 - ТЗ - № 2 - С. 61-64.

5. Буеверов А.О., Маевская М.В., Ивашкин В.Т. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2005. - Т. 15, №5.-С. 4-10.

6. Внутренние болезни по Тинсли Р. Харрисону - издательство «Практика» - Москва - 2002.

7. Герасимов А.Н. Медицинская статистика. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство» - 2007.

8. Голикова Т.А. Тезисы доклада по теме "Состояние и совершенствование наркологической службы РФ" на конференции "Наркология-2010".

9. Зейтц Гельмут. Алкогольная болезнь печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2001. - Т. 11, № 4. - С. 62-64.

10. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О. Рациональная фармакотерапия в гепатологии. Руководство для практических врачей // М.: Литтерра -2009.

11. Ивашкин В.Т., Буеверов А.О., Маевская М.В. Дифференцированный подход к лечению алкогольных поражений печени // Клинические

перспективы гастроэнтерологии, гепатологии — 2005. — № 5. — С. 813.

12. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Алкогольно-вирусные заболевания печени // М.: Литтера - 2007. - С. 85-118.

13. Калинин А.В. Алкогольная болезнь печени // Фарматека - 2005 - 1(97) -С. 48-55.

14. Калинин А.В. Алкогольная болезнь печени. // Consilium medicum -2001 - экстра-выпуск - С. 6-8.

15. Калинин А.В. Эссенциале Н - опыт применения препарата при алкогольной болезни печени // Consilium Medicum -Том 3- N 3 - 2001.

16. Лечение осложнений цирроза печени: Методические рекомендации для врачей // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2009 - N 3.- С. 82-90.

17. Лопаткина Т.Н., Танащук Е.Л. Алкоголь и хроническая HCV-инфекция // Информационный бюллетень: Вирусные гепатиты. Достижения и перспективы. -2001. - №1(8). - С. 11-14.

18. Маевская М.В. Алкогольная болезнь печени // Клинические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии - 2001 - №1 - С. 4-8.

19. Маевская М.В., М.А. Морозова, В.Т. Ивашкин. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2007 - Т.17 - № 6 -С. 1-10.

20. Наследов A. SPSS 19 профессиональный статистический анализ данных // Спб.: Питер - 2011.

21. Подымова С.Д. Болезни печени // М.: Медицина - 1993. - 548 с.

22. Пропедевтика внутренних болезней. Под редакцией Ивашкина В.Т., Султанова В.А. и Драпкиной О.М. Третье издание // М.: Литтерра -2007.

23. Руднов В.А. Клиническая значимость и возможные пути коррекции гипергликемии при критических состояниях // Consilium medicum - Том 8 - № 7 - С. 54-61.

24. Хазанов А.И. Алкогольная болезнь печени // Российские медицинские вести. - 2002. - Т. 7, №1 - С. 18-24.

25. Хазанов А.И. Современные проблемы вирусных и алкогольных болезней печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2002. — Т. XII, № 2.

26. Хазанов А.И., Васильев А.П., Пехташев С.Г. и др. Значение основных и добавочных этиологических факторов в развитии HCV- и HBV-циррозов печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2001. - Т. 11, № 4. - С. 8.

27. Хазанов А.И., Ивлев А.С., Васильев А.П. и др. Связь циррозов печени с инфицированностью вирусами гепатита В и С // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 1994. - T.III, № 2. -С. 16-21.

28. Хазанов А.И., С.В. Плюснин, С.А. Белякин, А.П. Васильев, А.Н. Бобров, А.И. Павлов, С.Г. Пехташев. Хроническая интоксикация алкоголем и заболевание печени // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии - 2009. - Т.19. - №1. -

C.43-52.

29. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и жёлчных путей // М., Издательский дом "Гэотар-мед", 2002.

