Особенности изучения фармакокинетики актопротекторных средств в эксперименте на примере бромантана и хлодантана тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Сафроненко, Андрей Владимирович

• Сафроненко, Андрей Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Сафроненко, Андрей Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Основные фармакологические свойства бромантана.

1.2. Основные фармакологические свойства хлодантана.

Глава 2. Материалы и методы исследования.

2.1. Методы количественного определения соединений.

2.2. Методы экстракции соединений.

2.3. Фармакокинетические модели и методы изучения фармакокинетических свойств соединений.

2.4. Статистические методы обработки данных.

Глава 3. Фармакокинетика бромантана.

3.1. Фармакокинетика бромантана в плазме крови.

- 3.2. Фармакокинетика бромантана в мозге.

3.3. Фармакокинетика бромантана в жировой ткани.

3.4. Фармакокинетика бромантана в легких.

3.5. Фармакокинетика бромантана в печени.

3.6. Фармакокинетика бромантана в почках.

3.7. Фармакокинетика бромантана в семенниках.

3.8. Фармакокинетика бромантана в скелетных мышцах.

Глава 4. Фармакокинетика хлодантана.

4.1. Фармакокинетика хлодантана в плазме крови.

4.2. Фармакокинетика хлодантана в мозге.

4.3. Фармакокинетика хлодантана в жировой ткани.

4.4. Фармакокинетика хлодантана в легких.

4.5. Фармакокинетика хлодантана в печени.

4.6. Фармакокинетиаи хлодантана в почках.

4.7. Фармакокинетика хлодантана в семенниках.

4.8. Фармакокинетика хлодантана в скелетных мышцах.

Глава 5. Сравнительная характеристика фармакокинетики распределения бромантана и хлодантана в исследованных тканях.

Выводы.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Особенности изучения фармакокинетики актопротекторных средств в эксперименте на примере бромантана и хлодантана»

Актуальность работы. Фармакокинетика позволяет решать ряд задач от простого описания процессов поглощения, распределения, метаболизма и элиминации препаратов до решения проблем оптимизации лечения больных (Кар-кищенко Н.Н., Хоронько В.В. 2001; Weiss М., 1998). Фармакокинетика позволила перейти от полуэмпирических подходов к твердой количественной оценке ряда параметров проводимой фармакотерапии. Поэтому весьма актуальной является возможность прогнозирования изменений уровней концентрации лекарственных препаратов в различных областях организма с помощью фармако-кинетических моделей. В связи с этим мультикомпартментный анализ стал тем ведущим механизмом в исследовании фармакокинетики препаратов, с помощью которого осуществляется детальное описание (поэтапная оценка) процессов фармакокинетики, для чего используются многокамерные фармакокинети-ческие модели (Krzyzanski, Jusko 1997,2000).

В последнее время актопротекторы выделены как особый класс соединений и лекарственных препаратов, способных нормализовать, а также улучшить нарушенные функции организма, вызванные патологическими процессами или стрессорными воздействиями (Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., 1982; Морозов И.С., Климова Н.В., Авдюнина Н.И., 1995; Сергеева С.А., Хоронько В.В., Красных JI.M., 1995). Различными исследователями установлено, что актопротекторы не только влияют на функции ЦНС (Ветляева О.А., Барчуков В.Г., Морозов И.С., Саленко Ю.А., Жирнов Е.Н. 2000), но и благотворно воздействуют на процессы овогенеза и сперматогенеза (Кузубова Е.А., Бугаева Л.И., Спасов А.А. 2003, 2004) и иммунные процессы; вызывают резистентность организма к неблагоприятным внешним воздействиям (Галушина Т.С., Фадеева Т.А., Арцимович Н.Г., 1996). В литературе имеются данные об использовании этих препаратов в психиатрии для лечения эпилепсии и болезни Паркинсона; в спортивной медицине, а также об их назначении здоровым лицам (операторам, машинистам и др.) при утомлении и для повышения работоспособности, особенно физической, в экстремальных условиях (гипоксия, перегревание, переохлаждение и т.д.) (Морозов И.С.,Петров В.И, Сергеева С.А., 2001). В связи с проводимыми исследованиями возникла потребность в изучении содержания актопротекторных препаратов в различных тканях и отделах организма с тем, чтобы оценить степень влияния этих препаратов на протекающие в них процессы.

Актопротекторные вещества по химической структуре включают различные лекарственные препараты, в том числе созданные на основе адамантана -бромантан и хлодантан.

Целью исследования явилось изучение особенностей фармакокинетики актопротекторов (бромантана и хлодантана), а также фармакокинетическое моделирование для оценки их распределения в ткани и органы в условиях эксперимента.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи: 1. Разработать компартментные фармакокинетические модели распределения актопротекторов бромантана и хлодантана из плазмы крови в ткани экспериментальных животных.

2. Изучить особенности распределения актопротекторов из плазмы крови в ткани экспериментальных животных: мозг, печень, семенники, скелетные мышцы, почки, легкие, жировую ткань.

3. Определить величины фармакокинетических параметров компар-тментных фармакокинетических моделей для оценки степени и скорости проникновения и удаления изучаемых препаратов в ткани.

