Актопротекторы - производные бензимидазола: влияние на цитохром P450-зависимые монооксигеназы и некоторые особенности фармакокинетики тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Сорокина, Евгения Александровна

• Сорокина, Евгения Александровна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Сорокина, Евгения Александровна

Введение.

1.Обзор литературы.

2. Материалы и методы исследования.

2.1. Методы количественного определения цитохрома Р и монооксигеназных активностей.

2.1.1 Выделение микросомалъной фракции печени.

2.1.2. Определение содержания цитохромов Р450 и Ь5.

2.1.3. Определение аминопирин-И-деметилазной активности.

2.1.4. Определение анилин-р-гидроксилазной активности.

2.1.5. Определение нитроанизол-О-деметилазной активности.

2.1.6. Определение 2,5- дифенилоксазол -р- гидроксилазной активности в 12000g - гомогенатах печени.

2.1.7. Определение этоксирезоруфин-О-диэтилазной (ЭРОД) и бензилоксирезоруфин-О-диэтилазной (БРОД) активностей в 12000% - гомогенатах печени и лимфоцитах.

2.1.8. Постановка реакции бласттрансформации лимфоцитов.

2.2. Методы количественного определения актопротекторов производных бензимидазола в биологическом материале.

2.2.1. Количественный анализ бемитила и этомерзола в крови.

2.2.2. Количественный анализ бемитила и этомерзола в органах и тканях крыс.

2.2.3. Газо-хроматографические методы анализа бемитила и этомерзола.

2.2.4. Количественный анализ соединения К-134 в крови.

2.2.5. Количественный анализ соединения К-134 в органах и тканях крыс.

2.2.6. ВЭЖХметод анализа соединения К-134.

2.3 Статистический анализ результатов.

3. Результаты исследования и их обсуждение.

3.1 Влияние этомерзола на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы и некоторые особенности его фармакокинетики.

3.1.1 Влияние этомерзола на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы печени и лимфоцитов.

3.1.2 Особенности фармакокинетики этомерзола у крыс.

3.2 Влияние бемитила на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы и некоторые особенности его фармакокинетики.

3.2.1 Влияние бемитила на цитохром Р-450 - зависимые монооксигеназы.

3.2.2 Особенности фармакокинетики бемитила у крыс.

3.3 Влияние соединения К-134 на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы и некоторые особенности его фармакокинетики.

3.3.1. Влияние соединения К-134 на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы в печени и лимфоцитах.

3.3.2 Особенности фармакокинетики соединения К-134 у крыс

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Актопротекторы - производные бензимидазола: влияние на цитохром P450-зависимые монооксигеназы и некоторые особенности фармакокинетики»

Актуальность проблемы

Профессиональная деятельность современного человека нередко осуществляется в условиях продолжительного воздействия неблагоприятных физико-химических и информационно-семантических факторов, что может привести к развитию дезадаптации организма и формированию болезни. В первую очередь это касается лиц - участников военных конфликтов, спасателей и ликвидаторов последствий аварий и катастроф, летчиков, подводников и пр. Это определяет необходимость использования фармакологических препаратов, обеспечивающих сохранение гомеостаза организма в экстремальных условиях, стимулирующих двигательную активность, работоспособность (Бобков Ю.Г. и соавт., 1984; Иванова Т.Г., 1995; Курочка A.B., 1995; Сергеева С.А., 1993; Колбасов В.В., 1998; Морозов И.С. и соавт., 1998; Мышкин В.А., 1998). Среди них важное место занимают производные бензимидазола - актопротекторы бемитил и этомерзол (Нигарова Э.А., 1989; Смирнов A.B., 1993; ЯгуповП.Р., 1997; Питкевич Э.С., 1997; Шустов Е.Б., 1998). В Башкирском Государственном медицинском университете синтезировано соединение К-134 (калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-бензи-мидазолил-2-тио] уксусной кислоты) проявляющее выраженную актопро-текторную активность (Курочка A.B. и соавт., 1999; Садыков Р.Ф. и соавт., 1999; Крылова Е.В. и соавт., 2000).

Опыт авиационной, радиационной, спортивной медицины показывает, что для обеспечения эффективной фармакотерапии экстремальных состояний перспективным является создание системы фармакологических комплексов, которые должны обладать психостимулирующим действием на фоне достаточного антиоксидантного, витаминного и минерального обеспечения. Для данной категории людей базовыми должны являться препараты из группы актопротекторов (Новиков B.C. и соавт., 1998). Существенно, что актоп-ротекторы-бензимидазолы, как уже широко используемые, так и вновь синтезированные, обладают выраженной иммунокорригирующей активностью, особенно в условиях стресс-индуцированного иммунодефицита (C.B. Сибиряк и соавт., 1990; C.B. Сибиряк, 1996).

Основным путем метаболизма бензимидазолов являются их биотрансформация цитохром Р450-зависимыми монооксигеназами печени и других тканей (Приходько А.З., Асташкин Е.И., 1992; Murray M., 1987). В процессе биотрансформации эти соединения способны как ингибировать, так и индуцировать те, или иные изоформы цитохрома Р450, что безусловно изменяет как метаболизм самого препарата, так и фармакокинетику (и, соответственно, фармакодинамику), вводимых в рамках комплексной фармакотерапии, других препаратов (Сергеева С.А., 1993; Сибиряк C.B., 1996). Бемитил и этомерзол часто используются в составе многокомпонентных лекарственных комплексов (Новиков B.C. и соавт., 1998). Детальный анализ влияния этих препаратов на состояние монооксигеназной системы позволит не только определить спектр участвующих в его биотрансоформации изоформ, но и прогнозировать характер фармакокинетической интерференции с другими препаратами, что в конечном счете необходимо для повышения эффективности и безопасности терапии. Экспериментальной основой фармакокинетической характеристики любого препарата и соединения является оценка изменения его концентрации в тканях, органах, биологических жидкостях. Распределение препарата в организме зависит от множества факторов, среди которых важнейшими являются физико-химические свойства самого препарата (в первую очередь липофильность). Физико-химические свойства определяют и особенности биотрансформации препарата цитохром Р-450зависимыми монооксигеназами. Комплексный подход, учитывающий влияние препаратов на монооксигеназы в сочетании с изучением особенностей их распределения представляется наиболее целесообразным.

Работа выполнена в рамках инициативной НИР на базе отдела клинической и экспериментальной иммунологии и иммунофармакологии Всероссийского центра глазной и пластической хирургиии. Номер государственной регистрации 01.20.0011481. Фармакокинетические исследования выполнены в лаборатории актопротекторов НИИ фармакологии РАМН.

Цель и задачи исследования

Целью настоящего исследования явилось выяснение особенностей влияния актопротекторов-производных бензимидазола на цитохром Р450-за-висимые монооксигеназы, а также проведение сравнительной фармакоки-нетической характеристики изучаемых актопротекторов при однократном и курсовом введении.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

- изучить влияние этомерзола на суммарный уровень цитохрома Р450 в печени, изоформо-специфические и изоформо-неспецифические моноок-сигеназные активности в печени и лимфоцитах;

- изучить влияние бемитила на суммарный уровень цитохрома Р450 в печени, изоформо-специфические и изоформо-неспецифические моноокси-геназные активности в печени и лимфоцитах;

- изучить влияние соединения К-134 (калиевая соль 2-[1 -(1,1 -диоксоти-етанил-3)-бензимидазолил-2-тио] уксусной кислоты) на суммарный уровень цитохрома Р450 в печени, изоформо-специфические и изоформо-неспецифические монооксигеназные активности в печени и лимфоцитах;

- провести анализ фармакокинетики актопротекторов - производных бензимидазола в крови крыс при однократном и курсовом введении и изучить кинетику распределения актопротекторов - производных бензимидазола по органам и тканям крыс при однократном и курсовом введении.

Научная новизна

Впервые изучено влияние актопротекторов-производных бензимидазола на содержание цитохрома Р450 в печени и установлены особенности влияния этомерзола, бемитила и соединения К-134 на изоформо-специфические (этоксирезору фин-О-деэтилазную, бензилоксирезору фин-О-дебензилазную) и изоформо-неспецифические (аминопирин-Ы-деметилазную, анилин-р-гид-роксилазную, нитроанизол-О-деметилазную и дифенилизоксазол-р-гидро-ксилазную) активности в печени и лимфоцитах, что позволило оценить возможное участие конкретных изоформ цитохрома Р450 в метаболизме самих препаратов и прогнозировать характер фармакокинетической интерференции в рамках комплексной фармакотерапии.

Проведена оценка содержания актопротекторов - бензимидазолов в крови, органах и тканях.

Впервые проведена сравнительная фармакокинетическая характеристика актопротекторов - производных бензимидазола. Установлено модифицирующее влияние физико-химических свойств актопротекторов - бензимидазолов на фармакокинетические параметры препаратов.

Научно-практическая значимость работы

Результаты, получение в настоящем исследовании, обосновывают необходимость учета феномена фармакокинетической интерференции при применении многокомпонентных лекарственных комплексов, содержащих в своем составе актопротекторы - производные бензимидазола в условиях фармакологической коррекции экстремальных состояний, прогнозировать потенциально опасные комбинации лекарственных средств, а также оптимизировать режимы использования актопротекторов в зависимости от их влияния на цитохром Р450-зависимые монооксигеназы.

Внедрение результатов исследования и практические рекомендации

Материалы диссертационной работы включены в учебный процесс при чтении лекций и проведении практических занятий на кафедре фармакологии педиатрического и фармацевтического факультетов Башкирского государственного медицинского университета, на кафедре военной и экстремальной медицины Башкирского государственного медицинского университета, в научной работе лаборатории новых лекарственных средств УНЦ РАН.

Выявленные особенности влияния актопротекторов производных бен-зимидазола на активность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ и особенности их фармакокинетики необходимо учитывать при разработке методов комплексной фармакотерапии экстремальных состояний.

Основные положения, выносимые на защиту

- Актопротекторы - производные бензимидазола модулируют активность P-450-зависимой монооксигеназной системы печени. Характер влияния актопротекторов бензимидазолов на цитохром P-450-зависимые монооксигеназы в значительной мере зависит от дозы и кратности введения препаратов in vivo или концентрации в системе in vitro.

- Актопротекторы - бензимидазолы являются индукторами арилугле-водород-рецептор (AhR) зависимых изоформ цитохрома Р450, что свидетельствует и об участии этих изоформ в метаболизме изученных препаратов.

- Фармакокинетика актопротекторов - производных бензимидазола характеризуется интенсивным распределением препаратов из крови в органы и ткани.

- Различия в проницаемости через гематоэнцефалический барьер зависят от физико-химических свойств препаратов, обусловленных химической структурой заместителей в бензимидазольном цикле.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на VIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001 г.); Национальной научно-практической конференции с международным участием «Свободные радикалы, актиоксиданты и болезни человека» (Смоленск, 2001 г.); Международной научной конференции «Новые лекарственных средства - синтез, технология, фармакология, клиника» (Минск, 2001 г.); IV Конгрессе РААКИ (Москва, 2001).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 10 работ.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 171 странице компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 1 главы, посвященной результатам собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 18 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель включает 316 публикаций.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Сорокина, Евгения Александровна

132 ВЫВОДЫ

1. Актопротекторы - производные бензимидазола ((этомерзол, бемитил и соединение К-134 (калиевая соль 2-[1-(1,1-диоксотиетанил-3)-бензимида-золил-2-тио] уксусная кислота)) при энтеральном введении в эффективных дозах крысам и в модельной системе активированных митогеном лимфоцитов человека проявляют свойства индукторов цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, причем наиболее характерной является индукция Ah-рецеп-тор зависимых изоформ цитохрома Р450.

2. Преимущественное влияние актопротекторов - производных бензимидазола на уровень цитохрома Р-450 изоформо-специфические (7-этокси-резоруфин-О-деэтилазную и 7-бензилоксирезоруфин-О-дебензилазную) и изоформо-неспецифические (амидопирин-К-деметилазную, анилин-р-гидро-ксилазную, 4-нитранизол-О-деметилазную и 2,5 дифенилоксазол-р-гидро-ксилазную) монооксигеназные активности при их введении in vivo определяется дозой препарата, кратностью его введения, а в системе in vitro - концентрацией в среде.

3. Этомерзол значимо не изменяет уровень цитохрома Р450 и, судя по характеру изменения монооксигеназных активностей в отношении модельных субстратов индуцирует изоформы CYP2E1 и CYP1А1/2. С увеличением дозы препарата индуцирующая активность в отношении CYP1А1/2 возрастает, а в отношении CYP2E1 исчезает. В системе in vitro этомерзол в зависимости от дозы ингибирует или индуцирует СYP1А1.

