Сравнительное изучение фармакокинетики и цереброваскулярных влияний автопротекторов тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Мякота, Ирина Михайловна

• Мякота, Ирина Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2006

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мякота, Ирина Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. , Изучение фармакокинетики бемитила и бромантана.

2.2. Методы анализа фармакокинетических свойств соединений.

2.3. Методы оценки микрогемодинамики, парциального напряжения кислорода и импульсной активности нейронов в со-матосенсорной коре головного мозга крыс.

2.4. Изучение взаимосвязи фармакокинетических и фармакоди-намических свойств соединений.

2.5. Статистические методы обработки данных исследований.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Изучение фармакокинетики бемитила.

3.1.1. Изучение фармакокинетики бемитила после внутривенного введения экспериментальным животным в плазме крови.'

3.1.2. Изучение фармакокинетики бемитила после перорального введения экспериментальным1 животным в плазме крови.

3.1.3. Изучение фармакокинетики бемитила в мозге после перорального введения экспериментальным животным.

3.1.4. Моделирование- фармакокинетики кумуляции бемитила в мозге после перорального введения экспериментальным животным.

3.2. Изучение фармакокинетики бромантана.

3.2.1. Изучение фармакокинетики бромантана после внутривенного введения экспериментальным животным в плазме крови.

3.2.2. Изучение фармакокинетики бромантана после перорального введения экспериментальным животным в плазме крови.

3.2.3. Изучение фармакокинетики бромантана в мозге после перорального введения экспериментальным животным.

3.2.4. Моделирование фармакокинетики кумуляции бромантана в мозге после перорального введения экспериментальным животным.

3.3. Влияние бемитила на кровоснабжение, кислородное обеспечение и импульсную активность нейронов соматосенсорной коры головного мозга.

3.3.1. Кровоснабжение, кислородное обеспечение и импульсная активность нейронов соматосенсорной коры головного мозга после однократного введения бемитила.

3.3.2. Кровоснабжение, кислородное обеспечение и импульсная активность нейронов соматосенсорной коры головного мозга при механостимуляции вибриссы после однократного введения бемитила.

3.3.3. Кровоснабжение, кислородное обеспечение и импульсная активность нейронов соматосенсорной коры головного мозга после многократного введения бемитила.

3.3.4. Кровоснабжение, кислородное обеспечение и импульсная активность нейронов соматосенсорной коры головного мозга при механостимуляции вибриссы после многократного введения! бемитила.

3.4. Влияние бромантана на кровоснабжение, кислородное обеспечение и импульсную активность нейронов соматосенсорной коры головного мозга.

3.4.1. Кровоснабжение, кислородное обеспечение и импульсная активность нейронов соматосенсорной коры головного мозга после однократного введения бромантана.

3.4.2. Кровоснабжение, кислородное обеспечение и импульсная активность нейронов соматосенсорной коры головного мозга при механостимуляции вибриссы после однократного введения бромантана.

3.4.3. Кровоснабжение, кислородное обеспечение и импульсная активность нейронов соматосенсорной коры головного мозга после многократного введения бромантана.

3.4.4. Кровоснабжение, кислородное обеспечение и импульсная активность нейронов соматосенсорной коры головного мозга при механостимуляции вибриссы после многократного введения бромантана.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА ЗАВИСИМОСТИ ЭФФЕКТОВ БЕМИТИЛА И

БРОМАНТАНА ОТ ИХ ФАРМАКОКИНЕТИКИ.

4.1. Оценка связи изменений локального мозгового кровотока с фармакокинетикой бемитила.

4.2 Оценка связи изменений парциального напряжения кислорода с фармакокинетикой бемитила.'.

4.3 Оценка связи изменений импульсной активности нейронов с фармакокинетикой бемитила.

4.4. Оценка связи изменений локального мозгового кровотока с фармакокинетикой бромантана.

4.5 Оценка связи изменений парциального напряжения кислорода с фармакокинетикой бромантана.

4.6 Оценка связи изменений импульсной активности нейронов с фармакокинетикой бромантана.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительное изучение фармакокинетики и цереброваскулярных влияний автопротекторов»

Актуальность.

Фармакокинетические исследования - это неотъемлемая часть доклинических и клинических испытаний лекарственных препаратов, основной целью которых является повышение эффективности их использования в клинической практике. (Жердев В.П. и др., 1995; Макляков Ю.С., Хоронько В.В. и др., 2001; Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. 2001). Именно они позволяют получить объективную картину скорости и интенсивности процессов всасывания, распределения, метаболизма, путей и скорости выведения изучаемых соединений из организма, оценить связь концентрации лекарственных веществ в крови с величиной и продолжительного терапевтического действия, что приобретает решающее значение при создании, испытании и разработке оптимального режима фармакотерапии лекарственными препаратами. (Хоронько В.В. и др., 1997; Каркищенко Н.Н., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. 2001).

Мозговой кровоток является одним из факторов, определяющих функциональное состояние как мозга в целом, так и его отдельных структур (Демченко И.Т., 1982; Москаленко Ю.Е., 1984; Хананашвили Я.А., 2001). Однако характер действия актопротекторов на микрогемодинамику в головном мозге остаётся невыясненным. В частности, отсутствуют сведения о характере влияния этих препаратов на циркуляторно-метаболическое обеспечение нейронных модулей, широко представленных в структурно-функциональной организации коры головного мозга (Коган А.Б., 1976).

Поэтому настоящая работа посвящена актуальной проблеме, которая заключается в оценке взаимоотношений между фармакокинетикой распределения бромантана и бемитила в мозг и циркуляторно — метаболическим обеспечением нейронного модуля соматосенсорной коры мозга.

В настоящее время профессиональная деятельность современного человека нередко осуществляется в условиях продолжительного воздействия неблагоприятных физических и химических факторов (в первую очередь это операторы, машинисты и ликвидаторы последствий аварий, катастроф и т.д.), что может привести к развитию дезадаптации организма и формированию болезни.

Это определяет необходимость использования фармакологических препаратов, которые обеспечивают сохранение гомеостаза организма в экстремальных условиях, стимулирующих двигательную активность и работоспособность (Бобков Ю.Г. и др., 1984; Иванова Т.Г., 1995; Морозов И.С. и др., 1998; Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А., 2001).Среди них важное значение занимают актопротекторы (Смирнов А.В., 1993; Питкевич Э.С., 1997; Макляков Ю.С., Хоронько В.В. и др., 2000).