Научно-практическая значимость. Анализ результатов, полученных в ходе настоящего исследования, будет направлен на разработку и обоснование комплексного подхода к оценке особенностей фармакокинетики адаптогенов.

Применены фармакокинетические модели описывающие фармакокинетику бромантана и хлодантана, которые создали основу для решения ряда теоретических и прикладных проблем, что впервые позволило установить особенности фармакокинетики распределения данных актопротекторов.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Существуют три вида тканей, характеризующихся различными скоростями обмена бромантана с плазмой крови:

- ткани, быстро приходящие в равновесие с плазмой крови (мозг, печень, семенники);

- ткани, для которых характерна средняя скорость переноса из плазмы крови (почки);

-ткани, медленно приходящие в равновесие с плазмой крови (легкие, скелетные мышцы, жировая ткань).

2. Существуют два вида тканей, характеризующихся различными скоростями обмена хлодантана с плазмой крови:

-ткани, быстро приходящие в равновесие с плазмой крови (мозг, печень, семенники, почки, легкие, скелетные мышцы);

-ткани, медленно приходящие в равновесие с плазмой крови (жировая ткань).

3. Для описания фармакокинетики переноса препаратов в ткани, быстро приходящие в равновесие с плазмой крови, следует использовать двухкамерную модель с учетом всасывания. Для остальных тканей - трехкамерную фарма-кокинетическую модель с учетом всасывания.

Научная новизна: -разработаны компартментные фармакокинетические модели распределения актопротекторов бромантана и хлодантана из плазмы крови в ткани животных

-изучены особенности фармакокинетики актопротекторов бромантана и хлодантана с помощью разработанных компартментных фармакокинетиче-ских моделей их распределения из плазмы крови в ткани животных

-получены параметры, характеризующие степень и скорость распределения актопротекторов из плазмы крови в ткани: мозг, печень, семенники, скелетные мышцы, почки, легкие, жировая ткань

-проведена оценка значений параметров фармакокинетических моделей бромантана и хлодантана.

Апробация работы. Основные положения диссертации представлены на IX Российском Научном Конгрессе "Человек и лекарство" ( Москва, 2002), на X Российском Научном Конгрессе "Человек и лекарство"( Москва, 2003), на 57-ой Итоговой научной конференции молодых ученых и специалистов Рост-ГМУ (Ростов-на-Дону, 2003), на Научно-практической конференции молодых ученых «Ученье будущего» (Одесса, 2003), на III Международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2003), на IV Научной сессии РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2004), на III Научном симпозиуме «Improving Research for a Common Future» (Кельн (ФРГ), 2004), на IV Межвузовской международной конференции «Обмен веществ приадаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2005), в журнале «Биомедицина» №1 (Москва,2005).

По теме диссертации опубликованно 12 научных работ.

Структура и объем работы

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Сафроненко, Андрей Владимирович

104 Выводы:

1. На основании проведенного исследования изучены особенности распределения бромантана и хлодантана в органы и ткани экспериментальных животных. Предложены мультикомпартментные фармакокинетические модели, количественно описывающие эти особенности.

2. Впервые использовалась ФК модель для описания биодоступности изучаемых соединений в ткани, в которую включен дополнительный компартмент, характеризующий величину проникновения и степень насыщения тканей.

3. Установлено, что существуют три вида тканей, характеризующихся различными скоростями обмена бромантана с плазмой крови. Первый - это ткани, быстро приходящие в равновесие с плазмой крови (мозг, печень, семенники); второй — ткани, для которых характерна средняя скорость переноса (почки); третий - ткани, медленно приходящие в равновесие с плазмой крови (легкие, скелетные мышцы, жировая ткань).

4. В отличие от бромантана для хлодантана оказано существование только двух видов тканей, характеризующихся различными скоростями обмена хлодантана с плазмой крови: первый - ткани, быстро приходящие в равновесие с плазмой крови (мозг, печень, семенники, почки, легкие, скелетные мышцы); второй - ткани, медленно приходящие в равновесие с плазмой крови (жировая ткань).

5. Установлено, что для описания фармакокинетики в тканях, быстро приходящих в равновесие с плазмой, должна использоваться двухкамерная модель с учетом всасывания. Для остальных тканей - трехкамерная модель с учетом всасывания.

6. Предложенные ФК модели позволяют прогнозировать степени насыщения тканей и скорости проникновения препарата в них, а также скорости удаления препарата из этих тканей, что позволяет регулировать степени кумуляции препаратов с помощью методов с мультикомпартментной фармакокинетики.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Сафроненко, Андрей Владимирович, 2006 год

1. Агафонов А.А., Пиотровский В.К. Программа м-1 расчета системных параметров фармакокинетики модельно независимым методом статистических моментов //В сб.: Актуальные вопр. клин. фарм. (XV конф. по клин. фарм. с международ, участ.). Волгоград: 1990. С.7.

2. Александрова, А.Е. Влияние гутимина на некоторые показатели углеводного обмена // Фармакология амидиновых соединений. Кишинев, 1972. - С.123-126.

3. Бобков, Ю.Г. Фармакологическая коррекция умственной и физической работоспособности / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов // Фармакологическая регуляция процессов утомления. М., 1982.- С. 7-33.