4. Бемитил увеличивает уровень цитохрома Р450 и, судя по характеру изменения монооксигеназных активностей в отношении содельных субстратов индуцирует изоформы CYP1 Al/2, CYP2B1/2 и не влияет на изоформу CYP2E1. При курсовом введении препарата индуцирующий эффект выра

133 жен в меньшей стецени. В системе in vitro бемитил, в зависимости от концентрации индуцирует изоформы CYP1А1 или CYP2B6/7.

5. Соединение К-134 при однократном энтеральном введении индуцирует изоформы CYP1А1/2, с увеличением дозы индуцирующий эффект ослабевает. В системе in vitro соединение К-134 в высокой концентрации индуцирует CYP2B6/7 изоформу цитохрома Р450.

6. Фармакокинетика актопротекторов-производных бенгзимидазола характеризуется высокой интенсивностью распределения в органы и ткани из крови, а изменение физико-химических свойств изученных актопротек-торов значительно модифицирует их фармакокинетику.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подавляющее большинство липофильных ксенобиотиков, включая лекарственные препараты, подвергается в организме биотрансформации системой цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Терминальным звеном в системе монооксигенирования является уникальный гемопротеид - цитохром Р450, или, более точно - цитохромы Р450. Суперсемейство цитохромов Р450 представлено более чем 20 подсемействами, объединяющими изофор-мы с различной субстратной специфичностью. В процессе своей биотрансформации и связывания с цитохромом Р450 ксенобиотик, в зависимости от концентрации в области активного центра фермента, скорости ферментативной реакции, может вызывать т.н. индукцию ЦхР450 (увеличение количества ЦхР450 и (или) скорости ферментативной реакции, или ингибирова-ние монооксигенирования конкурентных субстратов. Последнее, как правило обратимо, за исключением ситуаций, связанных с образованием метаболитов, повреждающих апоферментную часть цитохрома Р450 (Murray M., 1987; Testa В., 1990; Yanev T., 2000).

В подавляющем большинстве случаев молекула ксенобиотика содержит различные сайты связывания с ЦхР450, и в метаболизме молекулы участвую различные изоформы ЦхР450. Классическим примером является ацетами-нофен, который метаболизируется CYP1A1/2 и CYP3A4 (Nouchi T. et al., 1986; Raucy J. et al., 1989; Lee С. et al., 1991), трициклические антидепрессанты (Jann M., Cohen L., 2000) и многие другие лекарственные препараты. Как это было продемонстрировано в представленном обзоре литературы, не являются исключением и лекарственные препараты производные - азолов, в частности - бензимидазолы. Так, в метаболизме омепразола у человека участвуют CYP2C19, CYP3A4, CYP1A1/2 (Rost К. et al., 1995; Rost K., Roots I, 1996;Kikuchi H. etal., 1998), в метаболизме тиабендазола-CYPl AI иСУР1А2 (Aix L. et al., 1994; Coulet M. et al., 1998). В зависимости от молекулярной организации (стереохимии молекулы и положения заместителей бензимида-зольного кольца) эти соединения могут проявлять свойства как индукторов, так и ингибиторов ЦхР450 (Murray М., 1987). Существенно, что одно и то же соединение может ингибировать одни изоформы цитохрома и одновременно вызывать индукцию других изоформ, как это показано, к примеру, для имидазола (Taniguchi Н. et al., 1984; Guengerich F., 1989).

Наряду с методами иммуногистохимии, все более широко используемыми при анализе биотрансформации различных ксенобиотиков, одним из основных методов оценки характера влияния препарата или соединения на активность цитохром Р450-зависимых монооксигеназ, а следовательно и оценки характера его собственного метаболизма является изучение изменения метаболизма модельных субстратов. Чрезвычайно важно, что этот метод дает также возможность прогнозировать характер фармакокинетичес-кой интерференции с другими лекарственными препаратами и оценить возможные побочные эффекты препарата.

Этот подход был реализован и при изучении влияния актопротекторов производных бензимидазола. Как показали проведенные исследования, это-мерзол, бемитил, а также вновь синтезированное соединение К-134 (тиета-нилбензимидазол) в эффективных дозах - 50 мг/кг, 40 мг/кг и 100 мг/кг - как при однократном, так и при курсовом введении проявляют свойства индукторов цитохром Р450-зависимых монооксигеназ. Причем максимальный индуцирующий эффект для бемитила и соединения К-134 изученных мо-нооксигеназных активностей, прослеживается именно при однократном введении препаратов и снижается при их курсовом введении или увеличении дозы при однократном введении. В зависимости от дозы и режима введения этомерзол, бемитил и соединение К-134 по-разному влияли на активность монооксигенирования изоформо-неспецифических и изоформо-специфичес-ких модельных субстратов и, следовательно, соответствующих изоформ цитохрома Р450.

Так, этомерзол при однократном введении существенно увеличивал анилин-р-гидроксилазную активность (в основном СУР2Е1), 2.5-дифенилокса-зол-р-гидроксилазную активность (в основном СУР1А2), 4-нитроанизол-О-деметилазную активность (СУР1А1 и СУР1А2) и, в меньшей степени, изо-формо-специфическую ЭРОД-активность (СУР1А1). При этом прослеживалась отчетливая тенденция к угнетению аминогшрин-М-деметилазной активности (в основном изоформы подсемейства СУР2В) и изоформо-специфи-ческой БРОД-активности (СУР2В1/2). При курсовом введении закономерности оставались прежними, но преобладала индукция ЭРОД-активности. При однократном введении этомерзола в высокой дозе индукция анилин-р-гидроксилазы не наблюдалась, но прослеживалась преобладающая индукция СУР1А1. Антагонистический характер влияния этомерзола на СУР2В и СУР1 А-зависимые цитохромы, скорее всего, являются причиной отсутствия существенного влияния на суммарный уровень микросомального белка.

Бемитил, в отличие от этомерзола, вызывал отчетливое увеличение содержания общего белка ЦхР450 в микросомах, что закономерно отражало интенсивный процесс индукции как «фенобарбиталовых» изоформ цитохрома, так и «метилхолантреновых» изоформ. Так при однократном введении препарата наблюдалось значимое увеличение активности аминопирин-Ы-деметилазы, БРОД-активности, деметилазы 4-нитроанизола, р-гидроксилазы дифенилоксазола, ЭРОД-активности. В то же время активность ани-лин-р-гидроксилазы, а следовательно CYP2E1 не изменялась. При пятикратном введении степень индукции монооксигеназных активностей «равномерно» снижалась. При увеличении дозы препарата при однократном введении отчетливо прослеживалось изменение спектра преимущественно индуцируемых изоформ - преобладал индуцирующий эффект на аминопирин-1Ч-де-метилазную и БРОД-активности, но не ЭРОД-активность.

Наименьшую индукцию цитохром Р450-зависимых монооксигеназ вызывало соединение К-134, которое при однократном введении вызывало статистически значимую индукцию лишь 4-нитроанизол О-деметилазы (СYP1А1 /2) и ЭРОД- активности (СYP1А1 ). С возрастанием кратности введения и дозы соединения индуцирующий эффект снижался, а при дальнейшем увеличении дозы, судя по данным литературы (C.B. Сибиряк, 1996) изменялся на ингибирующий, что является весьма характерным для данного класса соединений.

В целом, для всех изученных актопротекторов - производных бензими-дазола - был характерен выраженный индуцирующий эффект на Ah-рецеп-тор зависимые изоформы ЦхР450 - CYP1 AI и CYP1А2. Рассчет индуцирующего потенциала (I) по величине индукции ЭРОД-активности, а также математической анализ «доза - эффект» и сравнение относительной активности в рамках программы PharmStat (версия 1) показал (рисунок 23), что при однократном введении в наименьших дозах максимальной индуцирующей способностью обладает бемитил, при курсовом введении и при введении в наибольших дозах - этомерзол. Соединение К-134 в наименьшей степени индуцирует CYP1A1. Все изученные препараты и соединения значительно уступали по индуцирующей способности «эталонным» индукторам

Ah-зависимых изоформ цитохрома Р450 - бенз[а]пирену и 2-аминоантраце-ну (данные для рассчета взяты из работы D. Parke и соавторов, 1991), для которых расчет сравнительной эффективности был математически невозможен из-за несоизмеримо низкой активности бензэмидозолов. mmol/kg

Рисунок 23. Индуцирующий потенциал актопротекторов - производных бензимидазола в отношении CYP1 AI изоформо-специфической ЭРОД-активности при однократном введении крысам в различных дозах (светлые символы) и пятикратном введении (темные символы)

Индуцирующий потенциал рассчитан по методу D. Parke и J. Ioannides (1990). Цифрами указана сравнительная активность по отношению к 2-ами-ноантрацену (1).

Анализ влияния этомерзола, бемитила и соединения К-134 в витраль-ной модельной системе стимулированных митогеном лимфоцитов человека, в целом, характеризовался сходными закономерностями, что косвенно подтверждает возможность экстраполяции данных, полученных у крыс на ситуацию реальной фармакотерапии.

Все изученные соединения при коинкубации с митоген-активированны-ми лимфоцитами в течение 24 часов изменяли интенсивность экспрессии СУР1А1 и скорость монооксигенирования этоксирезоруфина по окончании инкубации. Для всех изученных соединений было характерно «волнообразное» изменение ЭРОД-активности в зависимости от концентрации присутствующего в среде препарата, что, в свою очередь, отражает изменение кинетики катализа на ЦхР450. При этом характер БРОД - активности или не изменялся, или находился в «противофазе» с изменением активности СУР1А1, что позволяет предположить наличие альтернативных и возможно конкурирующих путей биотрансформации самого субстрата.

Так, этомерзол в высокой концентрации -100 ¡лМ ингибировал ЭРОД-активность, в концентрации 10 ц,М - индуцировал ЦхР450, а в диапазоне концентраций от 1 до 0.1 ц,М статистически значимо не изменял активность СУР1А1, но вызывал тенденцию к увеличению БРОД-активности.

Бемитил в диапазоне концентраций от 100 до 10 цМ вызывал индукцию ЭРОД-активности, в концентрации 1 цМ эффект отсутствовал, а при дальнейшем снижении концентрации вновь наблюдалась тенденция к индукции цитохрома. При этом БРОД-активность статистически значимо нарастала именно при использовании 10 цМ-молярной концентрации бемитила. Соединение К-134 статистически значимо не изменяло ЭРОД-активности, однако характер тенденций в ее изменеии был аналогичен таковому для бемитила. В то же время в максимальной концентрации наблюдалость статистически значимое увеличение БРОД-активности.

Многочисленные исследования свидетельствуют, что индукция Ah-зависимых изоформ ЦхР450 является характерной особенностью многих фармакологических препаратов - производных бензимидазола - омепразола, тиабендазола, пимозида, оксфендазола, астемизола, фенбендазола (Tani Е., Kourounakis Р., 1993; Rost К. et al., 1995; Rost К., Roots 1,1996; Mitsumori К. etal., 1997;DestaZ. etal., 1998;KikuchiH. etal., 1998;ShodaT. etal., 1999).B отличие от бензимидазолов фармакологические препараты - производные имидазола, в частности, азольные антимикотики (миконазол, кетоконазол, интраконазол, флуконазол) - в терапевтических дозах, как правило, инги-бируют ЦхР450 (Morite К. et al., 1988; Bohnemeier Н. et al., 1991; Gascon M. et al., 1991). Среди бензимидазолов также есть и ингибиторы монооксиге-наз. Ингибирующим эффектом обладают дибазол, этилбензимидазол (А.З. Приходько, Е.И. Асташкин, 1992). По мнению Galtier Р. (1991), бензимида-золы индуцируют CYP1 А, но ингибируют остальные изоформы. При анализе влияния 5,6-динитропроизводных бензимидазола на активность ами-нопирин-Ы-деметилазы и анилин-р-гидроксилазы выявлено, что при введении в эквивалентной дозе оксипиперидин-, моноэтиламин-, хлор-, пиперидин-, бензиламинзамещенные соединения ингибируют активность моноок-сигенирования, а циклогексиламинзамещеннные - индуцируют ее (Н.В. По-лясная и соавт., 1987). Однако следует всегда принимать к сведению, что, согласно современным представлениям, характер влияния на процессы мо-нооксигенирования в значительной мере зависит от конкретных экспериментальных условий, и ингибирование или индукция одних изоформ ЦхР450 может сопровождаться альтернативной реакцией других.