Актопротекторами называют лекарственные препараты, обладающие свойством нормализовывать и улучшать нарушенные функции организма, вызванные патологическими процессами и стрессорными воздействиями (Бобков Ю.Г. и др., 1972; Бобков Ю.Г., Смирнов А.В., 1975; Бобков Ю.Г., Виноградов В.М., 1982). Препараты этой группы повышают настроение и работоспособность не только при*снижении функции организма, но, в отличие от других психостимулирующих средств, снижают процессы возбуждения в центральной нервной системе при наличии ее гиперактивности. Таким образом, они действуют как гармонизаторы или корректоры нарушенного равновесия организма, т.е. при повышенной функции организма активируют процессы торможения, а при пониженной - процессы возбуждения нагрузок (Бобков Ю.Г. и др., 1981; Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А., 2001). В то же время это мощные антистрессорные средства (Виноградов В.М. Гречко А. Т., 1981, 1982). Это связано с их антигипоксической активностью и с уменьшением истощения катехоламинов в центральной нервной системе (Морозов И.С., Петров В.И., Сергеева С.А., 2001).

Актопротекторные вещества по химической структуре включают различные лекарственные препараты, в том числе созданные на основе бензими-дазола - бемитил (Бобков Ю.Г. и др., 1984), и адамантана - бромантан (Вальдман А.В. и соавт., 1980).

В последнее время в литературе появились данные использования этих препаратов в психиатрии для лечения эпилепсии, болезни Паркинсо-на, в спортивной медицине, а также у здоровых лиц (операторов, машинистов и т.д.) при утомлении и для повышения работоспособности, особенно физической в экстремальных условиях (гипоксия, перегревание, переохлаждение и т.д.).

Цель и задачи исследования.

Цель исследования заключалась в сравнительном изучении фармако-кинетики распределения бемитила и бромантана в мозг, а также их влияния на локальный мозговой кровоток, парциальное напряжение кислорода и импульсную активность нейронов в соматосенсорной коре головного мозга у крыс. ?

Для достижения цели в работе решались следующие задачи:

1. Изучались особенность распределения актопротекторов из плазмы крови в мозг при однократном и курсовом введении препаратов;

2. Оценивалось влияние актопротекторов при однократном и курсовом введении препаратов на локальный мозговой кровоток, парциальное напряжение кислорода и импульсную активность нейронов в соматосенсорной коре головного мозга крыс.

3. Устанавливались корреляционные взаимосвязи между фармакоки-нетическими параметрами бемитила и бромантана и параметрами изменения локального мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода и импульсной активности нейронов в соматосенсорной коре головного мозга крыс при однократном и курсовом введении.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Установлены особенности распределения изучаемых препаратов из плазмы крови в мозг при их однократном и курсовом введении, а также определить степень их влияния на локальный мозговой кровоток, парциальное напряжение кислорода и импульсную активность нейронов в. соматосенсорной коре головного мозга крыс.

2. Установлены корреляционные взаимосвязи между фармакокинетиче-скими параметрами бемитила и бромантана и параметрами изменения локального мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода и импульсной активности нейронов в соматосенсорной коре головного мозга крыс при однократном и курсовом введении.

3. Разработаны фармакокинетические модели для описания фармакокине-тики изученных препаратов с целью прогнозирования зависимостей «концентрация в мозге - эффект».

4. Результаты, полученные при оценке особенностей фармакокинетики распределения бемитила и бромантана из плазмы крови в мозг, описаны с помощью мультикомпартментной фармакокинетической модели, которая позволила оценить не только скорость переноса препаратов в мозг, но также степень насыщения (биодоступность) тканей мозга препаратами.

Научная новизна работы.

Изучены особенности, фармакокинетики распределения бромантана и бемитила в мозг экспериментальных животных.

Получены количественные параметры скоростей переноса и степени биодоступности препаратов из плазмы крови в мозг с помощью компартментных фармакокинетических моделей.

Впервые получены данные об изменениях характера локального мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода и импульсной активности нейронов в области соматосенсорной коры головного мозга под влиянием бе-митила и бромантана.

Впервые изучен характер реакций микрососудов, парциального напряжения кислорода и вызванной импульсной активности нейронов в проекционной зоне соматосенсорной коры головного мозга крыс при однократном и курсовом применении бемитила и бромантана.

Проведен сравнительный анализ физиологических параметров мозгового кровотока с кинетикой распределения препаратов в мозг и получены информативные параметры, характеризующие зависимость особенностей изменений локального мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода и импульсной активности нейронов в соматосенсорной коре головного мозга от уровня изученных препаратов в крови и мозге.

Практическая значимость исследования.

Результаты, полученные в ходе настоящего исследования, направлены* на разработку и обоснование комплексного подхода к оценке особенностей фар-макокинетики актопротекторов. Изучены физиологические параметры, связывающие характеристики мозгового кровотока с изменениями фармакокинети-ческих параметров под воздействием актопротекторов, что создаёт основу для решения ряда теоретических и прикладных проблем фармакокинетики и позволяет проводить анализ фармакодинамической реакции организма в ответ на введение актопротекторов на новом методологическом и количественно обоснованном уровне.

Апробация работы.

Основные результаты диссертации докладывались и обсуждались на 53-54, 57 конференциях студентов, молодых ученых и специалистов РГМУ (Ростов-на-Дону, 2000-2001, 2003), на Ill-научной сессии РГМУ (Ростов-на-Дону, 2000), на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»

2001-2003), на научно практической конференции молодых ученых и специалистов «Актуальные вопросы нейрофизиологии» (Ростов-на-Дону 2002), на юбилейной международной конференции по нейрокибернетике РГУ (Ростов-на-Дону, 2002), IV Научной сессии РостГМУ (Ростов - на - Дону, 2004).

Объем работы.

Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, главы собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, заключения и списка литературы, включающего 153 источника (из них отечест-венных-116 источников, иностранных-37 источников). Работа иллюстрирована 26 таблицами и 25 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Мякота, Ирина Михайловна

ВЫВОДЫ:

1. В экспериментах на животных изучена фармакокинетика бемитила и бромантана и предложены фармакокинетические модели изменения их концентраций в плазме крови и мозге, которые показали, что биодоступность из плазмы крови в мозг составила более 160% для бемитила и более 250 % для бромантана.

2. Установлено, что фактор кумуляции при курсовом введении бромантана в плазме крови составил 7,19, в мозге — 7,36, что обусловлено длительным периодом полувыведения (Ti/2 =111,5 час ), что также подтверждается длительным средним временем удержания препарата (MRT = 160 часов)

3. Установлено, что бемитил при курсовом введении практически не кумулирует (в плазме крови фактор кумуляции'составил 1,045, в мозге составил всего 1,064), что связано с небольшими величинами Ti/2=6,9 часа и MRT = 6,5 часа.

4. Установлено, что бемитил и бромантан, вызывают увеличение локального мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода, а динамика биоэлектрической активности нервных клеток характеризуется» увеличением средней текущей частоты.

5. Проведен регрессионно - корреляционный анализ и получены зависимости локального мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода, импульсной активности нейронов в соматосенсорной коре головного мозга крыс от концентраций актопротекторов в мозге. В результате, которого установлена линейно - регрессионная зависимость, количественно связывающая степени повышения локального мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода и импульсной активности нейронов с концентрациями исследованных актопротекторов в тканях мозга.