30. Affó S, Domínguez М, Lozano JJ, Sancho-Bru Р, Rodrigo-Torres

D, Morales-Ibanez O, Moreno M, Millán С, Loaeza-Del-Castillo A, Altamirano J, García-Pagán JC, Arroyo V, Gines P, Caballería J, Schwabe RF, Bataller R. Transcriptome analysis identifies TNF superfamily receptors as potential therapeutic targets in alcoholic hepatitis // Gut- 2012-May 25.

!

31. Altamirano J, Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new targets for therapy // Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2011 -Aug 9- 8(9): 491-501.

32. Altamirano J, Higuera-de laTijera F, Duarte-Rojo A, Martínez-Vázquez MA, Abraldes JG, Herrera-Jiménez LE, Michelena J, Zapata L, Perez-Hernández J, Torre A, Gonzáles-González JA, Cardenas A, Domínguez M, Arroyo V, Ginés P, Caballería J, Bataller R. The amount of alcohol consumption negatively impacts short-term mortality in Mexican patients with alcoholichepatitis // Am. J. Gastroenterol. - 2011 - Aug; 106(8): 147280.

33. Arora R, Kathuria S, Jalandhara N. Acute renal dysfunction in patients with alcoholic hepatitis // World J. Hepatol. - 2011 - May 27; 3(5):121-4.

34. Basra G, Basra S, Parupudi S. Symptoms and signs of acute alcoholic hepatitis // World J. Hepatol. - 2011 - May 27; 3(5): 118-20.

35. Becker U, Gronbaek M, Johansen D, Sorensen TI. Lower risk for alcohol-induced cirrhosis in wine drinkers // Hepatology - 2002 - Apr; 35(4):868-75.

36. Bellentani S., Pozzato G., Saccoccio G. et al. Clinical course and risk factors of hepatitis C virus related liver disease in the general population: report from the Dionysos study // Gut. - 1999; 44:874-880.

37. Bellentani S, Saccocio G, Costa G et al. Drinking habits as cofactor of risk for alcohol induced liver damage // Gut. - 1997; 41:845-850.

38. Berghe G, Wouters P, Weekers et al. Outcome benefit of intensive insulin therapy in critically ill: insulin dose versus glycemic control // Crit. Care Med.-2003; 31 (22): 359-66.

39. Bone-Larson CL, Simpson KJ, Colletti LM, Lukacs NW, Chen SC, Lira S, Kunkel SL, and Hogaboam CM. The role of chemokines in the immunopathology of the liver // Immunol. Rev. - 177: 8-20, 2000.

40. Borkham-Kamphorst E, Kovalenko E, van Roeyen CR, Gassier N, Bomble M, Ostendorf T, Floege J, Gressner AM, Weiskirchen R. Platelet-derived

l'« J

growth factor isoform expression in carbon tetrachloride-induced chronic liver injury //Lab. Invest. -2008 - Oct; 88(10): 1090-100.

41. Brúha R, Dvorak K, Dousa M, Petrtyl J, Svestka T. Alcoholic liver disease // Prague Med. Rep. - 2009; 110(3): 181-90.

42. Burra P, Senzolo M, Adam R, et al. Liver Transplantation for Alcoholic Liver Disease in Europe: A Study from the ELTR (European Liver Transplant Registry) // American Journal of Transplantation - 2010 - 10; 1: 138-148.

43. Burroughs AK. Liver transplantation for severe alcoholic hepatitis saves lives // J. Hepatol. - 2012 - Aug; 57 (2): 451-2.

44. Bush KR, Bradley KA, McDonell MB, Malone T, Fihn SD; Screening for problem drinking: Comparison of CAGE and AUDIT. Ambulatory Care Quality Improvement Project // J. Gen. Intern. Med. - 1998 - Jun; 13(6):379-88.

45. Caballería J. Current concepts in alcohol metabolism // Ann. Hepatol. -2003 - Apr-Jun; 2(2): 60-8.

46. Carithers RL Jr, Herlong HF, Diehl AM, Shaw EW, Combes B, Fallon HJ, Maddrey WC. Methylprednisolone therapy in patients with severe alcoholic hepatitis. A randomized multicenter trial. // Ann. Intern. Med. - 1989; 110: 685-690.