4. Бобков, Ю.Г. Изменение уровня катехоламинов в органах при стимуляции работоспособности фенамином / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, Ф.Ю. Ра-чинский // Регуляторные функции биогенных аминов. Л., 1970. - С.12-14.

5. Бобков, В.Г. Влияние гутимина и некоторых его солей на работоспособность / В.Г. Бобков, B.C. Плотникова, Ю.Д. Старостина // Фармакология амидиновых соединений. Кишинёв. 1972, С. 86-96.

6. Бобков, Ю.Г. Фармакологическая регуляция процессов восстановления после интенсивных мышечных нагрузок / Ю.Г. Бобков, А.В. Смирнов // Научные основы и методы повышения спортивной работоспособности. Киев. -1975, С. 28-32.

7. Бугаева, Л.И. Исследование острой токсичности бемитила и бромантана / Л.И. Бугаева, А.А. Спасов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т.63. -№6. - С.53-57.

8. Ю.Вальдман, А.В. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса / А.В. Вальдман, М.М. Козловская, О.С. Медведев М.: Медицина. 1980 -55с.

9. Виноградов В.М. Дальнейшее изучение и сравнительная характеристика потенциальных стимуляторов высшей нервной деятельности / В.М. Виноградов, А.Т. Гречко // Фармакология и токсикология. 1981. - №10. - С. 108 -111.

10. З.Виноградов, В.М. Гипоксия как фармакологическая проблема / Ю.Ю. Урю-ков // Фармакология и токсикология. 1985. - №4. - С.9 - 20.

11. Волькенштейн, М.В. Молекулярная биофизика / М.: Наука. 1975. С.354 -479.

12. Волькенштейн, М.В. Общая биофизика/М.: Наука. 1978. -С.433 -479.

13. Галушина, Т.С. Экспериментальная оценка роли нового нейротропного препарата бромантана в регуляции клеточного иммунитета / Т.С. Галушина, Т.А. Фадеева, Н.Г. Арцимович // Иммунология. 1996. - №4 - С.28 - 30.

14. Галушина, Т.С. Исследование роли нейротропного препарата бромантана в регуляции гуморального иммунитета / Т.С. Галушина, Т.А. Фадеева, Н.Г. Арцимович // Иммунология. 1996. - №4 - С.31 - 45.

15. Горьков, В.А. Клиническая фармакокинетика психотропных препаратов: общие и прикладные вопросы // Актуальные вопр. клин. фарм. XV конф. по клин. фарм. с международ, участ. Волгоград: 1990. С.32.

16. Горьков, В.А. Концептуальные модели фармакокинетики // Современное состояние и перспективы развития фармакокинетики Третья Всесоюзн. конф. по фармакокинетике. М: 1991.-С.18.

17. Горьков, В.А. Кинетика биотрансформации // К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов Биотрансформация лекарственных веществ. М: Медицина. 1981. - С. 140187.

18. Горьков В.А. Клиническая фармакокинетика психотропных препаратов: состояние проблемы и перспективы / В.А. Горьков, Э.И. Минскер, JI.A. Сирота // Экспериментальная и клиническая фармакокинетика. М: 1988. С.94 -101.

19. Грецкая, И.Б. //Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины. Волгоград. 1982. - С.28 - 30.

20. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин JL: Медицина. — 1973.- 141с.

21. Дорохов, В.В., Анализ связи между фармакокинетическими процессами и фармакологическим эффектом у человека / В.В. Дорохов, JI.E. Холодов // Фармакология и токсикология. 1985. -N 5. - С.119- 125

22. Жердев, В.П. Пути оптимизации фармакотерапии на основе данных фармакокинетики / В.П. Жердев, Т.А. Воронина и др. // Актуальные вопр. клин.фарм. (XV конф. по клин, фарм, с международ, участ.). Волгоград: 1990. -С.47.

23. ЗО.Закс, А. Статистическое оценивание / М.: Статистика. 1976. - 598с.

24. Иванова, Т.Г. Антигипоксическая активность хлодантана и бромантана / Т.Г. Иванова, С.А. Сергеева // Мат. Всерос. Конф. «Гипоксия: механизмы, адаптация, коррекция». М.: БЭБиМ. - 1997. - С. 46.

25. Иежица, И.Н. Влияние бромантана на неврологический статус крыс при-двухмесячном введении / И.Н. Иежица, Л.И. Бугаева и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - №5. - С.11 - 13.

26. Иежица, И.Н. Сравнительная оценка нейротоксикологического профиля ак-топротекторных препаратов при курсовом введении / И.Н. Иежица, Л.И. Бугаева и др. // Арх. клин. эксп. мед. -2000. -Т.9, №1.- С.24-26.

27. Каркищенко, Н.Н. / Н.Н. Каркищенко и др. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону: «Феникс», 2001. -385с.

28. Каркищенко, Н.Н. Фармакокинетика как инструмент оценки и регуляции патологических процессов/ Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов. Йошкар-Ола: 1979. - С.81 -85.

29. Каркищенко, Н.Н. / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько Основы клинической фармакологии. Фармакокинетика. Ростов на - Дону: 1981. -С.124.