6. Использование фармакокинетических моделей актопротекторов с помощью установленных регрессионных зависимостей позволяет количественно прогнозировать фармакологический эффект изученных препаратов.

Научно - практическая значимость работы.

Результаты, которые, получены в ходе настоящего исследования, направлены на разработку и обоснование комплексного подхода к оценке особенностей фармакокинетики распределения бемитила и бромантана из плазмы крови в мозг. Этот подход, в котором, использована мультикомпартментная фармако-кинетическая модель, позволил оценить скорости переноса препаратов в мозг, а также степень насыщения (биодоступность) тканей мозга препаратами. Изучение мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода и импульсной активности нейронов в соматосенсорной коре головного мозга крыс и изменение этих параметров под воздействием актопротекторов создало основу для осуществления количественного прогноза фармакодинамической реакции организма с помощью линейных регрессионных моделей.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Изучение фармакокинетики бемитила и бромантана в. эксперименте на животных позволило1 установить особенности' их распределения в1 организме, причем, особое внимание было уделено нами процессам связанных с их транспортом в мозг. Исследование функциональных характеристик локального кровоснабжения, кислородного обеспечения и биоэлектрической активности нейронного модуля коры-головного мозга при-однократном и многократном приеме бемитила и бромантана и проведенный регрессионно»- корреляционный анализ, позволил получить зависимости локального мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода, импульсной активности нейронов, в соматосенсорной коре головного мозга крыс от концентраций актопротекторов в мозi ге.

Методический' подход изучения механизмов сопряженности «кровоток-метоболизм-активность» в коре головного мозга,1 заключающийся в> одновременной'регистрации локального мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода и импульсной активности нейронов'в пределах функционального элемента нервной-ткани является основой* для выяснения принципов-функциональной организации микроциркуляторного и нейронного модулей мозга: Экспериментальные материалы, полученные с помощью такого методического подхода в исследованиях и обобщенные в настоящей работе позволили увидеть изменения локального мозгового кровотока, метаболизма и функциональной активности нейронного модуля после однократного и многократного введения бемитила и бромантана.

Исследования показали, что у крыс однократное и многократное введение бемитила и бромантана вызывало увеличение локального мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода в зоне проекции вибриссы Сз коры головного мозга. Одновременно с оценкой функционирования микроциркуляторного модуля соматосенсорной коры головного мозга проведенный анализ биоэлектрической активности нервных клеток данного представительства характеризовался увеличением частоты генерации спайков нервными клетками. Причем эти изменения были достоверными, что было показано с помощью использования статистической обработки исходных данных. Это свидетельствует о взаимосвязанной организации между микроциркуляторными, метаболическими и биоэлектрическими процессами в модуле соматосенсорной коры головного мозга при однократном и многократном введении актопротекторов.

Поскольку основной задачей микроциркуляторного модуля коры головного мозга является адекватное метаболическим потребностям локальное кровоснабжение нейронов популяции (A.M. Чернух и др., 1984) интерес представляло изучение характера взаимоотношений между интенсивностью кровотока, метаболизмом и биоэлектрическими процессами при повышении- функциональной и метаболической активности нервных клеток. Использование в работе механического раздражителя вибриссы крысы при исследовании сопряженности «кровоток-метоболизм-активность» в проекционном модуле коры головного мозга позволяло быстро и локально изменять функциональную активность нервных клеток, наблюдать местные сосудистые реакции, связанные только с изменением электрогенеза нервных клеток.

Изучение динамики микроциркуляторного и метаболического обеспечения нейронного модуля коры головного мозга при сенсорной стимуляции показало, что в ответ на стимуляцию у животных после однократного и многократного введения бемитила и бромантана: кровоток в нервной ткани после латентного периода возрастал и поддерживался на повышенном уровне в течение всего периода стимуляции. После прекращения сенсорной стимуляции кровоток постепенно возвращался к значениям, близким к исходному уровню. Парциальное напряжение кислорода в модуле соматосенсорной коры головного мозга при механостимуляции вибриссы С3, как в контрольной, так и в экспериментальной группах после однократного и многократного введения бемитила и бромантана крыс изменялось следующим образом, напряжение кислорода в нервной ткани возрастало после определенного латентного периода и поддерживалось на повышенном уровне в течение всего периода механостимуляции. После отмены механостимуляции парциальное напряжение кислорода снижалось к близкому исходному уровню.

У контрольных и опытных крыс механостимуляция вибриссы сопровождалась изменением характера функциональной активности нейронов в проекционном модуле коры головного мозга, что нашло отражение в изменении текущей средней частоты импульсной активности нейронов.

Следовательно, можно предположить, что увеличение кислородного обеспечения нейронов в пределах функционального элемента нервной ткани при повышении функциональной активности клеток обусловлено местными сосудистыми реакциями.

Итак, при сенсорной стимуляции на основании анализа паттернов кровотока, парциального напряжения кислорода и импульсной активности нейронов модуля коры головного'мозга можно сделать заключение о том, что увеличение кровотока связано с возрастанием функциональной активности нервных клеток, а увеличение локального мозгового кровотока в проекционной зоне коры головного мозга при афферентном раздражении повлекло за собой повышение парциального напряжения кислорода в нервной ткани.

Полученные результаты в результате фармакокинетического исследования позволяют косвенно судить о степени проникновения препарата в мозг, так, например AUCi (площадь под кривой концентрации в плазме крови) и AUC3 (площадь под кривой концентрации в мозге) могут служить в качестве показателей степени попадания препаратов из плазмы крови в мозг.

Одной из важных характеристик при анализе фармакокинетики веществ является их клиренс, поскольку он служит интегральным показателем процессов элиминации препаратов из организма.

Моделирование фармакокинетики бемитила после внутривенного введения показало ее классический двухфазный характер с гибридной константой скорости распределения а, почти в 25 раз превышающей терминальную константу скорости элиминации Р (24,22 часа). Терминальный период полувыведения бемитила после внутривенного введениям дозе 10 мг/кг составил 6,5 часов. Константы скоростей переноса- бемитила из* центральной камеры* модели и в< обратном направлении отличались всего в 1,3 раза, что говорит о достаточно1 равновесном распределении препарата. Установлено, что кажущийся объем распределения.препарата Yd составил около 1,97 л/кг, а общий.клиренс (GL) 0,5 л/(кг*час). Среднее время удержания* препарата, характеризующее среднюю длительность-пребывания в организме (MRT), 8,83 часов и говорит о преобладании процессов перераспределения бемитила-из-плазмы крови'в ткани над процессами элиминации'из организма, что обеспечивает достаточную степень и высокую скорость проникновения препарата в ткани, создавая основу для быстрого развития эффекта препарата.

Фармакокинетика бемитила после перорального введения^ также имела двухфазный характер, причем гибридная константа скорости распределения а была в 3,6 раза меньше, чем после внутривенного введения.