47. Chae HB. Alcoholic liver disease // Korean J. Gastroenterol. - 2009 May; 53(5): 275-82.

48. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis: Focusing on treatments other than steroids // Can. J. Gastroenterol. - 2012 - Sep; 26(9): 615-20.

49. Day CP. From fat to inflammation // Gastroenterology - 2006 - Jan; 130(1): 207-10.

50. Deevska GM, Rozenova KA, Giltiay NV, Chambers MA, White J, Boyanovsky BB, Wei J, Daugherty A, Smart EJ, Reid MB,Merrill AH Jr, Nikolova-Karakashian M. Sphingomyelinase Deficiency Prevents Diet-

i i

í i

induced Hepatic Triacylglycerol Accumulation and Hyperglycemia in Mice // J.Biol. Chem. - 2009 - Mar 27; 284(13): 8359-68.

51. Dey A, Cederbaum AI. Alcohol and oxidative liver injury // Hepatology -2006; 43(2) Suppl 1: S63-S74.

52. D'Haens GR, Kovács A, Vergauwe P, Nagy F, Molnár T, Bouhnik Y, Weiss W, Brunner H, Lavergne-Slove A, Binelli D, Di Stefano AF, Marteau P. Clinical trial: Preliminary efficacy and safety study of a new Budesonide-MMX® 9 mg extended-release tablets in patients with active left-sided ulcerative colitis //J. Crohns. Colitis. - 2010 Jun; 4(2): 153-60.

53. Domínguez M, Rincón D, Abraldes JG, Miquel R, Colmenero J, Bellot P, et al. A New Scoring System for Prognostic Stratification of Patients With Alcoholic Hepatitis // Am. J. Gastroenterol. - 2008; 103: 2747-2756.

54. Dupont B, Dao T, Joubert C, Dupont-Lucas C, Gloro R, Nguyen-Khac E, Beaujard E, Mathurin P, Vastel E, Musikas M, Ollivier I, Piquet MA. Randomised clinical trial: enteral nutrition does not improve the long-term outcome of alcoholic cirrhotic patients with jaundice // Aliment. Pharmacol. Ther. - 2012 - May; 35(10): 1166-74.

55. Dureja P, Lucey MR. The place of liver transplantation in the treatment of severe alcoholic hepatitis // J. Hepatol. - 2010 - May; 52(5): 759-64.

56. Espinoza P, Ducot B, Pelletier G, Attali P, Buffet C, David B, Labayle D, Etienne JP. Interobserver agreement in the physical diagnosis of alcoholic liver disease // Dig. Dis. Sci. - 1987 - Mar; 32(3): 244-7.

57. Ferenci P, Lockwood A, Mullen K, Tarter R, Weissenborn K, Blei AT. Hepatic encephalopathy-definition, nomenclature, diagnosis, and quantification: final report of the working party at the 11th World Congresses of Gastroenterology, Vienna, 1998 // Hepatology - 2002 - Mar; 35(3): 716-21.

58. Fernández-Checa JC. Alcohol-induced liver disease: when fat and oxidative stress meet // Ann. Hepatol. - 2003 - Apr-Jun; 2(2): 69-75.

59. Frazier TH, Stocker AM, Kershner NA, Marsano LS, McClain CJ. Treatment of alcoholic liver disease // Therap. Adv. Gastroenterol. - 2011 Jan; 4(1): 63-81.

60. Frezza M., di Padova C., Pozzato G. Et al. High blood alcohol levels in women. The role of decreased gastric alcohol dehydrogenase activitry and first-pass metabolism //N. Engl. J. Med. - 1990; 322:95-99.