30. Каркищенко, Н.Н. Изучение взаимоотношений между фармакокинетикой и фармакодинамикой обзидана в эксперименте / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько и др. Деп. ВИНИТИ. 1986. 26.11.86 - N 8059. - В86. - 14с.

31. Ковалев, Г.В. Ноотропные средства / Волгоград: 1990. С.368.

32. Крапивин, С.В. Количественный фармако-электроэнцефалографический анализ действия бромантана / С.В. Крапивин, С.А. Сергеева, И.С. Морозов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993 №11. — С.515-518.

33. Кузубова, Е.А. Влияние препарата хлодантан на генеративную функцию крыс-самцов / Е.А. Кузубова, Л.И. Бугаева, А.А. Спасов // Ежекварт. научно-практ. журнал Вестник ВолГМУ ноябрь 2004. С.29-32.

34. Кудрин, B.C. Влияние бромантана на дофамин- и серотонинергические системы мозга крыс / B.C. Кудрин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - №4. - С.8 -11.

35. Лакин, Г.Ф. Биометрия / М: Высшая школа. 1973. - 343с.

36. Лайтфут, Э. Явления массопереноса в живых системах / М: Мир. 1977. -520с.

37. Макляков, Ю.С. Автоматизированная система скрининга психотропных средств на основе Байесовского подхода / Ю.С. Макляков, В.В. Хоронько // Медицинские микрокомпьютерные системы (2-й Всесоюзн. симп.). Ростов-на-Дону: 1991.-С.23.

38. Макляков, Ю.С. Фармако-ЭЭГ в автоматизации скрининга новых психотропных средств / Ю.С. Макляков, Н.М. Морозов, В.В. Хоронько // Научн. работа — основа творческого роста преподавателей. Волгоград: 1993. — С.45.

39. Морозов, И.С. Иммуностимулирующее средство бромантан / И.С. Морозов, Н.Г. Арцимович и др. // Пат. РФ. 1993.- Бюл. Изобретений. -1993.- №25.

40. Морозов, И.С. Влияние бромантана на сердечно-сосудистую и симпатико-адреналовую систему животных/ И.С. Морозов, Л.П. Ефимова и др. // Эксп. и клин. Фарм. -2000. -№1. -С.33-36.

41. Морозов, И.С. Актопротекторные и адаптогенные свойства производныхадамантана / И.С. Морозов, И.А. Иванова, Т.А. Лукичева // Хим.-фарм. журiнал. -2001. -Т. 35, №5.-С.З-6.

42. Морозов, И.С. Фармакология адамантанов /И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева // Волгоград., 2001. С.319.

43. Морозов, И.С., Характеристика нейропсихотропной активности бромантана у лабораторных животных / И.С. Морозов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - № 2. - С.З - 6.

44. Мышкин, В.А. Влияние актопротекторов на перекисное окисление липидов в мозге при отравлении крыс карбофосом / В.А. Мышкин, С.А. Сергеева, Е.К. Алехин // Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. -М., 1997.-С.278.

45. Петков, В.Д. Фармакология ноотропов./ Под редакцией А.В. Вальдмана, Т.А. Ворониной. М. 1989. - С.20-25.

46. Пиотровский, В.К. Метод статистических моментов и внемодельные характеристики распределения и элиминации лекарственных средств // Хим. -фарм. журн. 1984. - Т.7. - С.845-849.

47. Пиотровский, В.К. Предмет фармакокинетики и ее методологические проблемы // Фармакология и токсикология. 1991. N4. - С.71-73.

48. Пиотровский, В.К. Проблемы и перспективы использования фармакокинетики для индивидуализации лекарственной терапии // Актуальные вопр. клин. фарм. (XV конф. по клин. фарм. с международным участием). Волгоград: 1990. - С.47.

49. Пиотровский, В.К. Настоящее и будущее фармакокинетики // Современное состояние и перспективы развития фармакокинетики (Третья Всесоюзн. конф. по фармакокинетике.). М: 1991. -С.17.

50. Пиотровский, В.К. Математическое моделирование в фармакокинетике /

51. B.К. Пиотровский, М. Вайс // Экспериментальная и клиническая фармакокинетика. М: 1988. С. 16-28.

52. Плохинский, Н.А. Биометрия / М: Изд. МГУ. 1970. - С.367.

53. Розанов, Ю.А. Теория вероятностей, случайные процессы и математическая статистика/М.: Наука. 1989.-С.182- 191.

54. Савчук, В.П. Байесовские методы статистического оценивания / М: Наука. — 1989.-328с.

55. Сергеева, С.А. Фармакокинетика адамантанов / С.А. Сергеева, JI.M. Красных // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1994. №3. - С.69 - 74.

56. Сергеева, С.А Доклиническое изучение безопасности АДК-910 / С.А. Сергеева, JI.M. Красных и др. // Актуальные проблемы медицинской науки и практики. Волгоград. -1992.- С.63.

57. Сергеева, С.А Фармакокинетика АДК-910 в условиях воздействия на организм комплекса химических факторов среды обитания / С.А. Сергеева, Л.М. Красных и др. // Мат. VI Всеросс. Симп. «Эколого-физиологические проблемы адаптации». 1994. -М.-С.250.