По нашему мнению, такой фармакокинетический процесс связан с всасыванием препарата в желудочно-кишечном тракте, замедляющим распределение, являясь лимитирующим звеном в регуляции данного этапа кинетики препарата. При этом терминальная константа скорости элиминации Р практически не изменилась.

Терминальный период полувыведения бемитила после перорального* введениям дозе 100 мг/кг составил 6,02 часов. Константа скорости переноса бемитила из центральной камеры модели (kj2) составила 0,25 1/час, после перорального введения существенно снизилась в 5,5 раза по сравнению с внутривенным введением. Однако эта константа скорости стала практически равна константе скорости переноса в обратном направлении (k2i) составила 0,24 1/час.

Проведена оценка биодоступности бемитила после перорального приема по сравнению с внутривенным введением, которая составила менее 5%. Кажущийся объем распределения препарата, составил величину Vj равную 1,474 л/кг, что в достаточной степени близко к его величине после внутривенного введения. Величина клиренса равна 0,5089 л/(кг*час). Среднее время удержания препарата, характеризующее среднюю длительность пребывания в организме MRT после перорального приема, составило 6,49 часа.

Таким образом, процессы перераспределения бемитила из плазмы крови в мозг после перорального приема существенно изменяются по сравнению с аналогичными процессами, протекающими после внутривенного введения, на это влияет не только низкая биодоступность препарата, но и медленное всасывание препарата из желудочно-кишечного тракта. Однако это практически не отразилось на скорости терминальной элиминации препарата из организма.

Фармакокинетика бемитила в мозге после перорального введения имела двухфазный характер с гибридной константой скорости распределения препарата в мозг а (0,67 1/час), которая практически совпадает с таковой в плазме крови (0,72 1/час).

Терминальная константа скорости элиминации (3 возросла с 6,023 в плазме крови до 6,93 часа в мозге, что было связано с процессами замедления перераспределения препарата при переходе из плазмы крови в ткани мозга.

Величина относительной биодоступности бемитила при пероральном приеме из крови в мозг составила более 160%. Это указывает на более высокое сродство препарата к тканям мозга. Среднее время удержания препарата в мозге (MRT) составило 7,18 часа, что несколько больше, чем после перорального приема (6,49 часа), чем (MRT), которая составила 8,83 часа после внутривенного введения.

Таким образом, процессы*перераспределения бемитила из плазмы крови в мозг после перорального приема достаточно активны и обеспечивают насыщение тканей мозга более высокими концентрациями препарата, чем их величины в плазме крови.

Моделирование фармакокинетики кумуляции* бемитила в мозге после перорального введения экспериментальным животным показало, что бемитил при введении раз в сутки практически не кумулирует.

Изучение фармакокинетики бромантана после перорального введения'установило ее двухфазный >характер со скоростью элиминации препарата почти в 90 раз медленнее (а/(3= 90,667), чем распределение, с константой скорости* всасывания бромантана из желудочно-кишечного тракта (ка) 2,668 час"1 и< ее отношением^ константе скорости распределения ка/а= 4,90.

Показано, что процессы всасывания препарата из желудочно-кишечного-тракта (ti/2ka= 0,26 час) и его распределение в ткани (ti/2a= 1,273 час) достаточно быстры, по сравнению с длительным' периодом полувыведения бромантана из организма экспериментальных животных t]/2p= 111,5 час

Перенос бромантана из центральной камеры модели в периферическую ki2 = 0,246 час"1 после перорального приема немного ниже по сравнению со скоростью переноса в обратном направлении (k2i = 0,293 час"1).

Кажущийся объем распределения препарата, который был рассчитан» без учета биодоступности Vj, составил 240,7 л/кг.

Величина общего клиренса бромантана (CL) 2,777 л/(кг*час) после перорального введения в дозе - 100 мг/кг.

Среднее время удержания препарата в организме (MRT) после перорального приема составило 159,7 часа (гораздо выше, чем аналогичная величина у бемитила 6,49 часа), что обусловлено, вероятно, высокой степенью кумуляции бромантана в организме.

Таким образом, процессы распределения бромантана из плазмы крови в ткани после перорального приема протекают достаточно быстро по'сравнению со скоростью общей элиминации бромантана из организма, а длительный период полувыведения создает условия для длительного насыщения тканей, препаратом и создания его высоких концентраций в органах и тканях.

Изучение фармакокинетики бромантана в мозге после перорального введения показало, что гибридная константа скорости при распределении препарата в мозг а составляет 0,512 час"1 и незначительно отличается от таковой в плазме крови,(0,544 час"1).

Терминальная константа скорости элиминации Р немного возросла^ с 0,006 в плазме крови до 0,008 часа в мозге.

Константа скорости переноса бромантана из центральной камеры модели, плазмы крови - ki2 = 0,302 час"1.Константа скорости переноса в обратном направлении несколько ниже: k2i = 0,198 час'1.

Относительная биодоступность бромантана при пероральном приеме из крови в мозг составила более 250%, что указывает на высокое сродство препарата к тканям мозга, в связи с чем достигается более высокая концентрация препарата в тканях мозга, чем в плазме крови.

Среднее время удержания бромантана в мозге(МЯТ) 129,58; часа, было; несколько ниже, чем в плазме крови (159,7 часа).

Таким образом, процессы перераспределения бромантана из;плазмы крови в мозг после перорального приема» достаточно активны и обеспечивают насыщение тканей мозга высокими концентрациями, препарата, что обеспечивает его накопление в организме, в связи, с чем мы предприняли расчет величины фактора кумуляции препарата и провели фармакокинетическое моделирование его накопления, как в плазме крови, так и в мозге экспериментальных животных, используя параметры фармакокинетического моделирования, полученные в наших исследованиях, которые составили, при дозировании раз в сутки: Fcumui = 7,19. Аналогичная!величина, рассчитанная для бемитила в плазме крови составила всего 1,045.

Аналогичное моделирование процесса кумуляции бромантана в мозге после перорального введения экспериментальным животным показало, что бромантан при введении раз в сутки кумулирует еще более выражено, чем в плазме крови и составляет: FcumuI = 7,36. Аналогичная величина, рассчитанная для бемитила в мозге, составила всего 1,06.

Дальнейшие исследования' фармакокинетики бемитила и бромантана позволили нам оценить динамику развития эффекта и изменений локального мозгового кровотока, парциального напряжения кислорода и импульсной активности нейронов в соматосенсорной коре головного мозга. Проведенный корреляционный анализ показал высокую степень связи между физиологическими величинами и концентрациями бемитила и бромантана в мозге.

Детально фармакокинетика препаратов в так называемых "целевых" тканях исследовалась в работах Weiss (1982, 1985), где он показал, что фармакоки-нетические характеристики особенностей распределения- препаратов в ткани могут быть оценены не только с помощью параметров традиционных мульти-компартментных моделей, но и с помощью статистических моментов кривых изменений концентраций препаратов в крови и органах. Weiss (1985) получил соотношение между средним временем удержания препарата в ткани (MRTTKaHb) и средним временем удержания в плазме крови (MRTnna3Ma), которое имеет следующий вид:

MRTTKaHb — MRTnna3Ma + Кцлазма-ткань * Уткам ь /Сотканы где Кплазма.ткань - коэффициент распределения ткань/кровь; QTKaHb - скорость кровотока через ткани; Уткань - объем распределения мозга.