61. Gao B, Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets// -2011 - Nov; 141(5): 1572-85.

62. Gao B. Cytokines, STATs and liver disease // Cell. Mol. Immunol. - 2005; 2(2): 92-100.

63. Garcia-Ruis C., Colell A., Mari M., et al. Direct effect of ceramide on the mitochondrial electron transport chain leads to reactive oxygen species. Role of mitochondrial glutathione //J. Biol. Chem. - 1997; 272: 11369-771.

64. Garcia-Ruis C., Colell A., et al. Direct interaction of GD3 ganglioside with mitochondria generates reactive oxygen species followed by mitochondrial permeability transition, cytochrome release and caspase activation // FASEB J. - 2000; 14: 847-58.

65. González-Reimers E, Sánchez-Pérez MJ, Santolaria-Fernández F, Abreu-González P, De la Vega-Prieto MJ, Viña-Rodríguez J, Alemán-Vails MR, Rodríguez-Gaspar M. Changes in cytokine levels during admission and mortality in acute alcoholic hepatitis // Alcohol. -2012 - Aug; 46(5): 43340.

66. Goossens N, Ditisheim S, Lanthier N, Spahr L, Hadengue A. Alcoholic steatohepatitis: what's new in 2012? // Rev. Med. Suisse. - 2012 Sep 5; 8(352):1646-8, 1650-1.

67. Gordon S. Alternative activation of macrophages // Nat. Rev. Immunol. 2003 Jan; 3(1): 23-35.

68. Hannun YA, Luberto C., Agraves KM. Enzymes of sphingolipid metabolism: from modular to integrative signaling // Biochemistry. - 2001; 40: 4893-903.

t

69. Hart C, Morrison D, Batty G, et al. Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies // BMJ - 2010; 340: 1240.

70. Hatton J, Burton A, Nash H, Munn E, Burgoyne L, Sheron N. Drinking patterns, dependency and life-time drinking history in alcohol-related liver disease. Addiction. 2009 Apr; 104(4):587-92.

71. Heron M, Hoyert DL, Murphy SL, Xu J, Kochanek KD, Tejada-Vera B. Deaths: final data for 2006 // Natl. Vital. Stat. Rep. - 2009 - Apr 17; 57(14): 1-134.

72. Higuera-de la Tijera M, Pérez-Hernández J, Servín-Caamaño A, Serralde-Zúñiga A, Cruz-Palacios A. The amount of alcohol intake, upper gastrointestinal bleeding, acute renal failure and hepatic encephalopathy as the risk factors implied in the increase of the patients with alcoholic hepatitis // Rev. Gastroenterol. Mex. -2009 - Oct-Dec;74(4): 306-13.

73. Hochhaus G, Derendorf H, Möllmann HW, et al. 4. Hochhaus G, Derendorf H, Möllmann HW, et al. Pharmacodynamic aspects of glucocorticoid action // Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 61-79 (1996).

74. Horie Y, Yamagishi Y, Ebinuma H, Hibi T. Therapeutic strategies for severe alcoholic hepatitis // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. - 2011 -Nov; 35(11): 738-44.

75. Jeong W.I., Osei-Hyiaman D., Park O., et al. Paracrine activation of hepatic CB 1 receptors by stellate cellderived endocannabinoids mediates alcoholic fatty liver // J. Hepatol. - 2008 - Mar; 48 (3): 465-70.

76. Jonsson E, Nilsson T. Alcohol comsumption in monozygotic and dizygotic pairs of twins //Nord. Hyg. Tidskr. - 1968; 49(1): 21-5.

77. Julien B, Grenard P, Teixeira-Clerc F, Van Nhieu JT, Li L, et al. Antifibrogenic role of the cannabinoid receptor CB2 in the liver // Gastroenterology - 2005; 128: 742-755.

78. Kendrick SF, Henderson E, Palmer J, Jones DE, Day CP. Theophylline improves steroid sensitivity in acute alcoholic hepatitis // Hepatology - 2010 Jul; 52(1): 126-31.