58. Сергеева, С.А Сравнительная кинетика экспреции бромантана и АДК-910 /

59. C.А. Сергеева, Л.М. Красных // Бюл. Всеросс. Центра по безопасности биологически активных веществ.- Купавна. -1994. -№2. -С.68-73.

60. Сергеева, С.А. Механизмы действия производных адамантана в экстремальных условиях // Дисс. Докт.биол. наук. -М. -1993. -С.372.

61. Сергеева, С.А. Роль антирадикальной активности в механизме защитных эффектов бромантана и хлодантана в экстримальных условиях / С.А. Сергеева, А.Р. Халимов и др. // Мат. Межд. Симп. «Биооксидант».- Тюмень. -- 1997.- С.152-154.

62. Сергеева, С.А. Разработка методов количественного определения хлодантана / С.А. Сергеева, JT.M. Красных // Науч.-практ. Жур. «Клиническая лабораторная диагностика». -М. -Медицина. -№6- 1998.- С.25-26.

63. Сергеева, С.А. Антиоксидантный эффект хлодантана при интоксикации различными органическими растворителями / С.А. Сергеева, Л.М. Красных и др. // Тез. Докл. Y Межд. Конф. «Биоантиоксидант». М. - Медицина. -1998.-С. 125-126.

64. Сергеева, С.А. Особенности фармакокинетики распределения производных адамантана в ткани и органы / С.А. Сергеева, В.В. Хоронько и др. // Тез. Докл. Всеросс. Науч. Конф. «От Materia medika к современным медицинским технологиям». СПб.- 1998. -С.154-155.

65. Сергеева, С.А. Значение фармакокинетических исследований при разработке оптимальной фармакотерапии экстремальных состояний / С.А. Сергеева,

66. JI.M. Красных и др. // Тез. док. II Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М. — 1995. - С.42.

67. Сергеев, П.В. Краткий курс молекулярной фармакологии / М:1975. С.338.

68. Сергеев, Л.А. Биохимическая фармакология / П.В. Николаев, и др.// М: Высшая школа. 1982. - С. 343.

69. Соловьев, В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соловьев, А.А.Фирсов, В.А. Филов М.: Медицина. 1980. - С. 423.

70. Фирсов, А.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств / А.А. Фирсов и др. М. — 2000.

71. Холодов, Л.Е. Клиническая фармакокинетика / Л.Е. Холодов, В.П. Яковлев М: Медицина. 1985. С. 187-188.

72. Хоронько, В.В. Особенности использования фармакокинетического моделирования в процессе психофармакологического эксперимента // В сб.: «Физиологически активные вещества в медицине». Ереван: 1982. С.303.

73. Хоронько, В.В. (Kchoronko V.V.) Recounting problems in pharmacokinetic systems // Abstracts of 14-th symposium clinical pharmacology. Berlin: 1989. P.l 1.

74. Хоронько, В.В., Фармакокинетика / Н.Н. Каркищенко // Экологическая фармакология. Изотекст. М.: 1990. С.7-81.

75. Хоронько, В.В. Количественные критерии принятия решения в оптимизации режимов дозирования препаратов в фармакокинетике / В.В. Хоронько, Ю.С. Макляков // Третья Всесоюзная конференция по фармакокинетике. М.: 1991. С.26.

76. Хоронько, В.В. Алгоритм и программа, использующая Байесовсский подход для оптимизации режима дозирования препаратов / В.В. Хоронько, Ю.С. Макляков // В сб.: Медицинские микрокомпьютерные системы (2-й Всесо-юзн. симп.). Ростов-на-Дону: 1991. С.38-39.

77. Халимов, А.Р. Влияние бромантана на показатели крови крыс при облучении / А.Р. Халимов, М.Т. Азнабаев и др. // Тез. Докл. X Рос. Нац. Конгр. «Человек и лекарство». -М.- 2003.- С.763.

78. Халимов, А.Р. Антирадикальная активность актопротектора бромантана/ А.Р. Халимов, Х.М. Насыров и др. // Ж. «Здравоохранение Башкортостана».- Уфа. 2002. -№2.- С. 163-164.

79. Халимова, P.M. Влияние бромантана и хлодантана на липидный спектр сыворотки крови крыс / P.M. Халимова, Ф.Х. Камилов и др. // Тез. Докл. Всеросс. Науч. Конф. «От Materia medika к современным медицинским технологиям». СПб.- 1998. -Иркутск. -С.57-59.

80. Хоронько, В.В. Model of relationship between pharmacodynamic and pharmacokinetic of Fenibut / В.В. Хоронько, И.С. Мирошников // В сб. «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам».-М.: 1993. -С.97.

81. Anderson, D.F. Prediction of fetal drug concentrations / Anderson, D.F., Phernetton T.M., Rankin J.H.G. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1980. - 137. - p. 735738.

82. Bauer, J.H. Clinical apppraisal of creatinine clearance as a measurement of glomerular filtration rate / Bauer J.H., Brooks G.S., Burch R.N. // Am. J. Kidney Dis. 1982.-2. p. 30-35.

83. Beal, S.L. NONMEM Users Guide, part 1. / Beal S.L., Sheiner L.B., // Technical report, Division of Clin. Pharm. University of California. - San Francisco, 1979

84. Benet, L.Z. Design and optimisation of dosage regimens / Benet L.Z., Sheiner L.B. // In: The pharmacological basis of therapeutics. 6 th Editions. Eds.: Gilman A.G. et al. MacMillan. - London. - 1980. - 1675 p.