Мы попытались использовать это и подобные ему соотношения для анализа фармакокинетики бемитила и бромантана. Это уравнение позволяет получить величину К3 (коэффициент распределения ткань/плазма крови) для исследованных препаратов. В соответствии с Gerlowski, Jain (1983), Хананашвили Я.А. (1995) скорость кровотока через мозг человека 750 мл/мин или 50-60 мл/(100 г/мин), получаем: КПЛазма-ткань Для бемитила 0,005/60кг; для бромантана -0,0341/60 кг.

Значения коэффициентов распределения свидетельствуют о высокой степени проникновения бемитила и бромантана из плазмы в мозг после их перорального приема, причем существует возможность прогноза зависимостей концентраций этих веществ в мозге по фармакокинетическим характеристикам этих веществ в плазме крови.

Основой для подобного прогноза служат полученные фармакокинетиче-ские параметры, а также величины коэффициентов распределения ткань/кровь.

Это создает основу для экстраполяции полученных данных и для интерпретации информации о содержании исследуемых веществ в ткани мозга. Поэтому предлагаемый подход может сыграть определенную роль в решении проблемы прогноза и экстраполяции в случае применения бемитила и бромантана при коррекции различных патологических состояний.

123

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мякота, Ирина Михайловна, 2006 год

1. Александрова, А.Е. Влияние гутимина на некоторые показатели углеводного обмена // Фармакология амидиновых соединений. Кишинев, 1972. — С. 123126.

2. Берзиня, Д.А. Сравнительное исследование влияния мидантана и ремантадина на обмен катехоломинов в мозге / Д.А. Берзиня, А.А. Кименис // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. Рига: Зинатне, 1981. -С. 66-70.

3. Бобков, Ю.Г. Фармакологическая коррекция умственной и физической работоспособности / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов // Фармакологическая регуляция процессов утомления. М., 1982.- С. 7-33.

4. Бобков, Ю.Г. Изменение уровня катехоламинов в органах при стимуляции работоспособности фенамином / Ю.Г. Бобков, В.М. Виноградов, Ф.Ю. Рачин-ский // Регуляторные функции биогенных аминов. Л., 1970. - С.12-14.

5. Бобков, Ю.Г. Анализ структуры функционального состояния мозга при действии бемитила методом теории распознавания образов / Ю.Г. Бобков, А.И. Мичула и др. // Бюл. экспер. биол. и медицины. 1987. - Т.104, №11. - С. 574 -576.

6. Бобков, В.Г. Влияние гутимина и некоторых его солей на работоспособность / В.Г. Бобков, B.C. Плотникова, Ю.Д. Старостина // Фармакология амидиновых соединений. Кишинёв. — 1972, С. 86-96.

7. Бобков, Ю.Г. Фармакологическая регуляция процессов восстановления после интенсивных мышечных нагрузок / Ю.Г. Бобков, А.В. Смирнов // Научные основы и методы повышения спортивной работоспособности. Киев. 1975, С. 28-32.

8. Бойко, С.С. Изучение фармакокинетики бемитила / С.С. Бойко, Ю.Г. Бобков, Т.А. Доброхотова // Хим.-фарм. журнал. 1989. - № 9. - С. 1044-1046.

9. Бойко, С.С. Экспериментальные и клинические данные о способности бемитила проникать через гематоэнцефалический барьер / С.С. Бойко, Бобков Ю.Г. и др. // Фармакология и токсикология. 1987. - №3. - С.79 - 81.

10. Бойко, С.С. Изучение фармакокинетики бемитила в эксперименте у крыс / С.С. Бойко и др. // Фармакология и токсикология. — 1987а. №5. — С.54 - 56.

11. Бойко, С.С. Роль фармакокинетики бемитила в реализации его терапевтической эффективности / С.С. Бойко, В.П. Жердев, Г.Г. Незнамов // Фармакология и токсикология. 1991. - Т.54. -№1. - С.64 - 66.

12. Бойко, С.С. Фармакологические и клинические эффекты бемитила после однократного применения / С.С. Бойко, Ю.Г. Бобков, Г.Г. Незнамов // Фармакология токсикология. 1986. - №5. - С. 17 - 20.

13. Бугаева, Л.И. Исследование острой токсичности бемитила и бромантана / Л.И. Бугаева, А.А. Спасов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 2000. - Т.63. - №6. - С.53-57.

14. Вальдман, А.В. Фармакологическая рефляция эмоционального стресса / А.В. Вальдман, М.М. Козловская, О.С. Медведев М.: Медицина. 1980 - 55с.

15. Виноградов В.М. Дальнейшее изучение и сравнительная характеристика потенциальных стимуляторов высшей нервной деятельности / В.М. Виноградов, А.Т. Гречко // Фармакология и токсикология. 1981. — №10. - С.108 - 111.

16. Виноградов, В.М. Гипоксия как фармакологическая проблема / Ю.Ю. Урю-ков // Фармакология и токсикология. 1985. - №4. - С.9 — 20.

17. Волькенштейн, М.В. Молекулярная биофизика / М.: Наука. 1975. С.354 -479.

18. Волькенштейн, М.В. Общая биофизика / М.: Наука. 1978. - С.433 - 479.

19. Галушина, Т.С. Экспериментальная оценка роли нового нейротропного препарата бромантана в регуляции клеточного иммунитета / Т.С. Галушина, Т.А. Фадеева, Н.Г. Арцимович // Иммунология. 1996. - №4 - С.28 - 30.

20. Галушина, Т.С. Исследование роли нейротропного препарата бромантана в регуляции гуморального иммунитета / Т.С. Галушина, Т.А. Фадеева, Н.Г. Арцимович // Иммунология. 1996. - №4 - С.31 - 45.

21. Горьков, В.А. Клиническая фармакокинетика психотропных препаратов: общие и прикладные вопросы // Актуальные вопр. клин. фарм. XV конф. по клин. фарм. с международ, участ. Волгоград: 1990. С.32.

22. Горьков, В.А. Концептуальные модели фармакокинетики // Современное состояние и перспективы развития фармакокинетики Третья Всесоюзн. конф. по фармакокинетике. М: 1991. С.18.

23. Горьков, В.А. Кинетика биотрансформации // В кн.: Лакин К.М., Крылов Ю.Ф. Биотрансформация лекарственных веществ. М: Медицина. 1981. -С.140-187.

24. Горьков В.А. Клиническая фармакокинетика психотропных препаратов: состояние проблемы и перспективы / В.А. Горьков, Э.И. Минскер, JI.A. Сирота // Экспериментальная и клиническая фармакокинетика. М: 1988. С.94 — 101.