79. Kim W., Biggins S., Kremers W. et al. Hyponatriemia and Mortality among patients on Liver-Transplant waiting list //NEJM - 2008. Vol. 359, N 10.

80. Kulkarni K, Tran T, Medrano M, Yoffe B, Goodgame R. The role of the discriminant factor in the assessment and treatment of alcoholic hepatitis // J. Clin. Gastroenterol. - 2004; 38: 453-459.

81. Kuntz E., Kuntz H. Hepatology Principles and Practice // Taylor & Francis, NY, USA, pp. 1 - 689, Springer-Verlag Berlin, Heiderberg, 2002; 52-5466.

82. Leevy CB, Leevy CM. Alcoholic liver disease // Compr. Ther. - 1994; 20(1): 6-9. Review.

83. Leon D // EASL Greece - 2010.

84. Liangpunsakul S. Clinical characteristics and mortality of hospitalized alcoholic hepatitis patients in the United States // J. Clin. Gastroenterol. - 2011 - Sep; 45(8): 714-9.

85. Lieber CS. Biochemical and molecular basis of alcohol-induced injury to liver and other tissues // N. Engl. J. Med. - 1988 - Dec 22; 319(25): 163950. Review.

86. Limuro Y., Frankenberg M., Arteel G. et al. Female rats exhibit greater susceptibility to early alcohol-induced liver injury than males // Am. J. Physiol. - 1997; 272: G1186-G1194.

87. Louvet A, Diaz E, Dharancy S, Coevoet H, Texier F, Thevenot T, Deltenre P, Canva V, Plane C, Mathurin P. Early switch to pentoxifylline in patients with severe alcoholic hepatitis is inefficient in non-responders to corticosteroids // J. Hepatol. - 2008 - Mar, 48 (3): 465-70.

88. Louvet A, Wartel F, Castel H, et al. Infection in patients with severe alcoholic hepatitis treated with steroids: early response to therapy is the key factor // Gastroenterology - 2009 - 137; 2: 541-548.

- • r f ' I

89. Lucey MR. Liver transplantation in patients with alcoholic liver disease // Liver Transpl. - 2011 - Jul; 17(7): 751-9.

90. Maddrey WC, Boitnott JK, Bedine MS, Weber Jr FL, Mezey E, White Jr RI. Corticosteroid therapy of alcoholic hepatitis // Gastroenterology - 1978; 75: 193-199.

91. Manns MP, Woynarowski M, Kreisel W, Lurie Y, Rust C, Zuckerman

E, Bahr MJ, Günther R, Hultcrantz RW, Spengler U, Lohse AW, Szalay

F, Färkkilä M, Pröls M,Strassburg CP; European AIH-BUC-Study Group Budesonide induces remission more effectively than prednisone in a controlled trial of patients with autoimmune hepatitis // Gastroenterology -2010-Oct; 139(4): 1198-206.

92. Mathurin P, Abdelnour M, Ramond MJ, Carbonell N, Fartoux L, Serfaty L, Valla D, Poupon R, Chaput JC, Naveau S. Early change in bilirubin levels is an important prognostic factor in severe alcoholic hepatitis treated with prednisolone // Hepatology - 2003 - Dec; 38(6): 1363-9.

93. Mathurin P, Louvet A, Dharancy S. Treatment of severe forms of alcoholic hepatitis: where are we going? // J. Gastroenterol. Hepatol. - 2008 - Mar; 23 Suppl. l:S60-2.

94. Maturin P, Lucey M.R., Management of alcoholic hepatitis // Journal of Hepatology-2012 - volume 56, supplement 1.

95. Mathurin P, Moreno C, Samuel D, Dumortier J, Salleron J, Durand F, Castel H, Duhamel A, Pageaux GP, Leroy V, Dharancy S, Louvet A, Boleslawski E, Lucidi V, Gustot T, Francoz C, Letoublon C, Castaing D, Belghiti J, Donckier V, Pruvot FR, Duclos-Vallee JC. Early liver transplantation for severe alcoholic hepatitis // N. Engl. J. Med. - 2011 - Nov 10; 365(19): 1790-800.