Ah-рецептор - зависимые изоформы цитохрома являются основными изоформами, метаболизирующими полициклические ароматические углеводороды (ПАУ) - бенз[а]пирен, дибенз[а]пирен, тетрахлордибензодиокси-ны и дибензфураны и др., гетероциклические амины (Ioannides С., Park D., 1990). Большинство этих соединений подвергается на ЦхР450 т.н. «метаболической активации» с образованием высокореакционноспособных метаболитов, образующих, в свою очередь адцукты с ДНК, приводящих к мутагенезу и канцерогенезу (В.М. Щербаков, В.А. Тихонов, 1994; Л.Ф. Гуляева и соавторы, 2000). Важнейшую роль в CYP1 Al -ассоциированном канцерогенезе у человека играет и генетический полиморфизм этой изоформы - интенсивные метаболайзеры (носители гетерозинготных аллелей Ile/Val или гомозиготы Val/Val) обладают высокой чувствительностью к ПАУ-индуци-рованному канцерогенезу (Л.Ф. Гуляева и соавт., 2000; Kawajiri К. et al, 1990; Raunio H. et al., 1995; Bartsch H, 1996; Bartsch H., Hietanen E., 1996). Аналогичные данные получены и у животных разных линий, различающихся по индуцибельности С YP1А1 /2.

В доступной литературе были обнаружены лишь единичные работы, в которых проводится параллель между индукцией С YP 1А1 /2 и канцерогенезом, причем бензимидазолы рассматриваются как промоторы или ко-кан-церогены. Отмечается, что оксфендазол, индуцируя CYP1А1/2, является промотором гепатоканцерогенеза, вызываемого диэтилнитрозоамином (Mitsuromi К. et al., 1997). Эта же группа авторов обнаружила аналогичный эффект у фенбендазола (Shoda T. et al. 1999). В то же время зависимость между увеличением риска канцерогенеза и индукцией CYP1А1/2 при использовании омепразола рассматривается некоторыми авторами как маловероятная (Petersen К. 1993; 1995).

В контексте полученных данных важно, что способность к индукции «токсифицирующих» изоформ ЦхР450 у изученных актопротекторов - производных бензимидазола снижалась при увеличении дозы препарата (беми-тил, соединение К-134) или при увеличении кратности введения (бемитил, соединение К-134), причем изменяется и «спектр» индуцируемых моноокси-геназных активностей. Этот факт позволяет сформулировать соответствующие практические рекомендации к их клиническому использованию. С Другой стороны, учитывая нарастающий интерес к возможности использования актопротекторов этой группы в условиях антитоксической терапии, в том числе и при воздействии экотоксикантов, с теоретических позиций, совместное применение актопротекторов -бензимидазолов с токсикантами, подвергающимися метаболической активации на АЬ-зависимых изоформах цитохрома, скорее всего нецелесообразно.

Общая фармакокинетическая характеристика психотропных препаратов - обязательный этап их исследования, включающий изучение и количественную оценку основных этапов прохождения испытуемого лекарственного препарата в организме экспериментальных животных и человека.

Бензимидазолы характеризуются высокой интенсивностью распределения в органы и ткани экспериментальных животных и человека, способностью к кумуляции, выраженным эффектом первого прохождения через печень. Препараты экскретируются с желчью и подвергаются энтерогепати-ческой циркуляции, что увеличивает период пребывания их в организме; препараты обладают хорошей проницаемостью через гематоэнцефаличес-кий барьер (Лурье А.А., 1988; Сергеева С.А. и соавт., 2001; Магппег Б.Е. й а1., 1986; Ьеугоп 1.С. е1 а1., 1990; ОотИаН & а1., 1990).

Экспериментальную основу фармакокинетики составляют изменения концентрации лекарственных препаратов в органах, тканях и биологических жидкостях организма. Разработанные методы высокоэффективной жидкостной и газовой хроматографии являются высокоэффективными селективными и воспроизводимыми, что позволило провести изучение фармако-кинетики бемитила, этомерзола и соединения К-134 в крови, органах и тканях крыс.

Лекарственные препараты распределяются в организме (всасываясь из места введения) через васкулярную сеть, транспортируясь кровью как несущей системой. По мере прохождения через капиллярные ложа часть молекул вещества в результате процессов фильтрации, пассивной диффузии и в ряде случаев активного транспорта проходит через биологические мембраны в окружающие ткани. Скорость захвата соединений тканями организма контролируется несколькими факторами, включающими скорость потока крови через орган, объем ткани и коэффициент распределения вещества между плазмой (или цельной кровью) и тканью. В свою очередь, коэффициент распределения препарата в тканях также зависит от целого ряда факторов, среди которых ведущими являются физико-химические свойства вещества (Сергеева С.А., 1993; Красных Л.М., 1995; Каркищенко H.H. и соавт., 2001; Морозов И.С. и соавт., 2001).

Актопротекторы - производные бензимидазола обладают мембранос-табилизирующей активностью, лежащей в основе защитных эффектов препаратов в экстремальных условиях. Бензимидазолы при определенной концентрации накапливаются в мембране и таким образом влияют на нейро-нальную проводимость. Эффективность вещества, оказывающего влияние на проницаемость нерва, зависит от его растворимости в аксональной мембране и определяется главным образом коэффициентом распределения данного вещества между кровью и мембраной; коэффициент распределения зависит от липофильности.

Существующие методы in vitro позволяют с большей или меньшей вероятностью судить о степени накопления лекарственных препаратов в липид-ном слое мембраны, однако, наиболее информативным является фармако-кинетический параметр - коэффициент распределения испытуемого лекарственного препарата между плазмой крови (или цельной кровью) и жировой тканью, позволяющий с большей степенью вероятности оценить процесс накопления препарата в мембране во времени.

Изучение липофильности с помощью коэффициента жировая ткань / плазма (цельная кровь) показало, что наиболее липофильным является это-мерзол, а наименее липофильным - соединение К-134 (рис. 24). Повторное введение наиболее липофильного препарата - этомерзола сопровождается очень незначительной кумуляцией препарата в жировой ткани: кр1 возрастает на 7,9%; кр2 на 2,1%. Курсовое введение бемитила и соединения К-134 характеризуется увеличением скорости элиминации из жировой ткани. Аналогичная тенденция характерна и для ткани мозга: курсовое введение этомерзола сопровождается незначительным повышением коэффициентов распределения кр1 и кр2 в 1,43 и 1,35 раза соответственно; курсовое введение бемитила сопровождается уменьшением кр1 в 1,29 раза и повышением кр2 на 30,26%; курсовое введение соединения К-134 характеризуется увеличением скорости элиминации из ткани мозга.

2 1,8 1.6Н 1,4 1.2 1 -0,80,6 0,4 0,2 0

Л

Ж*ш тт

1 у

Здъ, ■ ! ■ ■ ■ ■ Мйрц*. г

41 ■•'■■ -Я- А, кр1 ■ кр2 ю ст\

Бемитил однокр

Бемитил курс Этомерзол Этомерзол однокр курс

К-134 однокр К-134 курс к 1 -коэффициент распределения жировая ткань /цельная кровь; к 2-коэффициент распределения жировая ткань/плазма

Рис. 24. Изменение сорбционной способности жировой ткани крыс после однократного и курсового перорально-го введения актопротекторов - производных бензимидазола.

Курсовое введение этомерзола, бемитила и соединения К-134 характеризуется увеличением скорости элиминации препаратов из семенников.

Жировую ткань, и соответственно, ткани содержащие большое количество липидов (мозг, семенники) принято в фармакокинетическом отношении отделять от тканей «мышечной группы» ввиду особенностей распределения препаратов, растворимых в жирах (Соловьев В.Н. и соавт., 1980; Морозов И.С. и соавт., 2001). Длительное введение актопротекторов - производных бензимидазола - и сопровождается выраженной кумуляцией в жировой ткани даже для наиболее липофильного этомерзола, а для бемитила и соединения К-134 характерно увеличение скорости элиминации из жировой ткани, что может быть обусловлено усилением процесса биотрансформации препаратов вследствие индукции P-450-зависимой монооксиге-назной системы печени.

Проведенные фармакокинетические исследования в сопоставлении с имеющимися данными об ингибировании актопротекторами - производными бензимидазола процессов перекисного окисления липидов (Елькин А.И. и соавт., 1998; Мышкин В.А. и соавт., 1997) позволяют считать, что в основе защитного действия бензимидазолов в экстремальных условиях лежит их способность модифицировать свойства липидных слоев биологических мембран.

При поиске синтетических антиоксидантов необходимо учитывать, что они должны обладать комплексом свойств: во-первых, иметь коэффициент распределения между полярной и неполярной фазами, соответствующей оптимальному взаимодействию с водорастворимыми и липофильными свободными радикалами, во-вторых, эффективно взаимодействовать с радикалами без образования активных радикальных форм ингибитора, способных пролонгировать процессы перекисного окисления липидов, в-третьих, обладать достаточно высокой подвижностью в бислое для обеспечения взаимодействия молекул антиоксидантов с центрами радикалообразования (Дюмаев K.M. и соавт., 1995).

Физико-химические свойства актопротекторов - производных бензи-мидазола и, соответственно, фармакокинетические параметры (в частности, коэффициенты распределения ткань/кровь) позволяют препаратам проявлять антиоксидантную активность как в гидрофильной фазе, так и в липо-фильной фазе (Мышкин В.А. и соавт., 1997; Колбасов В.В., 1998). Мембра-ноактивные антиоксиданты являются перспективными лекарственными средствами, поскольку они могут оказывать непосредственное влияние на физико-химические свойства и функциональную активность биологических мембран, воздействуя на рецепторную функцию и активность мембраносвязан-ных ферментов и проявлять широкий спектр биологического действия (Сергеева С.А., 1993; Дюмаев K.M. и соавт., 1995; Мышкин В.А., 1998).

Проведенное исследование обосновывает необходимость изучения путей биотрансформации и структуры метаболитов актопротекторов - производных бензимидазола с целью определения их вклада в реализацию защитных эффектов.

Исследование кинетики актопротекторов - производных бензимидазола в печени крыс подтверждает высокую экстракционную способность ткани к препаратам, что характерно для данной группы лекарственных препаратов. Курсовое введение этомерзола, бемитила и соединения К-134 сопровождается понижением коэффициентов распределения печень/плазма и печень/цельная кровь. При курсовом введении препаратов коэффициенты распределения для всех остальных изученных органов и тканей (мозг, скелетная мускулатура, сердце, почки, легкие, жировая ткань, селезенка (за исключением соединения К-134, в данном случае, по-видимому, основным фактором является повышенная сорбционная способность ткани селезенки к последнему), семенники достоверно не возрастают или уменьшаются. Полученные экспериментальные данные позволяют сделать вывод, что понижение интенсивности распределения актопротекторов - производных бензимида-зола при курсовом введении не является следствием перераспределения препаратов между другими органами и тканями, а обусловлено усилением элиминации препаратов из ткани печени вследствие возрастания интенсивности процессов биотрансформации.

Деятельность современного человека осуществляется в условиях возрастания интенсивности и продолжительности воздействия неблагоприятных эколого-профессиональных факторов: колебаний барометрического давления, температурных нагрузок, изменения парциального давления газов вдыхаемого воздуха, интенсивных шумов и вибраций, гипергравитации или невесомости, угловых ускорений, негативных информационно-семантических и других факторов среды. Сочетание, одновременное или последовательное действие нескольких факторов среды ведет к взаимному отягощению их влияния на организм человека. Выполнение в этих условиях задач профессиональной деятельности, особенно связанных с физическими и психоэмоциональными нагрузками, обуславливает дополнительное напряжение функций организма и может вызвать быстрое истощение физиологических резервов человека. В ответ на воздействие определенной дозы (интенсивности и длительности) неблагоприятных эколого-профессиональных факторов могут развиться состояния предельного напряжения механизмов адаптации с обратимыми явлениями дезадаптации, которые обозначаются термином «экстремальные». Особенно высок риск развития экстремальных и критических состояний у ликвидаторов последствий аварий и катастроф, участников военных конфликтов, подводников, водолазов, десантников, летного состава, космонавтов. Задача сохранения дееспособности человека в опасной среде химического заражения (выход за пределы очагов химических аварий, ликвидация их последствий, в т. ч. работа спасателей, уничтожение запасов боевых отравляющих веществ) делает необходимым изучение возможностей регуляции работоспособности людей, подвергающихся риску поражений, а также пораженний различной степени тяжести. Таким образом, разработка средств и методов коррекции экстремальных состояний актуальна как для медицины труда (военной, авиакосмической, морской и спортивной медицины, гигиены труда и профпаталогии), так и для клинической медицины.