25. Грецкая, И.Б. //Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины. Волгоград. 1982. - С.28 - 30.

26. Гублер, Е.В. Применение непараметрических критериев статистики в медико-биологических исследованиях / Е.В. Гублер, А.А. Генкин Д.: Медицина. — 1973.- 141с.

27. Девойно, JI.B. Моноаминергические системы в регуляции иммунных реакций (серотонин, дофамин) / JI.B. Девойно, Р.Ю. Ильюченко Новосибирск, 1983 231с.

28. Демченко, И.Т. Кровоснабжение бодрствующего мозга / JL: Наука, 1983. 173с.

29. Демченко, И.Т. Модульная организация системы кровоснабжения популяций корковых нейронов // Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения: Тезисы докл. II Всесоюзн. конф. Тбилиси, 1988. С.65.

30. Дорохов, В.В. Анализ связи между фармакокинетическими процессами и фармакологическим эффектом у человека /В.В. Дорохов, JI.E. Холодов // Фармакология и токсикология. 1985. - N5.-C.119-125

31. Жердев, В.П. Пути оптимизации фармакотерапии на основе данных фармакокинетики / В.П. Жердев, Т.А. Воронина и др. // Актуальные вопр. клин, фарм. (XV конф. по клин. фарм. с международ, участ.). Волгоград: 1990. С.47.

32. Иёжица, И.Н. Сравнительная оценка нейротоксикологического профиля ак-топротекторных препаратов при однократном введении / И.Н. Иёжица, Л.И. Бугаева, А.А. Спасов, И.С. Морозов // Арх. клин. эксп. мед. — 2000. — Т.9, № 1. — С. 84-89.

33. Иёжица, И.Н. Влияние бромантана на неврологический статус крыс при двухмесячном введении / И.Н. Иёжица, Л.И. Бугаева, А.А. Спасов, И.С. Морозов // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 2000. №5. - С. 51-56.

34. Каркищенко, Н.Н. / Н.Н. Каркищенкои др. Фармакокинетика. Ростов-на-Дону: «Феникс», 2001. -385с.

35. Каркищенко, Н.Н. Фармакокинетика как инструмент оценки и регуляции патологических процессов/ Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько // Фармакологическая регуляция регенераторных процессов. Йошкар-Ола: 1979. - С.81 — 85.

36. Каркищенко, Н.Н. / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько Основы клинической фармакологии. Фармакокинетика. Ростов — на — Дону: 1981. — С.124.

37. Каркищенко, Н.Н. Изучение взаимоотношений между фармакокинетикой и фармакодинамикой обзидана в эксперименте / Н.Н. Каркищенко, В.В. Хоронько и др. Деп. ВИНИТИ. 1986. 26.11.86 -N 8059. - В86. - 14с.

38. Киричек, JI.T. Действие бемитила на состояние систем саморегуляции при кратковременной иммобилизации / JI.T. Киричек, Ю.Г. Бобков //Фармакология и токсикология. 1991. - №. 6. - С.42 - 44.

39. Ковалев, Г.В. Ноотропные средства / Волгоград: 1990. С.368.

40. Козлов, В.И. Гистофизиология системы микроциркуляции / Успехи физиол. наук. 1987. Т. 18. С.49-75.

41. Козлов, В.И. Гистофизиология капилляров / В.И. Козлов, Е.П. Мельман и ДР-. //

42. Крапивин, С.В. Количественный фармако-электроэнцефалографический анализ действия бромантана / С.В. Крапивин, С.А. Сергеева, И.С. Морозов // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1993 №11. - С.515-518.

43. Краюшкин, С.И. Влияние бемитила на систему «ПОЛ антиоксиданты» / С.И. Краюшкин, и др. //Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека. Российск. национальная научно - практ. конф. - Смоленск, 2001. - С.248 -249.

44. Кудрин, B.C. Влияние бромантана на дофамин- и серотонинергические системы мозга крыс /B.C. Кудрин и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1995. - №4. - С.8 - 11.

45. Лакин, Г.Ф. Биометрия / М: Высшая школа. 1973. - 343с.

46. Лайтфут, Э. Явления массопереноса в живых системах / М: Мир. 1977. — 520с.

47. Лукичева, Т.А. Фармакологическая коррекция неблагоприятного воздействия на человека токсичных веществ и нагревающего микроклимата / Т.А.

48. Лукичева, А.В. Седова А.В., и др. // Человек и лекарство: Тез док. V Российский национальный конгресс М., 1998. - 448 с.

49. Макляков, Ю.С. Автоматизированная система скрининга психотропных средств на основе Байесовского подхода / Ю.С. Макляков, В.В. Хоронько // Медицинские микрокомпьютерные системы (2-й Всесоюзн. симп.). Ростов-на-Дону: 1991.-С.23.

50. Макляков, Ю.С. Фармако-ЭЭГ в автоматизации скрининга новых психотропных средств / Ю.С. Макляков, Н.М. Морозов, В.В. Хоронько // Научн. работа основа творческого роста преподавателей. Волгоград: 1993. - С.45.

51. Митагвария, Н.П. Устойчивость циркуляторного обеспечения функции головного мозга / Тбилиси: Мецниереба, 1983. 177с.

52. Морозов, И.С. Характеристика нейропсихотропной активности бромантана у лабораторных животных / И.С. Морозов и др. // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. - № 2. - С.З - 6.

53. Морозов, И.С. Фармакокинетика адамантанов / И.С. Морозов, В.И. Петров, С.А. Сергеева //Волгоград. 2001. - 319с.

54. Москаленко, Ю.Е. Кровоснабжение головного мозга / Руководство по физиологии. Физиология кровообращения. Физиология сосудистой системы. JL: Наука, 1984. С.352-381.

55. Москаленко, Ю.Е. О функциональных задачах деятельности механизма регуляции мозгового кровообращения // Физиологический журнал СССР. 1991. Т.77. № 9. С.55-66.

56. Москаленко, Ю.Е. Мозговое кровообращение / Ю.Е. Москаленко, А.И. Бекетов, Р.С. Орлов Л.: Наука, 1988. С.160.

57. Мышкин, В.А. Влияние актопротекторов на перекисное окисление липидов в мозге при отравлении крыс карбофосом / В.А. Мышкин, С.А. Сергеева, Е.К. Алехин // Человек и лекарство: VI Российский национальный конгресс. М., 1997.-С.278.

58. Панина, О.П. Коррекция нарушений митихондриальных процессов мозга при циркуляторной гипоксии бемитилом и этомерзолом / Дис. на соиск. уч. ст. канд. мед. наук. Томск. 1991. - С.235.

59. Петров, В.И. Актопротектор бемитил: особенности клинического применения / В.И. Петров, Е.В. Фомичев Волгоград. 1991. - С.20.

60. Петков, В.Д. Фармакология ноотропов./ Под редакцией А.В. Вальдмана, Т.А. Ворониной. М. 1989. - С.20-25.