96. Mathurin P, O'Grady J, Carithers RL, Phillips M, Louvet A, Mendenhall CL, Ramond MJ, Naveau S, Maddrey WC, Morgan TR. Corticosteroids improve short-term survival in patients with severe alcoholic hepatitis: metaanalysis of individual patient data // Gut. - 2011 - Feb; 60(2): 255-60.

i i

m<

. t ' \ Vi • i , ■>" <

97. Mathurin P. Is alcoholic hepatitis an indication for transplantation? Current management and outcomes // Liver Transpl. - 2005 - Nov; (11 Suppl. 2): S21-4.

98. Mato J. M., Camara J., et al. SAME in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial // J. Hepatol. - 1999 - Jun; 30 (6): 1081-9.

99. McClain C.J., Barve S., et al. Tumor necrosis factor and alcoholic liver disease // Alcohol. Clin. Exp. Res. - 1998; 22: 248-52.

100. Mendenhall CL, Moritz TE, Roselle GA, Morgan TR, Nemchausky BA, Tamburro CH, Schiff ER, McClain CJ, Marsano LS, Allen JI, et al. Protein energy malnutrition in severe alcoholic hepatitis: diagnosis and response to treatment. The VA Cooperative Study Group #275 // J. Parenter Enteral. Nutr. - 1995 Jul-Aug; 19(4): 258-65.

101. Merrill AH, Jr. Lingrell S, Wang E, et al. Sphingolipid biosynthesis de novo by rat hepatocytes in culture. Ceramide and sphingomyelin are associated with, but not required for, very low-density lipoprotein secretion // J. Bio. Chem. - 1995; 270: 13834-41.

102. Miller AM, Horiguchi N, Jeong WI, Radaeva S, Gao B. Molecular mechanisms of alcoholic liver disease: innate immunity and cytokines // Alcohol Clin. Exp. Res. - 2011 - May; 35(5): 787-93.

103. Moore KP, Wong F, Gimis P, et al. The management of ascites in cirrhosis: report on the consensus conference of the International Ascites Club // Hepatology - 2003; 38:258-266.

104. Naveau S, Cassard-Doulcier AM, Njiké-Nakseu M, Bouchet-Delbos L, Barri-Ova N, Boujedidi H, Dauvois B, Balian A, Maitre S, Prévôt S, Dagher I, Agostini H,Grangeot-Keros L, Emilie D, Perlemuter G. Harmful effect of adipose tissue on liver lesions in patients with alcoholic liver disease // J. Hepatol. - 2010 - Jun; 52(6): 895-902.

105. Naveau, S, Chollet-Martin S, Dharancy S, Mathurin P, Jouet P, Piquet MA, Davion T, Oberti F, Broët P, Emilie D; Foie-Alcool group of the

Association Française pour l'Etude du Foie. A double-blind randomized controlled trial of infliximab associated with prednisolone in acute alcoholic hepatitis // Hepatology - 2004 May; 39(5): 1390-7.

106. Naveau S, Giraud V, Borotto E, Aubert A, Capron F, Chaput JC. Excess weight risk factor for alcoholic liver disease // Hepatology - 1997 Jan; 25(1): 108-11.

107. Nguyen-Khac E, Thevenot T, Piquet MA, Benferhat S, Goria O, Chatelain D, Tramier B, Dewaele F, Ghrib S, Rudler M, Carbonell N, Tossou H, Bental A, Bernard-Chabert B, Dupas JL; AAH-NAC Study Group. Glucocorticoids plus N-acetylcysteine in severe alcoholic hepatitis // N. Engl. J. Med. - 2011 - Nov 10; 365(19): 1781-9.