85. Bjornsson, T.D. Nomogram for estimating creatinine clearance / Bjornsson T.D., Cocchetto D.M. McGowan F.X. et al // Clin. Pharmacokinet. 1983. - 8. - p. 365-369.

86. Bogaert, M.C. Pharmacokinetic and pregnancy / Bogaert M.C., Thiory M. // Europ. J. Obstet. Gynecol. 1983. - 16. - p. 229-235.

87. Boxenbaum H. Interspecies scaling, allometry, physiological time and ground plan of pharmacokinetics // J. Pharmacokinet. & Biopharm. 1982.- v. 10. N 2. -p. 201-227.

88. Boxenbaum H. Evolutionary biology, animal behaviour, fourth-dimensional space, and Raison d'Etre of drug metabolism and pharmacokinetic // Drug Metab. Rev. 1983. v. 14. - N 5. - p. 1057-1097.

89. Branch, R.A. Determinants of serum antipyrine half-lives in patients with liver disease / Branch R.A., Herbert C.M., Read A.E. // Gut. 1973.- v. 14. p. 569-573.

90. Brater, D.C. Effect of renal disease: Pharmacokinetic consideration./ Brater D.C., Chematavasin P. // In: Pharmacokinet. basis for drug treatment. Benet L.Z. et al. eds. Raven Press: New York. 1984. - p. 119-148.

91. Breimer D.D., Vermeulen N.P.E. et al. Assesment and prediction in vivo oxidative drug metabolizing activity // In: Pharmacokinet. basis for drug treatment. Benet L.Z. et al. eds. Raven Press: New York. 1984. - p. 191-216.

92. Buhrer, M. EEG effects of benzodiasepines. II. Pharmacodynamic modeling of EEG effects of midazolam and diazepam / Buhrer M., Maitre P.O., Crevoisier C. et al. // Clin. Pharm. Ther. 1990 Vol. 48. - P. 555-567.

93. Chiou, W.L Method for the rapid estimation of total body drug clearance and adjustment of dosage regimens in patients during a constant-rate intravenous infusion / Chiou W.L., Gadalla M.A.F., Peng W.P. // J. Pharmacokinet. Biopharm. -1978.-6.-p. 135.

94. Cockroft, D.W. Predictionof creatinine clearance from serum creatinine / Cockroft D. W., Gault M.H. // Nephron. 1976.-16. - p. 31 -41.

95. Colburn W.A. Simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling //J. Pharmmacokinet. Biopharm. 1981. - Vol. 9. - P. 367-388.

96. Colburn W.A. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic modeling: what it is // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1987. Vol. 15. - N 5. - P 545-557.

97. D'Argenio D.Z. Optimal sampling times for pharmacokinetic experiments // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1981. v. 9 - 739.

98. Dettli L. Drug dosage in renal disease // Clin. Pharmacokinet. 1976. - 1. - p. 126.

99. Doctor W.J. Creatinine clearance // In: Mungall D. ed. Applied clinical pharmacokinetics. New York: Raven Press.- 1983. p. 349-366.

100. Ducci, M. The pharmacokinetics of two erytromycin esters in plasma and in saliva followung oral administration in humans / Ducci M., Scalori V., del Tacca M. et al. // Int. J. Clin. Pharmacol., Ther., Toxicol. 1981. - 19. - p. 494-497.

101. Fuseau, E. Simultaneous modeling of pharmacokinetics & pharmacodynamics with nonparametric pharmacodynamic model / Fuseau E., Sheiner L.B. // Clin. Pharm. Ther. 1984. - Vol. 35. - N 6. - P. 733-741.

102. Gerlowsky, L.E. Physiologically based pharmacokinetic modeling: Principles and applications./ Gerlowsky L.E., Jain R.R. // J.Pharm.Sci. 1983. - Vol. 72. -N. 10.-P. 1103-1127.

103. Gibaldi M Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. Philadelphia: Lea&Febiger, 1991. - P.24-32.

104. Gibaldi, M. Pharmacokinetics, 2nd ed., Marcel Dekker, New York. 1982.

105. Holford N.H.G., Sheiner L.B. Understanding the dose effect relationship: Clinical application of pharmacokinetic — pharmacodynamic models // Clin. Pharmacokinet. - 1981.-6.-P. 429-453.

106. Hull, J.H. Influence of range of renal function and liver disease on predictability of creatinine clearance / Hull J.H., Hak L.J., Koch G.C. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1981. - 29. - P. 516-521.

107. Hull, C.J. A pharmacodynamic model for pancuronium / Hull C.J., Van Beem H.B., McLeod K. et al. // Br. J. Anaesth. 1978. 50. - P.l 115-1123.

108. Kramer, M.J. Antiviral 1 — adamantyl 3 - (phenylsulphonyl) - thioureas. Пат. США кл. 424/321, (AO 1 N41/06; с 07 с 143/82), № 4288454, 1981 / Kramer M.J., Tilley J.M. // РЖ Фарм. 6. 54. 912. П. - 1982.