61. Пиотровский, В.К. Метод статистических моментов и внемодельные характеристики распределения и элиминации лекарственных средств // Хим. фарм. журн. - 1984. - Т.7. - С.845-849.

62. Пиотровский, В.К. Предмет фармакокинетики и ее методологические проблемы // Фармакология и токсикология. 1991. —N4. С.71-73.

63. Пиотровский, В.К. Проблемы и перспективы использования фармакокинетики для индивидуализации лекарственной терапии // Актуальные вопр. клин, фарм. (XV конф. по клин. фарм. с международным участием). Волгоград: 1990.-С.47.

64. Пиотровский, В.К. Настоящее и будущее фармакокинетики // Современное состояние и перспективы развития фармакокинетики (Третья Всесоюзн. конф. по фармакокинетике.). М: 1991. С. 17.

65. Пиотровский, В.К. Математическое моделирование в фармакокинетике /

66. B.К. Пиотровский, М. Вайс // Экспериментальная и клиническая фармакокине-тика. М: 1988. С.16-28.

67. Плотников, М.Б. / М.Б. Плотников, Т.М. Плотникова // Тез. Всесоюзная конф. "Физиология, патофизиология и фармакология мозгового кровообращения". Тбилиси, 1988. - С.145.

68. Плохинский, Н.А. Биометрия / М: Изд. МГУ. 1970. - С.367.

69. Розанов, Ю.А. Теория вероятностей, случайные процессы и математическая статистика/М.: Наука. 1989. - С. 182 - 191.

70. Савчук, В.П. Байесовские методы статистического оценивания / М: Наука. -1989.-328с.

71. Самсонов, В.А. Метод лечения больных атипичным дерматитом бемитилом / Вестник дерматологии и венерологии 1993. - №5. - 77с.

72. Серебрякова, Т.В. Клинико-фармакологический анализ действия сиднокарба и бемитила / Т.В. Серебрякова, JI.H. Валуева JI.H. // Актуальные вопросы психиатрии. М. - 1985. - С.39 - 44.

73. Середин, С.Б. Изучение мутагенных и антимутагенных свойств бемитила /

74. C.Б. Середин, Ю.Г. Бобков и др. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1986. - Т.52 - №7. - С.76-79.

75. Серенко, Ю.Г. Эффективность бемитила для профилактики укачивания у лиц различных типов соматической конституции // Журнал ушных, носовых и горловых болезней. 1990. №4. - С.34-36.

76. Сергеева, С.А. Фармакокинетика адамантанов / С.А. Сергеева, JI.M. Красных // Экспериментальная и клиническая фармакология. — 1994. №3. С.69 — 74.

77. Сергеев, П.В. Краткий курс молекулярной фармакологии / М:1975. С.338.

78. Сергеев, JI.A. Биохимическая фармакология / П.В. Николаев, и др.// М: Высшая школа. 1982. - С. 343.

79. Соловьев, В.Н. Фармакокинетика / В.Н. Соловьев, А.А.Фирсов, В.А. Филов М.: Медицина. 1980. - С. 423.

80. Сухов, А.г. Нейронная организация тактильного анализатора крысы / Ростов-на-Дону, 1992. С. 104.

81. Фирсов, А.А. Методические рекомендации по доклиническому изучению фармакокинетики лекарственных средств / А.А. Фирсов и др. М. - 2000.

82. Хазанов, В.А. Влияние актопротектора бемитила на энергозависимые реакции митохондрий мозга крыс / В.А. Хазанов, О.П. Панина // Тез. докл. НПК "Фундаментальные науки медицине и здравоохранению". - Иркутск, 1989. -С.116-117.

83. Хананашвили, Я.А. Основы организации кровоснабжения органов / Ростов-на-Дону, 2001. С.160.

84. Хананашвили, Я.А., Демидова А.А. // Рос. физиол. журнал. 2001. -Т.87. —№1. - С.60-70.

85. Хананашвили, Я.А. Физиология мозгового кровообращения / Фармакологическая регуляция тонуса сосудов. Ред. Галенко-Ярошевский. М. Изд-во РАМН. 1999. С.426-450.

86. Хананашвили, Я.А. Демидова А.А. // Бюлл. эксперим. биологии и медицины, 2001. Приложение 2. - С.68-72.

87. Холодов, JI.E. Клиническая фармакокинетика / JI.E. Холодов, В.П. Яковлев М: Медицина. 1985. С.187-188.

88. Хоронько, В.В. Особенности использования фармакокинетического моделирования в процессе психофармакологического эксперимента // В сб.: «Физиологически активные вещества в медицине». Ереван: 1982. — С.ЗОЗ.

89. Хоронько, В.В. (Kchoronko V.V.) Recounting problems in pharmacokinetic systems // Abstracts of 14-th symposium clinical pharmacology. Berlin: 1989. — P.l 1.

90. Хоронько, B.B., Фармакокинетика / Н.Н. Каркищенко // Экологическая фармакология. Изотекст. М.: 1990. С.7-81.

91. Хоронько, В.В. Количественные критерии принятия решения в оптимизации режимов дозирования препаратов в фармакокинетике /В.В. Хоронько,

92. Ю.С. Макляков // Третья Всесоюзная конференция по фармакокинетике. М.: 1991.-С.26.

93. Хоронько, В.В. Алгоритм и программа, использующая Байесовсский подход для оптимизации режима дозирования препаратов / В.В. Хоронько, Ю.С. Макляков // В сб.: Медицинские микрокомпьютерные системы (2-й Все-союзн. симп.). Ростов-на-Дону: 1991. — С.38-39.

94. Хоронько, В.В. Model of relationship between pharmacodynamic and pharmacokinetic of Fenibut / В.В. Хоронько, И.С. Мирошников // В сб. «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам». -М.: 1993. С.97.

95. Beal, S.L. NONMEM Users Guide, part 1/ S.L. Beal, L.B. Sheiner // Technical report, Division of Clin. Pharm. University of California. San Francisco, 1979.

96. Benet, L.Z. Design and optimisation of dosage regimens / L.Z. Benet, L.B. Sheiner, // In: The pharmacological basis of therapeutics. 6 th Editions. Eds.: Gilman A.G. et al. MacMillan. - London. - 1980. - P. 1675.

97. Boxenbaum, H. Interspecies scaling, allometry, physiological time and ground plan of pharmacokinetics / J. Pharmacokinet. & Biopharm. 1982.- V.10. № 2. -P.201-227.

98. Boxenbaum, H. Evolutionary biology, animal behaviour, fourth-dimensional space, and Raison d'Etre of drug metabolism and pharmacokinetic / Drug Metab. Rev. 1983. V.14. - №5. - P. 1057-1097.

99. Buhrer, M. EEG effects of benzodiasepines. II. Pharmacodynamic modeling of EEG effects of midazolam and diazepam / M. Buhrer P.O. Maitre, et al. // Clin. Pharm. Ther. 1990 Vol. 48. - P.555-567.