108. O'Shea RS, Dasarathy S, et al. Alcoholic liver disease. AASLD practice guidelines //Hepatology - 2010. Vol. 51, N 1.

109. O'Connor PG, Schottenfeld RS. Patients with alcohol problems // N. Engl. J. Med. - 1998 - Feb 26; 338(9): 592-602. Review.

110. Patel D, McPhail MJ, Cobbold JF, Taylor-Robinson SD. Hepatic encephalopathy // Br. J. Hosp. Med. (Lond). - 2012 Feb; 73(2): 79-85.

111. Petrasek J, Mandrekar P, Szabo G. Toll-like receptors in the pathogenesis of alcoholic liver disease // Gastroenterol. Res. Pract. - 2010; 2010.

112. Pittas AG, Siegel RD, Lau D. Insulin therapy and in hospital mortality in critically ill patients: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials // JPEN - 2006; 30 (22): 164-72

113. Prakash R, Mullen KD. Mechanisms, diagnosis and management of hepatic encephalopathy //Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. - 2010 - Sep; 7(9):515-25.

114. Ramaiah SK, Jaeschke H. Role of neutrophils in the pathogenesis of acute inflammatory liver injury // Toxicol. Pathol. - 2007 - Oct;35(6):757-66.

115. Takahashi K, Kozuma Y, Suzuki H, Tamura T, Maruyama T, Fukunaga K, Murata S, Ohkohchi N. Human platelets promote liver regeneration with Kupffer cells in SCID mice // Surg. Res. - 2012 - Dec 5.

116. Reep GL, Soloway RD. Recent and currently emerging medical treatment options for the treatment of alcoholic hepatitis // World J. Hepatol. - 2011 -Aug 27; 3(8): 211-4.

117. Rehm J, Taylor B. Global burden of disease from alcohol, illicit drugs and tobacco // Drug and Alcohol. Review - 2006 - 25; 6: 503-513.

118. Ripoche J. Blood platelets and inflammation: their relationship with liver and digestive diseases // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. -2011 May; 35(5): 353-7.

119. Sargent S. The aetiology, management and complications of alcoholic hepatitis // Br. J. Nurs. - 2005 - May 26-Jun 8; 14(10): 556-62.

120. Seki E, Schnabl B. Role of innate immunity and the microbiota in liver fibrosis: crosstalk between the liver and gut // J. Physiol. - 2012 - Feb 1; 590 (Pt 3): 447-58.

121. Seow CH, Benchimol EI, Griffiths AM, Otley AR, Steinhart AH. Budesonide for induction of remission in Crohn's disease // Cochrane Database Syst. Rev. - 2008 - Jul 16; (3).

122. Sherman, V. Preedy, R.R.Watson. Ethanol and the Liver Mechanisms and Management Ed. by D.I.N. //Taylor & Francis, NY, USA - 2002 - pp. 1 -689.

123. Sheth M, Riggs M, Patel T. Utility of the Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) score in assessing prognosis of patients with alcoholic hepatitis // BMC Gastroenterol. - 2002; 2: 2.

124. Sidhu SS, Goyal O, Singla M, Bhatia KL, Chhina RS, Sood A. Pentoxifylline in severe alcoholic hepatitis: a prospective, randomised trial // J. Assoc. Physicians India. - 2012 - May; 60: 20-2.

125. Sidhu SS, Goyal O, Singla P, Gupta D, Sood A, Chhina RS, Soni RK. Corticosteroid plus pentoxifylline is not better than corticosteroid alone for *

/

improving survival in severe alcoholichepatitis (COPE trial) // Dig. Dis. Sci. -2012 - Jun; 57(6): 1664-71.

126. Singal AK, Charlton MR. Nutrition in alcoholic liver disease // Clin. Liver Dis. - 2012 - Nov; 16(4): 805-26.

127. Singal AK, Duchini A. Liver transplantation in acute alcoholic hepatitis: Current status and future development // World J. Hepatol. - 2011 - Aug 27; 3(8): 215-8.