109. Kelman, A.W. OPT: a package of computers programs for parameter optimisation in clinical pharmacokinetics / Kelman A.W., Whiting В., Struthers A.D. // Br. J. Clin. Pharm. 1982a.- v. 14. - p. 609.

110. Kim, K. Creatinine clearance in renal disease. A reappraisal / Kim K.E., On-esti G., Ramirez O. et al. //Br. Med. J. 1969. - 4. - p. 11-14.

111. Kong, A.N. Definitions and application of mean transit and residence times in reeference to the two-compartment mamillary plasma clearance model / Kong A.N. Jusko W.J. //J. Pharm. Sci. 1988.-v. 77.-N 2. - p. 157-165.

112. Koup J.R. Single point prediction methods: A critical review//Drug Intel. & Clin. Pharmacol. 1982.-v. 16.-Nil.-p. 855-862.

113. Krauer, B. Drug kinetics in pregnancy. / Krauer В., Krauer F. //Clin. Phar-macokinet. 1977. - 2. - p. 167-181.

114. Krauer, B. Drug dispositions and pharmacokinetics in the maternal-placental-fetal unit. / Krauer В., Krauer F., Hytten F.E. // Pharmacol. Ther. 1980. 10.-p. 301-326.

115. Krzyzanski, R.G. Pharmacokinetic / Krzyzanski, R.G. Jusko В // Pharmacodynamic modeling: what it is // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1997. Vol. 7. - N 2.-P 174-179.

116. Landaw E.M. Optimal microcompartmental sampling design for parameter estimation //Math. Comput. Simul. 1982. - v. 24. p. 525.

117. Lennert, L. Lidocaine forecaster: a two compartment Bayesian patient pharmacokinetic program / Lennert L., Peck C.C., Vozen S. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1982. - v. 31. - p. 243.

118. Levy, G. Pharmacokinetic aspects of placental transfer / Levy G., Hayton W.L. // In: Fetal Pharmacology. Boreus L.O. ed. New York: Raven Press. -1973. pp.29-39.

119. Luke, D.R. Validity of creatinine clearance estimates in the assesment of renal function / Luke D.R., Halstenson C.B., Opsahl J.A., Matzke G.R. // Clin. Pharm. Ther. 1990. v. 48.-N 5. - p. 503-508.

120. Luxford, M.E. Pharmacokinetics of digoxin in pregnancy / Luxford M.E., Kellaway G.S.M. //Eur. J. Clin. Pharmacol. 1983. - 25. - p. 117-121.

121. Mawer, C.E. Computer-assisted prescribing kanamycin for patients with renal insufficiency / Mawer C.E., Knowles B.R., Lucas S.B. et al. // Lancet. 1972.- 1. - p.12-15.

122. McAuliffe, J.J. Salivary levels of anticonvulsants: A practical approach to drug monitoring / McAuliffe J.J., Shervin A.L., Leppic I.E. et al. // Neurology (Minneap.). 1977. - 27. - p. 409-413.

123. Mihaly, G.W. Placental drug transfers effects of gestational age and species / Mihaly G.W., Morgan, D.J. //Pharmacol. Ther. 1983. 23.-p. 253-266.

124. Milutinovic, J. Measurement of residual glomerular filtration rate in the pa-tiennt receiving repetitive hemodialysis / Milutinovic J., Cutler R.E., Hoover P. et al. //Kidney Int.- 1975.-8.-p. 185-190.

125. Mirkin B.L. Drug distribution in pregnancy // In: Fetal Pharmacology. Boreus L.O. ed. New York: Raven Press. 1973. - 325 p.

126. Mirkin, B.L. Placental ransfer of pharmacologically active molecules / Milutinovic J., Cutler R.E., Hoover P. et al. // In: Perinatal Pharmacology and Therapeutics. Mirkin B.L. ed. New York: Academic Press. 1976.-pp. 169.

127. Menon, M.K. Evidence for presynaptic antagonism by amantadine of inde-rectly acting central stimulants / Menon M.K., Vivonia СЛ., Haddox V.G. // Psychopharmacology. 1984. - Vol. 82, № 1-2. - P. 89-92.

128. Pippenger, C.E. Therapeutic drug monitoring / Pippenger C.E., Massoud N. // In: Pharmacokinetic basis for drug treatment. Benet L.Z. et al. eds. Raven Press: New York. 1984. - p. 367-393.

129. Quilligan, E.J. Maternal physiology. / Quilligan E.J., Kaiser I.H. // In: Obstetrics and Gynecology. 3rd Ed. Danforth D.N. ed. New York: Harper & Raw. -1982-431 p.

130. Segre G. Kinetic interaction between drugs and biological systems // Farmaco (Sci). — 1968.-Vol. 23.-P. 907-918.

131. Sheiner, L.B. Forecasting individual pharmacokinetics / Sheiner L.B., Beal S.L., Rosenberg B. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1979a. - Vol. 26. - P. 294.

132. Sheiner, L.B. Bayesian individualisation of pharmacokinetics: simple implementation and comparison with non-Bayesian methods / Sheiner L.B., Beal S.L. //J.Pharm. Sci. 1982.-Vol. 71.-P. 1344.