Для обеспечения эффективной фармакотерапии экстремальных состояний перспективным является создание системы фармакологических комплексов, состоящих из базисного средства, чье позитивное влияние на работоспособность наблюдается при максимально широком спектре неблагоприятных для профессиональной деятельности условий и дополнительных препаратов, избирательно увеличивающих работоспособность в конкретной экстремальной ситуации. Подобный комплекс должен обладать психостимулирующим действием без развития истощения, анаболическим и иммуностимулирующим действием на фоне достаточного антиоксидантного, витаминного и минерального обеспечения.

В качестве базовых препаратов наиболее перспективными являются актопротекторы - производные бензимидазола: бемитил, этомерзол и высокоэффективное соединение К-134. При использовании актопротекторов

131 производных бензимидазола в комплексной терапии необходимо учитывать их способность модифицировать активность цитохром Р-450-зависи-мых монооксигеназ, изменять фармакокинетику и, соответственно, динамику развития фармакологических эффектов совместно применяемых лекарственных препаратов.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Сорокина, Евгения Александровна, 2002 год

1. Авдеева Е.В. Центральное действие новых производных 2-ами-нобензимидазола//Тез.докл. I съезда Российского научного общества фармакологов «Фундаментальные исследования как основа создания лекарственных средств».-Волгоград.-1995.-С.7.

2. Аксенов И.В. Применение актопротекторов в комплексном лечении острых экзогенных отравлений карбофосом, дихлорэтаном и этиленг-ликолем (клинико-экспериментальное исследование) / / Дисс. канд. мед. наук.-С.-Петербург.-1996.

3. Алехин Е.К., Красилова И.Л. Иммунотропная активность Н^ан-тигистаминных препаратов / / Эксперим. и клин, фармакология.-1998.-Т.61, №2.-С.79-86.

4. Алехин Е.К., Лазарева Д.Н., Сибиряк C.B. Иммунотропные свойства лекарственных средств.-Уфа.-Изд. БГМИ.-1993.-208с.

5. Асташкин Е.И., Приходько А.З., Кошелева H.A., Паутова И.Г., Николаева И.С. Влияние дибазола и левамизола на систему микросомаль-ных ферментов / / Фармакол. Токсикол. 1987. - № 6. - С. 75 -76.

6. Баранова И.Н. Иммунокоррекция при сепсисе / / Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1998.-С. 17.

7. Барышев М.Д., Введенская Г.П. Действие производных карбамат-бензимидазола на первичный иммунный ответ мышей (экспериментальноеисследование) / / Мед. паразитол. и паразит. болезни.-1986.-№3.-С.59-62.

8. Бобков Ю.Г., Виноградова В.М., Катков В.Ф. и др. Фармакологическая коррекция утомления.-М.-Медицина.-1984.-207с.

9. Бойко С.С., Бобков Ю.Г., Незнамов Г.Г., Серебрякова Т.В. Фар-макокинетика и клинический эффект бемитила после однократного применения / / Фармакол. токсикол. 1986. - № 5 - С. 17-20.

10. Бойко С.С., Бобков Ю.Г., Жердев В.П., Дворянинов A.A. Изучение фармакокинетики бемитила в эксперименте у крыс / / Фармак. Токсикол. 1987.-№ 5 - С. 54-56.

11. Бойко С.С., Бобков Ю.Г., Жердев В.П. Биодоступность бемитила у крыс / / Хим. фармацевт, журнал- 1987 № 11 - С. 1288 - 1291

12. Бойко С.С., Игнатова H.A., Ю.Г., Жердев В.П., Янку И., Бухар Э. Изучение фармакокинетики бемитила с использованием метода статистических моментов / / Хим. Фармац. Журнал 1989 - № 9 - С. 1044 - 1046.

13. Бойко С.С., Бобков Ю.Г. Роль фармакокинетики в реализации эффекта антигипоксантов / / Экспериментальная и клиническая фармако-кинетика (ред. А.В.Вальдман, В.П.Жердев).-М.-1988.-С.60-68.

14. Гаврилова Е.С. Фармако-токсикологические особенности нового гипогликемического препарата диабенол / / Дисс. . канд. биол. наук.-Волгоград. -1996.-246с.

15. Гаевая JI.М. Влияние новых конденсированных производных бен-зимидазола на мозговое кровообращение / / Дисс. . канд. биол. наук.-Купавна.-1990.

16. Гайворонская В.В., Оковитый C.B., Шустов Е.В., Смирнов A.B. Влияние бемитила, этомерзола и яктона на регенерацию печени после частичной гепатэктомии / / Экспер. клин, фармакол. 2000 - № 5 - С. 34 - 36.

17. Гречко А.Т., Садыков P.P., Хомутов В.П. и др. Быстродействующие адаптогены в эксперименте и клинике / / Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1998.-С.558.

18. Гуляева Л.Ф., Вавилин В.А., Ляхович В.В. Ферменты биотрансформации ксенобиотиков в химическом канценрогенезе Новосибирск, 2000.-С. 85.

19. Гурова H.A., Смирнова Л.А., Панченко Т.И., Спасов A.A., Ани-симова В.А. Фармакокинетические свойства нового блокатора калиевых каналов / / Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -М. -1998. -С.560.

20. Дудченко Г.П., Турчаева А.Ф., Гаврилова Е.С., Спасов A.A., Анисимова В.А. Антиагрегантные свойства гипогликемического соединения диабенол / / Тез. докл. II Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1995.-С. 149.

21. Дюмаев K.M., Воронина Т.А., Смирнов Л.Д. Антиоксиданты в профилактике и терапии в патологии ЦНС / / Изд. института биомед. химии РАМН.-М., 1995.-272с.

22. Елькин А.И., Сергеева С.А., Колбасов В.В. и др. Влияние этомер-зола на уровень гормонов щитовидной железы в крови крыс при отравлении карбофосом / / Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-M.-1998a.-C.438.

23. Елькин А.И., Сергеева С.А., Колбасов В.В. и др. Влияние этомер-зола на уровень гормонов щитовидной железы в крови крыс при отравлении карбофосом //Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1998а.-С.438.

24. Зарубина И.В., Миронова О.П. Влияние бемитила на глютатио-новую систему в печени крыс при острой гипоксии / / Экспер. Клин, фарма-кол. 2002 - № 3 - С. 35 - 37.

25. Зарудий Ф.С. Гистамин и противогистаминные средства.-Уфа.-1995.-244с.

26. Иванова И.А., Бобков Ю.Г. О возможности фармакологической коррекции гипоксии мозга / / Тез. докл. Российской научной конференции «Антигипоксанты и актопротекторы: итоги и перспективы».-С.-Петербург.-1994.-Вып.1.-С.41.

27. Иванова Т.Г. Фармакологическая коррекция работоспособности и выживаемости в условиях гипоксии с гиперкапнией производными 3-ок-сипиридина// Автореф. дисс. . канд. биол. наук.-М.-1995.-23с.

28. Каркищенко H.H., Хоронько В.В., Сергеева С.А., Каркищенко В.Н. Фармакокинетика.-Ростов н/Д: Феникс, 2001 .-384с.

29. Карузина И.И., Арчаков А.И. Выделение микросоманой фракции печени и характеристика ее окислительных систем II В сб.: Современные методы в биохимии. М., 1977 - С.49 - 62.

30. Катханов A.M., Тлиш М.М. Иммунопрофилактика и лечение ста-филодермий с использованием специфических и неспецифических иммуно-препаратов / / Куб. научн. мед. вестн.-1995.-№5-6.-С.41-43.

31. Кваченкова Т.А. Поиск и изучение новых адаптогенных веществв ряду производных имидазо (1,2а) бензимидазола / / Автореф. дисс. канд. биол. наук.-Смоленск.-1985.

32. Кивман Г.Я., Рудзит Э.А., Яковлев В.П. Фармакокинетика хими-отерапевтических препаратов.-М.-Медицина.-1982.-256с.

33. Кирсанова Г.Ю. Поиск и изучение противоишемических и антиаритмических средств брадикардического типа действия среди производных 2-меркаптобензимидазола// Дисс. . канд. биол. наук.-М.-1995.

34. Колбасов В.В. Влияние производных 2-меркаптобензимидазола на восстановление физической работоспособности после тяжелых отравлений антихолинэстеразными веществами / / Дисс. . канд. фарм. наук.-М.-1998.

35. Косолапов В.А. Защитное действие антиоксидантных веществ в условиях гипоксии и в постгипоксическом периоде / / Дисс. . канд. биол. наук.-Волгоград.-1995.

36. Красных JI.M. Фармакокинетика актопротекторов производных адамантана/ / Дисс. . канд. биол. наук.-Купавна.-1995.- 164с.

37. Курочка A.B. Роль нейромедиаторных систем в регуляции работоспособности при острых отравлениях фосфорорганическими соединениями // Дисс. . канд. мед. наук.-М.-1995.

38. Кучерявенко А.Ф., Салазникова O.A., Спасов A.A. Влияние ги-погликемических соединений на реологические свойства крови больных сахарным диабетом / / Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1998.-С.582.

39. Лоуренс Д.Р., Беннит П.Н. Клиническая фармакология.-М.-Медицина.-1991.

40. Лурье A.A. Оптимизация химиотерапии паразитарных болезней человека на основе фармакокинетики / / Автореф. дисс. докт. биол. наук.-М.-1988.

41. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Индукция ферментов метаболизма ксенобиотиков Наука, Новосибирск 1981 - 232 С.

42. Ляхович В.В., Цырлов И.Б. Структурные аспекты биохимии монооксигеназ Новосибирск, Наука - 1978.

43. Машковский М.Д. Лекарственные средства.-М.-Медицина.-1993.

44. Морозов U.C., Петров В.И., Сергеева С.А. Фармакология ада-мантанов.-Волгоград: Волгоградская медицинская академия.-2001.-320с.

45. Мышкин В.А. Коррекция перекисного окисления липидов при экспериментальных интоксикациях различными химическими веществами // Дисс. . докт. мед. наук.-Челябинск.-1998.

46. Нигарова Э.А. Комплексное изучение влияния на генетический аппарат новых производных 2-меркаптобензимидазола / / Дисс. . канд. мед. наук.-М.-1989.

47. Никитин H.A. Поиск модуляторов монооксигеназной системы печени в ряду производных бензимидазола и ксантина / / Автореф. Дисс. канд мед. Наук Уфа, 2001 - 25 С.

48. Никифорова О.В., Архикова Д.Е., Чистяков В.В. Фармакокине-тика омепразола при внутрижелудочном применении отечественных капсул / / Научно-практический ж. Клиническая лабораторная диагностика.-1998.-№9.-С.18.

49. Новиков B.C., Смирнов B.C. Иммунофизиология экстремальных состояний.-СПб.-Наука.-1995. -172с.

50. Новиков B.C., Шустов Е.Б., Горанчук В.В. Коррекция функциональных состояний при экстремальных воздействиях.-СПб.-Наука.-1998.-544с.

51. Оковитый C.B., Гайворонская В.В. Иммунные механизмы реализации гепатотропных эффектов этомерзола и тимогена / / Экспер. Клин, фармакол. 2002 - № 3 - С. 23 - 28.

52. Панченко Т.И., Спасов A.A., Анисимова В.А. Сравнительная оценка антиаритмической активности ритмидазола / / Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1998.-С.601.

53. Питкевич Э.С. Экспериментальное обоснование применения ан-тигипоксантов в терапии острых нарушений мезентерального кровообращения / / Дисс. . докт. мед. наук.-Купавна.-1997.

54. Плотников М.Б., Хазанов В.А., Плотникова Т.М. Механизмы церебропротекторного эффекта этомерзола при ишемии мозга / / Бюлл. Томского научн. центра (ред. Гольдберг Е.Д.).-Томск.-Вып.2.-1990.-С. 17-28.

55. Поздеев В.Н. Кардиопротекторное действие некоторых производных 2-меркаптобензимидазола при ишемии миокарда / / Дисс. канд. мед. наук.-Курск.-1998.

56. Приходько А.З., Асташкин Е.И. Влияние имидазола и его производных лекарственных средств метронидазола и дибазола на функциональные активности различных форм цитохрома Р450 / / Тезю докл 3 Всесоюзной Конференции по фармакокинетике-М., 1991 - С. 131.

57. Приходько А.З., Асташкин Е.И. Изучение влияния лекарственных средств производных имидазола и бензимидазола на фериментные активности различных форм цитохрома Р450 печени мышей / / Хим. фармацевт. журн. - 1992. - № 3. - С. 23 - 25.

58. Рассохина Л.М., Ратников В.И., Божко C.B., Валитов Е.Р. Новые возможности в коррекции иммунодепрессий, обусловленных глюкокорти-коидами / / Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1998.-С.308.