128. Singal AK, Walia I, Singal A, Soloway RD. Corticosteroids and pentoxifylline for the treatment of alcoholic hepatitis: Current status // World J. Hepatol. - 2011- Aug 27; 3(8): 205-10.

129. Sofair AN, Barry V, Manos MM, Thomas A, Zaman A, Terrault NA, Murphy RC, Stabach N, Huie S, Van Ness G, Bell BP, Bialek S. The epidemiology and clinical characteristics of patients with newly diagnosed alcohol-related liver disease: results from population-based surveillance // J. Clin. Gastroenterol. - 2010 - Apr; 44(4): 301-7.

130. Stewart S, Prince M, Bassendine M, Hudson M, James O, Jones D, Record C, Day CP. A randomized trial of antioxidant therapy alone or with corticosteroids in acute alcoholic hepatitis // J. Hepatol. - 2007 - Aug; 47(2):277-83.

131. Strohle A, Wolters M, Hahn A. Alcohol intake-a two-edged sword. Part 1: metabolism and pathogenic effects of alcohol // Med. Monatsschr. Pharm.-2012-Aug; 35(8): 281-92.

132. Szabo G, Petrasek J, Bala S. Innate immunity and alcoholic liver disease // Dig. Dis. - 2012; 30 Suppl 1: 55-60.

133. Szabo G. New insights into the molecular mechanisms of alcoholic hepatitis: a potential role for NF- B activation? // J. Lab. Clin. Med. - 2000 -135: 367-369, 35.

134. Thurman R. Mechanisms of hepatic toxicity II. Alcoholic liver injury involves activation of Kupffer cells by endotoxin // Am. J. Physiol. - 1998275.

135. Tomkins S, Collier T, Oralov A, Saburova L, McKee M, Shkolnikov V, Kiryanov N, Leon DA. Hazardous alcohol consumption is a major factor in male premature mortality in a typical Russian city: prospective cohort study 2003-2009 // PLoS One. - 2012 - 7(2): 30274.

136. Trabut JB, Thepot V, Sogni P, Pol S. Alcoholic hepatitis // Rev. Med. Interne. -2012 - Jun; 33(6): 311-7.

137. Tsukamoto H, Lu SC. Current concepts in the pathogenesis of alcoholic liver injury//FASEB J.-2001 - 15(8): 1335-1349.

138. Wagner M, Lampinen M, Sangfelt P, Agnarsdottir M, Carlson M. Budesonide treatment of patients with collagenous colitis restores normal eosinophil and T-cell activity in the colon // Inflamm. Bowel Dis. - 2010 -Jul; 16(7): 1118-26.

139. Wree A, Kahraman A, Gerken G, Canbay A. Obesity affects the liver - the link between adipocytes and hepatocytes // Digestio- 2011; 83(1-2): 124-33. Epub 2010 Nov 1.

140. Wu CC, Yeung LK, Tsai WS, Tseng CF, Chu P, Huang TY, Lin YF, Lu KC. Incidence and factors predictive of acute renal failure in patients with advanced liver cirrhosis // Clin. Nephrol. - 2006 - Jan; 65(1): 28-33.

141. Yin M., Ikejima K., Wheeler M. et al. Estrogen is involved in early alcohol-induced liver injury in rat enteral feeding model // Hepatology - 2000 -31:117-123.

142. Zandieh I, Krygier D, Wong V, Howard J, Worobetz L, Minuk ^Witt-Sullivan H, Yoshida EM. The use of budesonide in the treatment of autoimmune hepatitis in Canada // Can. J. Gastroenterol. - 2008 - Apr; 22(4): 388-92.

143. Zapata-Irrison L, Jurado-Nunez J, Altamirano-Gomez J. MELD or Maddrey?: comparison of 2 forecasting models in patients with hepatitis toxic alcohol // Rev. Gastroenterol. Mex. - 2008 Apr-Jun; 73(2): 57-62.