133. Sheiner, L.B. Simultaneous modeling of pharmacokinetics and pharmacodynamics: application to d-tubocurarine / Sheiner L.B., Stanski D.R., Vozen S. et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1979. - Vol. - P. 358-371.

134. Slattery, J.T. Prediction of drug concentration at steady state from a single determination of concentration after an initial dose / Slattery J.T., Gibaldi M., Koup J.R.// Clin. Pharmacokinet. 1980. - v. 6. - p.377.

135. Shand D.G. Pharmacokinetics of propranolol. A review // Postgrad. Med. J. -1976.-v. 52.-p. 22-29.

136. Shemesh, O. Limitations of creatinine as a filtration marker in glomerulo-pathic patients / Shemesh O., Golbetz H., Kriss J.P. et al. // Kidney Int. 1985. -28.-p. 830-838.

137. Siersback-Nielsen, К. Rapid evaluation of creatinine clearance / Siersback-Nielsen K., Hansen J.M., Kampmann J et al. // Lancet. 1971. - 1. - p. 11331134.

138. Smith, M.T. Chronic propranolol administration during pregnancy: Maternal pharmacokinetics / Smith M.T., Livingstone I., Esdie M.J. et al. // Eur. J. Clin. Pharmacol.- 1985.-25.-p. 481-490.

139. Spring P. Calculation of drug dosageregimens in patients with renal disease: A new nomographic method // Int. J. Clin. Pharmacol. Biopharm. 1975. - 2. -p. 76.

140. Symons, A.M. Hepatic microsomal drug metabolism in pregnant rat. / Sy-mons A.M, Turean R.G, Parke D.V. // Xenobiotica. 1982. - 12. - p. 365-374.

141. Unadkat J.D., Bartha F., Sheiner L.B. Simultaneous modeling of pharmacokinetics and pharmacodynamics with nonparametric kinetics and dynamics models / Unadkat J.D., Bartha F., Sheiner L.B. // Clin. Pharmacol. Ther. 1986.-40.-p. 86-93.

142. Vallon, V Effects of KATP channel blocker u37883A on renal function / Val-lon, V., Albinus M., Blach D. // J. Pharmacol. Ther. 1998/ - Vol.286.-№3.-P.185-190.

143. Van Groeningen, C.J. Clinical and pharmacokinetic studies of prolonged administration of high-dose uridine intended for rescue from 5-fu toxicity / Van Groeningen C.J., Leyva A., Kraal J.M. et al. // Cancer Treat. Rep. 1986. -v.70. - p. 745.

144. Verotta, D. Parametric and semi-parametric approaches to non-steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamic data / Verotta D., Sheiner L.B. //Biomed. Meas. Infor. Contr. 1988. - p. 161-169.

145. Walle, T. The predictable relationship between plasma levels & dose during chronic propranolol therapy / Walle Т., Conradi E.C., Walle U.K. et al. // Clin. Pharm. Ther. 1978. - v. 24. p. 668-677.

146. Weiss, M. Moments of physiological transit time distributions and the time course of drug disposition in the body // J.Math. Biol. 1982. Vol. 15. - P. SOS-SIS.

147. Weiss, M. Steady-state distribution volume in phusiologic multi-organ systems // Biopharm. & Drug, disposition. 1983. - Vol. 4. - P. 151 -156.

148. Weiss, M. On pharmacokinetic in target tissues // Biopharm. and drug dispos. -1998. P. - Vol. 6. - N 1. - P.57-66.

149. Welling, P.G. Prediction of drug dosage in patients with renal failure using data derived from normal subjects / Welling P.G., Craig W.A., Kunin C.M. // Clin. Pharmacol. Ther. 1975. - Vol. 18. - P. 45.

150. Wheeler, L.A. Clinical estimation of creatinine clearance / Wheeler L.A., Sheiner L.B. //Am. J. Clin. Pathol. 1979. - 72. - p. 27-31.

151. Whiting, B. Population issues in drug development. // J. Pharm. Med. 1991. -v. 1. - p. 3-4.

152. Whiting, B. Clinical pharmacokinetics: a comprehensive system for therapeutic drug monitoring and effective prescribing / Whiting В., Kelman A.W., Bryson S.M. etal. //Brit. Med. J. 1984. - v.288. - p.541.

153. Yozhitsa, I.N. Distant chronik effects of bromantan on the reproduction in rats and development on their offsprings / Yozhitsa I.N., Spasov A.A.,Bugaeva L.I. et al. // J. Phisiol. Biochem. (Rev. esp. Phisiol.).- 1997.- Vol.53, №1. P.153. - P. 257.

154. Yamaoka, K. Recirculatory moments analysis of drug in man. / Yamaoka K., Nakagava Т., Tanaka H. // Chem. Pharm. Bull. 1985. v. 33(2). - p. 784-794.

155. Zakrewski S.F. Kinetic interaction between drugs and biological systems // Farmaco (Sci). 2000. - Vol. 11. - P. 201-208.

156. Зав. кафедрой фармакологии д.м.н. профессор1. Ю.С. Макляков1. АКТ

157. Внедрения материалов диссертации Сафроненко А,В. на тему «Особенности изучения фармакокинетики актопротекторных средств в эксперименте на примере бромантана и хлодантана»