59. Ратников В.И., Коряков А.И. Дисфункция иммунной системы и стратегия иммунопротекции при мышечно-эмоциональном стрессе / / Тез. докл. Всес. конф. «Стресс и иммунитет (психонейроиммунология)».-(Ростов-на-Дону, 1989).-Л.-1989.-С.194-195.

60. Ратников В.И., Ратникова Л.И. Фармакологическая регуляция адаптации иммунной системы к экстремальному воздействию острой гипоксии / / Сб. трудов НИИ фармакологии АМН СССР «Фармакологическая регуляция состояний дезадаптации».-М.-1986.-С.74-81.

61. Романов H.H., Ковтун Ю.П., Кочергин П.М. Левамизол и аналоги. II химические свойства / / Хим.-фарм. ж.-1989.-№7.-С.801-811.

62. Садыков Р.Ф. Сравнительная иммунотропная активность фармакологических препаратов азолов и поиск новых иммуномодуляторов в рядах тиетанил- и тиазолобензимидазола. / / Автореф. Дисс. канд. мед.на-ук-Уфа., 1992 -24С.

63. Садыков Р.Ф., Сергеева С.А., Черненко И.В., Черненко О.В. Перспективы изыскания средств с актопротекторной активностью в ряду производных тиетанилбензимидазола / / Тез. докл. V Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1998.-С.613.

64. Садыков Р.Ф., Сибиряк C.B., Перцев М.Г., Сергеева С.А., Катаев

65. B.А. Влияние тиетазола на свободно-радикальные процессы / / Тез. докл. VI Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1999,1. C.65.

66. Сампиева К.Т. Влияние производных 2-стирилбензимидазола на мозговое кровообращение / /Дисс. . канд. биол. наук.-Ростов-на-Дону.-1994.

67. Сафарова Т.П. Клинико-фармакологическое обоснование дифференцированной психофармакологии больных с астеническими расстройствами//Дисс. . канд. мед. наук.-М.-1997.

68. Сергеева С.А. Механизмы действия производных адамантана, обладающих защитными эффектами в экстремальных условиях / / Дисс. . докт. биол. наук.-М.-1993.-372с.

69. Сергеева С.А., Красных J1.M. Фармакокинетика адамантанов / / Эксперим. и клин. фармакол.-1994.-№3.-С.69-74.

70. Сибиряк C.B., Строкин Ю.В., Садыков Р.Ф., Дианов В.М. Имму-нотропная активность производных азолов и их конденсированных гетероциклических систем (обзор) / /Химико-фармацевтическийжурнал. -1990. №11. - С.19- 24.

71. Сибиряк C.B. Взаимодействие иммуной системы и монооксиге-назной системы печени в фармакологическом эффекте иммуностимуляторов: теоретические и прикладные аспекты // Дисс. докт. мед. наук.-Уфа.-1996.-268с.

72. Смирнов A.B. Бемитил: механизм действия и связанные с ним эффекты / / Физиологически активные вещества.-1993.-Вып.25.-С.5-8.

73. Соколова Н.Ю., Кузнецов В.А., Гарабаджиу A.B. и др. Синтез и цитотическая активность 56.-амино-2-[5"[6"]-бензимидазолил]бензимида-золов.-Хим.-фарм.ж.-1990.-№1 .-С.31 -33.

74. Соловьев В.Н., Фирсов A.A., Филов В.А. Фармакокинетика.-М.-Медицина.-1980.-423с.

75. Сорокин Д.М., Лужников A.A., Кольков В.Д. Влияние некоторых производных бензимидазола на вирусную инфекцию / / Вопр. вирусол.-1976.-№2.-С.206-211.

76. Спасов A.A. Имидазо (1,2а) бензимидазолы новый класс карди-отропных средств // Дисс. . докт. мед. наук.-Волгоград.-1983.

77. Спасов A.A., Анисимова В.А., Кучерявенко А.Ф. и др. Перспективы создания гипогликемических препаратов на основе конденсированных гетероциклических структур / / Тез. докл. III Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1996.-С.211.

78. Спасов A.A., Дудченко Г.П., Турчаева А.Ф. и др. Создание гипогликемических препаратов с антиагрегантными свойствами на основе конденсированных производных бензимидазола / / Вестник Волгоградской медицинской академии.-1995.-№1.-С.21-25.

79. Спасов A.A., Панченко Т.И., Тихонов В.П., Кириллов О.В., Анисимова В.А. Противоаритмическая активность нового препарата ритми-дазола//Мат. межд. конф. «Клиническая фармакология-25 лет».-М.-1997.-С.76-77.

80. Терехин Г.А. Влияние антигипоксантов на острую и хроническую токсичность фосфорорганических соединений / / Дисс. . канд. мед. наук,-Пермь.-1991.

81. Тихонов В.П., Спасов A.A., Кириллов О.В. и др. Антиаритмическое средство ритмидазол / / Тез. докл. IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1997.-С.43.

82. Трахтенберг И.М., Сова P.E., Шефтель В.О., Оникиенко Ф.А. Проблема нормы в токсикологии М., Медиицна, 1991 - 205 С.

83. Тюрина JI.A., Зарудий Ф.С., Волкова С.С., Сибиряк C.B. Компьютерный поиск новых иммунотропных азолов / / Химико-фармацевт. Журнал 1996-№ 8 - С. 35 - 38.

84. Удовиченко В.И., Кожевникова JI.M., Лосев A.C., Бобков Ю.Г. Лечебная эффективность нового антигипоксанта этомерзола при экстремальном геморрагическом шоке / / Патол. физиология и эксперим. терапия.-1991.-№2.-С. 34-3 5.

85. Федоткина Л.К., Лешанкина Н.Ю., Костина И.Я., Спасов A.A. Клиническая оценка противоаритмической активности ритмидазола / / Вестник мордовского университета.-1995.-№3.-С.57-59.

86. Фесюк А.Ф. Фармакологическая коррекция работоспособности после воздействия фосфорорганических соединений / / Дисс. . канд. мед. наук.-М.-1990.

87. Хайбуллина З.Г. Антиокислительная активность производных пиримидина и бензимидазола в биохимическом механизме их антитоксического действия // Дисс. . канд. биол. наук.-Уфа.-1994.

88. Хайбуллина С.Ф. Изучение иммунотропных свойств 3-циклогек-силаминометилтиазоло 3,2а. бензимидазола дигидрохлорида / / Дисс. . канд. мед. наук.-Челябинск.-1990.

89. Хирц Ж. Аналитические методы исследования метаболизма лекарственных веществ.-М.-Медицина.-1975.-272с.

90. Цибанев A.B. Поиск средств, повышающих физическую работоспособность и процессы восстановления среди производных имидазо (1,2а) бензимидазола, проявляющих антиоксидантную активность / / Автореф. дисс. . канд. биол. наук.-Волгоград.-1991.

91. Цорин И.Б. Фармакологическая защита ишемизированного миокарда: антагонисты кальция, специфические брадикардические средства, антигипоксанты// Дисс. . докт. биол. наук.-М.-1997.

92. Черненко И.В. Фармакокинетика и метаболизм тиетазола. Автореф. Дисс. канд. мед. наук. Волгоград, 1999 - 24 с.

93. Шабашева И.Г., Смирнова J1.A., Спасов A.A., Петров В.И. Фармакокинетика антиаритмического препарата ритмидазола / / Тез. докл. IV Российского национального конгресса «Человек и лекарство».-М.-1997.-С.43.

94. Шипов A.A. Гепатопротекторные свойства новых конденсированных производных бензимидазола, проявляющих антиоксидантное действие // Дисс. . канд. мед. наук.-Волгоград.-1994.

95. Шлахтер С.М. Фармакологическая профилактика и терапия де-компенсированных нарушений гомеостаза при экспериментальной острой обструктивной дыхательной недостаточности в возрастном аспекте / / Дисс. . канд. мед. наук.-Волгоград.-1992.

96. Шустов Е.Б. Повышение устойчивости к экстремальным воздействиям при астении // Дис. . докт. мед. наук.-СПб.-1998.-443с.

97. Щербаков В.М., Тихонов А.В. Изоформы цитохрома Р450 печени человека. Москва, 1995 - 102 с.

98. Ягупов П.Р. Психофармакодинамика тауфона, бемитила и бро-мантана у лиц, пострадавших при аварии на Чернобыльской АЭС / / Дисс. . канд. мед. наук.-Волгоград.-1997.

99. Abramson F. Parallel induction of plasma alphal-acid glucoprotein concntration and antipyrine clearance by various doses of phénobarbital in the dog / / Drug. Metab. And Dispos.: Biol. Fate. Chem. 1988. - vol.16. - P.890-891.

100. Adebayo G., Mabadeje A. Theophylline disposition-effects of cimetidine, mebendazole, albendazole / / Aliment. Pharmacol. Ther. 1988. -vol. 2-P. 341 -346.

101. Ahokas J., Davis C., Jacobsen N., Karki A., Philippodes A., Treston A. The metabolism of 2,5-diphenyloxazole (PPO) in human lymphocytes and rat liver microsomes / / Pharmacol. Toxicol. 1987. - vol. 61. - P. 184 - 190.

102. Ahokas J., Pelkonen O., Karki N. Characterisation of BP-hydroxylase of Trout liver. / / Cancer Res. 1977. - vol.37. - P.3737 - 3743.

103. AixL., Rey-Grobellet X., Larrie G., Lesca P., Galtier P. Thiabendazole is an inducer of cytochrome P4501A1 in cultured rabbit hepatocytes / / Biochem. Biophys. Res. Commun. 1994. - Vol. 14: - P. 1483 - 1489.

104. Andersson T., Regardth C.G. Pharmacokinetics of omeprazole and metabolites following single intravenous and oral doses of 40 and 80 mg / / Drug Invest.-1990.-Vol.2.-P.255-263.

105. Andersson T., Bergstrand R., Cederberg C. Influence of acid secretory status on absorption of omeprazole from enteric coated granules / / Br. J. Clin. Pharmacol.-1991.- Vol.31, N3.-P.275-278.

106. Andersson T., Lagerstrom P., Veronese M., Weidolf L., Birkett D. High-performance liquid chromatographic assay for human liver microsomal omeprazole metabolism / / J. Chromatogr. 1993. - vol. 22 - P. 291 - 297.

107. Andersson T., Miners J., Veronese M., Birkett D. Identification of human liver cytochrome P450 isoforms mediating secondary omeprazole metabolism / / Br. J. Clin. Pharmacol. 1994. - vol. 37. - P. 597 - 604.

108. Andersson T. Pharmacokinetics, metabolism and interaction of acid pump inhibitors / / Clin. Pharmacokinet. 1996 - vol. 31 - P. 9 - 28.

109. Aoki J., Okumura M., Yaschiki T. High-performace liquid chromatographic determination of lansoprasole and its metabolites in human serum and urine / / J. Chromatogr.-1991.-N15; 571 (l-2).-P.283-290.

110. Ayrton A., McFarlane M., Walker R., Neville S. et al. The induction of P450I proteins by aromatic amines may be ralated to their crcinogenic potential / / Carcinogenesis. 1990. - vol. 11. - P. 803 - 809.

111. Ayrton A., Trinick J., Wood B., Smith J., Ioannides C. Induction of the rat hepatic micrososmal mixed-function oxydases by two aza-arenes / / Biochem. Pharmacol. 1988. - vol. 37. - P. 4565 - 4571.

112. Ayub M., Levell M. Inhibition of testicular alpha-hydroxylase and 17,20-lyase but not 3-beta-hydrosteroid dehydrogenase-isomerase by ketoconasole and other imidazole drugs II J. Steroid Biochem. 1987 - vol. 28 -P. 521 -531.

113. Balian J., Sukhova N., Harris J., Hewett J., Pickle L. Et al. The hydroxylation of omeprazole correlates with S-mephenytoin metabolism: a population study / / Clin. Pharmacol. Ther. 1995. - vol. 57. - P. 662 - 669.

114. Balls M., Sabbioni E. Promotion of research on in vitro toxicology / / Int. J. Immunopath. Pharmacol. 1999. - vol. 12. - P. 13 - 14.

115. Bartsch H. DNA adducts in human carcinogenesis: etiological relevance and structure-activity relationships / / Mutat. Res. 1996 - vol.340. - P.67 -79.

116. Bartsch H., Hietanen E. The role of individual susceptibility in cancer burden related to envionmental exposure / / Envir. Health. Perspect. 1996 -vol. 104.-P. 569-577.