100. Colburn, W.A. Simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic modeling / J. Pharmmacokinet. Biopharm. 1981. - Vol. 9. - P.367-388.

101. Colburn, W.A. Pharmacokinetic/Pharmacodynamic modeling: what it is // J. Pharmacokinet. Biopharm. 1987. Vol. 15. -№ 5. - P. 545-557.

102. D'Argenio, D.Z. Optimal sampling times for pharmacokinetic experiments / J. Pharmacokinet. Biopharm. 1981.V. 9 - 739.

103. Dettli, L. Drug dosage in renal disease / Clin. Pharmacokinet. 1976. -P.126.

104. Fuseau, E. Simultaneous modeling of pharmacokinetics & pharmacodynamics with nonparametric pharmacodynamic model / E. Fuseau, L.B. Sheiner // Clin. Pharm. Ther. 1984. - Vol. 35. -№ 6. -P.733-741.

105. Gerlowsky, L.E. Physiologically based pharmacokinetic modeling: Principles and applications. / L.E. Gerlowsky, R.R. Jain R.R. // J.Pharm. Sci. 1983. - Vol. 72. — №. 10.-P.l 103-1127.

106. Gibaldi, M. Biopharmaceutics and Clinical Pharmacokinetics. Philadelphia: Lea&Febiger, 1991.-P.24-32.

107. Gibaldi, M. Pharmacokinetics, 2nd ed./ M. Gibaldi, D. Perrier // Marcel Dek-ker, New York. 1982.

108. Holford N.H.G. Understanding the dose effect relationship: Clinical application of pharmacokinetic - pharmacodynamic models / N.H.G. Holford,L. B. Sheiner // Clin. Pharmacokinet. -1981.-6.- P.429-453.

109. Kramer, M.J. Antiviral 1 adamantyl - 3 - (phenylsulphonyl) - thioureas. Пат. США кл. 424/321, (A01 N41/06; с 07 с 143/82), № 4288454, 1981 / M.J. Kramer, J.M. Tilley // Российский журнал фармакологии. 6. 54. 912. P. 1982.

110. Kelman, A.W. OPT: a package of computers programs for parameter optimisation in clinical pharmacokinetics / A.W. Kelman, B. Whiting, A.D. Struthers // Br. J. Clin. Pharm. 1982a. - V. 14. - P.609.

111. Kong, A.N. Definitions and application of mean transit and residence times in reeference to the two-compartment mamillary plasma clearance model / A.N. Kong,W.J. Jusko // J. Pharm. Sci. 1988. - V.77.- № 2. - P. 157-165.

112. Koup, J.R. Single point prediction methods: A critical review / Drug Intel. & Clin. Pharmacol. 1982. V.16.-№ 11.-P.855-862.

113. Landaw, E.M. Optimal microcompartmental sampling design for parameter estimation / Math. Comput. Simul. 1982. - V.24. P.525.

114. Lennert, L. Lidocaine forecaster: a two compartment Bayesian patient pharmacokinetic program / L. Lennert, C.C. Peck, S. Vozen et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1982.-V.31.-P.243.

115. Milutinovic, J. Measurement of residual glomerular filtration rate in the pa-tiennt receiving repetitive hemodialysis / J. Milutinovic,R.E. Cutler, P. Hoover et al. //Kidney Int. 1975.-№ 8. - P. 185 - 190.

116. Menon, M.K. Evidence for presynaptic antagonism by amantadine of inde-rectly acting central stimulants / M.K. Menon,C.A. Vivonia, V.G. Haddox // Psy-chopharmacology. 1984. - Vol. 82, № 1-2. - P.89-92.

117. Motti, E.D. The terminal vascular bed in the superficial cortex the rat. An SEM study of corrosion casts / E.D. Motti, H.G. Imnof, M.G. Jasargil // J. Neurosurg. 1986. V.65. № 3. P.834-846.

118. Pippenger, C.E. Therapeutic drug monitoring / C.E. Pippenger,^N. Massoud // In: Pharmacokinetic basis for drug treatment. Benet L.Z. et al. eds. Raven Press: New York. 1984. - P.367-393.

119. Segre, G. Kinetic interaction between drugs and biological systems / Farmaco (Sci).- 1968.-Vol.23.-P.907-918.

120. Sheiner, L.B. Forecasting individual pharmacokinetics / L.B. Sheiner, S.L. Beal, B. Rosenberg et al. // Clin. Pharmacol. Ther. 1979a. - Vol. 26. - P.294.

121. Sheiner, L.B. Bayesian individualisation of pharmacokinetics: simple implementation and comparison with non-Bayesian methods / L.B. Sheiner, S.L. Beal S.L. // J. Pharm. Sci. 1982. - Vol. 71. - P.1344.

122. Slattery, J.T. Prediction of drug concentration at steady state from a single determination of concentration after an initial dose / J.T. Slattery, Gibaldi, J.R. Koup // Clin. Pharmacokinet. 1980. - V.6. - P.377.

123. Unadkat, J.D. Simultaneous modeling of pharmacokinetics and pharmacodynamics with nonparametric kinetics and dynamics models / J.D. Unadkat, F. Bartha, L. B. Sheiner // Clin. Pharmacol. Ther. 1986. - № 40. - P.86 - 93.

124. Verotta, D. Parametric and semi-parametric approaches to non-steady-state pharmacokinetics and pharmacodynamic data / D. Verotta, L.B. Sheiner // Biomed. Meas. Infor. Contr. 1988. - P. 161 - 169.

125. Weiss, M. Moments of physiological transit time distributions and the time course of drug disposition in the body / J.Math. Biol. 1982.-Vol. 15. P.305 - 318.

126. Weiss, M. Steady-state distribution volume in phusiologic multi-organ systems / В iopharm. & Drug, disposition. 1983. - Vol. 4. -P.151 - 156.

127. Weiss, M. On pharmacokinetic in target tissues / Biopharm. and drug dispos.- 1985.-P.-Vol. 6.-№l.-P.57-66.

128. Whiting, B. Population issues in drug development. / J. Pharm. Med. 1991.- V.1.-P.3-4.

129. Whiting, B. Bryson S.M. et al. Clinical pharmacokinetics: a comprehensive system for therapeutic drug monitoring and effective prescribing / B. Whiting, A.W. Kelman //Brit. Med. J. 1984. - Vol.288. -P.541.

130. Yamaoka, K. Recirculatory moments analysis of drug in man / K. Yamaoka, T. Nakagava, H. Tanaka // Chem. Pharm. Bull. 1985. Vol. 33. - P.784 - 794.

131. Zweifach, B.W. Pressure flow velations in blood and lymph microcirculation / B.W. Zweifach, H.H Lipowsky // Handoock of Physiology. Sec.2. V.4. Microcirculation. Ptl. Bethesda. Maryland. 1984. P.251 307.