117. Bliesath H., HuberR., SteinijansV., KochH.,WurstW. Pantoprazole does not interact with nifedipine in man under steady-state conditions / / Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996 - vol. 34 - P. 51 - 55.

118. Bohnemeier H., Hecker W., Gruñe S., Christ W. Interaction of representative members from two antimicotics and the allylamines / /Naunyn -Schmiedeberrgs Arch. Pharmacol. 1991. - vol. 343. - P. 9 - 13.

119. Braithwaite P.A., Roberts M.S., Allan R.J., Watson T.R. Clinical pharmacokinetics of high dose mebendazole inpatients treated for hydatid disease / / Eur. J. Clin. Pharmacol.-1982.-Yol.22-P. 161-169.

120. Brugmans J., Cutzem J., Heykants J., Schuermans V., Thienpont D. Systemic antifungal potential, safety, biotransport and transformation of miconazole nitrate / / Europ. J. Clin. Pharmacol.-1972.-Vol.5, N2.-P.93-99.

121. Burke M., Thompson C., Elcombe T. Et al. 11 Ethoxy-, penthoxy- and benzyloxyphenoaxazones and homologues: a series of substrates to distinguish between different induced cytochromes P4501 / Biochem. Pharmacol. 1985. -vol. 34.-P. 3337-3345.

122. Burue M., Omar G., Thompson A., Whiting P. Inhibition of the metabolism of cyclosporine by human liver microsomes by FK 506 / / Transplantation.-1990.- Vol.5.-P.901 -902.

123. Buyukbingol E., Eke B., Puskulla M., Iscan M. Antioxidant effects of benzimidasoles in rat tissues / / Abstr. 4th Xenobiotic Metabolism and Toxicity Workshop of balkan Countries. Antalya, Turkey, 2000 - p.58.

124. Ching M.S., ElliottS.L., Stead C.K., Murdoch R.T.,Devenish-Meares S., Morgan D.J., Smallwood R.A. Quinidine single dose pharmacokinetics are unaltered by omeprazole /1 Aliment. Pharmacol. Ther.-1991a.-N5(5).-P.523-531.

125. Ching M.S., Mihaly G.M., Angus P.W., Morgan D.J., Devenish-Meares S., Yeomans N.D., Smallwood R.A. Oral biovailability of omeprazole before and after chronic therapy in patients with duodenal ulcer / / Br. J. Clin. Pharmacol.-19916.-31 (2) P.166 -170.

126. Cohen A.F., Kroon R., Schoemaker R., Hoogkamer H., van-Vliet A. Influence of gastric acidity on the bioavailability of digoxin / / Ann. Inter. Med. -1991.-1.-115(7).-P.540-545.

127. Coulet M., Dacasto M., Eeckohoutte C., Larrieu G. et al. Identification of human and rabbit cytochromes P450 1A2 as major isoforms involved in thiabendazole 5-hydroxylation / / Fundam. Clin. Pharmacol. -1998. vol. 12. -P. 225 - 235.

128. Colvin M., Hilton J. Pharmacology of cyclophospamide andmetabolites / / Cancer Treatment Reports 1981 - vol. 36. - P. 89 - 92.

129. Curaco Y., Tateishi T., Wood A. Interethnic difference in omeprazole inhibition of diazepam metabolism/ / Clin. Pharm. Ther. -1995. vol. 58 - P. 62 -72.

130. Dalvi R., Terse P. Induction of hepatic mocrosomal drug metabolizing enzyme system by levamisole in male mice / / J. Pharm. Pharmacol.-1990.-Vol.42, N1.-P.58-59.

131. Dareer S.M., Tillery K.F., Rose L.M., Posey C.F., Struck R.F., Stiller S.W., Hill D.L. Metabolism and disposition of thiazolobenzimidazole active against human immunodeficiency virus-I / / Drug. Metab. Dispos.-1993.-Vol.21, N2.-P.231-235.

132. Debruyne D., Ryckelynck J.P. Clinical pharmacokinetics of fluconazole / / Clin. Pharmacokinet.-1993.-Vol.24.-P.10-27.

133. Debruyne D., Ryckelynck J.P. Clinical pharmacokinetics of fluconazole / / Clin. Pharmacokinet.-1993.-Vol.24.-P. 10-27.

134. Delatour P., Besse S., Romdane M.N. Pharmacokinetics and anti-Dicrocoelium activity of thiophanate and its major metabolite in ruminants / / Ann. Rech. Vet.-1988.-Vol. 19, N2.-P.119-122.

135. Delhotal-Landes B., Cournot A., Vermerie N., Dellatolas F., Benoit M., Fluovat B. The effect of food and antacids on lansoprazole absorption and disposition//Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet.-1991.-N3.-P.315-320.

136. DeMey C., Meineke I., Steinijans V., Huber R. et al. Pantoprazole lacks interaction with antipyrine in man, either by inhibition or induction / / Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996 - vol. 34 - P. 58 - 66.

137. Desta Z., Kerbusch T., Soukhova N., Richard E et al. Identification and characterization of human cytochrome P450 isoforms interacting withpimozide / / J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998. - Vol. 285. - P. 428 - 437.

138. Dicker E., McHugh T., Cederbaum A. Increased oxidation of p-nitrophenol and aniline by intact hepatocytes isolated from pyrazole-treated rats / / BBA 1990. - vol. 1035. - P. 249 - 256.

139. Dilger K., Zheng Z., Klotz U. Lack of drug interaction between omeprazole, lanzoprazole, pantoprazole and theophyllin / / Br. J. Clin. Pharmacol. 1999 - vol. 48 - P. 438 - 444.

140. Donskaya E., Lundy G., Goldscheider J., Simon R. Tiabendazole an immunomodulator I. Effects on Lymphocyte nodules and spleen / / Int. J. Immunopharmac.-1982.-Vol.4, N6.-P.497-506.

141. Duhm B., Medenwald H., Puetter J., Maul W., Patzschke K., Wegner L.A. The pharmacokinetics of chlotrimazole 14C// Postgr. Med. J.-1974.-Vol.50, Suppl.l.-P.13-16.

142. Ekstrom G., Cronholm T., Ingelman-Sundberg M. Hydroxyl-radical production and ethanol oxidation by liver microsomes isolated from ethanol-treated rats / / Biochem. J. 1986. - vol.233. - P.755-761.

143. Ekstrom G., vonBahr C., Ingelman-Sundberg M. Human liver cytochrome P4502E1 / / Biochem. Pharmacol. 1989. - vol. 38. - P.689 - 693.

144. Ernst M., Kelly M. Mibefradil a pharmacologically distinct calcium antagonist / / Pharmacotherapy 1998 - vol. 18 - P. 463 - 485.

145. Fitton A., Wiseman L. Pantoprazole. A rewie of its pharmacological properties and therapeutic ise in acid-related disorders / / Drugs. 1996 - vol. 51 -P. 460-482.

146. Fukuda T., Yamamoto I., Nishida Y., Zhou Q. Et al. Effect of the CYP2D6/10 genotype on venlafaxine pharmacokinetics in healthy adult volunteers / / Br. J. Clin. Pharmacol. 1999. - vol. 47. - P.450 - 453.

147. Funk-Bretano C., Becqueemount L., Lenevu A., Roux A., Jallion P., Beanne P. Inhibition by omeprazole of proguanil metabolism / / J. Pharmacol. Exp. Ther. 1997. - vol. 280. - P. 730 - 738.

148. Galtier P. Metabolisme des benzimidazoles et active inductrice enzymatique / /Rev. Med. Vet. 1991. - vol. 8 - 9. - P.633 - 636.

149. Galtier P., Alvinerie M. Pharmacological basis for hepatic drug metabolism in sheep / / Vet. Res. 1998 - v. 27 - P. 363 - 372.

150. Garcia J.J., Diez M.J., Sierra M., Teran M.T. Pharmacokinetics of levamisole in rabbits after intravenous administration II J. Vet. Pharmacol. Ther.-1992.-Vol.15, N1.-P.85-90.

151. Gascon M., Oesreicher-Kondo M., Dayer P. Comparative effects of imidazole antifungals on liver monooxygenases / / Amer. Soc. Clin. Pharm. Ther. 1991. - vol. 234. - P. 36 - 40.

152. Gottshall D.W., Theodorides V.J., Wang R. The metabolism of benzimidazole anthelmintics / / Parasitol. Today.-1990.-Vol.6.-P.l 15-124.

153. Guengerich F., Dannan G., Wright S. et al Purification and characterization of microsomal cytochrome P450s / / Xenobiotica 1982. - vol. 12.-P. 701-716.

154. Guengerich F., Shimada T. Oxidation of toxic and carcinogenic chemicals by human cytpchrome P450 enzymes / / Chem. Res. In Toxicol. -1991. vol.4. - P.391 - 407.

155. Gugler R., Hartmann M., Rudi J., Brod I. Et al. Lack of pharmacokinetic interaction of pantoprazole with diazepam in man / / Br. J. Clin. Pharmacol. 1996 - vol. 42 - P. 249 - 252.

156. Guram M., Howden C.W., Holt S. Further evidence for a interaction between alcohol and certain H2-receptor antagonists // Alcohol. Clin. Exp. Res.-1991.-15(6).-P. 1084-1085.

157. Gurtoo H., Bejba N., Minowada J. Properties, inducibility and an improved method of analysis of aryl hydroxylase in cultured human lymphocytes / / Cancer Res. 1975 - vol.35. - P. 1235 - 1243.

158. Hasler J., Estabrook R., Murray M., Pikuleva E. Et al. Human cytochromes P450s / / Mol. Asp. Medicine 1999 - vol. 20 - P. 1 - 137.

159. Hartmann M., Huber R., Bliesath H., Steinijans V. Et al. Lack of interaction between pantoprazole and digoxin at therapeutic doses in man / / Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1995 - vol. 33 - P. 481 - 485.

160. Hartmann M., Zach K., Bliesath H., Steinijans V., Koch H. et al. Pantoprazole lacks induction of CY01A2 activity in man / / Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1999 - vol. 37 - P. 159 - 164.

161. Hennessy D.R., Steel J.W., Prichard R.K., Lacey E. The effect of coadministration of parbendazole on the disposition of oxfendazole in sheep / / J. Vet. Pharmacol. Ther.-1992.-Vol.15, N1.-P.10-18.

162. Herpolsheimer C., Szathmarv S.C., Merk H. Wheal and flare reaction to codeinphosphate and histamine after asthemizole and dimetinde maleat therapy / / Allergologic. Sondernum. Abstr- 1989 - P. 105.

163. Herrlin K., Massele A., Jande M., Aim C. Bantu Tanzanians have decreased capacity to metabolize omeprazole and mephenytoin in relation to their CYP2C19 genotype / / Clin. Pharmacol. Ther. -1998. vol.64 - P. 391 - 401.

164. Heykants J., Van Peer A., Woestenborghs R. et al. Dose -proportionality, bioavailability, and steady-state kinetics of astemizole in man//Drug. Dev. Res.-1986.-Vol.8.- P.71-78.

165. Higashi Y. Ketoconazole as a posoible universal enhibitor of cytochrome P-450 dependent anzymes. Its made of inhibition / / Endocrinal. Jap.-1987.-Nl.-P.105-115.

166. Holt S., Howden C.W. Omeprazole. Overview and opinion / / Dig. Dis. Sci.-1991.-Vol.36, N4.-P.385-393.

167. Houghton G.W., Thorne P.S. et al. Comparison of the pharmacokinetics of metronidazole in healthy female volunteers following either a single oral or intravenous dose / / Brit. J. Clin. Pharm.-1979.-Vol.8, N4.-P.337-341.

168. Howden C.W. Clinical pharmacology of omeprazole / / Clin. Pharmacokinet.-1991.-Vol.20, N1.-P.38-49.

169. Huber R., Bliesath H., Hartmann M., Steinijans V., Koch H., Mascher H., Wurst W. Pantoprazole does not interact with the pharmacokinetics of carbamazepine / / Int. J. Clin. Pharmacol. Ther 1998 - vol. 36 - P. 521 - 524.

170. Hukkanen J., Hakkola J., Antilla S., Piipari R. et al. Detection of mRNA encoding xenobiotic-metabolizing cytochrome P450s in human bronchoalveolar macrophages and peripheral blood lymphocytes/ / Mol. Carcinog. 1997. - Vol. 20. - P. 224 - 230.

171. Ioannides C., Park D. The cytochrome P450 1 gene family ofmicrosomal hemoproteins and thier role in the metabolic activation of chemicals / / Drug. Metab. Rev. 1990. - vol. 22. - P 1 - 85.

172. Iscan M., Coban T., Kapucuopoglu N. Expression of cytochrome CYP1A1 in normal and neoplastic human breast tissues / / 4th Xenobiotic Metabolism and Toxicity Workshop Antalya, 2000 - P. 34.

173. Jann M., Lawrence C. The influence of ethnicity and antidepressant pharmacogenetics in the treatment of depression / / Drug. Metab. And Drug Interactions 2000 - vol. 16. - 39 - 69.

174. Jokipii A.M.M., Myllyla V.V., Hokkanen E., Jokipii L. Penetration of the blood-brain barrier by metronidazole and imidazole / / J. Antimicr. Chemother.-1977.-N3.-P.239-245.

175. Kan P., Hirst M., Feldman D. Inhibition of steroidogenic cytochrome P-450 enzymes in rat testis by retonazole and related imidazole anti-fungal dreigs / / J. Steriod. Biochem.-1985.-N6.-P. 1023-1029.

176. Kapetanovic I. Drug metabolizm and drug interaction / / Acta Pharm. Jugosl. 1990. - vol. 40. - P. 351 - 362.

177. Kashfi K., McDougall C., Dannenberg A. Comparative effects of omeprazole on xenobiotic metabolizing enzymws in the rat and human / / Clin. Pharmacol. Ther. 1995 - vol. 58 - P. 625 - 630.

178. Katsuki H., Nakamura C., Arimori K., Fujiyama S., Nakano M. Genetic polymorphism of CYP2C19 and lansoprazole pharmacokinetics in Japanese subjects / / Eur. J. Clin. Pharmacol. 1997 - vol. 52 - P. 391 - 396.

179. Kawajiri K., Nakachi K., Imai K. Identification of genetically high risk individuals to lung cancer by DNA polymorphism of the cytochrome P4501A1 gene//FEBS Lett.-1990.-vol.263.-P. 131-133.

180. Kitzman J.V., Holley J.H., Huber W.G. et al. Pharmacokinetics and metabolism of tenbendazole in channel catfish / / Vet. Res. Commun.-1990.-Vol.14, N3.-P.217-226.

181. Koch H., Hartmann M., Bliesath H., Huber R. et al. Pantoprazole has no influence on steady state pharmacokinetics and pharmacodynamics of metoprolol in healthy volunteers / / Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 1996 - vol. 34-P. 420-430.

182. Koop D., Laethem C., Tierney D. The utility of p-nitrophenol hydroxylation in P450IIE1 analysis / / Drug. Metab. Rev. 1991. - vol. 20. -P.541 - 551.

183. Koop D., Tierney D. Multiple mechnism in ther regulation of ethanol-inducible cytochrome P4502E1 / / BioEssays. 1990. - vol. 12. - P. 429 - 435.

184. Kovacs P., Edwards D., Lalka D., Scheime W., Stoeckel K. High-dose omeprazole: use of a multiple-dose study desigh to asses bioequivalence and accuracy of CYP2C19 phenotyping / / Ther. Drug. Monit. 1999. - vol. 21. - P. 526-531.

185. Krahenbuhl S., Menafoglio A., Giostra E., Gallino A. Serious interaction between mibefradil and tacrolimus / / Transplantation 1998 - vol. 66-P. 1113-1115.

186. Kromer W. Similarities and differences in the properties of substituted benzimidazoles / / Digestion 1995 - vol. 56 - P. 443 - 454.

187. Lacey E. The mode of action of benzimidazoles / / Parasitol. Today.-1990.-Vol.6.-P. 112-115.

188. Landes B., Petit J., Flouvat B. Clinical pharmacokinetics of lansoprazole / / Clin. Pharmacokinet. 1995 - vol. 28 - P. 456 - 470.

189. Langner A., Malzig M., Kempa S., Krause A. The use of lyphocyte cultures for the investigation of drug biotransformation / / Pharmazie 1995. -vol. 50. - № 2 - P. 130 - 138.

190. Lasker J., Wester M., Aramsombatdee E., Raucy. Characterization of CYP2C19 and CYP2C6 from human liver: respective roles in microsomal tolbutamide, S-mephenytoin and omeprazole hydroxylation / / Arch. Biochem. Biophys, 1998 - vol. 353 - P. 16 - 28.

191. Le Blano P.-P. Les interaction medicamenteuses. II. Les interactions au niveau de la distribution / /Vie med. Can. franc.-1974.-Vol.3,N7.-P.678-679.

192. Lee P.W., Neal R.A. Metabolism of methimazole by rat liver cytochrome P-450-containing monooxygenases / / Drug. Metab. Dispos.-1978.-Vol.6.-P.591-600.

193. Levron J.C., Gillardin J.M., Sabbah A. Astemizole: its pharmacokinetics and pharmacologic properties / / Allerg-Immunol-Paris.-1990.-Vol.22(6).-P.233-241.

194. Lewis D., Lake B. Molecular modelling and quantitative structure-activity relationship studies on the interaction of omeprazole with cytochrome P450 isozymes / / Toxicology 1998 - v. 125 - P. 31 - 44.

195. Lopenz-Brea M., Alarcon T. Tratamiento de la alcera péptica y la gastritis asociada a Helicobacter pylori / / Enfern. Infecc. y Microbiol. Clin.1995.-Vol. 13, N7.-P.422-428.

196. Lowenthal D.T., Matzek K.M., MacGregor T.R. Clinical pharmacokinetics of clonidine / / Clin. Pharmacokinet.-1988.-Vol. 14.-P.287-310.

197. Lubert R., Jones R., Stockkus D. Induction of cytochrom P450 and other drug-metabolizing enzymes in rat liver following dietary exposure to Aroclor 1254 / / Toxicol. Appl. Pharmacol. 1991. - Vol. 108. - P.355 - 365.

198. Lubert R., Syi J., Nelson J., Nims R. Induction of hepatic cytochrome P450 mediated alkoxy-resorufin O-dealkylase activities in different species by prototype inducers / / Chem. Biol. Interact. 1990. - vol. 75. - P. 325 - 339.

199. Marchant B., Brownlie B.E.W., Hart D.W., Horton P.W., Alexander W.D. The placental transfer of propylthiouracil, methimazole and carbimazole //J. Clin. Endocrinol. Metab.-1992.-Vol.45.-P.l 187-1193.

200. Marinac J., Balian J., Foxworth J., Willsic S., Daus J., Owen R., Flockhart D. Determination of CYP219 phenotype in black Americans with omeprazole: correlation with genotype / / Clin. Pharmacol. Ther. 1996 - vol. 60-P. 138-144.

201. Marriner S.E., Morris D.L., Dickson B., BoganJ.A. Pharmacokinetics of albendazole in man / / Eur. J. Clin. Pharmacol.-1986.-Vol.30.-P.705-708.

202. Masubuchi N., Hakusui H., Okazaki O. Effects of pantoprazole on xenobiotic metabolizing enzymes in rat liver microsomes: a comparison with other proton pump onhibitors / / Drug Metab. Dispos. -1997 vol 25 - P. 584 - 589.

203. Mathew D., Houston J. Drug metabolizing capacity in vitro and in vivo. Correlation between hepatic microsomal monooxygenase markers in beta-naphthoflavone-induced rats / / Biochem. Pharmacol. 1990. - vol.40. -P.743 - 749.

204. McKellar O.A., Jackson F., Coop R.L., Jackson E., Scott E. Effect ofparasitism with Nematodirus battus on the pharmacokinetics of levamisole, ivermectin and netobimin / / Vet-Parasitol.-1991.- Vol.39, N1-2.- P. 123-136.

205. Meuldermans W., HendrickJ., Lauwers W., Hurkman R., Swysen E., Heykants J. Exeretion and biotransformation of astemizole in rats, guinea-pigs, dogs and man // Drug. Dev. Res.-1986.-Vol.8.-P.37-51.

206. Michiels M., Van Peer A., Woestenborghs R., Heykants J. Pharmacokinetics and tissue distribution of astemizole in the dog / / Drug. Dev. Res.-1986.-Vol.8.-P.53-62.

207. Miller J. The imidazole as immmunosupressive agent / / Transplant. Proc.-1980.-Vol.12, N2.-P.300-303.

208. Mitsumori K., Onodera H., Shoda T., Uneyama C. et al. Liver tumor-promoting effects of oxfendazole in rats / / Food Chem. Toxicol, 1997. - Vol. 35. - P. 799 - 806.

209. Mizutani T., Yoshida K., Kawazoe S. Formation of toxic metabolites from thiabendazole and other triazoles in mice. Identification of thioamides as ring cleavage products / / Drug Metab. Dispos.-1994.-Vol.22, N5.-P.750-755.

210. Monbarg M., Claessen H., Lambrechts L., Zwart P. Quantification of percutaneous absorption of metronidazole and levamisole in the fire-belled toad / / J. Vet. Pharmacol. Ther.-1992.-Vol. 15, N4.-P.433-436.

211. Morite K., Ono T., Shimakawa H. Inhibitiry effects of ketoconazole and miconazole on cytochtrome P450-mrdiated oxidative metabolizm of testosterone and xenobiotics in.mouse hepatic microsomes / / J. Pharmacobio -Dyn. 1988. - vol. 7. - P. 106 - 114.

212. Morris D.L., Chinnery J.B., Georgiou G., Stamatacis G., Golematis B. Penetration of albendazole sulfoxide intro hydatid cysts / / Gut.-1987.-Vol.28.-P.75-80.

213. Mullins M., Horowitz B., Linden D., Smith G. Life-threatening interaction of mibefradil and beta-blockers with dihydropyridine calcium channel blockers / / JAMA 1998 - vol. 280 - P. 157 0 158.

214. Murray M., Ryan A. The binding to oxidised cytochromes P450 and inhibition of mixed function oxidases by aryl-substituted benzimidazoles and related compounds / / Chem/ Biol. Interact. 1983 - vol. 43 - P. 341 - 351.

215. Murray M. Mechanisms of the inhibition of cytochrome P450-mediated drug oxydation by therapeutic agents //Drug Metab. Rev. -1987. vol. 18. - P. 55- 82.

216. Murray M. New heterocyclic modifiers of oxydative drug metabolism / / Biochem. Pharmacol. 1987 - vol. 36 - P. 463 - 468.

217. Nash T. The colorimetric estimation of formaldehyde by means of the Hantzsh reaction. / / Biochem. J. 1953. - vol. 55. - P.416 - 421.

218. Nebert D., Jones J. Regulation of the mammalian cytochrome PI-450 (CYP1A) / / Int. J. Biochem. 1989. - vol. 21. - P.243 - 252.

219. Negishi M., Hokakosi P. Induction of drug metabolism by nuclear receptor CAR: molecular mechanisms and implication for drug research / / Eur. J. Pharm. Science 2000 - vol. 11 - P. 259 - 264.

220. Nerurkar P., Park S., Thomas P. et al. Methoxyresirufine and benzyloxyresorufine: substrates preferentially metabolized by cytochromes P450 1A2 and B2 respectively, in rat and mouse / / Biochem. Pharmacol. -1993. vol. 46. - P.933 - 943.

221. Niemegeers C.J.E., Awouters F. Antihistaminique activity astemizole and its major metabolites // Preclinical Research Report.-1982, N27652 (Janssen Pharmaceutica).

222. Niemegeers C.J.E., Awouters F. Antihistaminique activity astemizole and its major metabolites // Preclinical Research Report.-1982, N27652 (Janssen Pharmaceutica).

223. Nouchi T., Lasker J., Lieber C. Activation of acetaminophene oxidation in rat liver microsomes by coffeine / / Toxicol. Lett. 1986 - vol.32. - P. 1-8.

224. Ocran K., Plauth M., Mai I., Lochs H. Tacrolimus toxicity due to drug interaction with mibefradil in patients after liver transplantation II Z. Gastroenterol. 1999 - vol. 37 - P. 1025 - 1028.

225. Oosterhuis B.,JonkmanJ.H.,AnderssonT., Zuiderwijk P.B., Jederma J.N. Minor effect of multple dose omeprazole on the pharmacokinetics of digoxin after a single oral dose / / Br. J. Clin. Pharmacol.-1991.-32(5).-P.569-572.

226. Oukessou M., Toutain P.L., Galtier P., Alvinerie M. Comparative pharmacokinetics of triclabendazole in camels and sheep / / Rev. Elev. Med. Vet. Pays. Trop.-1991.-Vol.44, N4.-P.447-452.

227. Parke D., Ioannides C. The role of metabolism studies in the safety evaluation of new chemicals / / Acta. Pharm. Jugosl. 1990. - vol. 40. -P. 363 - 382.

228. Paton D.M., Webster D.R. Clinical Pharmacokinetics of H-receptor antagonists (The antihistamines).-Clin. Pharmacokinet.-1985.-Vol. 10.-P.477-497.

229. Pearce R., Rodriques A., Goldstein J., Parkinson A. Identification of the human P450 enzymes involved in lansoprazole metabolism II J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996 - vol. 277 - P. 805 - 816.

230. Pelkonen O., Eero M., Kaltiala M., Teuvo K., Larmi M., Niilo T.,

231. Karki M. Comparison of activities of drug-metabolizing enzymes in human fetal and adult livers / / Clin. Pharmacol. Therap. 1974. - vol. 14. - P.840 -846.

232. Pelkonen O., Rautio A., Raunio H. Phenotyping and genotyping of CYP enzymes in man / / 4th Xenobiotic Metabolism and Toxicity Workshop -Antalya, 2000 P. 34.

233. Petersen K. Omeprazole and the cytochrome P450 system / / Aliment Pharmacol. Ther. 1995. - vol.9 - P. 1 - 9.

234. Petersen K. Omeprazole and the cytochrome P450 system of the liver / / Leber Magen Darm. 1993. - vol. 23. - P. 186 - 192.

235. Pichard L., Curi-Pedrosa R., Bonfils C., Jacqz-Aigrain E. Et al. Oxidative metabolism of lansoprazole by human liver cytochromes P450 / / Mol. Pharmacol. 1995 - vol. 47 - P. 410 - 418.

236. Prough R. Introduction: Basal and inducible expression of cytochromes P4560 and related enzymes / / FASEB J. 1996 - vol. 10. - P.819

237. Prueksarritanont T., Ma B., Tang C., Meng Y et al. Metabolic interaction between mibefradil and HMG-Coa reductase inhibitors // Br. J. Clin. Pharmacol. 1999 - vol. 47 - P. 291 - 298.

238. Quattrochi L., Tukey R. Nuclear uptake of the Ah-receptor in response to omeprazole: transcriptional activation of the human CYP1A1 gene / / Mol. Pharmacol. vol. 43 - P. 504 - 508.

239. Racky J., Schmitz H., Kauffmann H., Schrenk. Isolation of the human Ah receptor promoter and identification of Genetic variations / / Organohal.

240. Comp. 2000 - vol.49. - P. 29 - 33.

241. Raucy J., Lasker J., Lieber C. Acetaminophene activation by human liver cytochromes P4502E1 and P4501A2 / /Arch. Biochem. Biophys. 1989. -vol. 271.-P. 270-283.

242. Raunio H., Hakkola J., Hukkanen J., Pelkonen O. Et al. Expression of xenobiotic-metabolizing cytochrome P450s in humasn pulmonary tissues/ / Arch. Toxicol. Suppl. 1998 - vol. 20. - P.465 - 469.

243. Raunio H., Husgafvel-Pursainen K., Antilla S. et al Diagnosis of polymorphism in carcinogens-activating enzymes and cancer susceptibility / / Gene 1995. - vol. 159. - P. 113 - 121.

244. Rawden H., Kokwaro G., Ward S., Edwards G. Relative contribution of cytochrome P450 and flavin-contaning monooxygenases to the metabolism of albendazole by human liver microsomes / / Br. J. Clin. Pharmacol. 2000 -vol. 49-P. 313-322.

245. Reinke L., Rosenberg H., Stohs S. Inductional rat hepatic mixed function monooxygenases by levamisole / / Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol.-1976.-Vol.l5.-P.397-400.

246. Rinetti M., Regazzi M.B., Villani P., Tizzoni M., Sivelli R. Pharmacokinetics of omeprazole in cirrhotic patients / / Arzneimittelforschung.-1994.-41 (4).-P.420-422.

247. Roh H., Dahl M., Tybeing G., Yamada H., Cha Y., Bertilsson L. Cyp2C19 genotype and phenotype determined by omerprazole in a Koreanpopulation / / Pharmacogenetics 1996 - vol. 6 - P. 547 - 551.

248. Rost K., Brosicke H., Heinemeyer G., Roots I. Specific and dose-dependent enzyme induction by omeprazole in human beings / / Hepatology -1994-vol. 20-P. 1204-1212.

249. Rost K., Brockmoller J., Esdorm F., Roots I. Phenocopies of poor metabolizers of omeprazole cused by liver disease and drug treatment / / J. Hepatol. 1995. - vol. 23. - P. 268 - 277.

250. Rost K., Roots I. Nonlinear kinetics after high-dose omeprazole causesd by saturation of genetically variable CYP2C19 / / Hepatology 1996. - vol. 23. - P.1491 -1497.

251. Rost K., Mansmann U., Roots I. Urinary 6b-hydroxycortisol and D-glucaric acid excretyion rates are not affected by lansoprasole treatment / / Int. J. Clin. Phar,acol. Ther. 1997 - vol. 35 - P, 14 - 18.

252. Rost K., FuhrU., ThomsenT., Zaigler M., Brockmeller J., Bohnemeier H., Roots I. Omeprazole weakly inhibits CYP1A2 activity in man / / Int. J. Clin. Pharmacol. Ther 1999 - vol. 37 - P. 567 - 574.

253. Ryan D., Levin W. Purification and characterization of hepatic microsomal cytochrome P-450 / / Pharmacol. Ther. 1990. - vol. 45. -P. 153-219.

254. Sagar M., Janczewska I., Lijungdahl A., Bertilsson, Seensalu R. Effect of CYP2C19 polymorphism on serum levels of vitamin B12 in patients on long-term omeprazole treatment / / Aliment. Pharmacol. Ther. 1999 - vol. 13 - P. 453-458.

255. Schoene B., Fleischmann R., Remmer H. Determination of drug metabolizing enzymes in needle biopsies of human liver / / Europ. J. Clin. Pharmacol. 1972. - vol.4. - P. 65 - 73.

256. Schwartz D.E., Jeunet F. Comparative pharmacokinetic studies of ornidazole and metronidazole in man / / Chemotherapy (Basel).-1976.-Vol.22, N1.-P.19-29.

257. Shoda T., Onodera H., Takeda M., Uneyama C. et al. Liver tumor promoting effects of fenbedazole in rats / / Toxicol Pathol. 1999. - vol. 27. - P. 553 - 562.

258. Simon W.A., Büdingen C., Fahr S., Kinder B., Koske M. The H+, K(+)-ATPhase inhibitor pantoprazole (BY 1023/SK and F960022) interacts less with cytochtome P450 than omeprazole and lansoprazole / / Biochem. Pharmacol.-1991.-5; 42(2).-P.347-355.

259. Sohn D., Kwon J., Kim H., Ishizaki T. Metabolic disposition of lansoprzole in relation to S-mephenytoin 4-hydroxylation phenotype status / / Clin. Pharmacol. Ther/. 1997 - vol. 61 - P. 574 - 578.

260. Souhaili-el A., FargettionX., Benoit E., Totis M., Batt A.M. Inducing effect of albendazole on rat liver drug-metabolizing enzymes and metabolite pharmacokinetics / / Toxicol. Appl. Pharmacol.-1988.-Vol.92, N1.-P.141-149.

261. Steinijans V., Huber R., Hartmann M., Zech K., Bliesath H. et al. Lack of pantoprazole drug interaction in man: an update review / / Int. J. Clin. Pharm. Ther. 1996 - vol. 34 - P. 31 - 50.

262. Tachizawa H., Sudo K., Sasano H., Sano M. Disposition and metabolism of timiperone in the rat, dog and monkey / / Drug Metab. Dispos.-1981.-Vol.9, N5.-P.442-448.

263. Tanaka M., Ohkudo T., Otani K., Suzuki A. Et al. Metabolic disposition of pantoprazole, a proton pump inhibitr, in relation to S-mephenytoin 40hydroxylation phenotype and genotypre / / Clin. Pharmacol. Ther. 1997 -vol. 62-P. 619-628.

264. Tani E., Kourounakis P. Action of oxatomide on the hepatic microsomal enzyme system. / / Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1993. -vol. 80.-P. 375-378.

265. Taniguchi H., Imai Y., Sato R. The role of the electron transfer system in microsomal drug monooxygenase reaction catalysed by cytochrome P450 / / Arch. Biochem. Biophys. 1984. - vol. 232. - P. 585 - 596.

266. Testa B. Mechanisms of inhibition of xenobiotic-metabolizing enzymes / / Xenobiotica 1990 - vol. 20. - P. 1129 - 1137.

267. Townsend L.B., Wise D.S. The synthesis and chemistry of certain anthelmintic benzimidazoles / / Parasitol. Today.-1990.-Vol.6.-P.107-l 12.

268. Tsyrlov I., Gerasimov K. Amidopyrine-N-demethylase. Directed modification of substrate sructure as way of production of inducer of the monooxygenase isoform P450b // Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinet. 1991 - vol.16.-P.207-213.

269. Upton R. Pharmacokinetic interaction between theophyline and other medication / / Clin. Pharmacol. 1991 - vol. 20. - P. 66 -80.

270. Vinayek R., Amantea M.A., Maton P.N., Frucht H., Gardner J.D., Jensen R.T. Pharmacokinetics of oral and intravenous omeprazole in patientswith the Zollinger-Ellison syndrome / / Gastroenterology 1991. - vol 101 -P. 138-147.

271. Walsh T.J., Foulds G., Pizzo A. Pharmacokinetics and tissue penetration of fluconazole in rabbits / / Antimicrob. Agents and Chemother.-1989.-Vol.33 P.467-469.

272. Wandel C., Kim R., Guengerich F., Wood A. Mibefradil is a P-glycoprotein substrate and a potent inhibitor of both P-glycoprotein and CYP3A in vitro / / Drug Metab. Dispos. 2000 - vol. 28 - P. 895 - 898.

273. Ward S., Mihaly G., Tjia J., Back D. The effect of some benzimidazole on the disposition of antipirine and tolbutamide from the rat isolated perfused liver / / J. Pharm. Pharmacol. 1985 - v/ 37 - P. 62 -64.

274. Welker H. Single- and multiple-dose mibefradil pharmacokinetics in normal and hypertensive subjects / / J. Pharm. Pharmacol. 1998 - vol. 50 - P. 983-987.

275. Wheller L.A., De Meo M., Halula M., George L., Heseltine P. Use of high-pressure liquid chromatography to determine plasma levels of metronidazole and metabolites after intravenous administration / / Antimicr. Ag. Chemother.-1978.-Vol.12 P.205-209.

276. Whitlock J., Okino S., Dong Z. et al II Induction of cytochrome P4501A1 a model model for analyzing mammalian gene transcription / / FASEB J. 1996-vol.10. - P.809- 118.

277. Wilson J.D., Hillas J.L. Astemizole: a new long-acting antihistamine in the treatment of seasonal allergic rhinitis / / Clin. Allergy.-1982.-Vol.12.-P. 131 -140.

278. Witassek F., Burkhardt B., Eckert J., Bircher J. Chemotherapy of alveolar echinococcosis: comparison of plasma mebendazole concentration inanimals and man / / Eur. J. Clin. Pharmacol.-1981 .-Vol.20.-P.427-433.

279. Woodward J.K. Pharmacology of antihistamines / / J. Allergy.-Clin.-Immunol.-1990.-Vol.86(H. Pt2).-P.606-612.

280. Xiandong S., Gatti G., Bartoli A., Cipolla G., Grema F et al Omeprazole does not enhance the metabolism of phenacetin a marker of CYP1A2 activity in healthy volunteers / / Ther. Drug. Monit. 1994 - vol. 16 - P. 248 -250.

281. Zazgornik J., Scholz M., Heykants J., Van de Bussche G. Plasma concentrations of astemizole in patients with terminal renal unsufficiency, before, during and after hemodialysis / / Int. J. Clin. Pharmacol.-1986.-Vol.24.-P.246-248.

282. Zervos M., Meunier F. Fluconazole (Diflucan): a review / / Int. J. Antimicrob. Agents.-1993.-Vol.3.-P. 147-170.

283. Ziegler D.M. Microsomal Flavin-Containing Monooxygenase: Oxygenation of Nucleophilic Nitrogen and Sulfur Compounds / / Enzymatic basis of detoxication (Ed. W.BJakoby).-Academic press.-1980.-P.201-227.

284. Zhao X., Ishizaki T. A further interaction srudy of quininme with clinically important drugs by human liver microsomes / / Eur. J. Drug. Metab. Pharmacokinetic. 1999 - vol. 24 - P. 272 - 278.

285. Zomorodi K., Houston J. Selectivity of omeprazole inhibition towards rat liver cytochromes P450 / / Xenobiotica 1997 - vol. 27 - P. 49 - 58.